KR20060130140A - 안정하고, 미감이 향상된 이부프로펜 함유 시럽 및 그 제법 - Google Patents

안정하고, 미감이 향상된 이부프로펜 함유 시럽 및 그 제법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정하고 미감이 향상된 경구용 S(+)-이부프로펜, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 적어도 하나의 감미제 및 물, 선택적으로 정유를 포함하는 시럽에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 시럽의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 결정성 S(+)-이부프로펜을 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, S(+)-이부프로펜의 최종 농도는 감미제 또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 가하여 원하는 대로 맞춘다. 본 발명의 시럽이 정유를 포함하는 경우, S(+)-이부프로펜을 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, 산출 용액을 감미제 또는 감미제 혼합물, 바람직하게는 글리세린 및 70% 소르비톨 수용액 혼합물 내의 정유 용액과 혼합하고, 최종 농도는 감미제 수용액 및/또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 추가하여 원하는 농도로 맞추어 제조한다.
S(+)-이부프로펜, 안정성, 미감

Description

안정하고, 미감이 향상된 이부프로펜 함유 시럽 및 그 제법{Stable, palatable syrub containing ibuprofen and method of its preparation}
본 발명은 안정하고, 미감이 향상된 이부프로펜 함유 시럽 및 그 제법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 경구 투여가능한 투명 액제로 제제화된다.
이부프로펜은 화학명이 2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산으로서 항염, 해열 및 진통작용을 가진 공지의 약제이다. 이부프로펜은 비대칭 치환 탄소 원자에 하나의 키랄 센터를 포함하며, 따라서 두개의 거울상 이성질체 즉 S(+)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 또는 R(-)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산으로 존재한다. 비록 상당 기간 이부푸로펜은 라세믹 형태로 치료에 사용되어 왔지만, 활성 거울상 이성질체는 S-거울상 이성질체 즉 S(+)-이부프로펜임이 알려져 있다. 또한 R(-)-형태가 없는 때, S(+)-이부프로펜은 라세믹 화합물 활성 비교에 기초하여 예기되는 것보다 훨씬 큰 실질적 약리학적 포텐셜을 가지며, 특히 순수한 S(+)-이부프로펜이 보다 빠르게 작용하는 것이 알려져 있다.
라세믹 이부프로펜을 함유하는 경구 투여용 액상 조성물은 공지되어 있다. 이부프로펜이 물에 녹지 않는 문제는 통상적으로, 이부프로펜의 쓴맛을 차단하는 보조제를 포함하여 상기 조성물을 현탁액의 형태로 제제화함으로써 해결한다. 그러나 상기 현탁액은 투여시 입안에 잔류된 이부푸로펜이 지속성의 불쾌한 미감을 발생시키는 문제가 있다. 시도되는 다른 방법은 적합한 염기를 처리하여 이부프로펜을 보다 가용성 염으로 전환시키는 것이다.
이러한 조성물은 미국 특허 제4,684,666호에 개시되어 있으며, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 안정한 시럽으로서, 라세믹 이부프로펜을 시럽 5ml 당 50 내지 400mg의 량으로 함유하고 있다. 상기 조성물은 그 pH가 7.0 내지 7.7 이다. 또 다른 조성물이 미국 특허 제4,788,220호에 개시되어 있으며, 이부프로펜은 잔탄 검, 미세결정형 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리소르베이트 80과 같은 현탁제에 의하여 현탁액 내에 유지된다. 이부프로펜의 불쾌한 맛은 슈크로스 및 소르비톨 용액에 의해 억제되며, pH는 3.5 내지 5의 범위내에 있다.
또 다른 방법은 이부프로펜의 불용성 염을 형성하는 것인데, 예를 들면 알루미늄염이다. 이러한 방법은 미국 특허 제4,361,580호에 개시되어 있다. 이부프로펜의 알루미늄염은 본질적으로 무미이고, 물에 불용성이며, 현탁제 및 감미제를 사용하여 제제화된다.
약물-사이클로덱스트린 복합체가 물에 대한 가용성을 증강시키고, 불쾌한 맛과 냄새를 차단하는 것은 오랫동안 알려져 왔다. 예를 들면 미국 특허 제 4,727,064호에서는 상당히 수-난용성인 약물과 무정형 수용성 사이클로덱스트린 혼합물을 포함하는 약학적 제제를 개시하고 있다. 이러한 제제는 포접 복합체로 지칭되며 약물의 용해도를 개선시키고, 약물의 체내 흡수 효율을 증가시킨다. 유럽 특허 EP 274444호는 알파-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린 또는 베타-사이클로덱스트린 대신에 메틸화 베타-사이클로덱스트린을 사용한 이부프로펜-사이클로덱스트린 복합체 제제를 개시하고 있다. 반면, 미국 특허 제5,597,583호는 이부프로펜-베타 사이클로덱스트린 복합체를 개시하고 있다. 영국 특허 GB 2,219,585호는 베타-사이클로덱스트린과 이부프로펜의 소듐, 포타슘, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 이부프로펜의 아르기닌, 글라이신 또는 라이신과 같은 아미노산염과의 복합체를 개시하고 있다. 그러나, 이러한 복합체는 물에 용해시 알카리 용액 특유의 불쾌하고, 비누성 맛을 나타내기 때문에 경구투여의 목적의 액상으로 제형화하는데 적합하지 않다.
미감이 향상된 이부프로펜 용액을 제조하는데 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 미국 특허 제 5,024,997호에 개시되어 있다. 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린은 약 6 내지 7.5 정도의 하이드록시프로필 치환도를 갖는다. 이부프로펜과 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린의 중량비는 1:11 내지 1:15이다. 상기 경구 투여용 조성물은 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 덱스트로메톨판 하이드로브로마이드 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드와 같은 기타 기침 또는 감기약을 추가적으로 함유할 수 있다.
이상의 모든 인용된 특허는 라세믹 이부프로펜에 관한 것이다. 라세믹 이부프로펜은 S(+)-이부프로펜의 반에 지나지 않는 활성을 갖기 때문에, 라세믹 이부프로펜을 함유하는 약학적 제제는 바라는 치료효과를 얻기 위하여 50% 더 높은 량의 활성 성분을 함유하여야 하며, 따라서 이러한 밸러스트 물질(ballast substances)로 인하여 생체는 불필요한 스트레스를 받게 된다.
라세믹 이부프로펜 제법은 S(+)-이부프로펜에 바로 전용할 수 없다. 주되게는 S(+)-이부프로펜은 라세믹 화합물의 융점(75 내지 78℃)에 비하여 상당히 낮은 융점(50 내지 54℃)을 가지며, 상용 용매에 용해시 상이한 행동을 나타내는 등 상이한 물리적 특성을 가지며, 중성 및 특히 염기성 조건하에서는 S(+)-이부프로펜의 라세미화가 일어나기 때문이다. 염기성 조건하에서 여분의 R(-)-이부프로펜을 가열하는 것은 R(-)-및 S(+)-이부프로펜의 라세믹 혼합물을 생산하는 라세미화 방법으로 알려져 있다. 이어서 라세믹 이부프로펜은 새로운 부분의 라세믹 물질과 함께 키랄 아민과 결정화에 의해 S(+)- 및 R(-)-이부프로펜으로 된다. 이러한 공정에 의하여 라세믹 화합물의 적정한 개발이 달성된다.
따라서, 예를 들면 미국 특허 제 5,024,997호와 같은 라세믹 이부프로펜을 포함하는 안정한 액상 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 조성물 및 방법은 S(+)-이부프로펜 마이크로에멀션의 형성, 느린 라세미화 등의 이유로 S(+)-이부프로펜을 안정하게 제제화하는 방법으로 사용될 수 없다.
본 발명은 S(+)-이부프로펜을 함유하는 적합한 액상 조성물, 약학적 제제 및 그 제법을 제시함으로써, 현재 당업계에 공지된 제형의 문제점을 해결한다.
본 발명의 목적은 S(+)-이부프로펜을 포함하는 안정하고 미감이 향상된 시럽을 제공하는 것으로, 0.01 내지 2%(w/v)의 S(+)-이부프로펜, 바람직하게는 S(+)-이부프로펜 1%, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 적어도 하나의 감미제, 물및 선택적으로 정유(essential oil)를 포함하며, S(+)-이부프로펜 및 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린의 중량비가 1:10 내지 1:18, 바람직하게는 1:10.8 내지 1:12인 S(+)-이부프로펜을 포함하는 안정하고 미감이 향상된 시럽을 제공하는 것이다.
본 발명의 미감이 향상된 시럽에 적합한 감미제는 슈크로스 및 소르비톨 용액, 글리세린 등 및 그 혼합물을 포함한다. 상기 감미제는 이부프로펜의 유기산 특유의 신맛 또는 시큼한 맛을 차폐하기 위하여 사용되며, 이부프로펜의 일반적인(극심한) 쓴 맛은 S(+)-이부프로펜과 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이 포접 화합물을 형성함으로써 제거된다.
본 발명의 미감이 향상된 시럽은 적정량의 정유를 추가적으로 포함하여 미감을 개선하거나 추가적인 치료적 효과를 달성할 수 있다. 사용 가능한 정유로는 오렌지, 레몬, 레몬 그라스 및 페퍼민트 정유를 포함한다.
필요한 경우, 보존제, 착색제 및 향미제 등을 추가할 수 있으며, 이는 당업계에 자세히 공지되어 있다.
바람직한 실시예로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 제제 1 스푼(5ml) 당 50mg의 S(+)-이부프로펜을 함유한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 미감이 향상된 시럽을 제조하는 방법으로서, 결정성 S(+)-이부프로펜을 15 내지 50℃에서 29 내지 43%(w/w)의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, S(+)-이부프로펜의 최종 농도는 감미제 수용액 및/또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 추가하여 원하는 농도로 맞춘다.
바람직한 실시예에서 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액의 농도는 31 내지 34%(w/w)이다. 다른 바람직한 실시예에서 S(+)-이부프로펜은 40 내지 45℃의 온도에서 용해한다.
본 발명의 추가적 측면은 본 발명의 미감이 향상된 시럽의 제조방법에 관한 것으로, 결정성 S(+)-이부프로펜을 15 내지 50℃에서 29 내지 43%(w/w)의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, 생성된 용액을 적합한 감미제 수용액 또는 감미제 혼합물 수용액, 바람직하게는 글리세린 및 70% 소르비톨 수용액내의 정유 용액과 혼합하고, S(+)-이부프로펜의 최종 농도는 감미제 수용액 및/또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 추가하여 원하는 농도로 맞춘다.
바람직한 실시예에서 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액의 농도는 31 내지 34%(w/w)이다. 다른 바람직한 실시예에서 S(+)-이부프로펜은 40 내지 45℃의 온도에서 용해한다. 본 제법의 추가적 실시예에서 투명한 정유 용액을 가한다.
이하 실시예를 들어 본 발명은 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시되는 것일 뿐 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
<실시예 1>
성분 % w/v g/150ml
용액 Ⅰ 탈이온수 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 S(+)-이부프로펜 24.0 10.8 1.0 36.0 16.2 1.5
용액 Ⅱ 탈이온수 슈크로스 19.0 38.0 28.5 57.0
용액 Ⅲ 글리세린 소르비톨 용액 레몬 정유 탈이온수 5.0 10.0 0.17 100ml 이되도록 적량 7.5 15.0 0.26 150ml이 되도록 적량
36g의 물을 제 1 비이커에 칭량하여 가하고, 상기 비이커를 워터 베쓰(water bath)에 위치시켰다. 가열된 물에 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린을 조금씩 추가하고 녹인 후 40℃로 가열하였다. 용액이 투명해질 때 까지 교반하였다(약 10분). 교반 중 S(+)-이부프로펜을 가하고, S(+)-이부프로펜이 완전히 용해될 때까지 교반을 계속하며, 온도는 40 내지 45℃를 유지하였다. 이후 상기 혼합물은 계속 교반하면서 25℃로 냉각시켰다.
워터 베쓰에 장착시킨 제 2 비어커에 28.6g의 물을 칭량하여 가하고 교반하면서 70℃로 가열하였다. 뜨거운 물에 슈크로스를 가한 후 방치시켜 녹였다. 혼합물을 교반하면서 25℃로 냉각시켰다.
제 3 용기에 글리세린, 소르비톨 용액 및 레몬 정유를 칭량하여 가하고, 15분 간 교반하였다. 이후, 상기 S(+)-이부프로펜/사이클로덱스트린 용액 Ⅰ 및 상기 슈크로스 용액 Ⅱ를 가하였다. 상기 혼합물은 10분간 교반하고, 물을 가하여 전체 부피를 150ml로 맞춘 후 3시간 더 교반하였다.
생성되는 시럽은 투명하고, 약간 산성이며, 상쾌한 감귤맛(citrus taste)이었으며, 이부프로펜 특유의 불쾌한 맛은 전혀 없었다.
S(+)-이부프로펜에 대한 하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린의 몰비는 1:1.45 였고, 중량비는 1:10.8이었다.
<실시예 2>
성분 % w/v g/150ml
용액 Ⅰ 탈이온수 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 S(+)-이부프로펜 24.0 10.8 1.0 36.0 16.2 1.5
용액 Ⅱ 탈이온수 슈크로스 19.0 19.0 28.5 28.5
용액 Ⅲ 글리세린 소르비톨 용액 레몬 정유 탈이온수 5.0 5.0 0.17 100ml이 되도록 적량 7.5 7.5 0.26 150ml이 되도록 적량
상기 실시예 1과 동일한 과정으로 제조하였다. 생성되는 시럽은 투명하고, 약간 산성이었으며, 약간 쓴 레몬 맛과 향을 가졌다.
a) S(+)-이부프로펜에 대한 하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린의 중량비가 1:10 이하인 경우 S(+)-이부프로펜은 완전하게 용해되지 않으며;
b) S(+)-이부프로펜에 대한 하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린의 중량비가 1:18 이상의 경우 너무 고가이고 경제적이지 못함을 확인할 수 있었다.
S(+)-이부프로펜 시럽의 안정성은 아래와 같이 수행되었다:
실시예 1 및 2와 같은 방법으로 제조된 레몬, 오렌지 및 페퍼민트 향을 가진 시럽들 중의 S(+)-이부프로펜 함량의 안정성은 다음과 같은 조건 즉, 50℃, 50℃를 냉장 온도로 대체한 조건, 50℃를 실온으로 대체한 조건에서 시험하였다. 추가적 으로, 시럽을 실온/명소(밝은 곳) 또는 실온/암소(어두운 곳)에 보관하고, 빛이 미치는 영향을 살펴보았다.
그 결과를 하기 표 Ⅰ 내지 Ⅳ에 요약하여 나타내었다. S(+)-이부프로펜 함량치는 %로 나타내었다. 하기는 레몬맛 시럽에 대한 결과만을 나타낸 것이나, 오렌지맛 및 페퍼민트맛을 가진 시럽에 대한 결과는 유사하였다.
(표 1)(50℃)
시작 3일 7일 14일
0.76 0.76 0.77 0.73
(표 2)50℃에 대한 대체 조건/냉장 온도
시작 3일 7일 14일
0.76 0.76 0.75 0.76
(표 3)50℃에 대한 대체 조건/실온
시작 3일 7일 14일
0.76 0.77 0.75 0.73
(표 4)실온/명소, 암소
시작 명소 암소
0.76 0.75 0.76
안정성 시험 이후 제조된 시럽의 거울상 이성질체 순도(enantiomeric purity)를 살펴보았다. 모든 경우에서 R-거울상 이성질체의 함량은 투입치(input value) 즉 약 0.2% 정도에서 변화가 없었다.
데이타 평가 결과, 본 발명의 S(+)-이부프로펜은 상승 온도, 실온 또는 냉장 온도 즉 5 내지 50℃의 온도 범위에서 14일간 안정함을 확인하였다. 또한 상기 조건하에서 S(+)-이부프로펜 함량이 변화지 않으며, S(+)-이부프로펜은 R(-)-거울상 이성질체로 전환되지 않음을 확인할 수 있었다.
이상과 같이, 본 발명의 조성물과 제법에 의하면 이부프로펜 고유의 쓴 맛을 제거하여 미감이 향상되고, 안정하며, 효과가 좋은 이부프로펜 함유 시럽을 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 0.01 내지 2%(w/v)의 S(+)-이부프로펜, 바람직하게는 1%의 S(+)-이부프로펜, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 적어도 하나의 감미제, 물 및 선택적으로 정유(essential oil)를 포함하며, S(+)-이부프로펜에 대한 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린의 중량비가 1:10 내지 1:18이고, 바람직하게는 1:10.8 내지 1:12인 S(+)-이부프로펜을 포함하는 안정하고 미감이 향상된 시럽.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 감미제는 슈크로스, 소르비톨, 글리세린 용액 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 시럽.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 감미제는 슈크로스, 소르비톨, 글리세린 용액 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 정유는 레몬, 오렌지, 페퍼민트 및 레몬그라스 정유로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나인 시럽.
  4. 결정성 S(+)-이부프로펜을 15 내지 50℃에서 29 내지 43%(w/w)의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, S(+)-이부프로펜의 최종 농도는 감미제 수용액 및/또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 추가하여 원하는 농도로 맞추는 것을 포함하는 제 1항의 시럽의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액의 농도가 31 내지 34%(w/w)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 결정성 S(+)-이부프로펜을 40 내지 45℃에서 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 결정성 S(+)-이부프로펜을 15 내지 50℃에서 29 내지 43%(w/w)의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액에 용해시키고, 산출 용액을 적합한 감미제 또는 감미제 혼합물, 바람직하게는 글리세린 및 70% 소르비톨 수용액 혼합물 내의 정유 용액과 혼합하고, S(+)-이부프로펜의 최종 농도는 감미제 수용액 및/또는 감미제 혼합물 수용액 및 선택적으로 물을 추가하여 원하는 농도로 맞추는 것을 포함하는 제 3항의 시럽의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 수용액의 농도가 31 내지 34%(w/w)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 결정성 S(+)-이부프로펜을 15 내지 50℃, 바람직하게는 40 내지 45℃에서 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 정유는 투명 용액의 형태로 추가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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