CZ295151B6 - Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy - Google Patents

Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ295151B6
CZ295151B6 CZ2004262A CZ2004262A CZ295151B6 CZ 295151 B6 CZ295151 B6 CZ 295151B6 CZ 2004262 A CZ2004262 A CZ 2004262A CZ 2004262 A CZ2004262 A CZ 2004262A CZ 295151 B6 CZ295151 B6 CZ 295151B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ibuprofen
cyclodextrin
beta
hydroxypropyl
solution
Prior art date
Application number
CZ2004262A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2004262A3 (cs
Inventor
Michal Rndr. Svoboda
Xenie Rndr. Svobodová
Original Assignee
I. Q. A., A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by I. Q. A., A. S. filed Critical I. Q. A., A. S.
Priority to CZ2004262A priority Critical patent/CZ2004262A3/cs
Priority to PCT/CZ2005/000019 priority patent/WO2005079858A1/en
Priority to KR1020067014937A priority patent/KR20060130140A/ko
Priority to EP05706662A priority patent/EP1725263A1/en
Priority to US10/588,870 priority patent/US20070154497A1/en
Publication of CZ295151B6 publication Critical patent/CZ295151B6/cs
Publication of CZ2004262A3 publication Critical patent/CZ2004262A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká stabilních, chuťově přijatelných sirupů pro orální podávání obsahujících S(+)-ibuprofen, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, alespoň jedno sladidlo, a vodu, popřípadě éterické oleje. Rovněž je zahrnutý způsob přípravy uvedených sirupů, při němž se krystalický S(+)-ibuprofen rozpustí ve vodném roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody. Pokud sirup obsahuje éterické oleje postupuje se tak, že se krystalický S(+)-ibuprofen rozpustí ve vodném roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu, vzniklý roztok se smísí s roztokem éterického oleje v některém ze sladidel nebo v jejich směsi, s výhodou ve směsi glycerolu a 70% vodného roztoku sorbitolu a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových stabilních, chuťově přijatelných sirupů obsahujících ibuprofen a způsobu jejich výroby. Uvedený přípravek je formulován jako čirý roztok pro ústní podání.
Dosavadní stav techniky
Ibuprofen, jehož chemický název je 2-(4-izobutylfenyl)-propionová kyselina, je dobře známým léčivem majícím protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky. Ibuprofen obsahuje jedno chirální centrum na asymetricky substituovaném uhlíkovém atomu, a proto se vyskytuje ve dvou enantiomerních formách jako S(+)2-(4-izobutylfenyl)-propionová kyselina nebo R(-)2-(4-izobutylfenylj-propionová kyselina. Ačkoliv se ibuprofen používá v terapii po léta ve formě racemátu, je již po určitou dobu známo, že jeho aktivním enantiomerem je izomer s konfigurací S, dále označovaný jako S(+)-ibuprofen. Je též známo, že S(+)-ibuprofen, má za praktické nepřítomnosti R(-)-formy podstatně vyšší farmakologický potenciál, než se očekávalo na základě porovnání s účinností racemátu, zejména rychlejší nástup účinku.
Jsou známy komerčně dostupné tekuté přípravky s obsahem racemického ibuprofenu pro perorální podání. Problém nerozpustnosti ibuprofenu ve vodě se řeší většinou tím, že je přípravek komponován jako suspenze, obsahující pomocné látky pro zakrytí až odporně hořké chuti ibuprofenu. Při podání potom částice ibuprofenu zůstávají v ústech a působí dlouhodobě přetrvávající nepříjemný chuťový vjem v ústech. Jinou možností je převedení ibuprofenu působením vhodné zásady na rozpustnější sůl.
Tak například americký patent US 4 684 666 popisuje složení stabilního sirupu s obsahem racemického ibuprofenu vhodného pro ústní podání, přičemž se ibuprofen vyskytuje v rozmezí od 50 do 400 mg na 5 ml sirupu. pH takového roztoku je větší než 7,0 a méně než 7,7. Jiné složení je předmětem patentu US 4 788 220, kde je ibuprofen držen v suspenzi následujícími činidly: xantanová guma, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a polysorbát 80. Nepříjemná chuť ibuprofenu je potlačena pomocí sacharózy a roztoku sorbitolu, pH se pohybuje přibližně od 3,5 do 5.
Další možností je vytvoření nerozpustné soli ibuprofenu, například hlinité. Tento způsob řešení je popsán v patentu US 4 361 580. Tyto hlinité soli ibuprofenu jsou v podstatě bez chuti, jsou ve vodě nerozpustné a jsou rovněž smíchány s činidly, která pomáhají ibuprofen udržet v suspenzi a se sladidly.
Schopnost komplexů léčivo-cyklodextrin zvyšovat rozpustnost ve vodě a maskovat nepříjemnou chuť a pach je známa po řadu let. Například patent US 4 727 064 popisuje farmaceutické přípravky, které obsahují léčivo s velmi malou rozpustností ve vodě a amorfní ve vodě rozpustnou cyklodextrinovou směs. Takovéto přípravky se označují jako inkluzní komplexy a představují řešení ve zvýšení rozpustnosti léčiva a zefektivnění absorpce léčiva v těle. Evropský patent EP 274 444 popisuje přípravu ibuprofen-cyklodextrinových komplexů za použití alfa-cyklodextrinu, gama-cyklodextrinu nebo methylovaného beta-cyklodextrinu místo beta-cyklodextrinu. Naopak použití ibuprofen-beta-cyklodextrinového komplexu je předmětem amerického patentu US 5 597 583. Patent publikovaný ve Velké Británii GB 2 219 585 popisuje komplex beta-cyklodextrinu se sodnou, draselnou, amonnou, hořečnatou, vápenatou solí ibuprofenu či ibuprofenu ve formě solí s aminokyselinami arginin, glycin nebo lysin. Nicméně tyto komplexy jsou zcela nevhodné jako přípravky pro ústní podání v kapalné formě, neboť v roztoku ve vodě vykazují nepříjemnou, mýdlovou chuť, typickou pro alkalické roztoky.
Příprava chutného ibuprofenového roztoku za použití hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je předmětem patentu US 5 024 997. Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin má stupeň substituce hydroxypropylem přibližně od 6 do 7,5. Hmotnostní poměr ibuprofenu k hydroxypropyl-betacyklodextrinu se pohybuje v rozmezí od 1:11 do 1:15. Takovýto přípravek pro ústní podání může navíc obsahovat další léčivé složky proti kašli a nachlazení jako pseudoefedrin hydrochlorid, dextrometorfanhydrobromid a difenhydramin-hydrochlorid.
Všechny uvedené patenty se vztahují kracemickému ibuprofenu. Tím, že aktivní substancí je racemický ibuprofen mající o polovinu nižší aktivitu ve srovnání se samotným S(+)-ibuprofenem, musí farmaceutický přípravek obsahovat o 50 % více účinné složky, aby se dosáhlo srovnatelného léčebného efektu, a tím je organizmus zbytečně zatěžován nepotřebnými balastními látkami.
Postupy, používané pro racemický ibuprofen nejsou přímo přenositelné na S(+)-ibuprofen, a to zejména proto, že S(+)-ibuprofen má v porovnání s racemátem výrazně nižší teplotu tání, a to 50 až 54 °C (racemát 75 až 78 °C), jiné fyzikální vlastnosti, jako například jiné chování při rozpouštění v běžných rozpouštědlech, a také proto, že v neutrálním a zejména v alkalickém prostředí dochází k racemizaci S(+)-ibuprofenu. Zahřívání odpadního R(-)-ibuprofenu v alkalickém prostředí je dokonce publikováno jako způsob racemizace za vzniku racemické směsi R(-) a S(+)-ibuprofenu. Racemický ibuprofen je pak zpracován spolu snovou dávkou racemické suroviny krystalizací s opticky aktivním aminem na S(+) a R(-)-ibuprofen. Tím se dociluje optimálního využití racemické suroviny.
Proto postupy a složení, vedoucí k přípravě stabilních tekutých léčivých prostředků s obsahem racemického ibuprofenu, jako např. US 5 024 997, nevedou u S(+)-ibuprofenu ke vzniku stabilních produktů, například v důsledku vzniku mikroemulze S(+)-ibuprofenu při rozpouštění, v důsledku pozvolné racemizace a podobně.
Předkládaný vynález řeší nově nevýhody současného stavu techniky nalezením vhodného složení tekutého farmaceutického přípravku s obsahem S(+)-ibuprofenu a nalezením způsobu přípravy takovéhoto přípravku.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je stabilní, chuťově přijatelný sirup obsahující ibuprofen jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 0,01 až 2 % S(+)-ibuprofenu (váha/objem), s výhodou 1 % S(+)-ibuprofenu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, alespoň jedno sladidlo, a vodu, popřípadě éterické oleje, přičemž hmotnostní poměr mezi S(+)-ibuprofenem a hydroxypropylbeta-cyklodextrinem je 1:10 až 1:18, s výhodou 1:10,8 až 1:12.
Sladidla vhodná podle předkládaného vynálezu zahrnují sacharózu, sorbitol roztok, glycerol apod., případně jejich směsi. Sladidla slouží k potlačení kyselé či natrpklé chuti ibuprofenu, která je typická pro organické kyseliny, a je odlišná od normální (až odporně) hořké chuti ibuprofenu, neboť tato hořká chuť je odstraněna inkluzním komplexem vytvořeným S(+)-ibuprofenem s hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem.
Tento sirup podle vynálezu může dále obsahovat volitelné množství éterických olejů pro korekci chuti nebo pro dosažení dodatečného léčebného účinku. Éterickými oleji mohou být například pomerančová, citrónová, lemongrasová či peprmintová silice.
Dále mohou být přidány potřeby konzervační látky, barvicí a příchuťová činidla a podobně, jejichž použití je odborníkovi nasnadě.
-2CZ 295151 B6
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu v preferenčním provedení obsahuje 50 mg S(+)-ibuprofenu na čajovou lžičku (5 ml) přípravku.
Význakem předloženého vynálezu je dále způsob přípravy sirupu podle předmětného vynálezu,
I Jílws pitóílá WÍ V lilii, 2i Si IMJ w Wtófi fKřtí říi W v IWíl až 50 °C ve vodném roztoku hydroxypropyl-beta-cyk odextrinu o koncentraci 29 až 43 % hmotnostních a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody.
ío Význakem způsobu podle vynálezu je dále, že koncentrace vodného roztoku hydroxypropylbeta-cyklodextrinu je s výhodou 31 až 34 % hmotnostních. Význakem předloženého způsobuje dále to, že rozpouštění S(+)-ibuprofenu se provádí s výhodou při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C.
Dalším význakem vynálezu je způsob přípravy sirupu podle předloženého vynálezu, jehož 15 podstata spočívá vtom, že se krystalický S(+)-ibuprofen rozpustí při teplotě v rozmezí 15 až °C ve vodném roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu o koncentraci 29 až 43 % hmotnostních, vzniklý roztok se smísí s roztokem éterického oleje v některém z vhodných sladidel nebo v jejich směsi, s výhodou ve směsi glycerolu a 70% vodného roztoku sorbitolu a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo 20 vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody.
V upřednostněném provedení způsobu podle vynálezu je koncentrace vodného roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu 31 až 34 % hmotnostních. Dalším význakem tohoto způsobuje to, že rozpouštění se provádí s výhodou při teplotě 40 až 45 °C. Význame tohoto způsobu přípravy je 25 dále to, že éterické oleje jsou přidávány rozpuštěny ve formě čirého roztoku.
Vynález je dále objasněn příklady aniž se na ně omezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Složka % hmotn./objem g/150 ml
Roztok I
Destilovaná voda 24,0 36,0
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin 10,8 16,2
S(+)-ibuprofen 1,0 1,5
Roztok II
Destilovaná voda 19,0 28,5
Sacharóza 38,0 57,0
Roztok III
Glycerol 5,0 7,5
Sorbitol roztok 10,0 15,0
Citrónová silice 0,17 0,26
Destilovaná voda kvantitativně do 100 ml kvantitativně do 150 ml
g vody se naváží do první kádinky, kádinka je vložena do vodní lázně. Do zahřívané vody je postupně přidáván hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, který se ve vodě rozpouští. Roztok je zahřát na konečnou teplotu 40 °C. Směs se míchá do vzniku čirého roztoku (cca 10 minut). Za míchání je přidáván S(+)-ibuprofen. V míchání se pokračuje dokud se veškerý S(+)-ibuprofen nerozpustí, přičemž se udržuje teplota v rozmezí 40 až 45 °C. Směs je za míchání zchlazena na 25 °C.
Do druhé kádinky rovněž opatřené vodní lázní je naváženo 28,5 g vody a zahřáto na 70 °C za míchání. Do horké vody je přidána sacharóza, která se nechá ve vodě rozpustit. Poté se směs za míchání zchladí na 25 °C.
Do třetí nádoby se naváží glycerol, sorbitol roztok a citrónová silice, směs se nechá promíchat po ío dobu 15 minut. Následně se přidá S(+)-ibuprofen/cyklodextrinový roztok I a roztok sacharózy II.
Směs je míchána po dobu 10 minut, poté je doplněna voda do objemu 150 ml a v míchání se pokračuje další tři hodiny.
Konečný sirup je čirý, mírně nakyslý, s příjemnou citrónovou příchutí. Není zde patrná nepříjem15 ná charakteristická chuť ibuprofenu.
Molární poměr S(+)-ibuprofenu khydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je 1:1,45, hmotnostní poměr je 1:10,8.
Příklad 2
Složka % hmotn./objem g/150
Roztok I
Destilovaná voda 24,0 36,0
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin 10,8 16,2
S(+)-ibuprofen 1,0 1,5
Roztok II
Destilovaná voda 19,0 28,5
Sacharóza 19,0 28,5
Roztok III
Glycerol 5,0 7,5
Sorbitol roztok 5,0 7,5
Citrónová silice 0,17 0,26
Destilovaná voda kvantitativně do 100 ml kvantitativně do 150 ml
Farmaceutický prostředek byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1. Konečný sirup je čirý, 25 nakyslé a mírně hořké chuti s citrónovou příchutí a vůní.
Zjistilo se, že:
a) při použití hmotnostního poměru S(+)-ibuprofenu k hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu méně než 1:10 se S(+)-ibuprofen již dokonale nerozpouští
b) hmotnostní poměr S(+)-ibuprofenu k hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu větší než 1:18 je již příliš vysoký a tudíž neekonomický.
Pro ověření stability připravených sirupů byl proveden následující pokus:
Sirupy, připravené analogicky jako v příkladu 1 a 2 s citrónovou, pomerančovou a peprmintovou silicí byly testovány na stabilitu obsahu S(+)-ibuprofenu za následujících podmínek: 50 °C, za střídavého režimu teplot 50 °C/lednice a střídavého režimu 50 °C/teplota místnosti .Dále byl
-4CZ 295151 B6 testován vliv světla, kdy sirupy byly uloženy za podmínek teplota místnosti/světlo či teplota místnosti/tma.
Získané výsledky byly následovní:
Výsledky jsou shrnuty v tabulkách I-IV. Hodnoty S(+)-ibuprofen obsahu jsou uvedeny v %. Jsou uvedeny pouze výsledky pro sirup s citrónovou příchutí. Výsledky pro sirupy s pomerančovou a peprmintovou příchutí jsou srovnatelné.
Tabulka I. Teplota 50 °C
Vstup 3 dny 7dní 14dní
0,76 0,76 0,77 0,73
Tabulka II. Střídavý režim 50 °C/lednice
Vstup 3 dny 7dní 14dní
0,76 0,76 0,75 0,76
Tabulka III. Střídavý režim 50 °C/teplota místnosti
Vstup 3 dny 7dní 14dní
0,76 0,77 0,75 0,73
Tabulka IV. Teplota místnosti/světlo, tma
Vstup světlo tma
0,76 0,75 0,76
Optická čistota připravených sirupů po stabilitních testech byla rovněž prověřena. Obsah R-enantiomeru byl ve všech případech neměnný na úrovni vstupní hodnoty (okolo 0,2 %).
Po vyhodnocení se zjistilo, že způsobem podle vynálezu získaný sirup obsahující S(+)-ibuprofen je stabilní po dobu 14 dnů za skladování při zvýšené teplotě, za teploty místnosti či v ledničce, tj. od +5 do +50 °C. Za těchto podmínek nedochází k výrazným změnám v obsahu S(+)-ibuprofenu, nedochází k přeměně S(+)-ibuprofenu na R(-)-enantiomer.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilní, chuťově přijatelný sirup obsahující S(+)-ibuprofen, vyznačuj ící se tím, že obsahuje 0,01 až 2 % S(+)-ibuprofenu (váha/objem), s výhodou 1 % S(+)-ibuprofenu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, alespoň jedno sladidlo, a vodu, popřípadě éterické oleje, přičemž hmotnostní poměr mezi S(+)-ibuprofenem a hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem je 1:10 až 1:18, s výhodou 1:10,8 až 1:12.
  2. 2. Sirup podle nároku 1, vyznačující se tím, že sladidlo je vybrané ze skupiny sacharóza, sorbitol a glycerol, s výhodou jejich kombinace.
  3. 3. Sirup podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více sladidel ze skupiny sacharóza, sorbitol, a glycerol, s výhodou jejich kombinaci a jeden nebo více éterických olejů ze skupiny citrónový, pomerančový, mátový nebo lemongrasový.
  4. 4. Způsob přípravy sirupu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se krystalický S(+)-ibuprofen rozpustí při teplotě v rozmezí 15 až 50 °C ve vodném roztoku hydroxypropylbeta-cyklodextrinu o koncentraci 29 až 43 % hmotnostních a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace vodného roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je 31 až 34 % hmotnostních.
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že rozpouštění S(+)-ibuprofenu se provádí při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C.
  7. 7. Způsob přípravy sirupu podle nároku 3, vyznačující se tím, že se krystalický S(+)-ibuprofen rozpustí při teplotě v rozmezí 15 až 50 °C ve vodném roztoku hydroxypropylbeta-cyklodextrinu o koncentraci 29 až 43 % hmotnostních, vzniklý roztok se smísí s roztokem éterického oleje v některém ze sladidel podle nároku 2 nebo v jejich směsi, s výhodou ve směsi glycerolu a 70% vodného roztoku sorbitolu a upraví se na požadovanou koncentraci S(+)-ibuprofenu přidáním vodného roztoku směsi sladidel a/nebo vodných roztoků jednotlivých sladidel a popřípadě vody.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že koncentrace vodného roztoku hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je 31 až 34 % hmotnostních.
  9. 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštění S(+ý-ibuprofenu se provádí při teplotě 15 až 50 °C, s výhodou 40 až 45 °C.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že éterické oleje jsou přidávány rozpuštěny ve formě čirého roztoku.
CZ2004262A 2004-02-20 2004-02-20 Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy CZ2004262A3 (cs)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004262A CZ2004262A3 (cs) 2004-02-20 2004-02-20 Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy
PCT/CZ2005/000019 WO2005079858A1 (en) 2004-02-20 2005-02-15 Stable, palatable syrup containing ibuprofen and method of its preparation
KR1020067014937A KR20060130140A (ko) 2004-02-20 2005-02-15 안정하고, 미감이 향상된 이부프로펜 함유 시럽 및 그 제법
EP05706662A EP1725263A1 (en) 2004-02-20 2005-02-15 Stable, palatable syrup containing ibuprofen and method of its preparation
US10/588,870 US20070154497A1 (en) 2004-02-20 2005-02-15 Stable, palatable syrup containing ibuprofen and method of its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004262A CZ2004262A3 (cs) 2004-02-20 2004-02-20 Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ295151B6 true CZ295151B6 (cs) 2005-06-15
CZ2004262A3 CZ2004262A3 (cs) 2005-06-15

Family

ID=34624494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004262A CZ2004262A3 (cs) 2004-02-20 2004-02-20 Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070154497A1 (cs)
EP (1) EP1725263A1 (cs)
KR (1) KR20060130140A (cs)
CZ (1) CZ2004262A3 (cs)
WO (1) WO2005079858A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5977672B2 (ja) * 2009-04-27 2016-08-24 ラボラトリオ デ アプリカシオネス ファルマコディナミカス，エセ．アー．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｄｅ Ａｐｌｉｃａｃｉｏｎｅｓ Ｆａｒｍａｃｏｄｉｎａｍｉｃａｓ，Ｓ．Ａ． イブプロフェンリシナートの経口投与用の懸濁液
GB201021267D0 (en) * 2010-12-15 2011-01-26 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Novel pharmaceutical formulation
WO2023043207A1 (ko) * 2021-09-15 2023-03-23 구주제약주식회사 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물
CN114588107B (zh) * 2022-04-06 2023-04-18 河北一品生物医药有限公司 一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5024997A (en) * 1990-06-22 1991-06-18 American Home Products Corporation Palatable ibuprofen solutions
DE4038314A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Puetter Medice Chem Pharm Komplexe des aktiven enantiomers des ibuprofens mit cyclodextrin
ES2148175T3 (es) * 1991-05-13 2000-10-16 Boots Co Plc Composicion farmaceutica que contiene una sal de ibuprofeno.
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
KR20030041577A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 디디에스텍주식회사 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060130140A (ko) 2006-12-18
EP1725263A1 (en) 2006-11-29
WO2005079858A1 (en) 2005-09-01
CZ2004262A3 (cs) 2005-06-15
US20070154497A1 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2222323C2 (ru) Композиция для орального введения, способ снижения обжигающего послевкусия композиций пропионовой кислоты
US5866162A (en) Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple
US5024997A (en) Palatable ibuprofen solutions
US20050069585A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
CH646412A5 (fr) Procede de preparation des produits hydrosolubles a base de (+)-catechine et compositions contenant ces produits.
MXPA04008720A (es) Suspension oral de sabor agradable y metodo.
TW201330873A (zh) 口服溶液
KR100841893B1 (ko) 프레가발린 조성물
EP1974751A1 (en) Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
EP0720476A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A DRUG/$g(b)-CYCLODEXTRIN COMPLEX IN COMBINATION WITH AN ACID-BASE COUPLE
US20070154497A1 (en) Stable, palatable syrup containing ibuprofen and method of its preparation
JP5314014B2 (ja) テルビブジンを含む医薬内用液
CH664284A5 (en) Chloroquine medicaments without bitter taste - contain complex of chloroquine with copolymer of methacrylic] acid and methyl methacrylate]
KR100675081B1 (ko) 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
JP4607761B2 (ja) 溶液医薬組成物
JP4972311B2 (ja) イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
JPH09502190A (ja) ベータ−シクロデキストリンとフルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンとの封入複合物
AU2018376176A1 (en) Stable liquid composition of ketoprofen, salts and enantiomers thereof
MXPA06014386A (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
JP2012107060A (ja) イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
AU2006202991B2 (en) Ibuprofen composition
MXPA99000128A (en) Composition of ibuprophene
FR2803515A1 (fr) Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110220