KR20060126707A - 이버멕틴 사료 프리믹스의 안정화된 제형물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제형물 내에 이미 존재하는 안정화제의 양을 조절함으로써, 활성 성분의 분해물을 감소시켜서 저장 기간이 연장된 안정화된 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물에 관한 것이다. 상기 사료 프리믹스는 포유류, 특히 돼지 및 말의 기생충을 치료 또는 예방하는 데 이용된다. 나아가, 본 발명은 제형물 내 이미 존재하는 항산화제 또는 안정화제의 양을 조절함으로써 활성 성분의 산/염기 촉매 분해의 발생을 감축 또는 방지하는 것을 포함하는, 돼지 및 말의 기생충 감염의 치료 또는 예방용 안정한 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물의 저장 기간 연장 방법에 관한 것이다.

Description

이버멕틴 사료 프리믹스의 안정화된 제형물 {STABILIZED FORMULATION OF IVERMERCTIN FEED PREMIX}
관련 출원
본 출원은 2003년 12월 23일 출원된 가출원 USSN 60/530939 (발명의 명칭: "저장 기간이 연장된, 돼지 및 말의 이버멕틴 사료 프리믹스의 안정화된 제형물 및 이의 제조법") 를 기초로 우선권을 주장한다. 상기 출원, 및 이에 인용되거나 이의 계류 중에 인용된 모든 문헌 ("출원 인용 문헌") 및 상기 출원 인용 문헌에 인용 또는 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용 또는 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌"), 및 본원 인용 문헌에 인용 또는 참조된 모든 문헌은, 본원 또는 본원에 참조 병합된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업자 안내서, 설명서, 제품 상세, 및 제품 설명서와 함께, 본원에 인용 포함되며 본원의 실시에 있어서 이용할 수 있다.
기술 분야
본 발명은 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물로 제형화된 구충제 및 항기생충제를 포함한 약물의 저장 기간을 증가시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 그 중에서도 프리믹스 제형물 및 프리믹스에 이미 존재하는 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 안정화제의 양을 약 4 내지 약 6 의 pH 범위로 조절하기에 효과적인 양으로 제어하여, 프리믹스 내 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 감축 내지는 방지함으로써 약물의 저장 기간을 연장시키는 것에 의한, 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체, 예컨대 이버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴 등의 저장 기간의 연장 방법에 관한 것이다.
아버멕틴 화합물은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대한 강력한 구충제 및 항기생충제인 16-원 거대고리 락톤이다. 상기 부류에 속하는 화합물은 천연 물질 또는 이의 반합성 유도체이다. 천연물 아버멕틴은 Albers-Schonberg 등의 미국 특허 제4,310,519호에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 Chabala 등의 미국 특허 제4,199,569호에 개시되어 있다. 인간 및 동물에 있어서 아버멕틴의 용도에 관한 논의를 포함하여 아버멕틴에 관한 종합적 논의는, ["Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)] 을 참조한다. 나아가, 아버멕틴 또는 이버멕틴과 같은 생체활성제는 다른 생체활성제와 병용가능하고; 아버멕틴, 이버멕틴, 및 생체활성제 배합물에 관하여, 특히 Kitano, 미국 특허 제4,468,390호, Beuvry 등, 미국 특허 제5,824,653호, von Bittera 등, 미국 특허 제4,283,400호, 유럽 특허 출원 0 007 812 A1 (1980년 6월 2일 공개), 영국 특허 명세서 1 390 336 (1975년 4월 9일 공개), 유럽 특허 출원 0002 916 A2, Ancare 뉴질랜드 특허 제237086호, Bayer 뉴질랜드 특허 176193 (1975년 11월 19일 공개) 를 참조한다. 이러한 선행 문헌 및 기타 본원 에 인용된 모든 문헌은 명백히 본원에 참조 병합된다.
시판 중인 몇 가지 항기생충제 및 구충제 제품은 활성 성분으로 이버멕틴을 함유한다. 예를 들어, MERIAL 에서 제조 및 판매하는 IVOMEC® 프리믹스는 동물 사료에 첨가하기 위한 0.6% 이버멕틴 함유 자유-유동성(free-flowing) 가루 혼합물이다. 이는 돼지 및 말의 기생충에 대한 구충제, 살충제 및 진드기 살충제로 표시되어 있다 (말의 경우 상표명은 Zimecterin EZ 임). IVOMEC® 프리믹스는 돼지의 옴진드기, 이 및 위장관 벌레에 대하여 타의 추종을 불허하는 효능을 제공한다. 이를 사료에 혼합하여 모든 종류의 돼지에 사용할 수 있고, 전면적인 기생충 방역을 적용하기 쉽고 간편하게 한다. 상기 화합물은 위장관 벌레, 예컨대 돼지 회충 (Ascaris suum), 홍색모양선충 (Hyostrongylus rubidus), 장결절충류 (Oesophagostomum spp.), 란솜간충 (Strongyloides ransomi), 폐 벌레, 예컨대 돈폐충류 (Metastrongylus spp.), 이, 예컨대 돼지 이 (Haematopinus suis), 옴진드기, 예컨대 돼지 옴 (Sarcoptes scabiei var. suis) 을 포함하는 각종 기생충류를 대상으로 한다. 임신한 암돼지에게 분만 전에 돼지용 Ivomec 프리믹스를 공급하면, 모유를 통해 란솜간충이 새끼돼지에 전달되는 것이 효과적으로 제어된다. 아버멕틴은 산 및 염기 촉매 분해 모두에 취약하다. 예를 들어, Ivomec 돼지 프리믹스의 안정성 테스트는, 상기 약제의 저장 기간이 시간의 경과에 따라 감소됨을 보여주는데, 이는 아마도 산/염기 촉매 분해로 인한 이버멕틴 분해물 (degradate) 의 증가가 원인일 가능성이 있다.
일부 연구는, 일부 동물의 약제처리 사료에 혼입된 안정화제가 활성 성분의 분해를 방지 또는 감소시키고 그러한 화합물의 저장 기간을 증가시킴을 보여주었다. 예를 들어, Owens 등의 미국 특허 제5,891,491호는 사료의 저장 기간을 증가시키기에 충분한 양의 치환된 1,2-디히드로퀴놀린 화합물을 동물 사료에 사용하였다. 또한, Maxfield 등의 미국 특허 제4,597,969호는, 열 및/또는 습기 민감성 약제 또는 식품 보충제, 예컨대 에프로토마이신, 아버멕틴, 밀베마이신, 목시덱틴, 및 기타 약제의 안정화를 위한 금속염 및 다당류 겔화제를 이용한 과립법을 개시하였다.
상기에 비추어, 본 발명의 목적은 활성 성분의 분해물의 생성을 감축 또는 방지함으로써 저장 기간이 향상된 사료 또는 유사 사료 제형물을 위한, 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체를 함유한 안정화된 프리믹스를 제공하는 것이다. 나아가, 본 발명의 목적은 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체를 함유한 프리믹스 내 분해물의 생성을 감축 또는 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 프리믹스의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절하기 위하여 제형물 내 이미 존재하는 안정화제의 양을 조절함으로써 활성 성분의 분해물을 감축 또는 방지함에 의해 저장 기간이 연장된 안정화된 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물을 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 돼지 및 말의 기생충 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 저장 기간이 연장된 안정화된 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물을 제공한다.
본 발명은 또한, 프리믹스 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 의 범위로 조절함으로써 활성 성분의 산/염기 촉매 분해의 발생을 감축 또는 예방하기 위하여 약제의 제형물 내 안정화제의 양을 제어하는 것을 포함하는, 약제 내 활성 성분의 저장 기간의 연장 방법을 제공한다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서, "포함하는" 및 "포함한다" 등의 용어는 미국 특허 기본법 (U.S. Patent base law) 에서 그에 해당하는 의미를 지닌다. "포함한다" 및 "포함하는" 이란 용어는 개방적 의미로서, 추가적인 성분 또는 단계가 포함될 여지를 허용한다. 명백히, 증가된 양의 안정화제를 함유하는 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체를 포함한 안정화된 프리믹스 및 프리믹스를 안정화함으로써 그 저장 기간을 증가시키는 방법은 본 발명의 신규하면서도 기초적인 특징이다. 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 효과는 놀랍고 예상 밖이며 자명하지 않다.
이러한 구현예 및 기타 구현예가 개시되거나 또는 하기 상세 설명으로부터 자명하고 그에 포괄된다.
도면의 간단한 설명
하기의 상세한 설명은 예시적으로 제공되는 것이지 본 발명을 기재된 특정 구현예에만 한정하려는 것이 아니며, 본원에 참조 병합된 첨부 도면과 함께 가장 잘 이해될 것이다:
도 1 은 이버멕틴이 염기 촉매 분해될 경우 발생되는 분해 산물을 나타낸다.
도 2 는 이버멕틴이 산 촉매 분해될 경우 발생되는 분해 산물을 나타낸다.
도 3 은 이버멕틴의 산 및 염기 촉매 분해반응의 반응 속도 프로파일을 나타낸다.
도 4 는 25℃/60% 상대 습도의 저장 조건 하에 저장하였을 경우, 18 개월에 걸친 제형물 내 이버멕틴의 감소율을 나타낸다.
도 5 는 30℃/60% 상대 습도의 저장 조건 하에 저장하였을 경우, 18 개월에 걸친 제형물 내 이버멕틴의 감소율을 나타낸다.
하기를 포함하는, 저장 기간이 연장된 동물 사료용 프리믹스:
a) 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신의 구충 유효량;
b) 하기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제
i) 약학적으로 허용가능한 계면활성제;
ii) 약학적으로 허용가능한 왁스;
iii) 약학적으로 허용가능한 항산화제;
(iv) 미세 옥수수속, 옥수수 가루, 감귤류 가루, 발효 잔류물, 분쇄된 굴 껍질, 말분 (wheat shorts), 당밀 용액 (molasses solubles), 콩 제분 사료 (bean mill feed), 대두 그리트 (soy grits), 석회석분 (crushed limestone) 및 건조 곡물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체 비히클;
c) 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 프리믹스 내 산 또는 염기 촉매 분해를 감축 또는 방지하기 위하여 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절하기에 효과적인 양의 약학적으로 허용가능한 안정화제의 약학적으로 허용가능한 양; 및
d) 임의로, 하나 이상의 곤충 성장 조절 화합물 유효량.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예는 하기를 포함하는 프리믹스이다:
a) 하나 이상의 아버멕틴 화합물 약 0.04 내지 약 5% (w/w);
b) 하기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제:
i) 폴리옥실 40 수소화 피마자유, PEG-50 피마자유, PEG-60 옥수수 글리세라이드, PEG-60 아몬드유, PEG-40 팜핵유, 및 PEG-60 옥수수유로 이루어진 군에서 선택되는 계면활성제 약 5 내지 약 15% (w/w);
ii) 증류 모노글리세라이드, 글리세릴 트리베헤네이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 및 수소화 코코-글리세라이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 왁스 약 5 내지 약 25% (w/w);
iii) 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 술파이트, 소듐 티오설페이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 항산화제 약 0.1 내지 약 2% (w/w);
iv) 세분된 (fine ground) 옥수수속, 석회석분 및 건조 곡물로 이루어진 군 중에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체 비히클 약 60 내지 약 80% (w/w);
c) 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 줄이기 위하여 프리믹스 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절하기에 효과적인 양의, 시트르산, 갈산, 말레산, 글리콜산, 티오글리콜산, 알긴산 및 이의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는, 약학적으로 허용가능한 안정화제의 약학적으로 허용가능한 양; 및
d) 아자디락틴(azadirachtin), 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디락틴, 및 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온 클로르플루아주론, 시로마진(cyromazine), 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 및 트리플루무론 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 하나 이상의 곤충 성장 조절 화합물 유효량.
본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 약학적 활성 화합물을 포함하는 동물 사료용 프리믹스의 저장 기간 연장 방법을 제공하며, 여기서 상기 약학적 활성 화합물은 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물이고, 상기 방법은 프리믹스 내 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 줄이기 위하여 상기 프리믹스 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 으로 조절하기에 효과적인 양으로 안정화제의 양을 제어하는 것을 포함한다.
아버멕틴 및 밀베마이신은 산 및 염기 촉매 분해 둘 다에 취약하다. 모든 아버멕틴의 거대고리 락톤은 13번 탄소에 2-데옥시 당 글리코시드인 α-L-올레안드로실-α-L-올레안드로실옥시 치환기를 가지고; 따라서 이는 산 가수분해 또는 가알코올분해에 상대적으로 민감하다. 1% 황산과 같은 강산을 함유한 메탄올 중 이버멕틴 용액은 실온에서 16 내지 24 시간 후 우수한 수율로 아글리콘을 쉽게 생성한다. 상기 방법은 이버멕틴 및 아버멕틴 B1 의 단당류, 및 이버멕틴의 아글리콘을 쉽게 생성한다.
또한, 두 분해물, 즉 아버멕틴 및 밀베마이신의 2-에피머 및 Δ2,3 이성질체는 염기의 존재 하에 생성된다. 예를 들어, 프리믹스 제형물 내 활성 성분으로서의 이버멕틴의 감소는 이버멕틴 분해물인 2-에피머의 형성에 의한 것으로, 이는 이버멕틴의 염기 촉매 분해의 산물이다. 도 1 은 강염기의 존재 하에 생성되는 두 분해물, 즉 2-에피머 및 Δ2,3 이성질체를 나타낸다. 도 2 는 강산의 존재 하에 생성되는 두 분해물인 단당류 및 아글리콘을 나타낸다. 도 3 은 이버멕틴의 산 및 염기 촉매 가수분해의 반응 속도 프로파일을 예시한다.
제형물에 유기 또는 무기 염기를 첨가하면, 아버멕틴 또는 밀베마이신의 산 촉매 분해물의 양을 줄이거나 그 생성을 막을 수 있다. 마찬가지로, 제형물에 유기 또는 무기 산을 첨가하면, 아버멕틴의 염기 촉매 분해물의 양을 줄이거나 그 생성을 막을 수 있다. 본 제형물의 부형제에 이미 존재하는 유기 산의 양을 조절하는 것이 본 발명의 목적이다. 따라서, 유리하게, 본 발명은 프리믹스 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절하는, 제형물 내 이미 존재하는 안정화제의 양을 조절하여, 활성 성분의 분해를 감축 또는 방지함으로써, 저장 기간이 연장된, 포유류, 특히 돼지 및 말의 기생충 치료 또는 예방용 안정화된 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물을 제공한다. 특히, 제형물 내 존재하는 안정화제의 양의 조절은, 제형물 내 상기 안정화제 양을 조금 증가시키는 것을 포함한다. 이러한 소량의 증가로 상기 결과를 얻을 수 있다는 것은 예상 밖이다.
프리믹스 내 아버멕틴 또는 밀베마이신의 산 또는 염기 촉매 분해를 감축 또는 방지하는 안정화제는 산 또는 염기를 포함하며, 산 또는 염기일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 유기 산 및 염기는 무수물 또는 수화물 (모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사, 헵타 등) 모두 가능하다. "산" 이란 용어는 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 포괄한다. 무기산에는, 미네랄 산, 예컨대 브롬화수소산 및 염화수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 유기산에는, 모든 약학적 또는 수의학적으로-허용가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복시산, 디카르복시산, 트리카르복시산 및 지방산이 포함된다. 바람직한 산은, 할로겐 또는 히드록시기로 임의 치환된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화의 C1-C20 지방족 카르복시산, 또는 C6-C12 방향족 카르복시산이다. 상기 산의 예는, 탄산, 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산, 티오글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복시산의 예에는, 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산 및 말레산이 포함된다. 트리카르복시산의 예는 시트르산이다. 지방산에는, 모든 약학적 또는 수의학적으로-허용가능한 4 내지 24 탄소 원자의 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복시산이 포함된다. 그 예에는, 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테르산(phenylsteric acid)이 포함된다. 기타 산에는, 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산, 갈산, 살리실산, 말론산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 또는 이의 혼합물이 포함된다.
"염기" 란 용어는, 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 포괄한다. 그러한 염기에는, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 등이 있다. 유기 염기에는, 예컨대 모르폴린 및 피페리딘염을 포함한 통상의 히드로카빌 및 헤테로시클릭 아민염 등이 있다.
본 발명에 사용되는 항산화제는 당업계에 공지되어 있으며, 특히 바람직한 항산화제에는, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 티오설페이트 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 항산화제 및/또는 안정화제는 당업계에 공지된 적절한 유기 용매에 녹는다. 유기 용매의 예에는, 선형 또는 분지형 알코올, 예컨대 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 이소프로필 알코올 등이 포함되나 이에 한정되지 않고, 기타 용매에는, 벤질벤조에이트, 크로다몰(Crodamol), 미글리올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 포르말, N-메틸 피롤리돈, 소르비톨, 펜타에리트리올 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 프리믹스 제형물의 pH 범위를 pH 약 4 내지 약 6 이 되게 하는, 산 또는 염기 촉매 분해의 감축 또는 방지에 유효한 안정화제의 양을 결정함으로써, 제품의 저장 기간을 6 내지 24 개월, 더욱 바람직하게는 9 내지 18 개월, 가장 바람직하게는 9 내지 12 개월 연장하는 것은, 당업계에서 통상 첨가되는 양에 더하여 소량의 안정화제를 증가시킴으로써 가능하다. IVOMEC® 프리믹스와 비교한다. 안정화제 양의 바람직한 범위는 약 0.3 내지 약 1.5% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2% (w/w) 이다. 가장 바람직하게, 안정화제의 증가량은 약 0.4 내지 약 0.5% (w/w) 이다.
본 발명은, 당업계에 공지된 모든 아버멕틴 유도체를 포괄한다. 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체를 포함한, 특히 바람직한 안정화 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물에는, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 아바멕틴, 목시덱틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀레멕틴 및 이버멕틴이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 연장된 저장 기간의, 돼지 및 말의 기생충 감염 치료 또는 예방용 안정화된 프리믹스 사료 또는 유사 사료 제형물을 제공한다:
(a) 0.62% (w/w) 의 이버멕틴,
(b) 하기로 이루어진 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제:
(i) 8.00% (w/w) 의 폴리옥실 40 수소화 피마자유;
(ii) 20.80% (w/w) 의 증류 모노글리세라이드;
(iii) 0.13% (w/w) 의 부틸화 히드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 및 0.35% (w/w) 프로필렌 글리콜 중의 0.02% (w/w) 의 무수 시트르산
(iv) 69.6% (w/w) 의 세분된 옥수수속; 및
(c) 0.48% (w/w) 증가된 무수 시트르산.
"부형제" 란 용어는 활성 성분을 구성하지 않는 제형물내 모든 성분을 포괄한다. 부형제는, 용매, 왁스, 항산화제, 안정화제, 가용화제, 액체 또는 고체 비히클 담체, 고결방지제(anticaking agent) 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 동물 사료를 통해 투여되므로, 이는 사료에 잘 분산되거나 톱드레싱으로 사용되거나, 또는 완성된 사료에 첨가되거나 임의로 따로 공급될 수 있는 펠렛 형태를 취한다.
본원에 개시된 화합물을 동물 사료의 성분으로서, 또는 음용수에 용해 또는 현택하여 투여할 경우, 활성 화합물이 불활성 담체 또는 희석제에 잘 분산된 조성물을 제공한다. 불활성 담체란, 항기생충제와 반응하지 않는 것 및 동물에 안전하게 투여할 수 있는 것을 의미한다. 바람직하게, 사료 투여용 담체는 동물에 배급되는 일정한 양식의 성분이거나 또는 그러한 성분일 수 있다.
적절한 조성물에는, 본 화합물이 비교적 다량으로 존재하고, 동물에 직접 공급하거나 사료에 직접 또는 중간 희석 또는 블렌딩 단계 후에 첨가하기에 적합한 사료 프리믹스 또는 보충물이 포함된다. 상기 조성물에 적합한 통상적인 담체 또는 희석제에는, 예를 들어 증류주 제조자의 건조 곡물, 옥수수 가루, 감귤류 가루, 발효 잔류물, 분쇄된 굴 껍질, 말분, 당밀 용액, 옥수수속 가루, 식용 콩 제분 사료, 대두 그리트, 석회석분 등이 포함된다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 분쇄, 교반, 밀링(milling) 또는 텀블링(tumbling) 등의 방법에 의해 담체에 밀접하게 분산된다.
본 발명의 제형물에 사용가능한 IGR 화합물의 예에는 유충 호르몬 (juvenile hormone) 을 모방하는 화합물 및 키틴-합성 저해제가 포함된다. 유충 호르몬을 모방하는 바람직한 화합물에는, 아자디락틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌,키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디락틴, 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온 피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온이 포함된다. 바람직한 키틴-합성 저해제에는, 클로르플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루무론이 포함된다. 이들 화합물은 국제적 일반 명칭에 의해 정의된다 (The Pesticide Manual, 10th edition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain).
키틴-합성 저해제에는 또한, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-((트리플루오로메틸))페닐유레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))페닐유레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로-메틸)페닐유레아 등의 화합물이 포함된다. 노발루론 (Novaluron) (Isagro, 이탈리아 회사) 또한 IGR 화합물의 예이다.
바람직한 IGR 화합물에는, 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 루페누론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐유레아 및 노발루론이 포함된다. 살란제 및/또는 살유충제는 각종 체외 기생충의 미성숙 단계에 효과가 있다.
미국 특허 제5,439,924호, FR-A-2,713,889 및 미국 특허 제6,797,724호, 제6,685,954호, 제6,413,542호, 제6,096,329호를 참조하며, 이들 각각은 그 특허에 인용된 각 문헌과 함께 본원에 참조 병합되고, 그에 기재된 IGR 은 본 발명의 실시에 유용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 항산화제는 당업계에 공지되어 있다. 항산화제의 예에는, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등이 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 왁스는 활성 성분을 보호하기 위해 사용된다. 왁스의 예에는, 증류 모노글리세라이드, 글리세롤 트리베헤네이트, 글리세릴 트리미리스테이트 및 수소화 코코-글리세라이드가 포함된다.
상이한 정도의 소수성 또는 친수성을 갖는 다수의 계면활성제를, 알코올 또는 폴리알코올과 각종 천연 및/또는 수소화 오일의 반응에 의해 제조할 수 있다. 가장 흔하게 사용되는 오일은 피마자유 또는 수소화 피마자유, 또는 식용 식물성 오일, 예컨대 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 팜핵유, 살구씨 오일, 대두유, 또는 아몬드유 등이다. 바람직한 알코올류에는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 및 펜타에리트리톨이 포함된다. 이들 알코올-오일 트랜스에스테르화(transesterified) 계면활성제 중에서, 바람직한 친수성 계면활성제는 PEG-35 피마자유 (Incrocas-35), PEG-40 수소화 피마자유 (Cremophor RH 40), PEG-25 트리올리에이트 (TAGAT. RTM. TO), PEG-60 옥수수 글리세라이드 (Crovol M70), PEG-60 아몬드유 (Crovol A70), PEG-40 팜핵유 (Crovol PK70), PEG-50 피마자유 (Emalex C-50), PEG-50 수소화 피마자유 (Emalex HC-50), PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세라이드 (Labrasol), 및 PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세라이드 (Softigen 767) 이다. 상기 부류에서 바람직한 소수성 계면활성제에는, PEG-5 수소화 피마자유, PEG-7 수소화 피마자유, PEG-9 수소화 피마자유, PEG-6 옥수수유 (Labrafil. RTM. M 2125 CS), PEG-6 아몬드유 (Labrafil. RTM. M 1966 CS), PEG-6 살구씨 오일 (Labrafil. RTM. M 1944 CS), PEG-6 올리브유 (Labrafil. RTM. M 1980 CS), PEG-6 땅콩유 (Labrafil. RTM. M 1969 CS), PEG-6 수소화 팜핵유 (Labrafil. RTM. M 2130 BS), PEG-6 팜핵유 (Labrafil. RTM. M 2130 CS), PEG-6 트리올레인 (Labrafil. RTM. M 2735 CS), PEG-8 옥수수유 (Labrafil. RTM. WL 2609 BS), PEG-20 옥수수 글리세라이드 (Crovol M40), 및 PEG-20 아몬드 글리세라이드 (Crovol A40) 가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 예시하고자 함이나, 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
활성 성분으로 이버멕틴을 함유한 안정화된 프리믹스 사료의 제조:
폴리옥실 40 수소화 피마자유를 75-85℃ 로 가열하였다. 이 온도를 유지하면서, 증류 모노글리세라이드를 그에 첨가하였다. 일단 균질한 용액이 완성된 후, BHA, n-프로필 갈레이트, 무수 시트르산 및 프로필렌 글리콜을 혼합물에 첨가한 다음, 이버멕틴을 가하였다. 이어서 용액의 온도를 75-85℃ 로 유지하였다. 적절한 크기의 혼합기에 세분된 옥수수속을 넣고, 계속 흔들면서 온도를 75-85℃ 로 상승시켰다. 그 후, 뜨거운 이버멕틴 용액을 가열된 옥수수속으로 옮기고, 균질하게 될 때까지 혼합물을 혼합하였다. 이어서 생성물의 온도가 40℃ 미만이 될 때까지 용기를 계속 흔들면서 냉각시켰다.
[표 I]
본 발명의 프리믹스 제형물의 제조에 사용된 성분의 양
성분 조성 (w/w%)
이버멕틴 0.62
폴리옥실 40 수소화 피마자유 8.00
증류 모노글리세라이드 20.80
부틸화 히드록시아니솔 0.10
프로필 갈레이트 0.03
무수 시트르산 0.02
프로필렌 글리콜 0.35
추가적 무수 시트르산 0.48
세분된 옥수수속 QS 100
시트르산을 추가하지 않은 생성물 (표 I) 에 대한 안정성 연구 평가에 의하면, VICH (국제 수의교류협의체: International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products, GL3 , May 1999, 조건은 25℃/60% RH, 30℃/60% RH, 및 40℃/75% RH) 조건 하에 저장한 경우, 이버멕틴 어세이는 시간이 지남에 따라 지속적으로 감소한 것으로 나타났다. 증가된 양의 시트르산 (0.48%) 을 첨가한 생성물에 대한 9 개월간의 안정성 연구 후 수집된 자료에 의하면 안정성이 향상된 것으로 나타났다. 그 결과를 표 II 에 나타내었다.
[표 II]
비교: 상이한 온도 및 상대 습도에서, 시트르산 증가량을 첨가 및 첨가하지 않았을 때의 9 개월 간의 이버멕틴 안정성
Figure 112006049457010-PCT00001
하기 표 III 은, 이미 0.02% 무수 시트르산을 함유한 제형물 (표 I) 에 상이한 백분율의 추가적인 무수 시트르산을 첨가하였을 경우, 여러 저장 조건 하에서, 한 달간에 걸친 이버멕틴 및 이버멕틴 분해물의 백분율 비교를 제공한다.
[표 III]
Figure 112006049457010-PCT00002
하기 표 IV 는, 3 개 상이한 어세이에서 18 개월까지의 상기 제형물 (표 I) 내 이버멕틴 (표시량 (label claim)) 과 이버멕틴 분해물의 백분율 비교를 제공한다 (단, 제형물 내 시트르산의 총량은 약 0.6%).
[표 IV]
Figure 112006049457010-PCT00003
상기 결과는, 평균 이버멕틴 어세이를 이용한 본 발명의 안정성 향상 프로파일이, 25℃/60% RH 및 30℃/60% RH 모두에서 18 개월간의 저장 후에 95% 규격한계를 충분히 넘어섬을 확인하였다. 나아가, 이버멕틴의 분해율은 분해물의 총량이, 본 발명에서 허용되는 분해물의 최대 수준이면서 현재 저장 기간의 승인된 규격인 5% 규격한계 미만이 되도록 잘 제어되었다.
선형 회귀 모델을 표 IV 및 도 4 및 5 에 나타난 자료에 적용함으로써, 이버멕틴 함량 (Y) 과 개월 수로 나타낸 약제의 저장-기간 (X) 사이의 관계를 다음과 같이 얻는다: 25℃/60% RH 저장 조건에서 Y = 101.4714 + (-9.789569E-02)X 및 30℃/60% RH 저장 조건에서 Y = 101.4181 + (-0.1805759)X. 도 4 및 5 의 그래프는 이버멕틴 함량이, 심지어 24 개월 후에도 현재 저장-기간의 승인된 규격인 95% 한계를 충분히 넘어서 유지됨을 보여준다.
본 발명의 상기 설명은 예시적인 것이지 한정적인 것이 아니다. 당업자라면, 본원에 개시된 구현예의 다양한 변화 또는 조절이 가능할 것이다. 이는 본 발명의 범위 및 요지를 벗어남이 없이 가능하다.

Claims (20)

  1. 하기를 포함하는, 저장 기간이 연장된 동물 사료용 프리믹스:
    a) 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신의 구충 유효량;
    b) 하기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제:
    i) 약학적으로 허용가능한 계면활성제;
    ii) 약학적으로 허용가능한 왁스;
    iii) 약학적으로 허용가능한 항산화제;
    (iv) 미세 옥수수속, 옥수수 가루, 감귤류 가루, 발효 잔류물, 분쇄된 굴 껍질, 말분 (wheat shorts), 당밀 용액 (molasses solubles), 콩 제분 사료 (bean mill feed), 대두 그리트 (soy grits), 석회석분 (crushed limestone) 및 건조 곡물로 이루어진 군 중에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체 비히클;
    c) 프리믹스 제형물의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절함으로써, 프리믹스 내 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 감축 또는 방지하기에 효과적인 양의 약학적으로 허용가능한 안정화제의 약학적으로 허용가능한 양; 및
    d) 임의의, 하나 이상의 곤충 성장 조절 화합물 유효량.
  2. 제 1 항에 있어서, 아버멕틴 또는 밀베마이신이 이버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심 및 셀라멕틴으로 이루어 진 군에서 선택되는 프리믹스.
  3. 제 1 항에 있어서, 곤충 성장 조절 화합물이 유충 호르몬을 모방하는 것인 프리믹스.
  4. 제 3 항에 있어서, 곤충 성장 조절 화합물이 아자디르크틴(azadirchtin), 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디락틴, 및 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온으로 이루어진 군에서 선택되는 프리믹스.
  5. 제 1 항에 있어서, 곤충 성장 조절 화합물이 키틴 합성을 저해하는 것인 프리믹스.
  6. 제 3 항에 있어서, 곤충 성장 조절 화합물이 클로르플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 및 트리플루무론으로 이루어진 군에서 선택되는 프리믹스.
  7. 제 1 항에 있어서, 곤충 성장 조절 화합물이 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로펜, 시로마진, 루페누론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루 오로메틸) 페닐유레아, 노발루론 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 프리믹스.
  8. 제 1 항에 있어서, 프리믹스의 pH 가 약 5 인 프리믹스 제형물.
  9. 제 1 항에 있어서, 저장 기간이 6 에서 24 개월로 연장된 프리믹스 제형물.
  10. 제 1 항에 있어서, 저장 기간이 9 에서 18 개월로 연장된 프리믹스 제형물.
  11. 제 1 항에 있어서, 안정화제가 무수 시트르산, 글리콜산, 티오글리콜산, 갈산, 말레산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 프리믹스 제형물.
  12. 제 11 항에 있어서, 안정화제가 무수 시트르산인 프리믹스 제형물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 프리믹스:
    a) 하나 이상의 아버멕틴 화합물 약 0.04 내지 약 5% (w/w);
    b) 하기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 부형제:
    i) 폴리옥실 40 수소화 피마자유, PEG-50 피마자유, PEG-60 옥수수 글리세라이드, PEG-60 아몬드유, PEG-40 팜핵유, 및 PEG-60 옥수수유로 이루어진 군에서 선택되는 계면활성제 약 5 내지 약 15% (w/w);
    ii) 증류 모노글리세라이드, 글리세릴 트리베헤네이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 및 수소화 코코-글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 왁스 약 5 내지 약 25% (w/w);
    iii) 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 티오설페이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 항산화제 약 0.1 내지 약 2% (w/w);
    iv) 세분된 (fine ground) 옥수수속, 석회석분 및 건조 곡물로 이루어진 군 중에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체 비히클 약 60 내지 약 80% (w/w);
    c) 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 줄이기 위하여 프리믹스의 pH 를 약 4 내지 약 6 범위로 조절하기에 효과적인 양의 약학적으로 허용가능한 안정화제의 약학적으로 허용가능한 양; 및
    d) 임의로, 메토펜, 피리프록시펜, 히드로펜, 시로마진, 루페누론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐유레아, 노발루론 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 곤충 성장 조절 화합물 유효량.
  14. 제 1 항에 있어서, 안정화제의 첨가량이 약 0.3 내지 약 1.2% (w/w) 또는 약 0.4 내지 약 0.5% (w/w) 인 프리믹스.
  15. 제 1 항에 있어서, 동물 사료가 돼지 사료 또는 말 사료인 프리믹스.
  16. 하나 이상의 약학적 활성 화합물을 포함하는 동물 사료용 프리믹스의 저장 기간 연장 방법으로서, 여기서 상기 약학적 활성 화합물은 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물이고, 이미 존재하는 안정화제의 양을, 프리믹스 내 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물의 산 또는 염기 촉매 분해를 줄이기 위하여 프리믹스의 pH 를 약 4 내지 약 6 으로 조절하기에 효과적인 양으로 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 안정화제가 무수 시트르산이고, 하나 이상의 아버멕틴 또는 밀베마이신이 이버멕틴인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 안정화제의 양이 약 0.3 내지 약 1.2% (w/w) 또는 약 0.4 내지 약 0.5% (w/w) 인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 저장 기간이 6 에서 24 개월 또는 9 에서 18 개월로 연장되는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 동물 사료가 돼지 사료 또는 동물 사료인 방법.
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