CZ290726B6 - Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby - Google Patents

Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ290726B6
CZ290726B6 CZ19952965A CZ296595A CZ290726B6 CZ 290726 B6 CZ290726 B6 CZ 290726B6 CZ 19952965 A CZ19952965 A CZ 19952965A CZ 296595 A CZ296595 A CZ 296595A CZ 290726 B6 CZ290726 B6 CZ 290726B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
carbon atoms
group
composition according
carrier
Prior art date
Application number
CZ19952965A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296595A3 (en
Inventor
Hoo-Kyun Choi
James B. Williams
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ296595A3 publication Critical patent/CZ296595A3/cs
Publication of CZ290726B6 publication Critical patent/CZ290726B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

e en spo v v prost°edku pro m stn pod n proti ektoparazit m a endoparazit m, p°i jeho pou it nen zapot°eb p°eru it u zv °at s ml nou produkc dod vku ml ka pro lidskou spot°ebu, prost°edek obsahuje 0,005 a 10 g/100 ml avermectinov slou eniny obecn ho vzorce I a 40 a do 100 % objemov²ch glyceridov ho nosi e.\

Description

Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká prostředku pro místní podání s obsahem účinné látky proti vnitřním i vnějším parazitům. Vynález se rovněž týká způsobu výroby tohoto prostředku, který je určen pro nanášení na pokožku živočichů.
Dosavadní stav techniky
Skupina avermectinových sloučenin je skupina látek s vysokým anthelmintickým a antiparazitálním účinkem proti vnitřním i vnějším parazitům. Přírodní produkt byl popsán v patentovém spisu US 4 310 519 (Albers-Schonberg a další), a 22,23-dihydroavermectinové deriváty byly popsány v patentovém spisu US 4 199 569 (Chabala a další). Tyto látky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo místně.
Běžné přípravky pro místní podání však nemohou zajistit dostatečnou účinnost proti ektoparazitům, zejména proti Chorioptes, klíšťatům, zákožkám a podobně. Často jsou tyto prostředky neúčinné vzhledem k příliš krátkodobé účinnosti. Zvířata se snadno znovu nakazí návratem do prostředí, v němž se paraziti vyskytují. Mimoto nemají prostředky pro místní podání účinnost proti endoparazitům, například proti nematodům.
Je známo, že se při péči o zvířata chovaná v domácnosti ošetřují tato zvířata insekticidními prostředky, z nichž se účinná látka uvolní zpomaleně, tyto prostředky obsahují účinnou látku v polymerním systému. Běžné prostředky na bázi polymerů jsou určeny pro účinné látky, které se odpařují, nejsou však vhodné pro látky, u nichž k odpařování nedochází, jak bylo popsáno například v patentových spisech US 3 852 416 a US 4 172 904. Mimoto je při podávání běžných prostředků zapotřebí vyčkat několik týdnů po podání účinné látky a pak teprve je možno mléko takto ošetřených zvířat použít pro lidskou spotřebu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří prostředek pro místní podání proti ektoparazitům a endoparazitům, při jehož použití není zapotřebí u zvířat s mléčnou produkcí přerušit dodávku mléka pro lidskou spotřebu, který obsahuje 0,005 až 10 g avermectinové sloučeniny obecného vzorce I
(I),
-1 CZ 290726 B6 kde přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu v poloze 22, 23,
R, znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu za předpokladu, že tato skupina je přítomna pouze v případě, že přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
R3 znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu = NOR5, kde Říje atom vodíku nebo nižší alkyl,
R7 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl,
R» znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, polyalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkoxyskupině nebo skupinu
Ró znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkanoylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, ve 100 ml prostředku, přičemž prostředek je doplněn do 100 ml glyceridovým nosičem ze skupiny směsi propylendikaprylátu a propylendikapronátu nebo triglyceridu kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové.
Prostředek je schopný účinně potlačit výskyt ektoparazitů, zejména Chorioptes, blech a roztočů, včetně klíšťat a zákožek a také endoparazitů, zvláště nematodů u živočichů, například u skotu, vepřů a podobně po dobu až 4 týdnů a také u živočichů, chovaných v domácnostech, například koček a psů. Prostředky podle vynálezu je možno podávat i zvířatům, chovaným za účelem produkce mléka, přičemž není zapotřebí přerušit dodávku mléka pro lidskou spotřebu. Prostředky podle vynálezu jsou připravovány při použití rozpouštědel, jako jsou voda, alkoholy, například ethanol, methanol, izopropanol a podobně a při použití esterů propylenglykolů, glyceridů nebo jejich derivátů jako nosičů.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat kromě účinného derivátu avermectinu a rozpouštědla také polymer, například polyvinylpyrrolidon. Pomocí polymeru se účinná látka váže na pokožku a je na pokožce zadržována i po odpaření rozpouštědla. Tím se dosáhne dlouhodobého účinku proti ektoparazitům i endoparazitům. Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby svrchu uvedených prostředků.
Prostředky pro místní podání mohou kromě glyceridů, glykolu nebo jeho derivátu a avermectinu obsahovat ještě antioxidační činidla, například BH, BHT a podobně, další přísady, jako Crodamol CAP, glycerolformal, Tween 80 a podobně; Crodamol CAP je směs cetostearylalkoholu a izopropylmyristátu, Tween 80 je polysorbát 80.
-2CZ 290726 B6
Glycerolformal je methylidinoglycerol, jde o směs alfa,alfa- a alfa,beta-forem, připravenou z glycerolu a formaldehydu.
Pod pojmem „nižší alkyl“ se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku. Příkladem takových skupin mohou být methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl; pentyl a podobně.
Pod pojmem „nižší alkanoyl“ se rozumí alkanoylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, jako formyl, acetyl, propenyl, butyryl, valeryl a podobně.
Pod pojmem „atom halogenu“ se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pod pojmem „polyalkoxyskupina“ se rozumí methoxymethoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, (2-methoxyethoxyý-methoxyskupina, (2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methoxyskupina apod.
Příbuzná skupina přírodních produktů, kterou je také možno použít v prostředku podle vynálezu je známa jako milbemyciny. Tyto látky mají stejnou makrocyklickou kruhovou strukturu jako avermectiny, avšak nejsou substituovány v poloze (R4 je atom vodíku) a obsahují methylovou nebo ethylovou skupinu v poloze 25 (R2 znamená methyl nebo ethyl a nikoliv izopropyl nebo sek.butyl jako v avermectinech). Milbemyciny a fermentační podmínky pro jejich výrobu byly popsány v patentovém spisu US 3 950 360. Blízce příbuzné 13-deoxyavermectinoglykony je možno připravit chemickou modifikací přírodních avermectinů a byly popsány v patentovém spisu US 4 173 571.
Výhodné provedení podle vynálezu je tvořeno prostředkem pro místní podání, obsahujícím glycerid, glykol nebo jeho derivát jako nosič a avermectinovou sloučeninu, která účinně hubí ektoparazity, zvláště Chorioptes a endoparazity a současně vyvolává v mléce pouze takovou koncentraci účinné látky, že se nachází pod hranicí přípustnou pro lidskou spotřebu, takže není vůbec zapotřebí přerušovat dodávku mléka od ošetřovaných zvířat pro lidskou spotřebu (koncentrace 4-acetylamino-4-deoxyavermectinu Bl, L-653 648, ještě přípustná pro lidskou spotřebuje 48 ng/ml).
Jako nosiče je možno použít oleylalkohol, propylenglykol a jeho estery, například propylendikaprylát a dikapronát, propylenglykollaurát a podobně, glykolethery, jako diethylenglykolmonoethylether, diethylenglykolmonobutylether, diethylenglykoldiethylether a podobně, a také glyceridy, například triglycerid PEG-6 a kyseliny kaprylové a kaprinové, diglycerylsukcinát kyseliny kaprylové a kapinové a také polyglykosylglyceridy a podobně, s výhodou propylenkaprylátové/kapronátové nebo kaprylátové a kapronátové glyceridy, tyto sloučeniny se běžně dodávají například pod obchodními názvy Miglyol 810, 812, 818, 829 a 840, Softigen a LabrasolR. V případě glyceridů kyseliny kaprylové a kaprinové nebo PEG-6 a kyseliny kaprylové a kaprinové a podobně jde vždy o směs složek s obsahem obou těchto složek v poměru 65 až 80 : 15 až 30.
Svrchu uvedené nosiče zaručují dobrý průnik účinné látky a její dobrou distribuci po ploše, na níž je tato látka nanesena, a to i při nízkých teplotách.
Výhodnými avermectinovými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce II
-3CZ 290726 B6
kde
Ri je atom vodíku,
R2 znamená izopropyl nebo sekundární butyl,
Ré znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo alkanoylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a
R7 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl.
Jako příklady výhodných sloučenin pro prostředek podle vynálezu je možno uvést:
4-ketoavermectin Bl,
4-ketoavermectin B2,
4' '-keto-22,23-dihydroavermectin Β1,
4-keto-22,23-dihydroavermectin B2,
4-doxy-4-aminoavermectin Bl,
4-deoxy-4-aminoavermectin B2,
4-deoxy-4' '-amino-22,23-dihydroavermectin Β1,
4-deoxy-4-amino-22,23-dihydroavermectin B2,
4' '-deoxy-4' '-acetylaminoavermectin Β1,
4''-deoxy-4' '-acetylaminoavermectin B2,
4' '-deoxy-4' '-acetylamino-22,23-dihydroavermectin Β1,
4' '-deoxy-4' '-acetylamino-22,23-dihydroavermectin B2,
4' '-deoxy-4' '-dimethylaminoavermectin Β1,
4' '-deoxy-4' '-dimethylaminoavermectin B2,
4' '-deoxy-4' '-dimethylamino-22,23-dihydroavermectin Β1,
4' '-deoxy-4 ''-dimethylamino-22,23-dihydroavermectin B2,
4' '-deoxy-4' '-p-chlorbenzensulfonylamino-22,23-dihydroavermectin Β1,
4-deoxy-4''-p-chlorbenzensulfbnylamino-22,23-dihydroavermectin B2,
-deoxy-4 -(2-methylbenzensulfonylamino)avermectin Bl,
4' '-deoxy-4 -(2-methylbenzensulfonylamino)avermectin B2.
Sloučeniny typu „b“, to znamená sloučeniny s obsahem izopropylové skupiny v poloze 25 není zapotřebí oddělit od odpovídajících sloučenin typu „a“, které obsahují v poloze 25 sek.butylovou
-4CZ 290726 B6 skupinu, sloučeniny se obvykle izolují ve formě směsi obou látek, přičemž směs obsahuje alespoň 80 % sek.butylové sloučeniny a nejvýše 20 % izopropylové sloučeniny. To znamená, že pokud jsou v textu uváděny sloučeniny typu „a“, například Bia, Ala a podobně, obsahují tyto látky ve skutečnosti určitý podíl odpovídající sloučeniny „b“. V některých případech je směs uváděna tak, že jsou přímo uvedeny sloučeniny B1 nebo B2 nebo tak, že se přítomnost sloučeniny „a“ a sloučeniny „b“ označí způsobem Bla/Blb, B2a/B2b a podobně. Mimoto mohou být produkty syntetických postupů, například racemizace nebo epimerace rovněž směsí stereoizomerů. Zvláště stereoizomery v polohách 13 a 23 mohou být orientovány ve smyslu alfa nebo beta, což znamená, že se příslušné skupiny nacházejí pod rovinou nebo nad obecnou rovinou molekuly. Ve všech případech a v kterékoliv poloze v molekule jsou vždy obě konfigurace alfa a beta zahrnuty do rozsahu vynálezu.
V prostředcích pro místní podání s obsahem avermectinu nebylo možno při běžném složení těchto prostředků dosáhnout dostatečné účinnosti proti ektoparazitům, zvláště proti Chorioptes. Mimoto není možno snížit obsah účinné látky v mléce při použití běžných prostředků natolik, aby nebylo nutné přerušení dodávky mléka od ošetřených zvířat pro lidskou spotřebu alespoň na určitou dobu.
Výhodné provedení podle vynálezu představuje výhodný prostředek pro místní podání, který zaručuje účinnou ochranu živočicha proti endoparazitům i ektoparazitům, zvláště Chorioptes a současně je udržována koncentrace účinné látky v mléce pod hranicí, která je ještě bezpečná pro lidskou spotřebu. Další výhodou je skutečnost, že prostředek je nehořlavý, nesmývá se snadno deštěm a udržuje si výhodné vlastnosti, zejména dobré rozprostření účinné látky po ošetřené ploše i při nižších teplotách, současně je možno tento prostředek aplikovat pomocí běžných dostupných zařízení.
Výhodné provedení může obsahovat avermectinovou sloučeninu a glykol nebo glycerid jako nosič jako jediné složky. Prostředek obvykle bude připraven tak, aby bylo podáno účinné množství avermectinu, kterého bude prostředek obsahovat 0,005 až 10 g na 100 ml, výhodně 0,01 až 5 g/100 ml prostředku. V nejvýhodnějším provedení bude prostředek obsahovat přibližně 0,5 g avermectinu na 100 ml prostředku. Ve výhodném objemu přibližně 5 ml pro léčení živočicha s hmotností 50 kg bude prostředek obsahovat 1,0 až 50 mg avermectinové sloučeniny na 1 ml roztoku. Glykol nebo glycerid jako nosič bude do prostředku přidán v množství 40 až 100 % (to znamená v množství, jehož je zapotřebí pro dosažení 100 % objemových).
Nejvýhodnější prostředek výhodného provedení obsahuje kromě glykolu, glyceridu nebo jeho derivátu a avermectinové sloučeniny také antioxidační činidla, jako propylgallát, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen) monothioglycerol a podobně, výhodný je BHT. Antioxidační prostředek se obvykle přidává v množství 0,005 až 1,0 g/100 ml prostředku. Je možno užít i jiné přísady, jako Cromadol CAP, glycerolformal, Tween 80, propylenglykol a podobně, s výhodou Crodamol CAP. Přísady se obvykle do prostředku přidávají v množství až 60 % objemu glykolového nebo glyceridového nosiče, s výhodou až do 40 % objemu nosiče.
Prostředek je možno připravit tak, že se avermectinová sloučenina rozpustí v přibližně 50 až 100 % předpokládaného objemu nosičů a pak se objem upraví na 100 % přidáním dalšího objemu nosiče nebo přísady. Antioxidační látku a další přísadu je možno smísit s nosičem před přidáním avermectinu nebo přidat v konečném objemu rozpouštědla.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, tyto příklady však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-5CZ 290726 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V tomto příkladu se uvádí složení prostředků s obsahem avermectinu, které závisí na použité sloučenině a na předpokládaném použití. Avermectin se rozpustí v přibližně 50 % objemových nosiče typu glykolu nebo glyceridu. Po rozpuštění se popřípadě přidá antioxidační činidlo a/nebo jiná přísada a objem se doplní na 100 % glykolem nebo glyceridem. Roztok se pak míchá tak 10 dlouho, až se dosáhne jeho homogenity. Obvykle stačí míšení při teplotě místnosti, 15 až 25 °C, avšak v případě potřeby je možno roztok zahřát až na 50 °C. Jednotlivé prostředky je možno připravit běžným smísením všech složek.
Prostředek I
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 0,5 g
BHT 0,01 g
Cromadol CAP 10,0 ml
Myglyol 840 do 100,0 ml
Prostředek II
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 0,5 g
BHT 0,01 g
Miglyol 840 do 100,0 ml
Prostředek III
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 0,5 g
BHT 0,01 g
izopropylmyristát 10,0 ml
Miglyol 840 do 100,0 ml
Prostředek IV
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 0,5 g
Triacetin 50,0 ml
Miglyol 840 do 100,0 ml
Prostředek V
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 0,5 g
Softigen 767 65,0 ml
Miglyol 840 25,0 ml
ethanol do 100,0 ml
Prostředek VI
složka množství na 100 ml
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin 0,5 g
Softigen 767 65,0 ml
izopropanol do 100,0 ml
-6CZ 290726 B6
Prostředek VII složka__________________________________
4' '-acetylamino-4' '-deoxyavermectin B1 BHT
Dowanol DB do množství na 100 ml
0,5 g
0,01 g
100,0 ml
Crodamol CAP je obchodní název pro směs izopropylmyristátu a cetostearylalkoholu. Dowanol BD je obchodní název pro diethylenglykolbutylether.
Příklad 2
V tomto příkladu se uvádí koncentrace avermectinu v ng/ml po podání prostředku v provedení El v mléce krav, chovaných na mléko. Svrchu uvedené prostředky byly podávány místně, koncentrace avermectinu při tomto podávání byla vždy pod hodnotou 48 ng/ml, což je přípustná koncentrace, při níž není zapotřebí přerušit dodávku mléka od ošetřovaného zvířete pro lidskou spotřebu.
Hodnoty účinné látky v mléce pro jednotlivé prostředky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Koncentrace 4-acetylamino-4-deoxyavermectinu B1 v ng/ml v mléce krav po místním podání prostředku
Ošetření A: Miglyol 840/ΒΗΊ7500 pg/kg zvíře č.dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
5950 0,0 1,5 5,0 6,4 9,5 8,7 8,1 6,3
5931 0,0 6,0 23,2 13,0 7,1 4,2 2,5 1,7
5932 0,0 3,4 4,8 3,4 3,1 2,0 1,6 3,4
5938 0,0 5,6 15,5 9,6 8,5 4,5 3,7 3,1
průměr 0,0 4,1 12,1 8,1 7,1 4,9 4,0 3,6
směrodatná odchylka 2,1 8,9 4,1 2,8 2,8 2,9 1,9
Ošetření B: Triacetin/Miglyol 840 (50/50)/500 pg/kg zvíře č.dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
5946 0,0 1,2 2,9 4,0 5,0 4,7 4,1 2,9
5949 0,0 2,7 13,3 11,4 8,6 5,3 3,5 2,8
5929 0,0 1,3 2,8 4,1 5,8 5,7 4,2 3,0
5928 0,0 4,9 14,6 9,4 5,4 3,1 2,0 1,4
průměr 0,0 2,5 8,4 7,2 6,2 4,7 3,5 2,5
směrodatná odchylka 1,7 6,4 3,8 1,6 1,1 1,0 0,8
-7CZ 290726 B6
Ošetření C: Softigen 767/Miglyol 840 (70/30)/500 pg/kg zvíře č. dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
5948 0,0 1,1 4,5 6,4 6,6 7,1 5,4 3,8
5930 0,0 1,4 3,8 3,9 5,8 9,0 7,6 4,9
5927 0,0 2,7 6,0 7,0 7,6 5,5 4,6 3,7
5934 0,0 1,9 4,7 10,6 15,0 8,3 4,9 3,2
průměr 0,0 1,8 4,8 7,0 8,8 7,5 5,6 3,9
směrodatná odchylka 0,7 0,9 3,9 4,2 1,5 1,4 0,7
Ošetření D: Miglyol/Crodamol CAP (90/10)-500 pg/kg zvíře č.dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
6384 0,0 2,1 4,8 6,8 7,6 5,7 5,4 3,8
6385 0,0 7,3 7,1 6,1 4,8 3,3 2,7 2,3
6379 0,0 10,0 10,6 7,8 5,4 2,9 1,9 1,7
6386 0,0 2,7 6,0 6,0 5,8 4,1 5,4 5,2
6377 0,0 5,2 9,7 8,7 9,8 4,8 2,9 2,5
6382 0,0 7,7 15,5 11,8 8,7 4,7 3,3 2,3
průměr 0,0 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,0
směrodatná odchylka 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 1,3
Ošetření E: Miglyol/Crodamol CAP (90/10)-250 pg/kg zvíře č. dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
6389 0,0 1,2 2,7 2,8 2,6 1,9 1,7 1,4
6381 0,0 1,0 1,6 1,8 2,8 2,5 2,6 2,0
6380 0,0 2,8 5,5 4,4 3,5 2,0 1,5 0,0
6378 0,0 2,4 4,8 4,0 2,9 1,6 1,1 0,0
6376 0,0 1,8 4,2 4,3 4,3 3,1 2,4 1,9
6388 0,0 0,0 1,3 1,7 2,8 2,3 2,0 1,9
průměr 0,0 1,5 3,4 3,2 3,2 2,2 1,9 1,2
směrodatná odchylka 1,0 1,7 1,2 0,6 0,5 0,6 1,0
Ošetření F: Triacetin/Miglyol 840 (50/50)/500 pg/kg
zvíře č. dny po podání
0 1 2 3 4 5 6 7
5977 0,0 1,4 6,8 6,9 4,3 3,4 3,0 2,2
5976 0,0 2,1 10,8 13,8 5,7 5,6 2,9 1,8
průměr 0,0 1,8 8,8 10,4 5,0 4,5 3,0 2,0
směrodatná odchylka 0,5 20,0 4,9 1,0 1,6 0,0 0,3
-8CZ 290726 B6
Počet nematodů (celkový počet je založen na počítání 10% podílu (počet pro Dictyocaulus je celkový počet))
zvíře c . Oesophagost. Adult Oesophagost. l4 Trichuris Adult Dictyocaulus (čeleď)
Ošetření 1 - neošetřené kontroly
2477 0 0 20 3
2374 50 0 0 0
2259 0 0 50 17
41 240 0 80 14
Ošetření 2 - 4”-aa-4”-deoxy v Miglyolu 840/Crodamol CAP/BHT (0,5 g/do
100 ml/10 ml/0,01 g), 500 pg/kg
2456 0 0 0 0
2478 0 0 0 0
5 0 0 0 0
2254 0 0 0 0
Ošetření 3 - 4”-aa-4-deoxy v BKT/Miglyol 840 (0,5 g/0,01 g/do 100 ml), 500 pg/kg
2510 0 0 0 0
2358 0 0 0 0
40 0 0 0 0
2258 0 0 0 0
Ošetření 4 - 4-aa-4-<leoxy v laurylglykolu/BHT/Miglyol 840 (0,5 g/10 ml/0,01 g/ do 100 ml), 500 pg/kg
2528 0 0 0 0
2443 0 0 0 0
44 0 0 0 0
2298 0 0 0 0
-9CZ 290726 B6

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek pro místní podání proti ektoparazitům a endoparazitům, při jehož použití není zapotřebí u zvířat s mléčnou produkcí přerušit dodávku mléka pro lidskou spotřebu, vyznačující se tím, že obsahuje 0,005 až 10 g avermectinové sloučenininv obecného vzorce I:
    (I), kde přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu v poloze 22,23,
    15 R] znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu za předpokladu, že tato skupina je přítomna pouze v případě, že přerušovaná čára znamená jednoduchou vazbu,
    R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
    R3 znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu =NORs je atom vodíku nebo nižší alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, polyalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkoxyskupině nebo skupinu:
    kde
    Ró znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkanoylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, ve 100 ml prostředku, přičemž prostředek je doplněn do 100 ml glyceridovým nosičem ze
    35 skupiny směsi propylendikaprylátu a propylendikapronátu nebo triglyceridu kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové.
    -10CZ 290726 B6
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje avermectinovou sloučeninu obecného vzorce II:
    (Π),
    I
    OH kde
    Ri znamená atom vodíku,
    R2 znamená izopropyl nebo sekundární
    R6 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo alkanoylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R7 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že obsahuje 0,01 až 5 g avermectinové sloučeniny ve 100 ml prostředku.
  4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje antioxidační činidla v množství 0,005 až 1,0 g/100 ml prostředku.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že se antioxidační činidlo volí ze skupiny n-propylgallát butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen nebo monothioglycerol.
  6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako antioxidační činidlo obsahuje butylovaný hydroxytoluen.
  7. 7. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je na 100 ml doplněn nosičem, obsahujícím směs izopropylmyristátu a cetostearylalkoholu, methylidinoglycerol, polysorbát 80 nebo propylenglykol v objemovém poměru 60:40 k ostatním složkám nosiče.
  8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, žejedolOOml doplněn směsí propylendikaprylátu a dikapronátu nebo kaprylátu a kapronátu glyceridu, a dále obsahuje 0,005 až 0,05 g butylovaný hydroxytoluen ve 100 ml prostředku a 0,01 až 5 g 4-acetyl-amino-4deoxyavermectinu B1 ve 100 ml prostředku.
    - 11 CZ 290726 B6
  9. 9. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 4'-acetylamino-4”deoxyavermectin B1 v množství 0,5 g/100 ml prostředku a jako antioxidační činidlo butylovaný hydroxytoluen v množství 0,01 g/100 ml prostředku.
  10. 10. Způsob výroby prostředku pro místní podání podle nároku 1,vyznačující se tím, že se avermectinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 rozpustí v množství 0,005 až 10 g/100 ml prostředku, vztaženo na celkový objem výsledného prostředku ve 40 až 50% celkového objemu glyceridového nosiče a pak se prostředek doplní nosičem na požadovaný výsledný objem.
CZ19952965A 1993-05-10 1994-04-28 Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby CZ290726B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5969993A 1993-05-10 1993-05-10
US5978793A 1993-05-10 1993-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ296595A3 CZ296595A3 (en) 1996-10-16
CZ290726B6 true CZ290726B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=26739072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952965A CZ290726B6 (cs) 1993-05-10 1994-04-28 Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0697814B1 (cs)
JP (1) JP3001113B2 (cs)
KR (1) KR0169559B1 (cs)
CN (2) CN1069169C (cs)
AT (1) ATE245900T1 (cs)
AU (2) AU684515C (cs)
BG (1) BG63376B1 (cs)
BR (1) BR9406594A (cs)
CA (1) CA2161703C (cs)
CY (1) CY2376B1 (cs)
CZ (1) CZ290726B6 (cs)
DE (1) DE69432982T2 (cs)
DK (1) DK0697814T3 (cs)
ES (1) ES2202324T3 (cs)
FI (1) FI117371B (cs)
HR (1) HRP940290B1 (cs)
HU (1) HU223088B1 (cs)
IL (1) IL109534A (cs)
LV (1) LV13220B (cs)
NO (1) NO313811B1 (cs)
NZ (2) NZ266924A (cs)
PL (1) PL173487B1 (cs)
PT (1) PT697814E (cs)
RO (1) RO115102B1 (cs)
RU (1) RU2124290C1 (cs)
SI (1) SI9420028A (cs)
SK (1) SK281301B6 (cs)
TW (1) TW264386B (cs)
UA (1) UA43335C2 (cs)
WO (1) WO1994026113A2 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753377B1 (fr) * 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
AU764482B2 (en) * 1993-05-10 2003-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides
US6214367B1 (en) 1996-06-05 2001-04-10 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
AUPQ441699A0 (en) 1999-12-02 2000-01-06 Eli Lilly And Company Pour-on formulations
KR20040045440A (ko) 2001-09-17 2004-06-01 일라이 릴리 앤드 캄파니 농약 배합물
JP2003095813A (ja) * 2001-09-25 2003-04-03 Sumika Life Tech Co Ltd 動物の外部寄生虫駆除用液剤
KR100600402B1 (ko) * 2002-05-22 2006-07-14 주식회사 엘지생명과학 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법
JP4728808B2 (ja) * 2003-10-17 2011-07-20 サンケイ化学株式会社 殺虫剤
GB0501220D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Norbrook Lab Ltd Anthelmintic composition
NZ552040A (en) * 2006-12-13 2009-04-30 Bomac Research Ltd Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate
GB0804619D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasiticide composition
EP2416663A2 (en) 2009-03-18 2012-02-15 Martin Benedict George Donnelly Parasiticidal formulation
TW201041508A (en) * 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity
TW201041507A (en) * 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity and methods for preparing same
TW201041509A (en) * 2009-04-30 2010-12-01 Dow Agrosciences Llc Pesticide compositions exhibiting enhanced activity
HUE042279T2 (hu) * 2012-05-03 2019-06-28 Norbrook Lab Ltd Avermektin leöntõkészítmény csökkentett visszavonási idõvel
WO2019054967A2 (en) * 2017-03-15 2019-03-21 Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi VETERINARY COMPOSITION TO BE POURED COMPRISING EPRINOMECTIN
CN113563395B (zh) * 2021-08-09 2023-06-02 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2042893A (en) * 1979-02-07 1980-10-01 Morgan Ward Critchley Co Ltd Acaricidal Compositions
OA06863A (fr) * 1980-08-04 1983-02-28 Merck & Co Inc Solubilisation de l'invermectine dans l'eau.
DE3041814A1 (de) * 1980-11-06 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Formulierung zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten, insbesondere insekten und acarinen
US4454113A (en) * 1982-09-21 1984-06-12 Scm Corporation Stabilization of oil and water emulsions using polyglycerol esters of fatty acids
GB8304927D0 (en) * 1983-02-22 1983-03-23 Wellcome Found Pesticidal formulations
GB2135886A (en) * 1983-02-22 1984-09-12 Wellcome Found Pesticidal pour-on formulations
IE58016B1 (en) * 1983-08-12 1993-06-16 Ici Australia Ltd Pour-on formulation for the control of parasites
NZ209100A (en) * 1983-08-22 1987-01-23 Ici Australia Ltd Topical compositions for control of endoparasites
NZ210505A (en) * 1983-12-22 1988-06-30 Merck & Co Inc Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives
US4587247A (en) * 1985-02-25 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use
FR2599220A1 (fr) * 1986-05-29 1987-12-04 Aerosols Ste Mediterraneenne Nouvelle composition parasiticide a effet prolonge pour la prevention ou le traitement externe de l'homme et des animaux a sang chaud.
GB8613914D0 (en) * 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
AU615921B2 (en) * 1987-07-07 1991-10-17 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Antibiotic ksb-1939 compounds and production process thereof as well as pesticidal agents containing same
US4897338A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Allied-Signal Inc. Method for the manufacture of multilayer printed circuit boards
GB8803836D0 (en) * 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
ATE148611T1 (de) * 1989-12-15 1997-02-15 American Cyanamid Co ''pour-on''-formulierungen zur bekämpfung von internen und externen parasiten bei homoöthermen tieren

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202324T3 (es) 2004-04-01
NO313811B1 (no) 2002-12-09
CY2376B1 (en) 2004-06-04
RU2124290C1 (ru) 1999-01-10
SI9420028A (en) 1996-06-30
BG100113A (bg) 1996-04-30
BG63376B1 (bg) 2001-12-29
AU684515C (en) 2002-03-28
CA2161703C (en) 2000-02-01
ATE245900T1 (de) 2003-08-15
PT697814E (pt) 2003-11-28
JP3001113B2 (ja) 2000-01-24
NO954506D0 (no) 1995-11-09
AU5938398A (en) 1998-05-21
CN1205929C (zh) 2005-06-15
FI955403L (fi) 1995-11-09
CA2161703A1 (en) 1994-11-24
EP0697814A1 (en) 1996-02-28
IL109534A0 (en) 1994-08-26
DE69432982D1 (de) 2003-09-04
HU223088B1 (hu) 2004-03-29
CN1335131A (zh) 2002-02-13
FI117371B (fi) 2006-09-29
WO1994026113A3 (en) 1995-03-30
TW264386B (cs) 1995-12-01
PL173487B1 (pl) 1998-03-31
HUT74308A (en) 1996-12-30
AU6904294A (en) 1994-12-12
SK281301B6 (sk) 2001-02-12
KR0169559B1 (ko) 1999-01-15
NZ266924A (en) 1997-09-22
HRP940290B1 (en) 2005-04-30
IL109534A (en) 1999-11-30
EP0697814B1 (en) 2003-07-30
RO115102B1 (ro) 1999-11-30
PL311637A1 (en) 1996-03-04
DE69432982T2 (de) 2004-04-15
HRP940290A2 (en) 1996-08-31
UA43335C2 (uk) 2001-12-17
DK0697814T3 (da) 2003-10-27
JPH08509981A (ja) 1996-10-22
SK136295A3 (en) 1996-05-08
CN1069169C (zh) 2001-08-08
NZ286586A (en) 1997-10-24
NO954506L (no) 1996-01-10
CN1122565A (zh) 1996-05-15
BR9406594A (pt) 1996-01-02
LV13220B (en) 2005-03-20
WO1994026113A2 (en) 1994-11-24
FI955403A0 (fi) 1995-11-09
HU9503214D0 (en) 1996-01-29
CZ296595A3 (en) 1996-10-16
AU684515B2 (en) 1997-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290726B6 (cs) Prostředek pro místní podání a způsob jeho výroby
KR100499438B1 (ko) 수소화 피마자유를 함유하는 지속성 주사제
US6174540B1 (en) Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US5602107A (en) Pour-on formulations consisting of gylcols, glycerides and avermectin compounds
EP0137627A2 (en) Pour-on formulation for the control of parasites
CA2674669C (en) Agents for controlling parasites on animals
TWI236376B (en) Topical organic ectoparasiticidal compositions
TW200423871A (en) Topical parasiticide formulations and methods of treatment
US5516761A (en) Pour-on formulations containing polymeric material
NZ209100A (en) Topical compositions for control of endoparasites
R. Ballweber et al. Use of macrocyclic lactones in cattle in the USA
KR20120120376A (ko) 국소 항기생충 제제
AU764482B2 (en) Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides
CA2267617C (en) Topical formulations containing polymeric material
CZ295315B6 (cs) Injekční prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140428