FI117371B - Kertavalelukoostumuksia, jotka sisältävät polymeerimateriaalia, glykoleja ja glyseridejä - Google Patents

Description

117371

Kertavalelukoostumuksia, jotka sisältävät polymeerimateriaalia, glykoleja ja glyseridejä

Keksinnön tausta 5 Avermektiinisarjan yhdisteet ovat voimakkaita mato ja loislääkkeitä, jotka vaikuttavat sisä- ja ulkoloisia vastaan. Avermektiinejä, jotka ovat luonnontuotteita, on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 310 519 {Albers-Schonberg et ai.) ja 22,23-dihydroavermektiiniyhdisteitä on esitetty 10 US-patenttijulkaisussa 4 199 569 {Chabala et ai.). Avermek-tiiniyhdisteitä annetaan suun kautta, parenteraalisesti tai ulkoisesti.

Tavanomaiset ulkoisesti käytettävät koostumukset eivät kuitenkaan tarjoa tyydyttävää tehoa ektoparasiitteja 15 vastaan, varsinkaan Chorioptes-sukua, kirppuja ja punkkeja vastaan. Monesti kyseiset koostumukset pettävät pitkäaikaisen tehon puuttumisen vuoksi. Edellä mainituilla koostumuksilla hoitamisen jälkeen eläimet infestoituvat helposti uudelleen kirpuilla, punkeilla ja vastaavilla yksinkertaises-20 ti palaamalla ympäristöön, jossa kirppuja on runsaasti. Lisäksi ulkoisesti käytettävät koostumukset, jotka sisältävät :v. nykyisin saatavissa olevia lääkeaineita, eivät ole osoitta- * * [••I neet tehoa endoparasiitteja vastaan, kuten sydänmatoja ja ♦ * sukkulamatoja vastaan.

;**j 25 Lemmikkieläinten hoitoon tarkoitettuja tuotteita • · · ··· · valmistavassa teollisuudessa on tunnettua, että insekti- J * M : sidin hidastettu vapautuminen saadaan aikaan sisällyttämäl- * * f : la insektisidi polymeerisysteemiin. Tavanomaiset polymeeri- pohj aiset koostumukset perustuvat kuitenkin vaikuttavien 30 yhdisteiden höyrystymiseen, mikä merkitsee sitä, että tä- :***: mäntyyppistä systeemiä ei voida soveltaa haihtumat torni in . \ lääkeaineisiin. Tutustukaa US-patenttijulkaisuihin ;*.* 3 852 416 ja 4 172 904. Lisäksi tavanomaiset koostumukset, * * **;·* jotka sisältävät nykyisiä lääkeaineita, vaativat muutaman lii 35 viikon pidättymisen toimituksista vaikuttavan yhdisteen le- 9 * · 2 117371 vityksen jälkeen, ennen kuin maitoa voidaan ottaa lainkaan lypsyeläimistä ihmisravinnoksi.

Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee paikallisesti käytettäviä ker-5 tavaleluavermektiinikoostumuksia, jotka eliminoivat tehokkaasti sekä ektoparasiitit, erityisesti Chori opt es-sukuun kuuluvat, kirput ja punkit, että endoparasiitit, erityisesti sydänmadot ja sukkulamadot, eläimistä, kuten nautakarjasta, sioista jne., pitkäksi ajaksi, jopa täydeksi neljäk-10 si viikoksi, varsinkin kotien lemmikkieläimistä, kuten kissoista ja koirista. Mitä lypsyeläimiin tulee, tämän keksinnön mukaiset koostumukset eivät yllättäen edellytä lainkaan pidättymistä maidon toimituksista {pidättymisaika = 0) ulkoisesti käytettävien loistentorjunta-aineiden tapauksessa. 15 Koostumukset valmistetaan käyttämällä kantajana liuotteita, kuten vettä, alkoholeja, esimerkiksi etanolia, metanolia, isopropanolia ja vastaavia, propeeniglykoliestereitä, gly-seridejä tai niiden johdoksia.

Koostumukset voivat sisältää vaikuttavan avermek-20 tiiniaineosan ja liuotteen lisäksi polymeeriä, kuten poly-vinyylipyrrolidonia. Lääkeaine sidotaan ihoon polymeerin avulla, joka jää ihon pinnalle liuotteiden haihduttua levi- * * tyksen jälkeen. Tämän keksinnön yksi päämäärä on siten ku- *"* vata kyseistä tehoa ektoparasiitteja ja endoparasiitteja • · · ···· 25 vastaan. Toinen päämäärä on kuvata avermektiiniyhdisteitä, ί·: : joita koostumuksessa voidaan käyttää. Lisäksi päämääränä on : vielä kuvata, kuinka vaikuttavan yhdisteen pitoisuus lypsy- * * 4 ·Λ· i eläinten maidossa pidetään sen pitoisuustason alapuolella, joka ei edellytä lainkaan pidättymistä maidon toimituksesta ;·*; 30 ihmisravinnoksi. Yhtenä lisäpäämääränä on vielä kuvata, * * 4 * kuinka saavutetaan pitkäaikainen teho punkkeja, kirppuja ja 444 •e sydänmatoja vastaan. Muut päämäärät ilmenevät seuraavasta • « ft :·: ! kuvauksesta.

4 4 4 4 ft 4 4 4 • 4 4 ft 4 4 4 4 4 4 ft ft ft 3 117371

Keksinnön kuvaus Tämä keksintö käsittää paikallisesti käytettävän koostumuksen, joka sisältää glyseridiä, glykolia tai niiden johdosta sekä avermektiiniyhdistettä ja jonka on havaittu 5 eliminoivan tehokkaasti sekä ektoparasiitteja että endopa-rasiitteja. Koostumus sisältää glyseridin, glykolin tai niiden johdoksen ja avermektiiniyhdisteen lisäksi hapettu-misenestoainetta, kuten BHA:ta, BHTrtä tai vastaavaa, lisäaineita, kuten Crodamol CAP:ta, glyseroliformaalia, Tween 10 80:tä ja vastaavia, veden ja/tai sellaisten liuotteiden, joilla on suhteellisen korkea höyrynpaine, kuten etanolin, metanolin, isopropanolin ja vastaavien, seosta sekä polymeerimateriaalia, kuten polyvinyylipyrrolidonia, polyvinyy-lialkoholia tai vastaavaa.

15 Tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettä villä avermektiiniyhdisteillä on seuraava yleinen rakenne: CHa'gi gp Γ··: 0^,0

IIohT

• · JL1 I JL

*«· j/xJjr'v *·· \ jl 25 o—ksJ^-cHs

• « 1 I

··· · I

: jossa 3 «44 V : katkoviiva osoittaa, että 22- ja 23-aseman välillä on yk sinkertainen tai kaksoissidos; ; 30 Ri on vety tai hydroksyyliryhmä, edellyttäen, että Ri on ·«1 1 läsnä ainoastaan silloin, kun katkoviiva merkitsee yksin- • · 1 • kertaista sidosta; « · ψ • · · •·|β: R2 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, tai syklo-35 alkyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia; « 1 4 117371 R3 on hydroksyyliryhmä, metoksyyliryhmä tai ryhmä =NOR5, jossa Rs on vety tai alempi aikyyliryhmä; R7 on vety, hydroksyyliryhmä tai alempi aikyyliryhmä; ja R4 on vety, hydroksyyliryhmä, poly-Ci-e-alkoksyyliryhmä tai 5 ryhmä CH3O _ ch3o_ 10 CH3 ch3 jossa Rö on hydroksyyli-, amino-, mono- tai di-Ci-e-alkyyliamino- tai Ci-e-alkanoyyliaminoryhmä.

Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan tässä patenttihakemuksessa käytettynä alkyyliryhmiä, jotka ovat jo-15 ko suoraketjuisia tai haarautuneita ja sisältävät 1-5 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista alkyylirynmistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, s-butyyli- ja pentyyliryhmä sekä vastaavat.

Termin "alempi alkanoyyliä" on tarkoitus sulkea si-20 säänsä alkanoyyliryhmät, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia joko suorana tai haarautuneena ketjuna. Esimerkkejä sellai-sista alkanoyyliryhmistä ovat formyyli-, asetyyli-, propio- * * *..I nyyli-, butyryyli- ja valeryyliryhmä sekä vastaavat.

**·;’ Termin "halogeeni" on tarkoitus sulkea sisäänsä ha- ··· ···· 25 logeeniatomit fluori, kloori, bromi ja jodi.

: Termin "polyalkoksyyli" on tarkoitus sulkea sisään- • » : Sä metoksimetoksyyli-, 2-metoksietoksyyli-, (2-metoksi- V ! etoksi) metoksyyli- ja [2-(2-metoksietoksi)etoksi]metoksyy- liryhmä sekä vastaavat.

* ;** 30 Yksi läheinen ryhmä luonnontuotteita, jotka myös ·** · ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, tunnetaan milbe-mysiineinä. Milbemysiineillä on sama makrosyklinen rengas- « · · : rakenne kuin avermektiineillä, mutta niiden 13~asemassa ei 4 esiinny substituenttia {R4 = vety) ja ne sisältävät 25- » 35 asemassa metyyli- tai etyyliryhmän (R2 = metyyli- tai etyy- • « 4 • 4 5 117371 liryhmä eikä isopropyyli- tai s-butyyliryhmä, kuten aver-mektiineissä). Milbemysiinejä ja niiden valmistuksessa käy tettäviä fermentointiolosuhteita on kuvattu US-patentti-julkaisussa 3 950 360. Läheistä sukua olevia 13-deok- 5 siavermektiiniaglykoneja valmistetaan muuntamalla luonnon avermektiinejä kemiallisesti ja on kuvattu US-patentti-julkaisussa 4 173 571.

Yksi tämän keksinnön edullinen toteutusmuoto (El) käsittää paikallisesti käytettävän kertavalelukoostumuksen, 10 joka sisältää kantajana glyseridiä, glykolia tai niiden johdosta sekä avermektiiniyhdistettä ja jonka on havaittu eliminoivan tehokkaasti sekä ektoparasiitteja, erityisesti Chorioptes-sukuun kuuluvia, että endoparasiitteja ja pitävän samalla vaikuttavan yhdisteen pitoisuuden lypsyeläinten 15 maidossa pitoisuustason alapuolella, joka on riittävän matala ihmisravintoa ajatellen, jotta vaadittava pidättymis-aika maidon toimituksista on nolla paikallisesti käytettävien endektosidien tapauksessa [vaadittava 3''-asetyy-liamino-4''-deoksiavermektiini Bl:n pitoisuus maidossa (L-20 653 648), jotta maidon toimituksista ei tarvitse pidättyä, on 48 ng/ml].

Kantajia ovat oleyylialkoholi, propeeniglykoli ja * * \*I sen esterit, kuten propyleenidikaprylaatti/dikapraatti, ·* propeeniglykolilauraatti ja vastaavat, glykolieetterit, ku- « · m ·· 25 ten dieteeniglykolin monoetyylieetteri, dieteeniglykolin 2.2: monobutyylieetteri, dieteeniglykolin dietyylieetteri ja « * 1.1 · vastaavat, sekä glyseridit, kuten PEG-6-kapryylihappo/- 2.2 2 kapriinihappotriglyseridi, kapryylihappo/kapriinihappodi- glyseryylisukkinaatti, polyglykoloidut glyseridit ja vas- :30 taavat, edullisesti propyleenikaprylaatti/kapraatti- tai »*» * .**·. -kaprylaattikapraattiglyseridi, ja niitä on saatavissa sellaisilla kauppanimillä kuin Miglyol 810, 812, 818, 829 ja • * · 2*2 2 840, Softigen ja Labrasol . Vinoviiva (/) tarkoittaa propy- leenidikaprylaatissa/dikapraatissa ja PEG-6-kapryylihappo/- ♦ 35 kapriinihappotriglyseridissä sitä, että kysymyksessä on ky- « * * * * 6 117371 seisten kahden komponentin seos suhteessa {65 - 80): (15 - 30) .

Edellä esitetyt kantajat antavat koostumukselle hyvän vaikuttavan yhdisteen sisääntunkeutuvuuden ja levitet-5 tävyyden jopa matalissa lämpötiloissa.

Avermektiiniyhdisteillä, jotka ovat edullisia El:een, on seuraava rakennekaava: ?1 CH3O._ ch3o ch3 22 J\^CH2R7 CH3 CH3 CH3'^i

t O^O

3|ohT

O-

OH

jossa katkoviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, Ri on 20 vety, R2 on isopropyyli- tai s-butyyliryhmä, Re on hydrok- syyli-, amino-, mono- tai di-Ci-e-alkyyliamino- tai C1-6- .. . alkanoyyliaminoryhmä ja R7 on vety, hydroksyyliryhmä tai » » ·#β· alempi alkyyliryhmä.

* · ’···* Esimerkkejä yhdisteistä, jotka ovat edullisia tämän 25 keksinnön mukaiseen El-koostumukseen, ovat » · ·,: · 4 ' '-ketoavermektiini Bl; ::: 4''-ketoavermektiini B2; ·«· · 4 ' '-keto-22,23-dihydroavermektiini Bl; » 4''-keto-22,23-dihydroavermektiini B2; : 30 4 ' ' -deoksi-4 1 ' -aminoavermektiini Bl; /*·, 4 ? '-deoksi-4 1 '-aminoavermektiini B2; » · 4''-deoksi-411-amino-22,23-dihydroavermektiini Bl; * * : 4’ ’-deoksi-4'*-amino-22,23-dihydroavermektiini B2; » ·* 4 '* -deoksi-4 '' -asetyyliaminoavermektiini Bl; 35 4 ' ' -deoksi-4 ' ' -asetyyliaminoavermektiini B2; ♦ * * 4' '-deoksi-4 1 '-asetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini Bl; 7 117371 4’1-deoksi-4'’-asetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini B2; 4''-deoksi-4''-dimetyyliaminoavermektiini Bl; 4''-deoksi-4''-dimetyyliaminoavermektiini B2; 4' '-deoksi-4''-dimetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini Bl; 5 411-deoksi-4''-dimetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini B2; 4'*-deoksi-4''-(p-klooribentseenisulfonyyli)amino-22,23-dihydroavermektiini Bl; 41'-deoksi-4'1 -(p-klooribentseenisulfonyyli)amino-22,23-dihydroavermektiini B2; 10 4''-deoksi-4(2-metyylibentseenisulfonyyli)amino-22,23- dihydroavermektiini Bl; 4 ' ' -deoksi-4’1 -(2-metyylibentseenisulfonyyli)amino-22,23-dihydroavermektiini B2.

"B"-yhdisteitä, jotka sisältävät 25-asemassa iso-15 propyyliryhmän, ei välttämättä eroteta vastaavista '^"-yhdisteistä, jotka sisältävät 25-asemassa s-butyyliryhmän, ja yhdisteet eristetään yleensä molempien yhdisteiden seoksina, jotka sisältävät vähintään 80 % s-butyyli-yhdistettä ja korkeintaan 20 % isopropyyliyhdistettä. Täs-20 sä patenttihakemuksessa esiintyvät viittaukset '^"-yhdisteisiin, kuten Bla, Ala ja vastaavat, käsitetään siis .. . niin, että ne itse asiassa sisältävät määrätyn osuuden * # · vastaavaa "b"-yhdistettä. Vaihtoehtoisesti tämän seoksen *···* ilmaiseminen tapahtuu joissakin tapauksissa viittaamalla ..ΙΓ 25 yhdisteisiin Bl tai B2 tai erottamalla "a"-yhdiste "b"- « f.· · yhdistees- tä vinoviivalla (/), esimerkkeinä Bla/Blb, j j j B2a/B2b ja vastaavat. Syntetisointiproseduurien, kuten ra- :*·*: semisoinnin ja epimeroinnin tuotteet, jotka proseduurit ovat airanattimiehille tuttuja, voivat lisäksi olla stereo- : 30 isomeerien seos. Erityisesti stereoisomeerit 13- ia 23- • » * e···^ asemassa voivat olla joko a- tai β-orientoituneita kyseis- • 9 ten ryhmien sijaitessa joko molekyylin yleisen tason ala- 9 * S puolella tai vastaavasti yläpuolella. Kummassakin tapauk- ·** sessa — ja molekyylin kaikkien muidenkin asemien tapauk-35 sessa — sekä a- että β-konfiguraatioiden on tarkoitus kuu- * · lua tämän keksinnön piiriin.

* · 8 117371

Avermektiinikoostumuksen paikallisesti käytettävien muotojen tapauksessa ei ole ollut mahdollista saada aikaan koostumusta, jolla on tyydyttävä teho ektoparasiitteja vastaan, erityisesti Chorioptes-sukuun kuuluvia vastaan. Li-5 saksi nykyisin saatavissa olevat, paikallisesti käytettävät koostumukset eivät tarjoa sitä, että pidättymisaika maidon toimituksista on nolla endektosideja käytettäessä, mikä sulkee siten pois sellaisten yhdisteiden käyttämisen mai-dontuotantoeläimillä.

10 Tämän keksinnön mukainen El-toteutusmuoto tarjoaa paikallisesti käytettävän kertavalelukoostumuksen edut, joka antaa eläimelle tehokkaan hoidon ja suojan endoparasiit-teja ja ektoparasiitteja, erityisesti Chorioptes-sukuun kuuluvia, vastaan ja pitää samalla vaikuttavan yhdisteen 15 pitoisuuden lypsyeläinten maidossa pitoisuuden alapuolella, joka on ihmisravinnolle turvallinen. Tämän keksinnön lisäetuja ovat, että koostumus on syttymätön eikä ole sateen vaikutuksesta helposti huuhtoutuva, että sen levitettävyys on hyvä ja käyttöominaisuudet matalissa lämpötiloissa ovat 20 hyvät ja että sen soveltuvuus nykyisin saatavissa oleviin annostuslaitteisiin on hyvä.

,, , El sisältää avermektiiniyhdistettä ja glykoli- tai

III

:e ** glyseridikantajaa. Turvallisen ja tehoavan määrän antami- • ft ***** seksi koostumukset valmistetaan yleensä sellaisiksi, että .*!:* 25 ne sisältävät 0,005 - 10 paino-%, mitä edullisimmin 0, 01 - 9 ft j 5 paino-%, avermektiinikomponenttia. Edullisimmin käytetään i koostumusta, joka sisältää noin 0,5 % avermektiiniä. Annos- • · * e tilavuuden ollessa noin 5 ml, joka on edullinen sellaisen eläimen hoitamiseen, jonka ruumiinpaino on 50 kg, koostumus ; #\ 30 sisältää noin 1,0 - 50 mg avermektiiniyhdistettä/ml liuos- • ** * ]···[ ta. Glykoli- tai glyseridikantajaa lisätään koostumukseen # · noin 40 - 100 til-% (q.s.) {q.s. on tarvittava määrä, jotta « · ; päästään yhteensä 100 til-%: iin).

ft»·

El sisältää glykolin, glyseridin tai sen johdoksen .V, 35 ja avermektiiniyhdisteen lisäksi hapettumisenestoainetta, « · · kuten propyyligallaattia, BHA:ta (butyloitua hydroksi- • · 9 117371 anisolia), BHT:ta (butyloitua hydroksitolueenia), monotio-glyserolia tai vastaavaa, edullisesti ΒΗΤ:tä. Hapettu-misenestoaineita lisätään koostumukseen yleensä 0,005 -1,0 % (m/V). Voidaan myös käyttää lisäaineita, kuten Croda-5 mol CAP:tä, glyseroliformaalia, Tween 80 -propeeniglykolia ja vastaavia, edullisesti Crodamol CAP:tä. Lisäaineita lisätään koostumukseen yleensä korkeintaan 60 til-% glykoli-tai glyseridikantajän määrästä, edullisesti korkeintaan 40 til-% kantajan määrästä.

10 El valmistetaan liuottamalla avermektiiniyhdiste sellaiseen määrään edellä mainittuja kantajia, joka on noin 50 - 100 % päämääränä olevasta tilavuudesta, ja säätämällä tilavuus sitten 100 %:ksi lisäämällä puuttuva määrä kantajaa tai lisäainetta. Hapettumisenestoaine ja lisäaine voi-15 daan yhdistää edellä mainittujen kantajien kanssa ennen avermektiinin sekoittamista tai lisätä kuin puuttuva määrä liuotetta.

Seuraava esimerkki esitetään tarkemman käsityksen saamiseksi keksinnön El-toteutusmuodosta. Sitä ei pidä kä-20 sittää keksintöä rajoittavaksi.

Esimerkki keksinnöstä Tämän keksinnön mukaiset koostumukset määräytyvät • · · : ·" kulloisenkin avermektiiniyhdisteen sekä hoidon mukaan.

« «»

Avermektiini liuotetaan noin 50 %: iin glykoli- tai glyse- * 25 ridikantajasta. Sen liuettua lisätään mahdollisesti hapet- ·β; : tumisenestoainetta ja/tai lisäainetta ja tilavuus sääde- jj*: tään 100 %:ksi lisäämällä puuttuva määrä glykoli- tai gly- ·*"· seridikantajaa. Liuosta sekoitetaan, kunnes se on homogee- * ninen. Yleensä sekoitus huoneenlämpötilassa (15 - 25 °C)

• 30 riittää, mutta tarvittaessa kuumennus lämpötilaan 50 °C

• · · *11·* saattaa olla avuksi. Seuraavat ovat esimerkkejä (ei ra- • » II» • « » » I • ♦ ·

·«· I

»»· • · * · ··· * • · • * ♦ • # · « * · 10 117371 joittavia) tämän keksinnön mukaisesta koostumuksesta, joka formuloidaan tavanomaisesti edellä mainitulla tavalla. Koostumus 1 4 1 '-asetyyliamino-4''-deoksi- 5 avermektiini B1 0,5 % (m/V) BHT 0,01 % (m/V)

Crodamol CAP 10,0 til-%

Miglyol 840 (q.s.) 100,0 til-%

Koostumus II

10 4'1-asetyyliamino-4''-deoksi- avermektiini B1 0,5 % (m/V) BHT 0,01 % (m/V)

Miglyol 840 (q.s.) 100,0 til-%

Koostumus III

15 4''-asetyyliamino-4''-deoksi- avermektiini B1 0,5 % (m/V) BHT 0,01 % (m/V)

Isopropyylimyristaatti 10,0 til-%

Miglyol 840 (q.s.) 100,0 til-%

20 Koostumus IV

4''-asetyyliamino-4''-deoksi- avermektiini B1 0,5 % (m/V)

Triasetiini 50,0 til-%

Miglyol 840 (q.s.) 100,0 til-%

. 2.1 25 Koostumus V

4' '-asetyyliamino-4' '-deoksi- *j1 avermektiini B1 0,5 % (m/V) : Softigen 767 65,0 til-% : Miglyol 840 25,0 til-% ♦ » · 1 30 Etanoli (q.s.) 100,0 til-%

Koostumus VI

. 4''-asetyyliamino-4''-deoksi- avermektiini Bl 0,5 % (m/V)

Softigen 767 65,0 til-% 35 Isopropanoli (q.s.) 100,0 til-% • 1 • · » • · ♦ * # · « · * · • · 2 ««· 11 117371

Koostumus VII

4'1-asetyyliamino-4'’-deoksi- avermektiini B1 0,5 % (m/V) BHT 0,01 % (m/V) 5 Dowanol DB (q.s.) 100,00 til-%

Crodamol CAP (tavaramerkki) on isopropyylimyristaa-tin, setyylioktanoaatin ja stearyylioktanoaatin seos, ja Dowanol DB on kauppanimi dieteeniglykolin butyylieetteril-le.

10 El-esimerkki II

Alla esitetyt tiedot ovat tuloksia, jotka osoittavat avermektiinipitoisuuden (ng/ml) maitoa erittävien lehmien maidossa eräiden edellä esitettyjen koostumusten ulkoisen käytön jälkeen sekä sen, että avermektiinin pitoi-15 suus säilyy arvon 48 ng/ml alapuolella, joka on vaadittava avermektiinipitoisuus maidossa, jotta maidon toimituksista ei tarvitse pidättyä.

4'1-asetyyliamino-4''-deoksiavermektiini B1:n pitoisuudet 20 (ng/ml) maitoa erittävien lehmien maidossa, joille yhdistettä annettiin paikallisesti Käsittely A: Miglyol 840/BHT — 500 pg/kg * 4

Eläimen Päivä annostuksen jälkeen *** numero 01234567

Mi 25 ------ • · :.n 5950 0,0 1, 5 5,0 6,4 9,5 8,7 8,1 6,3 : 5931 0,0 6,0 23,2 13,0 7,1 4,2 2,5 1,7 \’n 5932 0,0 3,4 4,8 3,4 3,1 2,0 1,6 3,4 5938 0,0 5, 6 15,5 9,6 8,5 4,5 3,7 3,1 30

Keskiarvo 0,0 4,1 12,1 8,1 7,1 4,9 4,0 3,6 • Standardi- I · ··· : poikkeama 2,1 8,9 4,1 2,8 2,8 2,9 1,9 im r 4 * 4 --- 4 44 — 4 • 4 4 4 4 • 4 · • 4 4 • 4 12 1 1 7371 Käsittely B; Triasetiini/Miglyol 840 (50:50) — 500 pg/kg Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 5 5946 0,0 1,2 2,9 4,0 5,0 4,7 4,1 2,9 5949 0,0 2,7 13,3 11,4 8,6 5,3 3,5 2,8 5929 0,0 1,3 2,8 4,1 5,8 5,7 4,2 3,0 5928 0,0 4,9 14,6 9,4 5,4 3,1 2,0 1,4 10 Keskiarvo 0,0 2,5 8,4 7,2 6,2 4,7 3,5 2,5

Standardi- poikkeama 1,7 6,4 3,8 1,6 1,1 1,0 0,8 Käsittely C: Softigen 767/Miglyol 840 (70:30) — 500 pg/kg 15 Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 5948 0,0 1,1 4,5 6,4 6,6 7,1 5,4 3,8 5930 0,0 1,4 3,8 3,9 5,8 9,0 7,6 4,9 20 5927 0,0 2,7 6,0 7,0 7,6 5,5 4,6 3,7 5934 0,0 1,9 4,7 10,6 15,0 8,3 4,9 3,2

Keskiarvo 0,0 1,8 4,8 7,0 8,8 7,5 5,6 3,9

Standardi- . 25 poikkeama 0,7 0,9 3,9 4,2 1,5 1,4 0,7 • · « · 1 - 1 1 • · · M» • · • * * · ♦ • # · «M * » · I · » • * * • « · · * · ♦ • · · • · * # · • · · • +» · f·* * · ♦ • » * « * * ψ • · • · · • « « ♦ · ♦ Λ m Φ m * · • ♦ 13 117371 Käsittely D: Miglyol/Crodamol CAP (90:10) - 500 pg/kg Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 5 6384 0,0 2,1 4,8 6,8 7,6 5,7 5,4 3,8 6385 0,0 7,3 7,1 6,1 4,8 3,3 2,7 2,3 6379 0,0 10,0 10,6 7,8 5,4 2,9 1,9 1,7 6386 0,0 2,7 6,0 6,0 5,8 4,1 5,4 5,2 6377 0,0 5,2 9,7 8,7 9,8 4,8 2,9 2,5 10 6382 0,0 7,7 15,5 11,8 8,7 4,7 3,3 2,3

Keskiarvo 0,0 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,0

Standardi- poikkeama 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 1,3 15 - Käsittely E: Miglyol/Crodamol CAP (90:10) — 250 pg/kg Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 20 6389 0,0 1,2 2,7 2,8 2,6 1,9 1,7 1,4 6381 0,0 1,0 1,6 1,8 2,8 2,5 2,6 2,0 6380 0,0 2,8 5,5 4,4 3,5 2,0 1,5 0,0 6378 0,0 2,4 4,8 4,0 2,9 1,6 1,1 0,0 6376 0,0 1,8 4,2 4,3 4,3 3,1 2,4 1,9 /0 25 6388 0,0 0,0 1,3 1,7 2,8 2,3 2,0 1,9 9 · • · * · * i « ··· Keskiarvo 0,0 1,5 3,4 3,2 3,2 2,2 1,9 1,2 99 : Standardi- * * · : poikkeama 1,0 1,7 1,2 0,6 0,5 0,6 1,0 • · · * _ _ ··· 30 " —" i : : p • * « * · ♦ * · • *« * • ·· • · · # ♦ ♦ * 9 9 9 9 • 9 99 9 9· 9 9 9 • 999 9 9 9 9 999 14 117371 Käsittely F: Triasetiini/Miglyol 840 (50:50) — 500 pg/kg Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 5 5977 0,0 1,4 6,8 6,9 4,3 3,4 3,0 2,2 5976 0,0 2,1 10,8 13,8 5,7 5,6 2,9 1,8

Keskiarvo 0,0 1,8 8,8 10,4 5,0 4,5 3,0 2,0

Standardi- 10 poikkeama 0,5 2,8 4,9 1,0 1,6 0,0 0,3 Käsittely 6: IPA/Softigen 767 (40:60) — 500 pg/kg Eläimen Päivä annostuksen jälkeen numero 01234567 15 - 5984 0,0 0,0 0,0 0,6 0,6 0,7 1,0 1,6 5980 0,0 0,5 0,8 1,6 1,3 2,9 2,3 2,8 5987 0,0 0,0 0,5 0,9 3,1 6,3 4,6 5,0 5982 0,0 0,0 2,0 3,8 3,8 3,5 2,2 1,6 20

Keskiarvo 0,0 0,0 0,8 1,7 2,2 3,4 2,5 2,8

Standardi- poikkeama 0,0 0,9 1,5 1,5 2,3 1,5 1,6 • ♦ . V 25 Huomautus: Näytteille, joissa 4''-asetyyliamino-4''-deok-* * 5...5 siavermektiini Bl:n pitoisuudet olivat 0,4 ng/ml tai sitä •j* pienempiä, on ilmoitettu pitoisuudeksi 0 ng/ml.

« · • ♦ · ♦ ♦ ♦ ♦ ·♦ » : El-esimerkki lii • * * ··« · j·:·. 30 Tehtiin tehokokeita Chortopt es-sukuun kuuluvalla ektoparasiitiliä ja tärkeimmillä endoparasiiteilla eräiden . ^ edellä esitettyjen koostumusten arvioimiseksi. Kutakin koetta varten, joissa tutkittiin Chorioptes-sukua, neljä i # · * nautaa infestoitiin Chorioptes hovisilla päivänä -1 ja *:**: 35 hoito annettiin päivänä 0. Mitä tulee kokeisiin, joissa » • * ··« * f ; I « « : : M» 15 117371 tutkittiin endoparasiitteja, eläimiin tartutettiin Oeso-phagostamum-, Trichuris- ja Dietyocaulus-lajikkeita 17, 7 ja 7 vuorokautta ennen koostumuksella käsittelyä. Tulokset on esitetty alla.

5

Chorioptes-punkkien lukumäärä Eläimen Päivä Päivä Päivä Päivä Päivä Päivä numero -1 7 14 21 27 35 10 Käsittely 1: Käsittelemätön vertailuryhmä H215 32 3 0 10 0 0 H208 6 19 15 3 4 17 H229 708 5024 2546 106a 11477b 6835 H233 511 875 1430 8891 1432b 1339 15 Käsittely 2: 4f1-aa-41f-deoksi Miglyol 840:n, Crodamol CAP:n ja BHT:n seoksessa — 500 pg/kg H224 22 1 79 2 0 0 H223 17 0 0 0 0 0 20 H234 2018 1007 895 01 0b 0 H230 378 265 2 51 0b 150 Käsittely 3: 4'1-aa-41'-deoksi Miglyol 840:n ja BHT: n seoksessa — 500 pg/kg /0 25 H226 182 3 0 1 0 0 H218 3 0 0 0 0 0 ··· H228 1644 659 16 01 0b 0 • t ; ;·. H231 233 358 603 1331 89b 5 * · 1 • 1 • · · 30 1 Päivä 20 ! b Päivä 28 4''-aa-4'1-deoksi = 4 1 1-asetyyliamino-4''-deoksiavermek- tiini B1 H» • 9 · • · · * * · * * 1 * « 9« 9 9 9 I I I • 99 9 » 9 9 • « 9 16 117371

Sukkulamatojen lukumäärät 4'1-aa-4 ' '-deoksin tapauksessa Kokonaislukumäärät 10-%:n osuuksiin perustuen (Dictyocaulus-määrät ovat kokonaislukumääriä)

Eläin- Oesophagost Trichurls 5 ten spp., täys- Oesophagost spp., täys- Dictyocau- numero kasvuinen spp. 1*4 kasvuinen lus spp.

Käsittely 1: Käsittelemätön vertailuryhmä 2477 0 0 ' 20 3 10 2374 50 0 0 0 2259 0 0 50 17 41 240 0 80 14 Käsittely 2: 411-aa-411-deoksi Miglyol 840:n, Crodamol CAP:n ja BHT:n seoksessa (0r5 %/q.s./10 %/0,01 %} annostuk-15 sella 500 pg/kg 2456 0 0 0 0 2478 0 0 0 0 5 0 0 0 0 2254 0 0 0 0 20 Käsittely 3: 411-aa-4,f-deoksi Miglyol 840:n ja BHT:n seoksessa (0,5 %/q.s./0,01 %) annostuksella 500 pg/kg 2510 0000 • ψ 2358 0 0 0 0 40 0 0 0 0 * * ;··; 25 2258 0 0 0 0 • · · Käsittely 4: 4''-aa-4''-deoksi Miglyol 840:n, lauroglykolin *·· * ja BHT:n seoksessa (0,5 %/q.s./10 %/0,01 %) annostuksella *.· * 500 pg/kg 2528 0 0 0 0 • :*: 30 2443 0 0 0 0 ··· · 44 0 0 0 0 /\ 2298 0000 « · i » · • · · * ♦ · *··' Toinen tämän keksinnön mukaisen koostumuksen edulli- « ;V: 25 nen toteutusmuoto (E2) käsittää paikallisesti käytettävän .;..J kertavalelukoostumuksen, joka sisältää veden ja/ tai sei- 17 117371 laisten liuotteiden, joilla on suhteellisen korkea höyryn-paine, kuten etanolin, metanolin, isopropanolin, asetonin ja vastaavien, edullisesti etanolin, seosta; polymeerimateriaalia, kuten polyvinyylipyrrolidonia, polyvinyylialkoho-5 lia, selluloosajohdoksia, kuten metyyliselluloosaa, etyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa ja hydroksietyyli-selluloosaa, tai vastaavaa, edullisimmin polyvinyylipyrrolidonia (moolimassa noin 20 000 - 65 000, edullisesti noin 45 000); ihon tai karvojen suhteen substantiivisia prote-10 iinijohdoksia, kuten hydrolysoitua vehnäproteiinia, hydro lysoitua eläinproteiinia, gelatiinijohdoksia, kollageeni johdoksia ja vastaavia; vesi-alkoholiseoksiin liukenevia kopolymeereja, kuten akrylaattien ja t-oktyy-lipropenamidin kopolymeeria ja vastaavia; sekä kationisia 15 kvaternaarisia amiinisuoloja ja vastaavia ja jolla koostumuksella on havaittu olevan pitkäaikainen teho, joka kestää jopa täydet neljä viikkoa. Polymeerimateriaali auttaa pitämään lääkeaineen ihotasolla pitempään jäämällä ihon pinnalle sen jälkeen kun liuotteet ovat haihtuneet levityksen 20 jälkeen. Jäljelle jäävät avermektiini ja polymeeri eivät muuta eläimen karvapeitteen ulkonäköä, ja avermektiini va- ;·.·* pautuu diffuusion ja/tai polymeerin pois kulumisen vaiku- • · \,l tuksesta.

♦ « * « " Avermektiiniyhdisteillä, jotka ovat edullisia *··· 25 E2:een, on seuraava rakennekaava: * · ♦ • · ♦ ··· »

JVfA

ch3^|i :v: L 0^.0

>hT

!-: ' H

35 o—^>-ch3 ·;··.= l ie 1 17371 jossa Rx, R2 ja R3 ovat edellä kuvatun kaltaisia ja R4 on vety, hydroksyyliryhmä tai polyalkoksyyliryhmä ja katkoviiva osoittaa, että 22- ja 23-aseman välillä on yksinkertainen tai kaksoissidos, sillä varauksella, että R2 on hyd-5 roksyyliryhmä ainoastaan silloin, kun katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta.

Esimerkkejä edullisista tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat 4*f-ketoavermektiini Bl; 10 4'*-ketoavermektiini B2; 4'’-keto-22,23-dihydroavermektiini Bl; 41 *-keto-22,23-dihydroavermektiini B2 ; 4''-deoksi-4''-aminoavermektiini Bl; 4''-deoksi-4''-aminoavermektiini B2; 15 4''-deoksi-4''-amino-22,23-dihydroavermektiini Bl; 4''-deoksi-4''-asetyyliaminoavermektiini Bl; 4’'-deoksi-4''-asetyyliaminoavermektiini B2; 4''-deoksi-4'1-asetyyliamino-22,23-dihydroavermektiiniBl; 4''-deoksi-4''-asetyyliamino-22,23-dihydroavermektiiniB2; 20 4''-deoksi-4''-dimetyyliaminoavermektiini Bl; 4''-deoksi-4''-dimetyyliaminoavermektiini B2; 4''-deoksi-4''-dimetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini Bl; 4' '-deoksi-4''-dimetyyliamino-22,23-dihydroavermektiini /0 25 B2; s 4’ '-deoksi-4' ' -(p-klooribentseenisulfonyyli ) amino-22,23- ·$· dihydroavermektiini Bl; »a : 4' '-deoksi-4' ' -(p-klooribentseenisulfonyyli ) amino-22,23- -a* * j .% dihydro-13-0-[(2-metoksietoksi)metyyli]avermektiini Bl 30 -aglykoni (josta käytetään jäljempänä lyhennettä 13-0-MEM AVM); # 4''-deoksi-4''-(2-metyylibentseenisulfonyyli)amino-22,23- I J · : dihydroavermektiini Bl; V * 4''-deoksi-4''-(2-metyylibentseenisulfonyyli)amino-22,23- « ►**·; 35 dihydroavermektiini B2? m • * * a av aa· « · t t • aa • » • m »·· 19 1 1 7371 13-epi-O-(metoksimetyyli)-22,23-dihydroavermektiini Bl -aglykoni (josta käytetään jäljempänä lyhennettä 13-O-MOM A VM) .

Edullisin yhdiste on 22,23-dihydro-13-0-[(2-metok-5 sietoksi)metyyli]avermektiini Bl -aglykoni (josta käytetään jäljempänä lyhennettä 13-0-MEM AVM).

Avermektiinikoostumuksen paikallisesti käytettävien muotojen tapauksessa ei ole ollut mahdollista saada aikaan koostumusta, jolla on erinomainen pitkäaikainen teho ekto-10 parasiitteja vastaan, erityisesti kirppuja ja punkkeja vastaan. Lisäksi nykyisin saatavissa olevat, paikallisesti käytettävät koostumukset eivät tarjoa riittävää tehoa endo-parasiitteja vastaan, varsinkaan sydänmatoja ja sukkulamatoja vastaan.

15 Tämän keksinnön mukaisen koostumuksen E2-toteu tusmuoto tarjoaa paikallisesti käytettävän kertavalelukoos-tumuksen edut, joka antaa eläimelle pitkäaikaisen tehokkaan hoidon ja suojan endoparasiitteja ja ektoparasiitteja vastaan, erityisesti kirppuja, punkkeja, syyhypunkkeja, kouk-20 kumatoja, suolinkaisia ja sydänmatoja vastaan. Tämän keksinnön lisäetuja ovat, että koostumus ei lähde helposti y . liikkeelle eläimiä silitettäessä ja että sen levitettävyys • * on hyvä ja käyttöominaisuudet matalissa lämpötiloissa ovat « * ’·*·* hyvät.

** * ···· 25 Tämän keksinnön mukaisen koostumuksen E2-toteutus- * * : muoto sisältää avermektiiniyhdistettä, alkoholia, vettä ja • « : polymeeriä. Avermektiinin antamiseksi koostumukset valmisti i tetaan yleensä sellaisiksi, että ne sisältävät noin 0,005 - 30 paino-% (koko koostumuksesta), edullisesti 0,1- • 30 10 paino-% ja edullisimmin noin 5 paino-%, vaikuttavaa ai-**· * neosaa. Edullista annostusta, joka on noin 0,5 - 50 mg/kg, käytettäessä koostumusta levitetään noin 0,05 - 4,0 ml/kg * * * ί·5 S ruumiinpainoa. Tämän keksinnön mukaiset koostumukset sisäl- *·« tavat noin 0 - 20 % (m/V) ja edullisesti noin 0,5 - 10 % •V. 35 (m/V) (koko koostumuksesta) polymeeriä ja korkeintaan 95 til-% alkoholia, veden kanssa 100 til-%:iin saakka.

• » K1 - 20 1 1 7371

Edullinen E2-toteutusmuoto sisältää polymeerin, alkoholin, veden, avermektiiniyhdisteen ja hapettumisenesto-aineen lisäksi muitakin aineosia, kuten glykolia, glyseri-dejä, glykolieettereitä ja niiden edellä mainittuja johdok-5 siä. Hapettumisenestoaineita lisätään koostumukseen yleensä 0, 005 - 1, 0 % (m/V) , ja ne voivat olla propyyligallaattia, BHA:ta (butyloitua hydroksianisolia), BHT:tä (butyloitua hydroksitolueenia), monotioglyserolia ja vastaavia, edullisesti BHT:tä.

10 E2-koostumus valmistetaan liuottamalla avermek- tiiniyhdiste siihen määrään alkoholia, joka koostumukseen on tarkoitus sisällyttää. Sen jälkeen liuotetaan hapettu-misenestoaine ja jokin edellä luetelluista polymeerimateriaaleista alkoholi-avermektiiniseokseen. Tilavuus säädetään 15 sitten 100 %:ksi lisäämällä puuttuva määrä vettä j a seosta sekoitetaan, kunnes se on homogeeninen. Vaihtoehtoisesti joko BHT tai polymeeri tai molemmat voidaan lisätä ennen avermektiiniyhdisteen lisäämistä.

Seuraava esimerkki esitetään tarkemman käsityksen 20 saamiseksi keksinnön E2-toteutusmuodosta. Sitä ei pidä käsittää keksintöä rajoittavaksi.

·· . Esimerkki keksinnön E2-toteutusmuodosta * 1 4 ♦ 1 Käytettävät, tämän keksinnön mukaiset E2-koostumuk- m · **·;1 set määräytyvät kulloisenkin avermektiiniyhdisteen sekä *4 1 *··· 25 hoidon mukaan. E2-koostumusten efektiivisen kirpun- ja pun- : kintappokyvyn testaamiseksi valmistettiin seuraavat koostu- 4 4 · mukset:

:T: Koostumus VIII

13-O-MEM AVM 0,3 % (m/V) | 30 Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 % (m/V) 414 1 ;1·\ Cremophor RH-40 1,0 % (m/V)

Vedetön (denaturoitu) etanoli 40,0 til-% ♦ · 1 • t » »4« f i« < 4 fl 4 44# • 4 β 44 • 44 » 4 4 • · 21 117371

Softigen 767 20,0 til-%

Vesi (q.s.) 100,0 til-%

Koostumus IX

13-O-MEM AVM 0,3 % (m/V) 5 Polyvinyylipyrrolidoni 5,0% (m/V)

Vedetön etanoli 40,0 til-%

Vesi (q.s.) 100,0 til-% BHT 0,01 % (m/V)

Koostumus X

10 13-0-M0M AVM 5,0 % (m/V)

Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 % (m/V)

Vedetön etanoli 90,0 til-%

Vesi (q.s.) 100,0 til-% BHT 0,01 % (m/V)

15 Koostumus XI

13-O-MEM AVM 0,6 % (m/V)

Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 % (m/V)

Vedetön etanoli 75,0 til-%

Vesi (q.s.) 100,0 til-% 20 Vitamiini E 0,02 til-%

Koostumus XII

.. . 13-O-MEM AVM 0,6 % (m/V) * · \'l Hydrolysoitu vehnäproteiini 3,0 % (m/V) * # *·**' Vedetön etanoli 90,0 til-% 25 Vesi (q.s.) 100,0 til-% : Vitamiini E 0,02 til-% • ·

; Koostumus XIII

:T: 13-O-MEM AVM 0,6 % (m/V)

Ethocel 2,0 % (m/V) • 30 Vedetön etanoli 90,0 til-% .···. Vesi (q.s.) 100,0 til-% • ·

Vitamiini E 0,02 til-%

4 4 I

· 4 444 t 4·· 4 4 • I 4*4 • * · 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 * 22 117371

Koostumus XIV

13-0-MEM AVM 0,6 % (m/V)

Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 % (m/V)

Vedetön etanoli 80,0 til-% 5 Vesi (q.s.) 100,0 til-%

Vitamiini E 0,02 til-%

Miglyol 0,5 til-%

Koostumus XV

13-O-MEM AVM 0,6 % (m/V) 10 Akrylaatti-t-oktyylipropenamidikopolym. 1,0 % (m/V)

Polyvinyylipyrrolidoni 2,0 % (m/V)

Vedetön etanoli 80,0 til-%

Vesi (q.s.) 100,0 til-%

Vitamiini E 0,02 til-% 15 Softigen 767 on kauppanimi PEG-6-kapryylihappo/kap- riinihappoglyseridille, Cremophor RH-40 on kauppanimi gly- serolipolyeteenin ja glykolioksistearaatin seokselle ja

Ethocel on kauppanimi etyyliselluloosalle.

Edellä esitettyä koostumusta X levitettiin paikal- 20 lisesti moneen paikkaan, tyypillisesti 2-6 kohtaan, jotka sijaitsivat yhtä suurella etäisyydellä toisistaan kirppu- «., tartunnan saaneen koiran niskan takaosan ja hännän pään vä- • * *

Iillä. Laskennat tehtiin kampaamalla karva ja poistamalla • * ··" ja laskemalla koirassa määrätyllä hetkellä elossa olevat ···: 25 loiset. Havaitut kirppujen kuolemat, jotka vaihtelivat 13- : 0-MEM AVM: n määrän mukaan, on esitetty alla taulukossa 1 ; • ·.· · 60 koiraa oli tällöin jaettuina neljään ryhmään. Koiriin * · J/ : tartutettiin 100 nälässä pidettyä, täysikasvuista kirppua alaspäin suuntautuneen nuolen ( ) osoittamina aj ankohtina, * **: 30 jotka vastasivat aikaa kolme vuorokautta ennen kirppujen ··* * ,*··. laskentaa. Hoito annettiin päivänä nolla. Taulukossa 2 on esitetty samankaltaisen testin tulokset, jolla tutkittiin • · * ί·ϊ : koostumuksen tehoa, joka sisälsi 13-0-MEM AVE:tä (josta ··* käytetään nimitystä 2-MEM) erilaisissa väliaineissa, punk-35 kien käsittelyssä.

• * 23 117371

Taulukko 1

Yhteenveto 13-0-MEM AVM:n tehosta väliaineessa, joka sisältää 90 tilavuus-% vedetöntä etanolia, 5 % (m/V) PVP:tä, jonka molekyylipaino on noin 45 000, 0,01 % (m/V) 5 BHTrtä, ja 100 tilavuus-%:iin asti vettä, kirppuja (Cteno-cephalides felis) vastaan kokeissa 13979 ja 13981 _fcffi1_ Määre Kontrolli 10 1g/kg 15 Bg/kg 20 «g/kg 25 1g/kg 10 _ Käsiteltyjen koirien lukumäärä Koe 13979 6 6 6 5«

Koe 139B1 6 6 6 6 6

Laskettujen 0.felis-yksilöiden lukumäärä^ Päivä -11 (vähenemis-% kontrollista)

Koe 13979 «M 71,7 64,1 65,2 70,2

Koe 13961 SO, A SO,5 82,1 81,0 83,€ •t c Kokonaistulos 73f0 76,0 72,5 72,7 76,6 Päivä 0 Käsittely Päivä 3

Koe 13979 76,9 1,5 0,0 0,6 0,7

Koe 13961 75,0 1,7 3,6 0,9 1,2 Kökonaistulos 76,9 1,6 1,2 0,8 0T9 (97,91) (96,61) (99,01) (96,81) Päivä 13J.

Päivä 16 • . Koe 13979 101,5 14,0 6,1 0,5 0.3 . V zu Koe 13981 85,6 5,3 4,6 0,3 0,1 .1 Kokonaistulos 93,2 8,7 6,5 0,6 0,2 ..... ,ni (90,71) (95,21) (99,51) (99,81) * Päivä 204.

*;· Päivä 23 . ’! Koe 13979 66,5 16,9 7,9 1,2 1,0 : : : Koe 13951 eo,9 e,6 4,0 6,1 1,6 rv Kokonaistulos 83,7 11,3 5,6 2,6 1,2 (βί|3Χ) (93,31) (97,21) (96,51) ... 25 Päivä 304- ; · · Päivä 33

Koe 13979 85,0 39,6 16,2 5,2 2,9

Koe 139B1 66,1 6B,6 5,0 26,2 3,3 . Kokonaistulos 65,6 63,9 5,0 12,0 3,1 •\.V (48,71) (IB,61) (86,01) (96,61) e ♦ » ---------- f · e tl1 • ψ 30 1Geometrinen keskiarvo, perustuu muutokseen suureessa (lu- .··. kema +1) • ♦ • · · « m • · · • · f • 1 \ 117371 24 *Ί »<>n N<i <·« ϊ #DO **£ κ<Γ,κ1'η 1· £ ’ Γ «η <1 ιο« Π41-4ΐηΚ9νβ\ 1 ΝΗ040«η «V Κ0Η04 Λ «Π C ' HIONNO1 O »r f4N4N^H r H H r4 te 1H Kl 14 14. 14 »4 ·"· 1 -4

K r- t1 4 »01S

4 Hn« nq« r ·4«οη»ν mowm«o «1 ftw14Ne«e fNflHHMN ► V H C H « «- «9 1 O ·- » 11

*- 4 ,-t e. 1i O «h e Htl & MMM (O 4- 4NöKnft Ο ΙΓ N m 4 4 G Λ -4 «e fi 14H 14 h H «-4 K H K

-4 f- W K r· v tri f-, o « ** 1n v OMOOOO OK OOOOOO o C 14 O O 14 O O o « ,_^WWt-»_l,-..-. O· C «4 « r> - ·-> » 4^k ,, <4 nisHKMn f" <040N4rt 14 r· 4 O N M O »4 14^' ΗμημΝΟ 1-· £ +» ^^hhhhh i- «r ο· «c M 3

f1l OK O K OK

S K f" 0«W140H »ie O O <4 K Π H 1-Γ«Μ «000©«-« -4~«

P ·4 4^4^Η 1~ 1 4 «C

jd «tf 3 > ^τ! K O 4 4 4 <1 ^ ilU ·.! 1- 1 · 1· 1 ~ S CU H «βΚΗΛΟΜ 1- O O K β 14 4 OK H H 4 G Γ» β w» 1 ·“

. V M

• « Ä j 1 V 1t K M © ’1:1 1 Hs'-ssas r «23-3“ 1i rsss^s ai aasasa ai ·:· S -4, : .·. S o g g o :.: : c > t t t . , KwaoKOO H Dftm4K« m 4 4 m 4 n n «< «««onn ^ ::: gi^ssls .2 gsSJSSS 3 5SgSS§ 5 SSSSSS 5

• · · · H W M H H f-ι U 14 H «4 H »4 Ji 1¾ «-4 r< H H H H

... 1 » w M W

... o c: m 01 ® o £ C « dP CdP C <1>

1 m B I ® I Q> I

£ JS 3 .5 -h" 5.3 ·1" 5.3 -s 5.3

:.:.: 213 Ö S1 Ϊ5 S 5 M SS SS

::: 15 55 e Ββ^<ί SS Β«ί? e« 6«** S1

. X « «Ϊ G O KOM S ^ ¾ o P r4 OX PoH OX

. >»:ni :rdO O) | S L Jl .¾ 7 4 k I <JJ ·® 7 « t I <jj « λ; «w ui nnm ♦ Λ o > nNMt<3 o > 4 n w +« o t> » · »t· I : * « ♦ • 4 · • « « ♦ · · 25 117371 Tämän keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan antaa paikallisesti tasalämpöisille eläimille pitkävaikutteisen hoidon ja suojan endoparasiitteja ja ektoparasiitteja vastaan saavuttamiseksi joko paikallisesti loistartuntakohtaan 5 tai moneen pisteeseen, tyypillisesti 2-6 pisteeseen (mo-nipistelevitys), pitkin kotieläinten ja lemmikkieläinten, kuten nautojen, lampaiden, kissojen, koirien ja vastaavien, selkää.

»» i » i « I « Ψ « ··· • · ··« »··· • 1 • 1 1 • · · ♦ 1· · • · • · · « · · f·· » ···

» » I

• · ♦ • ♦ « · »

« « « f·· I

• · • ♦ » »· • · » · · « 4 · ««« · t · • · ··· · • · · • · · • ·

Claims (16)

117371

1. Ektoparasiittien ja endoparasiittien käsittelyyn soveltuva, paikallisesti käytettävä, kertavalelukoostumus, 5 joka ei edellytä lainkaan pidättymistä maidon toimituksista lypsyeläimissä käytettäessä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää noin 0,005 - 10 % (paino/tilavuus) aver-mektiiniyhdistettä, jolla on kaava R’ tX/CH2R7 '(Λ. h3 r3 10 jossa katkoviiva osoittaa, että 22- ja 23-aseman välillä on yk-:***: sinkertainen tai kaksoissidos; * φ ·1“; Ri on vety tai hydroksyyliryhmä, edellyttäen, että Ri on ··· läsnä ainoastaan silloin, kun katkoviiva merkitsee yksin- tl H : β·β 15 kertaista sidosta; • 1 1 TV R2 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai •1V aikenyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, tai syklo- • · · *·' 1 alkyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia; R3 on hydroksyyliryhmä, metoksyyliryhmä tai ryhmä =NOR5, ..ΙΓ 20 jossa R5 on vety tai alempi alkyyliryhmä; «·· V.· R7 on vety, hydroksyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä; ja .1] ; R4 on vety, hydroksyyliryhmä, Ci-6-polyalkoksyyliryhmä tai * φ1 * · ryhmä a a * • · 1 t · · • i· • · 117371 ch3o ch3o ch3 ch3 jossa R6 on hydroksyyli-, amino-, mono- tai di-Ci_6-alkyyli-amino- tai Ci-6-alkanoyyliaminoryhmä; noin 40 - 100 til-% (q.s.) glyseridikantajaa, joka on pro-5 pyleenidikaprylaatti/dikapraatti tai kapryylihappo/kaprii-nihappotriglyseridi; ja noin 0,005 - 1,0 % (paino/tilavuus) hapettumisenesto- ainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 10 tunnettu siitä, että R-ι on ryhmä Rl ch3o ch3o ch3 ch3 CH3 CH3 CH3 [I I o^o J|°hT ·* ft V'N. • · · / N / X • * Γ M O-L JLcH3 OH • * • ft · ft · · yy jossa Ri, R2 ja Rg ovat patenttivaatimuksessa 1 mainitun ::i,: kaltaisia. * * « *·* 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 15 tunnettu siitä, että se sisältää 0,01 - 5 % (pai-,.ΙΓ no/tilavuus) avermektiiniyhdistettä. • M

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koos- ,·* ; tumus, tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine • ·* yy. on n-propyyligallaatti, BHA, BHT tai monotioglyseroli. • . 20 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, 1 tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine on BHT. • · * · · * M • ft 117371

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se mahdollisesti sisältää jopa 60 til-% liuotinta, joka on Crodamol CAP, glyseroliformaali, Tween 80 tai propeeniglykoli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 100 til-%:iin vaadittavan määrän propyleenidikaprylaattia/dikapraattia tai | kaprylaatti/kapraattiglyseridiä, noin 0,005 - 0,05 % (pai- j no/tilavuus) BHT:tä ja noin 0,01- 5 % (paino/tilavuus) 10 4’T-asetyyliamino-4''-deoksiavermektiini B1:tä.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 0,5 % (paino/tilavuus) 411-asetyyliamino-4''-deoksiavermektiini B1:tä ja 0,01 % (paino/tilavuus) BHTrtä.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen koostu muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että noin 0,005 - 10 % (paino/tilavuus) patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä avermektiiniyhdistettä liuotetaan glyseridikanta-jaan, jota käytetään noin 40 - 50 til-% glyseridikantajan 20 kokonaismäärästä, ja lisätään loppuosa kantajasta lopullisen tilavuuden saavuttamiseksi. 11.·, 10. Eläimen iholle suoraan levitettäväksi tarkoi- * ♦ ♦ · ,···, tettu, paikallisesti käytettävä koostumus, joka on tehokas • · uiko- ja sisäloistartuntojen käsittelyyn ja ennaltaeh-25 käisyyn neljän viikon ajan, tunnettu siitä, että • · · *··β· se koostuu noin 0,01 - 20 %: sta (paino/tilavuus) polymeeri- • · 1 ί·ί ϊ materiaalia, noin 1-95 til-% etanolia, jolloin 100 til- **· : %:iin päästään lisäämällä vettä, ja 0,05 - 10 % (paino/ti lavuus) avermektiiniyhdistettä, jolla on kaava ··1 *·«« • · *·1 • · · • ·· φ ♦ • · • · i · t ♦ ·» • · 117371 ?1 frii^V-CH2R7 \jk. :h3 r3 jossa katkoviiva osoittaa, että 22- ja 23-aseman välillä on yksinkertainen tai kaksoissidos;

5 Ri on vety tai hydroksyyliryhmä, edellyttäen, että Ri on läsnä ainoastaan silloin, kun katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta; R2 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, tai syklo- 10 alkyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia; R3 on hydroksyyliryhmä, metoksyyliryhmä tai ryhmä =NOR5, ;*·*; jossa Rs on vety tai alempi alkyyliryhmä; ·*"*· R7 on vety, hydroksyyliryhmä tai alempi alkyyliryhmä; ja ·· R4 on vety, hydroksyyliryhmä, Ci_6-polyalkoksyyliryhmä tai 15 ryhmä • ♦ · ··· · •CH30 CH30 ch3 ch3 ···* • · • I • »* .‘.j jossa R6 on hydroksyyli-, amino-, mono- tai di-Ci-e-alkyyli- amino- tai Ci_6-alkanoyyliaminoryhmä. » « . 20 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, * ***** tunnettu siitä, että R4 on vety, hydroksyyli tai < /·· polyalkoksyyli. 117371

12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 0,1 - 5,0 % (pai no /tilavuus) avermektiiniyhdistettä ja 5,0 - 10 % (paino/ tilavuus) polymeerimateriaalia ja jossa avermektiiniyhdis- 5 teen R4 on CH3OCH2CH2OCH2O.

13. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali on polyvi- nyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa, hydroksietyy- 10 liselluloosa, hydrolysoitu vehnänproteiini, hydrolysoitu eläinproteiini, gelatiinijohdannainen, kollageenijohdannainen, akrylaatti/t-oktyylipropenamidikopolymeeri tai katio-ninen kvaternaarinen amiinisuola.

14. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, 15 tunnettu siitä, että polymeerimateriaali on polyvi- nyylipyrrolidoni.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin mole- kyylipaino on noin 20 000 - 65 000.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin mole- :V. kyylipaino on 45 000. β···β 17. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, * * ”1 tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää noin 0,005 ;·*! 25 - 1,0 % (paino/tilavuus) hapettumisenestoainetta, joka on • · « ··· · n-propyyligallaatti, BHA, BHT tai monotioglyseroli, ja • I *· : enintään 50 til-% lisäainetta, joka on propyleeniglykoli, *.· : Tween 80, Crodamol/CAP, vitamiini E tai glyseroliformaali.

18. Paikallisesti käytettävä koostumus, joka sovelsi* 30 tuu levitettäväksi suoraan eläimen iholle loisinfektioiden **· 9 .'*· hoitamiseksi tehokkaasti, tunnettu siitä, että * « r r • »· mainittu koostumus sisältää 5,0 % (paino/tilavuus) polyvi- Φ * · *· *· nyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on 45 000, 5, 0 % • * (paino/tilavuus) 22,23-dihydro-13-0-[(2-metoksietoksi) me- ·;·*· 35 tyyli]avermektiini B1 -aglykonia, 90 til-% etanolia, veden : kanssa 100 %:iin saakka, ja 0,01 % (paino/tilavuus) BHT: tä. I f| 117371

19. Menetelmä patenttivaatimuksen 10 mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että noin 0,005 - 10 % (paino/tilavuus) patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä avermektiiniyhdistettä liuotetaan noin 1-95 ti-5 lavuus-%:iin etanolia kirkkaan liuoksen muodostamiseksi, noin 0,005 -1,0% (paino/tilavuus) hapettumisenestoainetta ja noin 0,01 - 20 % (paino/tilavuus) polymeerimateriaalia lisätään ja liuotetaan liuokseen, enintään 50 til-% lisäainetta lisätään, tilavuus säädetään 100 %:ksi lisäämällä 10 vettä ja sekoitetaan, kunnes liuos on homogeeninen. 4· 4 4 * · • « • * l«* i • » 444 4 444 4 4449 4 4 4 4· 4 4 4 • it · • « 4 4 4 4 4 4 444 4 949 • 9 4 4 4 · 4 9 494 4 «··· • · · • 4 9 4 999 4 4 9 4 4 94 4 4 4 4 4 4 9 9 4 4 • 44 • 94 9 4 32 1 1 7371