WO2022069922A1 - Formulación de ivermectina en cápsulas blandas de gelatina - Google Patents
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Definitions
- the present invention refers to a formulation of Ivermectin in soft capsules.
- the present invention refers to a formulation of Ivermectin in a soft capsule for oral administration, which allows correct absorption in aqueous gastrointestinal media, allowing the medication to be consumed at any time.
- Ivermectin, as an insoluble active ingredient, according to the invention can be formulated in a liquid solution without compromising its stability and without the formation of impurities to form a suitable soft capsule. Therefore, the invention comprises a formulation that includes Ivermectin in a lipid medium that includes an oil, a surfactant in combination with a co-surfactant and an antioxidant agent, to form a soft capsule for oral administration.
- the field of the invention is related to improving the bioavailability of insoluble drugs such as Ivermectin for delivery in oral forms of soft capsules.
- Ivermectin The active principle of Ivermectin is complex and difficult to formulate. This due to its physicochemical characteristics subject to degradation by hydrolysis, oxidation, acid medium, alkaline medium, light and temperature to design a stable composition in soft capsule. Ivermectin is useful for controlling and treating a wide spectrum of infections caused by parasitic nematodes (roundworms) and arthropods (insects, ticks and mites) that affect livestock and domestic animals. The effects of these types of parasites can be serious. For example, ticks are responsible for the transmission and spread of many human and animal diseases throughout the world. The most economically important ticks include Boophilus, Rhipicephalus, Ixodes, Hyalomma, Amblyomma, and Dermacentor.
- ticks are vectors of bacterial, viral, Rickettsian, and protozoal diseases, and cause tick-borne paralysis and toxicosis. Even a single tick can cause paralysis as a result of injecting its saliva into its host during the feeding process. Tick-borne diseases are generally transmitted by ticks from multiple hosts. These diseases, including babesiosis, anaplasmosis, theileriosis and heart water, are responsible for the death and/or debilitation of a large number of domestic and food animals throughout the world. In many temperate countries, Ixodid ticks transmit the agent of a chronic debilitating disease, Lyme disease, from wildlife to man. In addition to disease transmission, ticks are responsible for large economic losses in livestock production. Losses are attributable not only to death, but also to skin damage, growth loss, reduced milk production and reduced meat quality.
- Ivermectin is a broad-spectrum antiparasitic agent approved by the FDA (González Canga et al., 2008), researchers at the Biomedicine Discovery Institute of Monash University in Melbourne in recent years have shown that Ivermectin has antiviral activity against a wide range of viruses (Gotz et al., 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al., 2012) in vitro.
- ivermectin Originally identified as an inhibitor of interaction between human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) protein mtegrase (IN) and the heterodimer a/P1 importin (IMP) responsible for nuclear import of IN (Wagstaff et al., 2011), ivermectin has confirmed that inhibits IN nuclear import and HIV-1 replication (Wagstaff et al., 2012). Other actions of ivermectin have been reported (Mastrangelo et al., 2012), but ivermectin has been shown to inhibit host nuclear import (e.g.
- RNA viruses such as DENV 1-4 (Tay et al., 2013), West Nile Virus (Yang et al., 2020), Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) (Lundberg et al., 2013).
- Ivermectin has also been shown to have antiviral activity against the causative agent of the current COVID-19 pandemic, SARS-CoV-2, this is a single-stranded, positive-sense RNA virus that is closely related to the respiratory syndrome coronavirus. severe acute (SARS-CoV).
- SARS-CoV severe acute
- Studies on SARS-CoV proteins have revealed a potential role for IMPa/pi during infection in SARS-CoV nucleocapsid protein signal-dependent nucleocytoplasmic closure (Rowland et al., 2005; Timani et al., 2005; Wulan et al., 2015), which can affect host cell division (Hiscox et al., 2001; Wurm et al., 2001).
- SARS-CoV accessory protein ORF6 has been shown to antagonize the antiviral activity of the transcription factor STAT1 sequestering IMPa/p1 at the rough ER/Golgi membrane (F ⁇ eman et al., 2007).
- these reports suggested that Ivermectin's nuclear transport inhibitory activity may be effective against SARS-CoV-2 in vitro, causing an approximately 5,000-fold reduction in viral RNA after 48 hours.
- Impa/P1 heterodimer binds to the Impa/P1 heterodimer and destabilizes it, preventing Impa/pi from binding to the viral protein and preventing it from entering the nucleus. This likely results in reduced inhibition of antiviral responses, leading to a normal and more efficient antiviral response.
- Ivermectin is a slightly hygroscopic white crystalline powder. Practically insoluble in water. Therefore, it presents a significant challenge to improve the bioavailability of insoluble drugs such as Ivermectin for delivery in oral forms of soft gelatin capsules.
- injectable liquid forms such as the one referenced in United States patent US5788978 by Passeron et al., where an injectable Ivermectin composition is defined that has a programmable release rate and that provides multiple concentration peaks of active Ivermectin to produce a pulse sequence of Ivermectin release in the blood of cattle and horses.
- the composition comprises a solution of 0.2% -10% w/w of Ivermectin in a solvent selected from propylene glycol and a mixture of glyceryl caprylate, caproate and caprate, such as glycerides of caproic, caprylic and capric acids in equal parts. .
- the solution is used as a vehicle to suspend 100nm-200pm diameter microspheres of a degradable polymer containing between 0.5% and 50% Ivermectin.
- the microspheres can be formed from polylactic acid, polyglycolic acid, or a polylactic-polyglycolic acid copolymer.
- the programmable multiple-pulse release system can also be obtained with a biodegradable matrix selected from hardenable natural polymers, such as gelatin or albumin, as well as copolymers of lactic and glycolic acids.
- the polymers can be subjected to a hardening process to increase resistance to biological agents, for example, a solution of glutaraldehyde or alum or by heating the proteins to coagulation temperature.
- Ivermectin-loaded gelatin microspheres are treated in a 25% aqueous glutaraldehyde solution for 24 hours and then suspended in the solvent.
- Another embodiment includes a suspension of 1:1 DL-lactic-glycolic copolymer Ivermectin-loaded microspheres. This monomer ratio can be modified to improve erosion resistance.
- this liquid form is not possible to encapsulate due to the excipients used, as well as the surfactants and co-surfactants, where as it is expressed it is of poor absorption and therefore low bioavailability in the digestive system.
- United States patent US 7754696 of Strobel Michael illustrates a stable and pleasant solution of Ivermectin in water for mass medication of animals.
- the present formulation does not require the use of benzyl alcohol and is stable indefinitely in concentrated form and for up to 30 days when mixed with water. Therefore, due to poor shelf life, it is not useful for integration into a soft gelatin capsule formulation.
- the present invention is incorporated as an optimal alternative for the administration of Ivermectin in a soft capsule that allows accuracy in dosage, adherence to treatment by the patient, since soft capsules are an ideal pharmaceutical form against the masking of bitter tastes of medications that they are administered, for example, in the form of drops.
- the present invention incorporates novel and advantageous Ivermectin soft capsules in terms of rapid absorption and easy swallowing, with good solubility of the active ingredient, controlling product stability challenges and increasing bioavailability. OBJECT OF THE INVENTION.
- a first object of the present invention is to avoid the disadvantages of the prior art.
- the main object of the present invention is to create a formulation of Ivermectin as an insoluble active ingredient in a liquid solution to form a soft capsule with effective bioavailability.
- the main object of the invention is to create a formulation of Ivermectin in a lipid medium in a soft capsule to improve release and solubility and therefore increase its bioavailability.
- Another object that is also important are the mechanisms involved to improve the solubility and bioavailability of the active ingredient without compromising stability and therefore the creation of impurities.
- Another equally important object is to solubilize without compromising stability without creating impurities.
- the present invention meets these needs and provides other related advantages.
- the present invention refers to a formulation of Ivermectin in soft capsules.
- the present invention refers to a formulation of Ivermectin as an insoluble active ingredient in a liquid solution with optimal stability and without the formation or presence of impurities to form a suitable soft capsule.
- the invention relates to improving the bioavailability of insoluble drugs such as Ivermectin for delivery in oral soft capsule forms.
- Ivermectin is complicated and difficult to formulate, because it is affected by both the internal and external environment, such as light, heat, humidity and in the way that it is affected by gastrointestinal acids, adding that it is a molecule insoluble in water.
- the formulation of the invention is designed by means of a lipid-based drug delivery system whose excipients control the formation of impurities and their choice defines their release and solubility for effective bioavailability.
- the invention was developed from a system that uses a micro emulsion achieved by chemical means.
- a self-emulsifying system consisting of an oily phase (oil), a surfactant and a co-surfactant is selected to influence the solubility of the poorly soluble active ingredient and promote its bioavailability.
- the formulation according to the present invention then comprises the use of medium-chain triglycerides in a proportion of between 1 to 10 mg per mL.
- medium chain triglycerides are excellent solubilizers for the active ingredient and generate, together with the surfactant/co-surfactant, a self-emulsifying and compatible encapsulating system.
- EHM laboratory-level test
- MCT medium chain triglyceride
- the oil phase as an important ingredient in the formulation is glycerol fatty acid esters containing 8 to 12 carbon atoms and are selected for their high solvent capacity of Ivermectin and this capacity is mainly decided by the effective concentration of ester groups and for being less prone to oxidation due to the absence of unsaturated acids.
- the solubility of Ivermectin in the oily phase in the presence of MCT is increased by the incorporation of a lipophilic nonionic surfactant, which also behaves as an enhancer of the bioavailability of oral formulations.
- Co-surfactant in the formulation favors the stability of the microemulsion and reduces the interfacial tension to a very small or negative value, to help the dispersion and absorption of Ivermectin in the self-emulsifying system.
- an antioxidant to the formulation proposed in the present invention prevents or controls the oxidation of the present components, especially the oils whose physicochemical characteristics make them more susceptible to degradation.
- the formulation according to the invention comprises a proportion of Ivermectin in an amount of between 0.5 to 2.0% by weight of the formula, an amount of oily solvents based on medium chain triglycerides containing from 8 to 12 carbon atoms in an amount between 60 and 80%, a surfactant such as hnoleoil pohoxil-6 ghcendo in a proportion of 10 to 20%, a co-surfactant such as propylene glycol monocaprylate 90% in an amount of 10 to 20% and in a preferred embodiment may comprise an antioxidant in an amount from 0.1 to 0.9% to complete the formulation.
- the formulation comprises a liquid solution contained in a soft capsule and said formulation comprises Ivermectin in an amount of 1.2%, oily solvents based on medium chain triglycerides in an amount of 70%, a surfactant in an amount of 14%, a co-surfactant 90% in an amount of 14% and a proportion of 0.2% of an antioxidant.
- the shell may be formed from gelatin in combination with 20% by weight of collagen.
- oily solvents selected for the composition of the present invention can be selected from canola oil, corn oil, cottonseed oil, sesame oil and soybean oil. It can also be based on oily solvents from CAPTEX 300, Medium Chain Triglycerides (MCT) such as: Migliol 810, Migliol 812.
- MCT Medium Chain Triglycerides
- Surfactants selected for the present invention comprise non-ionic solubilizers and emulsifying agents such as lauroyl polyoxyl-32 glycerides (Gelucire 44/14), caprylocaproyl macrogolglyceride (Labrasol), and linoleoyl polyoxyl-6 glyceride (Labrafil M 2125 es and Labrafil M 1944 is).
- non-ionic solubilizers and emulsifying agents such as lauroyl polyoxyl-32 glycerides (Gelucire 44/14), caprylocaproyl macrogolglyceride (Labrasol), and linoleoyl polyoxyl-6 glyceride (Labrafil M 2125 es and Labrafil M 1944 is).
- Suitable co-surfactants are selected from Capriol 90, Lauroglycol 90, CAPTEX 200, Migliol 840, Labrafac lipophile WL 1349 and Span 80.
- the antioxidant is selected from Butylhydroxyanisole (BHA), Butylhydroxytoluene (BHT), Propylgallate, Sesamol, Ascorbic Acid, Ascorbyl Palmitate, Melic Acid, Sodium Ascorbate, Sodium Metabisulfite, Tocopherol and DL-Alphatocopherol.
- BHA Butylhydroxyanisole
- BHT Butylhydroxytoluene
- Propylgallate Sesamol
- Ascorbic Acid Ascorbyl Palmitate
- Melic Acid Sodium Ascorbate
- Sodium Metabisulfite Tocopherol
- DL-Alphatocopherol DL-Alphatocopherol.
- the liquid solution is contained in a soft capsule that includes a cover that comprises a film-forming material and at least one plasticizer.
- the shell containing the composition incorporates a film-forming material selected from the group consisting of gelatin of animal or vegetable origin in combination with glycerin sorbitol-sorbit
- the shell may optionally comprise up to 20% by weight of collagen.
- Mmedium chain triglycerides are fatty acid esters of glycerol and are digested more quickly and the released medium chain fatty acids (MCFAs) are absorbed directly into the bloodstream through the portal system of the cells. intestinal microvilli because they are soluble in water. It is noteworthy that medium chain triglycerides do not stimulate gastrointestinal hormones and therefore do not require bile or pancreatic enzyme, they do not they require micelles to form prior to absorption and are absorbed into the albumin-bound portal circulation. In particular, it does not require carnitine as transport to the mitochondria and little is stored in adipose tissues. The plasma half-life is approximately 17 minutes, compared to 33 minutes for long-chain triglycerides and other types of glycerides.
- the solubility of Ivermectin in the oily phase can be increased by incorporating a lipophilic nonionic surfactant that also behaves as an enhancer of the bioavailability of oral formulations of the self-emulsifying drug delivery system and a self-emulsifying drug delivery system.
- emulsifier where this constituent surfactant of the composition is linoleoyl polyoxyl-6 glyceride.
- the digestion of the linoleoyl polyoxyl-6 glyceride surfactant in vivo gives rise to dynamic changes in the composition of the gastrointestinal fluids, which increases the solubilization capacity of the active ingredient.
- the motility of the stomach and intestine provide the necessary agitation for self-emulsification; An example of this are the factors that control the in vivo performance of self-emulsifying systems that include the ability to form very small oil droplets ( ⁇ 5 microns) and the polarity of these drops that promote a rapid release of the active ingredient in the aqueous phase. .
- a co-surfactant in the 90% propylene glycol monocaplate formulation comprises a C8 fatty acid monoester that maintains the HLB value of the surfactant, favoring the stability of the microemulsion.
- This co-surfactant acts as a second surfactant reducing the interfacial tension to a very small or negative value and improves the incorporation of Ivermectin for better dispersibility and absorption in the formulation.
- the self-emulsifying formulation of the invention is designed with the appropriate selection of oil, surfactants and co-surfactant, to influence the absorption of the active poorly soluble in water and facilitate oral bioavailability and bioactivity.
- non-aqueous solution formulation of Ivermectin should be taken before meals.
- the lipid medium proposed according to the present invention facilitates the absorption of the active ingredients that are insoluble in water and allows the drug to be consumed at any time.
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en cápsulas blandas. Particularmente, la presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en cápsula blanda que permite la correcta absorción en agua, permitiendo que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento. La Ivermectina, como activo insoluble, según la invención se puede formular en una solución líquida sin comprometer su estabilidad y sin la creación de impurezas para conformar una adecuada cápsula blanda de gelatina. Por tanto, la invención comprende una formulación que incluye Ivermectina en un medio lipídico que incluye un surfactante en combinación con un solvente oleoso, un co-surfactante y un oxidante para conformar una cápsula blanda que incluye una cubierta de colágeno, un plastificante y gelatina. El campo de la invención esta relacionado con mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales de cápsulas blandas de gelatina.
Description
FORMULACION DE IVERMECTINA EN CAPSULAS BLANDAS DE GELATINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en cápsulas blandas. Particularmente, la presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en cápsula blanda para la administración oral, que permite la correcta absorción en medios acuosos gastrointestinales, posibilitando que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento. La Ivermectina, como activo insoluble, según la invención se puede formular en una solución líquida sin comprometer su estabilidad y sin la formación de impurezas para conformar una adecuada cápsula blanda. Por tanto, la invención comprende una formulación que incluye Ivermectina en un medio lipídico que incluye un aceite, un surfactante en combinación con un co-surfactante y un agente antioxidante, para conformar una cápsula blanda para la administración oral.
El campo de la invención está relacionado con mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales de cápsulas blandas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El principio activo de la Ivermectina es compleja y difícil de formular. Esto debido a sus características fisicoquímicas sujetas a degradarse por hidrólisis, oxidación, medio ácido, medio alcalino, luz y temperatura para diseñar una composición estable en cápsula blanda.
La Ivermectina es util para controlar y tratar un amplio espectro de infecciones causadas por nematodos parásitos (lombrices intestinales) y artrópodos (insectos, garrapatas y ácaros) que afectan al ganado y los animales domésticos. Los efectos de este tipo de parásitos pueden ser graves. Por ejemplo, las garrapatas son responsables de la transmisión y propagación de muchas enfermedades humanas y animales en todo el mundo. Las garrapatas de mayor importancia económica incluyen Boophilus, Rhipicephalus, Ixodes, Hyalomma, Amblyomma y Dermacentor. Son vectores de enfermedades bacterianas, virales, rickettsianas y protozoarias, y causan parálisis y toxicosis por garrapatas. Incluso una sola garrapata puede causar parálisis como consecuencia de inyectar su saliva en su huésped durante el proceso de alimentación. Las enfermedades transmitidas por garrapatas generalmente se transmiten por garrapatas de múltiples huéspedes. Estas enfermedades, incluidas la babesiosis, la anaplasmosis, la teileriosis y el agua del corazón, son responsables de la muerte y/o el debilitamiento de un gran número de animales domésticos y de alimentación en todo el mundo. En muchos países templados, las garrapatas Ixodid transmiten el agente de una enfermedad debilitante crónica, la enfermedad de Lyme, de la vida silvestre al hombre. Además de la transmisión de enfermedades, las garrapatas son responsables de grandes pérdidas económicas en la producción ganadera. Las pérdidas son atribuidles no sólo a la muerte, sino también al daño de las pieles, la pérdida de crecimiento, la reducción de la producción de leche y la reducción de la calidad de la carne.
Aunque la Ivermectina es un agente antiparasitaño de amplio espectro aprobado por la FDA (González Canga et al., 2008), investigadores del Instituto de Descubrimiento de Biomedicina de la Universidad Monash de Melbourne en los últimos años han demostrado que la Ivermectina posee actividad antiviral contra una amplia gama de virus (Gotz et al. ., 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al., 2012) in vitro. Originalmente identificado como un inhibidor de la
interacción entre la protema mtegrasa (IN) del virus de mmunodeficiencia humana-1 (VIH-1 ) y el heterodímero a / P1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN (Wagstaff et al., 2011 ), la ivermectina ha confirmado que inhibe la importación nuclear IN y la replicación del VIH-1 (Wagstaff et al., 2012). Se han informado otras acciones de la ivermectina (Mastrangelo et al., 2012), pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped (p. Ej. (Kosyna et al., 2015; van der Watt et al., 2016)) y virus, proteínas, incluido el antígeno de tumor grande (T-ag) del virus de los simios SV40 y la proteína no estructural 5 del virus del dengue (DENV) (Wagstaff et al., 2012, Wagstaff et al., 2011 ). Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como DENV 1-4 (Tay et al., 2013), West Nile Virus (Yang et al., 2020), virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) (Lundberg et al., 2013). ., 2013) e influenza (Gotz et al., 2016), y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPa / P1 durante la infección (Caly et al., 2012; Jans et al. , 2019). De manera similar, se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus ADN de la pseudorrabia (PRV) tanto in vitro como ¡n vivo, y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV (Lv et al., 2018). La Ivermectina también ha demostrado tener actividad antiviral frente al agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, este es un virus de ARN de sentido positivo de cadena simple que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial de IMPa / pi durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápsida del SARS-CoV (Rowland et al., 2005; Timani et al., 2005; Wulan et al., 2015), que puede afectar la división de la célula huésped (Hiscox et al., 2001 ; Wurm et al., 2001 ). Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS- CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción
STAT1 secuestrando IMPa / p1 en la membrana rugosa ER / Golgi (Fñeman et al., 2007). En conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la Ivermectina puede ser eficaz contra el SARS-CoV-2 in vitro, causando una reducción de aproximadamente 5,000 veces en el ARN viral después de 48 horas.
Según dicho estudio, la Ivermectina se une al heterodímero Impa / P1 y lo desestabiliza, lo que impide que Impa / pi se una a la proteína viral y evita que entre en el núcleo. Esto probablemente da como resultado una inhibición reducida de las respuestas antivirales, lo que conduce a una respuesta antiviral normal y más eficiente.
Todo este escenario revela nuevos escenarios de tratamiento asociados a la utilización de Ivermectina como medicamento eficaz en múltiples patologías.
La Ivermectina es un polvo cristalino blanco, ligeramente higroscópico. Prácticamente insoluble en agua. Por tanto, presenta un reto importante mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales de cápsulas blandas de gelatina.
Es conocido dentro del estado de la técnica, que la ingesta de medicamentos que incorporen Ivermectina en soluciones acuosas no debe ser administrada de manera concomitante con alimentos pues se dificulta su absorción y por ende su actividad en la diana de acción.
La técnica reporta que la Ivermectina es administrada vía oral a través de soluciones acuosas, tabletas y también por vía tópica se reportan algunas cremas. Sin embargo, el estado del arte no reporta composiciones que incluyan Ivermectina en capsulas blandas tal como se revelan en la presente invención, lo anterior atiende a que la labor del formulador se presenta con retos en cuanto a la disolución del activo para ser incorporado en capsulas blandas al tiempo que se garantice la estabilidad y biodisponibilidad del principio activo, precisamente por las características fisicoquímicas antes mencionadas. En consecuencia, hasta hoy, no había
sido diseñada y desarrollada una formulación estable que incorpore Ivermectina en cápsula blanda, que evidencie características diferenciales y sustanciales frente al estado del arte previo.
La técnica revela formas liquidas inyectables tales como la referenciada en la patente de Estados Unidos US5788978 de Passeron et al., donde se define una composición de Ivermectina inyectable que tiene una velocidad de liberación programable y que proporciona múltiples picos de concentración de Ivermectina activa para producir una secuencia de pulsos de liberación de Ivermectina en la sangre de ganado y caballos. La composición comprende una solución de 0,2% -10% p/p de Ivermectina en un disolvente seleccionado entre propilenglicol y una mezcla de caprilato, caproato y caprato de glicerilo, tales como glicéridos de ácidos caproico, caprílico y cáprico en partes ¡guales. La solución se utiliza como vehículo para suspender microesferas de 100 nm-200 pm de diámetro de un polímero degradable que contiene entre 0,5% y 50% de Ivermectina. Las microesferas se pueden formar a partir de ácido poliláctico, ácido poliglicólico o un copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico. El sistema programable de liberación de múltiples pulsos también puede obtenerse con una matriz biodegradable seleccionada entre polímeros naturales endurecibles, como gelatina o albúmina, además de los copolímeros de ácidos láctico y glicólico. Los polímeros pueden someterse a un proceso de endurecimiento para aumentar la resistencia a agentes biológicos, por ejemplo, una solución de glutaraldehído o alumbre o calentando las proteínas hasta la temperatura de coagulación. En una realización, se tratan microesferas de gelatina cargadas con Ivermectina en una solución acuosa de glutaraldehído al 25% durante 24 horas y luego se suspenden en el disolvente. Otra realización incluye una suspensión de microesferas cargadas con Ivermectina de copolímero DL-láctico-glicólico 1 :1. Esta relación de monómeros puede modificarse para mejorar la resistencia a la erosión. No obstante, esta forma liquida no es posible encapsular debido a los excipientes utilizados, así como los surfactantes y co-surfactantes,
donde tal y como esta expresado es de pobre absorción y por tanto baja biodisponiblidad en el aparato digestivo.
La patente de Estados Unidos US 7754696 de Strobel Michael, ¡lustra una solución estable y agradable de Ivermectina en agua para la medicación masiva de animales. La presente formulación no requiere el uso de alcohol bencílico y es estable indefinidamente en forma concentrada y hasta por 30 días cuando se mezcla con agua. Por tanto, debido al pobre tiempo de almacenamiento, no es útil para integración en una formulación de cápsula blanda de gelatina.
Frente a lo anteriormente descrito, es evidente que el estado del arte no revela composiciones en capsula blanda que incorporen Ivermectina, lo anterior atiende a que el principio activo Ivermectina presenta grandes retos de formulación al ser una molécula compleja, cuyas características fisicoquímicas conllevan a que sea fácilmente degradable por hidrólisis, oxidación, medio ácido, medio alcalino, luz y temperatura; con lo cual se generan inconvenientes en cuanto a la estabilidad del producto y solubilidad; con efecto conexo en la biodisponibilidad.
La presente invención se incorpora como una alternativa óptima para la administración de Ivermectina en una capsula blanda que permite exactitud en la dosificación, adherencia del tratamiento por parte del paciente al ser las capsulas blandas una forma farmacéutica ideal frente al enmascaramiento de sabores amargos de medicamentos que se administran por ejemplo en forma de gotas. Así mismo, la presente invención incorpora capsulas blandas de Ivermectina novedosas y ventajosas en cuanto a la rápida absorción y fácil deglución, con buena solubilidad del principio activo, controlando retos de estabilidad del producto y aumentando biodisponibilidad.
OBJETO DE LA INVENCION.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es evitar las desventajas del arte previo. Particularmente, el objeto principal de la presente invención es crear una formulación de Ivermectina como activo insoluble en una solución líquida para conformar una cápsula blanda de eficaz biodisponibilidad.
Según la presente invención, el objeto principal de la invención es crear una formulación de Ivermectina en un medio lipídico en cápsula blanda para mejorar la liberación y solubilidad y por tanto aumentar su biodisponibilidad.
Es objeto de suma importancia para los científicos de formulación explorar el potencial de un sistema de administración auto emulsionante, mediante la combinación de excipientes apropiados basados en parámetros críticos como, concentración del surfactante, la relación aceite/surfactante, tamaño fino de gotas de aceite y compatibilidad, lo que permite administrarse como una forma unitaria para la administración por vía oral.
Otro objeto también importante son los mecanismos implicados para la mejora de la solubilidad y biodisponibilidad del activo sin comprometer la estabilidad y por ende la creación de impurezas.
Otro objeto también importante es solubilizar sin comprometer la estabilidad sin la creación de impurezas.
La presente invención cumple estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
Las características novedosas que se consideran como fundamento de la invención son expuestas en particular en las reivindicaciones adjuntas y las ventajas adicionales del mismo, se entenderán mejor sobre la descripción detallada siguiente con las modalidades preferidas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en cápsulas blandas. Particularmente, la presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina como activo insoluble en una solución líquida con una estabilidad optima y sin formación o presencia de impurezas para conformar una adecuada cápsula blanda. La invención está relacionada con mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales de cápsulas blandas.
Particularmente, el principio activo de Ivermectina es complicado y difícil de formular, debido a que es afectada por el entorno tanto interno como externo, tal como la luz, el calor, la humedad y en la forma como lo afectan los ácidos gastrointestinales adicionando que es una molécula insoluble en agua.
Para tal efecto, la formulación de la invención está diseñada mediante un sistema de entrega de fármacos basada en lípidos cuyos excipientes controlan la formación de impurezas y su elección define su liberación y solubilidad para una eficaz biodisponibilidad.
En consecuencia, la invención fue desarrollada a partir de un sistema que utiliza una micro emulsión lograda por medios químicos.
Se selecciona un sistema auto emulsionante constituido por una fase oleosa (aceite), un surfactante y un co-surfactante, para influenciar la solubilidad del activo pobremente soluble y promover su biodisponibilidad.
La formulación según la presente invención entonces comprende el uso de tñglicéñdos de cadena media en una proporción de entre 1 a 10 mg por mL. Sobre ese respecto, los inventores han encontrado que los triglicéridos de cadena media son excelentes solubilizantes para el principio activo y generar junto al surfactante/co-surfactante un sistema auto emulsionante y compatiblemente encapsulate.
La fase oleosa constituida por triglicéridos de cadena media al 95%, se selecciona por su rol en la solubilización de la Ivermectina y su alta
polaridad y liberación. Con base en la invención se ha encontrado que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, se hidrosolubilizan más rápido que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga y ello se mide mediante un ensayo a nivel laboratorio (EHM) para hidrólisis utilizando NaOH que para los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media es de 14.9 mi NaOH frente a otros triglicéridos que requieren menos (mayor consumo de titulante = mayor grado de hidrólisis/lipólisis).
Este puede escogerse a partir de un triglicérido de cadena media (MCT) constituidos por ácidos grasos caprílico/cáprico/láurico. La fase oleosa como ingrediente importante en la formulación son ásteres de ácidos grasos de glicerol que contienen de 8 a 12 átomos de carbono y se seleccionan por su alta capacidad solvente de la Ivermectina y esta capacidad se decide principalmente por la concentración eficaz de grupos áster y por ser menos propenso a la oxidación debido a la ausencia de ácidos insaturados.
La solubilidad de la Ivermectina en la fase oleosa en presencia de MCT se incrementa mediante la incorporación de un Surfactante no iónico lipofílico, que se comporta, además, como un potenciador de la biodisponibilidad de formulaciones orales.
La adición de un Co-surfactante en la formulación favorece la estabilidad de la microemulsion y reduce la tensión interfacial a un valor muy pequeño o negativo, para ayudar a la dispersión y absorción de la Ivermectina en el sistema auto emulsificante.
Adicionalmente, la incorporación de un antioxidante a la formulación propuesta en la presente invención impide o controla la oxidación de los componentes presentes, especialmente los aceites cuyas características fisicoquímicas los hacen más susceptibles a la degradación.
La formulación según la invención comprende una proporción de Ivermectina en una cantidad de entre 0,5 a 2,0% en peso de la formula, una cantidad de solventes oleosos basados en triglicéridos de cadena media que contienen de 8 a 12 átomos de carbono en una cantidad de entre 60 a
80%, un surfactants tal como hnoleoil pohoxil-6 ghcendo en una proporción de 10 a 20%, un co-surfactante tal como propilenglicol monocaprilato 90% en una cantidad 10 a 20% y en una modalidad preferida puede comprender un antioxidante en una cantidad de 0,1 a 0,9% para completar la formulación.
Particularmente la formulación comprende una solución líquida contenida en una cápsula blanda y dicha formulación comprende Ivermectina en una cantidad de 1 ,2%, solventes oleosos basados en triglicéridos de cadena media en una cantidad de 70%, un surfactants en una cantidad de 14%, un co-surfactante 90% en una cantidad de 14% y una proporción de 0,2% de un antioxidante. La cubierta puede estar conformada a partir de gelatina en combinación con un 20% en peso de colágeno.
Entre los solventes oleosos seleccionados para la composición de la presente invención se puede seleccionar a partir de aceite de canola, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite sésamo y aceite de soya. También puede basarse en solventes oleosos a partir de CAPTEX 300, Triglicéridos de Cadena Media (MCT) como por ejemplo: Migliol 810, Migliol 812.
Los surfactantes seleccionados para la presente invención comprenden un solubilizantes no iónicos y agentes emulsionantes tal como glicéridos de lauroil polioxil-32 (Gelucire 44/14), macrogolglicérido de caprilocaproilo (Labrasol) y linoleoil polioxil-6 glicerido (Labrafil M 2125 es y Labrafil M 1944 es).
Los co-surfactantes adecuados se seleccionan de Capriol 90, Lauroglicol 90, CAPTEX 200, Migliol 840, Labrafac lipophile WL 1349 y Span 80.
El antioxidante es seleccionado a partir de Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitolueno (BHT), propilgalato, sesamol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido mélico, ascorbato de sodio, metabisulfite de sodio, tocoferol y DL-alfatocoferol.
Por su parte, la solución liquida esta contenida en una capsula blanda que incluye una cubierta que comprende un material formador de película y al menos un plastificante. La cubierta que contiene la composición incorpora un material formador de película que se selecciona del grupo que consiste de gelatina de origen animal o vegetal en combinación con plastificantes de glicerina sorbitol-sorbitan y propilenglicol .
De manera preferida, la cubierta puede comprender opcionalmente, hasta un 20% en peso de colágeno.
En relación a la digestibilidad, la solución líquida comprende una composición autoemulsionante y la fase oleosa que la integra, permite mediante los ácidos grasos de cadena media de glicerol (MCFAs = C8 : 50- 80% - C10 : 20-50% -- C12: 3% = cadena de longitud de 8 a 12 átomos de C), generando una mayor digestibilidad para garantizar una adecuada bioaccesibilidad del compuesto bioactivo.
Respecto a la hidrólisis, los triglicéridos de cadena media son ésteres de ácidos grasos de glicerol y se hidrolizan rápidamente. Por su masa molar más pequeña (longitudes de cadena más cortas), no requieren la formación de quilomicrones para su absorción y transporte (EHM = Estimated Hydrolysis Maximum : 14.95 ml de NaOH consumidos in vitro en ensayo lipólisiis de triglicéridos de cadena media.
También se encontró que, en relación con la lipólisis, la vida media en segundos de triglicéridos de cadena media es de 3349 frente a otros como los de 715 de los mono-diglicéñdo de ácidos grasos de cadena media (principalmente cápñco).
Respecto a la digestión y absorción, los triglicéridos de cadena Mmedia son ésteres de ácidos grasos de glicerol y se digieren más rápidamente y los ácidos grasos de cadena media (MCFAs) liberados, se absorben directamente en el torrente sanguíneo a través del sistema portal de las microvellosidades intestinales porque son solubles en agua. Es destacar, que los triglicéridos de cadena media no estimulan las hormonas gastrointestinales y por tanto no requieren bilis o enzima pancreática, no
requieren de formación de micelas antes de la absorción y se absorben dentro de la circulación portal ligada a la albúmina. Particularmente, no requiere de carnitina como transporte a la mitocondria y se almacenan poco en tejidos adiposos. La vida media en plasma es de aproximadamente 17 minutos, en comparación con 33 minutos para los triglicéridos de cadena larga y otros tipos de glicéridos.
La solubilidad de la Ivermectina en la fase oleosa puede incrementarse mediante la incorporación de un surfactante no iónico lipofílico y que se comporta además como un potenciador de la biodisponibilidad de formulaciones orales del sistema de administración de fármacos auto emulsionantes y un sistema de administración de fármacos auto emulsionante, donde este surfactante constituyente de la composición es linoleoil polioxil-6 glicerido.
La digestión del surfactante de linoleoil polioxil-6 glicerido ¡n vivo da lugar a cambios dinámicos en la composición de los líquidos gastrointestinales por lo que se aumenta la capacidad de solubilización del activo. La motilidad del estómago y del intestino proporcionan la agitación necesaria para una autoemulsificación; un ejemplo de esto, son los factores que controlan el desempeño ¡n vivo de sistemas auto emulsionantes que incluyen la capacidad de formar pequeñísimas gotas de aceite (< 5 mieras) y la polaridad de estas gotas que promueven una rápida liberación del activo en fase acuosa.
La adición de un co-surfactante en la formulación de propilenglicol monocapñlato 90% comprende un monoéster de ácido graso C8 que mantiene el valor HLB del surfactante favoreciendo la estabilidad de la microemulsion. Este co-surfactante actúa como un segundo surfactante reduciendo la tensión interfacial a un valor muy pequeño o negativo y mejora la incorporación de la Ivermectina para una mejor dispersibilidad y absorción en la formulación.
Por tanto, con base en la invención, la formulación de la invención autoemulsionante está diseñada con la selección adecuada de aceite,
surfactants y co-surfactante, para influenciar la absorción del activo pobremente soluble en agua y facilitar la biodisponibilidad y bioactividad oral.
Es de tener en cuenta que la formulación en solución no-acuosa de Ivermectina debe tomarse antes de los alimentos. El medio lipídico propuesto según la presente invención facilita la absorción de los principios activos insolubles en agua y permite que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento.
Sólo se han ¡lustrado a manera de ejemplo algunas modalidades preferidas de la invención. En este respecto, se apreciará que la formulación de Ivermectina en cápsulas blandas, así como los arreglos configurativos se puede escoger de una pluralidad de alternativas sin apartarse del espíritu de la invención según las siguientes reivindicaciones.
-/-
Claims
REIVINDICACIONES Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas CARACTERIZADA PORQUE comprende:
Ivermectina en una cantidad de entre 0,5 a 2,0% en peso de la formula; una cantidad de solventes oleosos basados en triglicéridos de cadena media en una cantidad de entre 60 a 80%; un surfactante en una proporción de 10 a 20%; un co-surfactante en una cantidad 10 a 20%; y, un antioxidante en una cantidad de 0,1 a 0,9% hasta completar la formulación. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 1 CARACTERIZADA PORQUE la cubierta comprende un material formador de película y al menos un plastificante. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 1 y 2 CARACTERIZADA PORQUE el material formador de película se selecciona del grupo que consiste de gelatina de origen animal o vegetal en combinación con plastificantes de glicerina sorbitol-sorbitan y propilenglicol. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según cualquiera las reivindicaciones precedentes CARACTERIZADA PORQUE la cubierta comprende adicionalmente hasta un 20% en peso de colágeno. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 1 CARACTERIZADA PORQUE los solventes oleosos
son seleccionados a partir de aceite de canola, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite sésamo, aceite de soya, trigliceridos de cadena medio. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 5 CARACTERIZADA PORQUE los trigliceridos de cadena medio se seleccionan de CAPTEX 300, Migliol 810 y Migliol 812. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 1 CARACTERIZADA PORQUE los surfactantes se seleccionan a partir de glicéridos de lauroil polioxil-32 (Gelucire 44/14), macrogolglicérido de caprilocaproilo (Labrasol) y linoleoil polioxil-6 glicerido (Labrafil M 2125 es y Labrafil M 1944 es). Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según la reivindicación 1 CARACTERIZADA PORQUE el co-surfactante es seleccionado a partir de Capriol 90, Lauroglicol 90, CAPTEX 200, Migliol 840, Labrafac lipophile WL 1349. Formulación de Ivermectina en cápsulas blandas según reivindicación 1 CARACTERIZADA PORQUE el antioxidante es seleccionado a partir de Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitolueno (BHT), propilgalato, sesamol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido mélico, ascorbato de sodio, metabisulfite de sodio, tocoferol y DL-alfatocoferol.
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| Publication number | Publication date |
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