KR20060124608A - 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료 및 관리하기 위하여면역조절성 화합물을 사용하는 방법 및 이 물질을 포함하는조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 기술하고 있다. 특정의 구체예는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 단독으로 또는 제 2 활성약제 및(또는) 화학요법, 수술 또는 방사선요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일 단위 투약형 및 키트를 기술하고 있다.
석면-관련된 질환, 면역조절성 화합물, 중피종, 석면침착증, 흉막 삼출액.

Description

석면-관련된 질환 또는 장애를 치료 및 관리하기 위하여 면역조절성 화합물을 사용하는 방법 및 이 물질을 포함하는 조성물{METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF ASBESTOS-RELATED DISEASES AND DISORDERS}
1. 발명의 분야
본 발명은 면역조절성 화합물을 단독으로 또는 공지의 치료제와 병용하여 투여하는 것을 포함하여 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약제학적 조성물 및 투약 레지멘 (dosing regimen)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수술 또는 방사선 요법 및(또는) 석면 중독과 연관된 질환에 대한 그 밖의 다른 표준 치료법과 병용하는 면역조절성 화합물의 용도를 포함한다.
2. 발명의 배경
2.1. 석면-관련된 질환 또는 장애
세계적으로 수백만 명의 사람들이 광석의 채광 또는 석면 제품의 제조 및 사용시에 석면에 노출되었다 (D. R. Aberle, Seminars in Roentgenology, 24(2): 118, 1991). 석면의 다수의 병리학적 결과의 발현에 대한 긴 잠복기를 가정하면, 석면-관련된 질환은 얼마 동안 직업적 및 환경적 질환의 우위를 점할 것 같다. 양성 석면-관련된 질환 및 장애에는 석면침착증, 흉막 삼출액, 흉막 플라크, 미만성 흉막 비후, 및 원형 무기폐 (rounded atelectasis)가 포함된다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992). 악성 석면-관련된 질환에는 악성 흉막 삼출액, 흉막 또는 복막 중피종, 및 기관지암이 포함된다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 645 및 651).
석면침착증 (간질 섬유증 (interstitial fibrosis))은 석면 섬유의 흡입에 기인한 미만성 폐 섬유증으로 정의된다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992). 이것은 직업적으로 관련된 폐 손상의 주된 원인들 중의 하나이다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 622). 석면침착증은 특징적으로 노출이 중지된 후에도 질환이 진행하여 15-20년의 잠복기 후에 나타나지만, 흉막 플라크의 부재 하에서는 거의 나타나지 않는다 (C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 425, 2000). 섬유증은 우선, 하엽에서 폐의 흉막하 부분을 주로 하여 호흡세기관지 주위에서 나타난 다음에, 중앙으로 진행한다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1195, 1992). 석면침착증은 마른 기침 이외에도 진행성 호흡곤란의 잠행성 발현을 야기할 수 있다. 폐암의 발생빈도는 석면침착증이 있는 흡연자에게서 증가되며, 용량-반응 관계가 관찰되었다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 623).
또 다른 석면-관련된 장애는 흉막 삼출액이다. 흉막 삼출액은 종종 석면-관련된 질환의 가장 초기의 증상이다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992). 석면에 노출된 사람은 노출된 지 5 내지 20년 후에 삼출성 흉막 삼출액을 나타낼 수 있다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 645; C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992; 및 C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000). 삼출액은 단기간의 노출에 따라서 일어날 수 있지만, 더욱 흔하게는 약 10 내지 15년의 중간 노출 후에 일어날 수 있다. 양성 석면-관련된 흉막 삼출액의 임상적 소견은 무증상 환자에서부터 흉막성 흉통 및 발열의 급성 에피소드 (episode)를 갖는 환자까지 변화한다 (Id., 426). 기전은 알려지지 않았지만, 이것은 섬유가 폐로부터 흉막으로 이동하여 염증반응을 유도하는 것으로 추정된다. 대부분의 사람에게서, 삼출액은 3 내지 4개월 후에 없어지지만, 몇년에 걸쳐서 지속하거나 재발할 수 있다 (Id). 삼출액이 해결되어 감에 따라서, 대부분의 경우에는 미만성 흉막 비후가 발병한다 (Id.).
흉막 플라크는 일반적으로 약 20-30년의 잠복기 후에 나타나는 석면 노출의 공통적인 증상이다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992; 및 C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 423, 2000). 조직학적으로, 흉막 플라크는 거의 독점적으로 벽측흉막을 수반하는, 배스킷-위브 패턴 (basket-weave pattern)을 형성하는 무세포성 콜라젠 번들 (acellular collagen bundles)로 구성된다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992). 흉막 플라크의 정확한 병인론은 아직 결정되지 않았지만, 일부는 이들이 장측흉막을 관통하는 석면 섬유의 기계적 효과에 의해서 야기되는 것으로 추정되었다 (C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 425, 2000). 그러나, 현재 섬유는 림프성 채널을 통해서 벽측흉막에 수송되고, 여기에서 이들은 염증반응을 자극하는 것으로 믿어진다 (Id.). 플라크는 노출이 중지된 후에 조차도 시간이 경과함에 따라서 서서히 증가하지만, 이들은 전암성인 것으로 간주되지는 않는다 (Id.). 석회화는 후에, 종종 노출 후 30-40년에 나타난다 (Id., 424; 및 C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992). 흉막성 질환의 중증도와 석면침착증의 중증도 사이에는 유의적인 상관관계가 있지만, 흉막 플라크는 석면-관련된 질환의 어떤 다른 증상이 없이 독립적으로 나타나는 경향이 있다 (C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 425, 2000).
석면 노출의 또 다른 공통적인 증상은 미만성 흉막 비후이다 (C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992). 통상적으로, 잠복기는 약 15년이다. 미만성 흉막 비후는 흉막 플라크의 존재보다는 석면 노출에 대하여 덜 특이적인데, 이는 비후가 TB 흉막염, 혈흉증 및 농흉에 따라서도 나타날 수 있기 때문이다 (C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000). 가장 공통적인 증상은 호흡곤란이다. 병인론은 명확하지 않지만, 이것은 장측흉막 림프관의 염증 및 섬유증에 기인하는 것으로 믿어지며, 이것은 실질성 섬유증의 연장인 것으로 간주되었다 (Id.). 미만성 흉막 비후의 발생은 플라크 형성과 유사한 시각표를 갖는다. 비후는 보고된 관련 발생빈도가 10%인 석면에 대한 통상적인 공 존성 소견이다 (Id.).
석면 노출과 연관된 또 다른 질환은 기관지 및 혈관의 특징적인 인-드로잉 (in-drawing)을 갖는 흉막 비후에 인접한 무기폐성 폐를 의미하는 원형 무기폐이다 (T. Wallace, Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992; C.Peacock, Clinical Radiology, 55: 429, 2000; 및 C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992). 또한, 중첩된 폐, 폐가종양, 흉막종 또는 블레소브스키 증후군 (Blesovsky syndrome)으로도 알려져 있다 (Id.). 삼출액의 존재는 인접한 흉막의 함입을 야기하는 폐의 중첩을 갖는 수동적 무기폐를 야기하는 것으로 가정되어 왔다 (Id .). 이 과정은 삼출액의 흡수에 따른 폐의 재팽창을 방지하고 원형 무기폐를 야기하는 테터링 (tethering)을 야기한다 (Id .). 대체 설명은 흉막에 대한 상해가 국재화된 염증, 및 원래의 폐의 용적 상실 및 버클링 (buckling)을 야기하는 섬유증을 유도한다는 것이다 (Id.). 소설이 가장 통상적인 부위이고, 이어서 중엽 및 그 다음에 하엽이지만, 병소는 다발성이고 양측성일 수 있다 (Id.).
중피종은 통상적으로 석면에 대한 직업적 노출과 연관된 악성 흉막성 또는 복막성 신생물이다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 645). 석면 노출과 중피종 발생 사이의 임상적 잠복기는 일반적으로 15-40년이다 (Id. 623; 및 C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000). 결과로서, 감소된 석면 생산에도 불구하고 중피종 환자의 수는 계속 증가하고 있다 (JMW van Haarst et al ., British Journal of Cancer, 86: 342, 2000). 통상적인 증상은 흉통, 호흡곤란, 기침, 체중감소, 쇠약 및 증가된 객담 생성이다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 645). 종양은 점차적으로 폐를 싸고, 흉벽을 침습하여 환자의 약 75%에서 흉막 삼출액을 생성시킨다 (Id.). 예후는 방사상 수술, 화학요법 또는 방사선요법에 대하여 열등한 반응을 가지고 참담하다 (Id.).
기관지암과 석면 노출 사이의 인과관계은 잘 받아들여진다 (Merck Index, 1999 (17th ed.), 651; 및 D. R. Aberle, Seminars in Roentenology, 24 (2): 124, 1991). 이것은 직업적 노출 레벨에서 용량 반응을 나타낸다 (Id.). 석면 작업자에서 폐암의 상대적 위험은 병용된 흡연에 의해서 곱셈방식으로 증가하며, 석면-관련된 간질성 질환이 종종 이것과 연관된다 (Id.). 폐암은 또한 석면에 노출된 간질성 폐질환이 없는 개체에게서도 보고되어 왔다 (Id.).
2.2. 통상적인 치료
석면-관련된 질환 또는 장애를 관리하는 일차적인 전략은 세계적인 석면 사용의 배제 및 안전한 합성제품에 의한 석면의 대체에 따른 예방이다. 석면에 대한 치료에 효과적인 것으로 알려진 것은 없다. 중피종은 치료하기가 매우 어렵고, 그의 치료를 위한 표준 치료법은 현재 존재하지 않는다 (Kaiser LR., Semin Thorac Cardiovasc Surg . Oct., 9 (4): 383-90, 1997). 화학요법, 방사선 요법 및 수술의 방법이 전반적인 생존에 있어서의 약간의 개선을 가지고 사용되어 왔지만, 3가지 치료 모두의 조합을 수반하는 3모드 치료법이 선택된 환자에게서 생존을 개선시키는 것으로 나타났다 (Id.).
중피종을 치료하기 위해서 사용된 두가지 일차적인 수술적 개입은 흉막절제술 및 흉막외 폐절제술 (EPP)이다. 흉막절제술은 통상적으로 흉벽통을 완화시키고, 장측 및 벽측흉막을 벗겨냄으로써 재발성 흉막 삼출액을 방지하는 완화적 방법이다 (C. Turton, British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980). EPP는 모든 육안적 질환을 제거하기 위한 벽측 및 종격동 흉막, 폐, 편측횡경막 및 동측성 심막의 총괄적 절제술이다 (Sugarbaker DJ, Ann Surg., 224(3): 288-94, 1996). EPP는 종격동 림프절이 연루되지 않은 단계 I 종양에 대하여 지시된다. EPP는 유의적인 이환율을 갖는 기술적으로 어려운 수술이다. 흉막절제술 및 EPP의 수술 합병증에는 폐렴, 기관지흉막루, 기관지 누출, 농흉, 유미흉, 호흡부전, 심근경색, 울혈성심부전, 출혈, 심장 축염전증 (cardiac volvulus), 피하기종, 불완전한 종양제거 및 성대 마비가 포함된다 (Id.).
방사성요법은 일반적으로 완화적이거나 수술에 대한 보조적인 것이다 (C. Turton, British Journal of Hospital Medicine, 23(3): 249, 1980). 방사성 동위원소의 흉막내 이식인 단거리요법 (brachytherapy)은 고용량 방사선을 흉막 공간에 대하여 국소적으로 송달하며, 재발성 흉막 삼출물을 위해서 사용된다 (Id.). 수술후 방사선요법은 흉벽 절개부위 내에서 재발을 방지할 수 있다. 방사성요법의 합병증에는 오심 및 구토, 방사선 간염, 식도염, 척수염, 심근염 및 폐기능의 악화가 있는 간질성 폐렴이 포함된다.
광역학적요법은 수술에 의해서 치료된 흉막 악성종양이 있는 환자에게서 보조적 치료이다 (P. Bass, Br . J. Cancer ., 76(6): 819-26, 1997). 광-활성화된 광 감작성 약물을 흉막내로 점적주입되며, 특정 파장의 광선에 의해서 자극되어 종양 괴사를 야기하는 산소 자유래디칼을 생성한다 (Id.).
화학요법들의 비교는 어렵기 때문에 화학요법에 대한 반응은 실망스러웠다. 메파크린, 티오테파 및 테트라사이클린과 같은 항생물질의 흉막내 점적주입은 때때로 성공적인 것으로 보고되었다 (C. Turton, British Journal of Hospital Medicine 23(3): 247, 1980). 무스틴을 포함하는 다양한 세포독성 약물이 흉막강 내로 점적주입되었다 (Id.). 현재 중피종의 치료 중에 사용되는 의약에는 GM-CSF, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알우로니다제, 메토트렉세이트 및 미토마이신이 포함된다 (JMW van Haarst et al ., British Journal of Cancer, 86: 342-345, 2002). 그러나, 환자들이 좀처럼 완전한 경감을 얻기 어렵다. 화학요법은 20% 미만의 반응을 나타내지만, 아직 중피종이 있는 환자에게서 생존을 개선시키는 것으로 나타나지는 않았다 (Id.). 따라서, 중피종 및 석면에 대한 노출과 연관된 그 밖의 다른 질환을 치료 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
2.3. 면역조절성 화합물
LPS 자극된 PMBC에 의한 TNF-α 생산을 잠재적으로 억제하는 그들의 능력에 관하여 선택된 화합물의 그룹이 조사되었다 (L.G. Corral, et al ., Ann . Rheum . Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)). IMids™ (Celgene Corporation) 또는 면역조절성 화합물이라고 불리는 이들 화합물은 TNF-α의 강력한 억제뿐만 아니라 LPS 유도된 단핵세포 IL1β 및 IL12 생산의 현저한 억제도 나타낸다. LPS 유도된 IL6은 또한, 비록 부분적이지만 면역조절성 화합물에 의해서 억제된다.
3. 발명의 요약
본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 (clathrate) 또는 프로드럭 (prodrug)을 투여하는 것을 포함하여 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 항암제, 항생제, 항염제, 사이토킨, 스테로이드, 면역조절제, 면역억제제 및 그 밖의 다른 공지된 치료제와 같이 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해서 일반적으로 사용되는 그 밖의 다른 치료제와 병용한 하나 또는 그 이상의 면역조절성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학요법, 수술, 방사선요법 및 광역학적요법을 포함하여 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 사용되는 통상적인 치료법과 병용한 하나 또는 그 이상의 면역조절성 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 추가로, 하나 또는 그 이상의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 활성약제를 포함하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및(또는) 관리하는데 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일 단위투약형, 및 키트를 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 첫번째 구체예는 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "석면-관련된 질환, 장애 또는 증후군", "석면 노출과 연관된 질환 또는 장애" 및 "석면 중독과 연관된 질병 또는 장애"는 석면에 대한 노출 또는 석면에 의한 중독과 연관되거나, 그와 관련된 모든 질병, 장애, 증후군 또는 이상을 의미한다. 이 용어들은 양성 및 악성 질환 또는 장애를 포함하며, 중피종, 석면침착증, 악성 흉막 삼출액, 양성 삼출성 삼출액, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후, 원형 무기폐, 섬유증 매스 (fibrotic masses), 및 폐암을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 특수한 구체예에서는, 이 용어가 폐암을 포함하지 않는다. 특정의 구체예에서는, 석면-관련된 질환, 장애 또는 증후군이 악성 중피종 또는 악성 흉막 삼출액 중피종 증후군을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 임의의 캐리어를 포함하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 적합한 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 임의의 캐리어를 포함하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 사용하기에 적합한 단일 단위투약형이 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다.
이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 면역조절성 화합물은 석면-관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리시에 특정의 제 2 활성약제와 함께 상보적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명의 한가지 구체예는 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 치료학적 또는 예방적 유효량의 제 2 활성약제를 투여하는 것을 포함하여, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법을 포함한다.
제 2 활성약제의 예로는 항암제, 항생제, 항염제, 스테로이드, 사이토킨, 면역조절제, 면역억제제, 및 예를 들어, 문헌 (Physicians's Desk Reference, 2003)에서 볼 수 있는 석면-관련된 질환 또는 장애의 증상을 경감 또는 완화시킬 수 있는 그 밖의 다른 치료학적 약물과 같이 중피종을 치료 또는 예방하기 위해서 사용되는 통상적인 치료제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 면역조절성 화합물은 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해서 사용된 통상적인 치료학적 약제의 투여와 연관된 부작용을 감소 또는 완화시킴으로써 환자에게 이들 통상적인 약제의 더 대량의 투여를 가능하게 하고/하거나 환자의 순응성 (compliance)을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 석면-관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에게서 제 2 활성약제의 투여와 연관된 부작용을 역전, 감소 또는 회피시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제 2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물, 단일 단위투약형 및 키트를 포함한다.
본 명세서의 다른 경우에 거론된 바와 같이, 석면-관련된 질환 또는 장애의 증상은 화학요법, 수술, 방사선요법, 광역학적요법, 면역요법 및(또는) 유전자요법에 의해서 치료될 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 이러한 통상적인 치료법 및 면역조절성 화합물의 배합 사용은 석면-관련된 질환 또는 장애의 독특하게 효과적인 치료를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명은 화학요법, 수술, 방사선요법, 광역학적요법, 면역요법, 유전자요법 및(또는) 그 밖의 다른 통상적인 비-약물 기본 치료법의 전, 중 또는 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법을 포함한다.
4.1. 면역조절성 화합물
본 발명의 화합물은 시판품을 구입할 수 있거나, 본 명세서에 기술된 특허 또는 특허공보들에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성되거나, 공지의 분할제, 또는 키랄 칼럼, 및 그 밖의 표준 합성 유기화학기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본 발명에서 사용된 화합물은 라세미성이거나, 입체이성체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성체적으로 순수한 면역조절성 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 및 프로드럭을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 약 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 소형 유기분자이며, 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 올리고사카라이드 또는 그 밖의 다른 마크로분자는 아니다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "면역조절성 화합물" 및 "IMiDs™" (Celgene Corporation)은 달리 지적되지 않은 한은, TNF-α, LPS 유도된 단핵세포 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고, IL6 생산을 부분적으로 억제하는 소형 유기분자를 포함한다. 구체적인 면역조절성 화합물은 이하에 거론하였다.
TNF-α는 급성 염증반응 중에 대식세포 및 단핵세포에 의해서 생산된 염증성 사이토킨이다. TNF-α는 세포 내에서의 다양한 범위의 시그날링 이벤트 (signaling event)에 대해서 책임이 있다. 이론에 의해서 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 면역조절성 화합물에 의해서 나타나는 생물학적 효과 중의 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다.
또한, 이론에 의해서 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명에서 사용된 면역조절성 화합물은 또한 T 세포의 강력한 공동-자극제일 수 있으며, 용량-의존적 방식으로 세포 증식을 현격하게 증가시킬 수 있다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 또한, CD4+ T 세포 서브세트 (subset)에 대해서 보다는 CD8+ T 세포 서브세트에 대하여 더 큰 공동-자극효과를 가질 수 있다. 또한, 이 화합물은 바람직하게는 항염증성 특성을 가지며, T 세포를 효율적으로 공동-자극한다. 추가로, 특별한 이론에 의해서 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명에서 사용된 면역조절성 화합물은 사이토킨 활성화를 통해서 간접적으로, 및 천연 킬러 (Natural Killer; "NK") 세포에 대하여 직접적으로 둘 다 작용할 수 있으며, IFN-γ와 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 유익한 사이토킨을 생성시키는 NK 세포의 능력을 증가시킬 수 있다.
면역조절성 화합물의 구체적인 예로는 미국 특허 제 5,929,117 호에 기술된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체; 미국 특허 제 5,874,448 및 5,955,476 호에 기술된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린; 미국 특허 제 5,798,368 호에 기술된 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 및 6,403,613 호에 기술된 것을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린 (예를 들어, 탈리도마이드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 제 6,380,239 호에 기술된 인돌린 환의 4- 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예를 들어, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노산); 미국 특허 제 6,458,810 호에 기술된 2,6-디옥소-3-하이드록시피페리딘-5-일에 의해서 2-위치에서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예를 들어, 2-(2,6-디옥소-3-하이드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 제 5,698,579 및 5,877,200 호에 기술된 비-폴리펩타이드 사이클릭 아미드의 클래스 (class); 미국 특허 제 6,281,230 및 6,316,471 호에 기술된 것과 같은 아미노탈리도마이드, 및 아미노탈리도마이드의 동족체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 및 2001년 10월 5일자 출원된 미국 특허출원 제 09/972,487 호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허출원 제 10/032,286 호, 및 국제출원 PCT/US01/50401 (국제공보 WO 02/059106)에 기술된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 제시된 각각의 특허 및 특허출원은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다. 면역조절성 화합물은 탈리도마이드를 포함하지 않는다.
본 발명의 그 밖의 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,635,517 호에 기술된 바와 같이 벤조 환에서 아미노에 의해서 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
Figure 112006039554332-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
구체적인 면역조절성 화합물에는 다음의 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린.
본 발명의 그 밖의 다른 구체적인 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; 및 6,476,052 호 및 국제특허출원 PCT/US97/13375 (국제공보 WO 98/03502)에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌의 클래스에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00002
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이며;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질 또는 할로이며;
단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4 각각이 플루오로이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 아미노인 경우에, R6는 수소가 아니다.
이러한 클래스의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도의 구체예에서, 본 발명은 이들 화합물의 에난티오머적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 에난티오머)의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정한 면역조절성 화합물은 각각이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원 공개 제 US 2003/0096841 및 US 2003/0045552, 및 국제출원 PCT/US01/50401 (국제공개 WO 02/059106)에 기술된 이소인돌-이미드의 클래스에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 에난티오머, 부분인체이성체, 라세메이트, 및 입체이성체의 혼합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00004
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며;
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1- C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이며;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
R6는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴, 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, R6 기들은 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며;
n은 0 또는 1이고;
*는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 특정한 화합물에서, n이 0이면 R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬- OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이며; R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고; R3는 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이며; 나머지 변수는 동일한 정의를 갖는다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는
Figure 112006039554332-PCT00005
이다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은
Figure 112006039554332-PCT00006
이며, 여기에서 Q는 O 또는 S이고, R7은 각각의 경우에 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이거나, R7의 인접한 것은 함께 결합하여 비사이클릭 알킬 또는 아릴 환을 형성할 수 있다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R3는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질에 의해서 치환될 수 있다.
이러한 클래스에서 화합물의 추가의 예로는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소- 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸)카밤산 삼급-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}사이클로프로필-카복스아미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카복스아미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-프로피온아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카복스아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카복스아미드; {N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드; 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카복스아미드.
본 발명의 또 다른 특정한 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포 함되어 있는 미국 특허출원 공개 제 2002/0045643 호, 국제공개 WO 98/54170, 및 미국 특허 제 6,395.754 호에 기술된 이소인돌린-이미드의 클래스에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 및 부분입체이성체의 혼합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00007
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
R은 H 또는 CH2OCOR'이며,
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이며, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고;
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이며;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이고, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-일 수 있고, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이며;
*는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
또 다른 대표적인 화합물에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.
Figure 112006039554332-PCT00008
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 -NHR5이 며, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이고, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-일 수 있고, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이다.
또 다른 대표적인 화합물에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.
Figure 112006039554332-PCT00009
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이며, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이고;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00010
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이며, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이며, 여기에서 R7, R8, R9 및 R10은 각각 상기 정의한 바와 같고;
R6은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00011
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-일 수 있고, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 면역조절성 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 이 화합물들은 표준 합성방법을 통해서 수득될 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,635,517 호). 화 합물은 셀젠 코포레이션 (Celgene Corporation, Warren, NJ)으로부터 입수할 수 있다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112006039554332-PCT00012
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112006039554332-PCT00013
또 다른 구체예에서, 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물은 2003년 9월 4일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/499,723 호 및 2004년 9월 3일자로 출원된 상응하는 미국 비-가특허출원에 기술된 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H와 같은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형성 형태를 포함한다. 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 A는 비-수성 용매 시스템으로부터 수득될 수 있는 비-용매화된 결정성 물질이다. 형태 A는 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 270℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다. 형태 A는 약하게 흡습성이거나 비-흡습성이며, 이제까지 발견된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 열 역학적으로 가장 안정한 무수 다형체인 것으로 보인다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 B는 헥산, 톨루엔 및 물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 용매 시스템으로부터 수득될 수 있는 반수화된 결정성 물질이다. 형태 B는 대략 16, 18, 22, 27°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 고온현미경 실험에 의해 탈수 및 용융을 나타내는 것으로, 약 146 및 268℃의 DSC 곡선으로부터의 흡열을 갖는다. 상호전환 시험은 형태 B가 수성 용매시스템에서 형태 E로 전환하며, 아세톤 및 그 밖의 다른 무수 시스템에서는 다른 형태로 전환함을 나타낸다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 C는 아세톤과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 용매로부터 수득될 수 있는 반용매화된 결정성 물질이다. 형태 C는 대략 15.5 및 25°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다. 형태 C는 약 85% RH 이하에서 흡습성이 아니지만, 더 높은 상대습도에서는 형태 B로 전환할 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 D는 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 제조된 결정성 용매화 다형체이다. 형태 D는 대략 27 및 28°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 270℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다. 형태 D는 약하게 흡습성이거나 비-흡습성이지만, 더 높은 상대습도에서는 일반적으로 형태 B로 전환할 것이 다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 E는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 물 중에서 슬러리화시키고, 약 9:1 아세톤:물의 비로 된 용매 시스템에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 느리게 증발시킴으로써 수득될 수 있는 이수화 결정성 물질이다. 형태 E는 대략 20, 24.5 및 29°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다. 형태 E는 아세톤 용매 시스템에서 형태 C로, THF 용매 시스템에서 형태 G로 전환할 수 있다. 수성 용매 시스템에서, 형태 E는 가장 안정한 형태인 것으로 보인다. 형태 E에 대해서 수행된 탈용매화 실험은, 약 5분 동안 약 125℃에서 가열하면 형태 E가 형태 B로 전환할 수 있음을 나타낸다. 175℃에서 약 5분 동안 가열하면, 형태 B는 형태 F로 전환할 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 F는 형태 E의 탈수반응으로부터 수득될 수 있는 비-용매화된 결정성 물질이다. 형태 F는 대략 19, 19.5 및 25°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 G는 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 용매 중에 형태 B 및 E를 슬러리화시킴으로써 수득될 수 있는 비-용매화된 결정성 물질이다. 형태 G는 대략 21, 23 및 24.5°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분 말회절패턴을 가지며, 약 267℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 형태 H는 형태 E를 0% 상대습도에 노출시킴으로써 수득될 수 있는 부분적으로 수화된 (약 0.25 moles) 결정성 물질이다. 형태 H는 대략 15, 26 및 31°2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량계 최고 융점을 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,874,448 및 5,955,476 호에 기술된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00014
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함 되어 있는 미국 특허 제 5,798,368 호에 기술된 것과 같은 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00015
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,403,613 호에 기술된 것과 같은 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00016
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2의 첫번째 것은 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시 아노 또는 카바모일이며, R1 및 R2의 두번째 것은 첫번째 것으로부터 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고,
R3는 수소, 알킬 또는 벤질이다.
화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00017
상기 식에서,
R1 및 R2의 첫번째 것은 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이며,
R1 및 R2의 두번째 것은 첫번째 것으로부터 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고,
R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이다.
구체적인 화합물에는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
또 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00018
상기 식에서,
R1 및 R2의 첫번째 것은 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이며,
R1 및 R2의 두번째 것은 첫번째 것으로부터 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고,
R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이다.
구체적인 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,403,613 호에 기술되어 있는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린 및 그의 에난티오머가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,380,239 호 및 2004년 7월 28일자로 출원된 공동-계류중인 미국 특허출원 제 10/900,270 호에 기술된, 인돌린 환의 4- 또는 5-위치에서 치 환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다:
Figure 112006039554332-PCT00019
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소원자는 키랄성의 중심을 나타내며 (n이 0 이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않은 경우);
X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
Z는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 포르밀, 또는 탄소수 1 내지 6의 아실이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값을 가지며;
단 X1이 아미노이고, n이 1 또는 2이면, R1 및 R2는 둘 다 하이드록시가 아니다.
추가의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00020
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소원자는 n이 0 이 아니고, R1이 R2가 아닌 경우에 키랄성의 중심을 나타내며;
X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며;
Z는 수소, 아릴, 또는 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 아실이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값을 갖는다.
구체적인 화합물에는 각각 하기 화학식의 구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-4-카바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-4-카바모일-부티르산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 및 입체이성체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure 112006039554332-PCT00021
또 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다:
Figure 112006039554332-PCT00022
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소원자는 n이 0 이 아니고, R1이 R2가 아닌 경우에 키랄성의 중심을 나타내고;
X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며;
Z는 수소, 아릴 또는 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 아실이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값을 갖는다.
구체적인 화합물에는 각각 하기 화학식의 구조를 갖는 4-카바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카 바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카바모일-부티르산, 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일}-펜탄디온산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 프로드럭 및 입체이성체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure 112006039554332-PCT00023
화합물의 또 다른 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00024
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며;
Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값을 가지며;
단 X1 및 X2 중 하나가 니트로이고, n이 1 또는 2이면, R1 및 R2는 하이드록시가 아니고;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이하면, C*로 표시된 탄소원자는 키랄성의 중심을 나타낸다.
또 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00025
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고;
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며;
Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2의 값을 가지며;
-COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이하면, C*로 표시된 탄소원자는 키랄성의 중심을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,458,810 호에 기술된, 2,6-디옥소-3-하이드록시피페리딘-5-일에 의해 2- 위치에서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112006039554332-PCT00026
상기 식에서,
*로 표시된 탄소원자는 키랄성의 중심을 나타내며;
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 -NHR3이며;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 할로겐이고;
R3는 수소; 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 18의 사이클로알킬; 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할 로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐; 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질; 또는 -COR4이며;
R4는 수소; 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 3 내지 18의 사이클로알킬; 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질이다.
본 발명의 화합물은 시판품을 구입할 수 있거나, 본 명세서에 인용된 특허 또는 특허공보에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성될 수 있거나, 공지된 분할제 또는 키랄 칼럼뿐만 아니라 그 밖의 다른 표준 합성 유기화학 기술을 사용하여 분할할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 다른 식으로 지시되지 않는 한은, 이 용어가 언급된 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산부가염에는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유도된 것이 포함된다.
성질상 산성인 화합물은 다양한 약제학적으로 허용되는 염기에 의해서 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기부가염, 즉 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않음) 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "용매화물"은 달리 지적되지 않는 한은 비-공유적 분자간 힘에 의해서 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 더 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우에 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "프로드럭"은 달리 지적되지 않는 한은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로는 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드, 및 생물가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생물가수분해성 부위를 포함하는 면역조절성 화합물의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 그 밖의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부위를 포함하는 면역조절성 화합물의 유도체가 포함된다. 프로드럭은 일반적으로 문헌 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985))에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "생물가수분해성 아미드", "생물가수분해성 에스테르", "생물가수분해성 카바메이트", "생물가수분해성 카보네이트", "생물가수분해성 우레이드" 및 "생물가수분해성 포스페이트"는 다른 식으로 지시되지 않는 한 각각, 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간, 또는 작용의 발현과 같은 생체내의 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있고; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 포스페이트이다. 생물가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "입체이성체"는 달리 지적되지 않는 한은 본 발명의 에난티오머적으로/입체이성체적으로 순수 및 에난티오머적으로/입체이성체적으로 풍부한 화합물 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "입체이성체적으로 순수한" 또는 "에난티오머적으로 순수한"은 달리 지적되지 않는 한은 화합물이 하나의 입체이성체를 포함하며, 그의 반대 입체이성체 또는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 80%, 90% 또는 95% 또는 그 이상의 한가지 입체이성체 및 20%, 10% 또는 5% 또는 그 미만의 반대 입체이성체를 함유하는 경우에 화합물은 입체이성체적으로 또는 에난티오머적으로 순수하다. 특정의 경우에, 화합물이 약 80% ee (에난티오머적 과량) 또는 그 이상, 바람직하게는 특정의 키랄 중심에 관하여 90% ee 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 특정의 키랄 중심에 관하여 95% ee인 경우에, 본 발명의 화합물은 키랄 중심에 관하여 광학적으로 순수하거나 입체이성체적으로/에난티오머적으로 순수한 것이다 (즉, 실질적으로 R-형태이거나, 실질적으로 S-형태).
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "입체이성체적으로 풍부한" 또는 "에난티 오머적으로 풍부한"은 본 발명의 화합물의 라세미성 혼합물 및 입체이성체의 또 다른 혼합물 (예를 들어, R/S= 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다. 본 발명의 다양한 면역조절성 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 함유하며, 에난티오머의 라세미성 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체적으로 순수한 형태, 및 이들 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물의 에난티오머를 균등하거나 불균등한 양으로 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이들 이성체는 비대칭적으로 합성되거나, 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준기술을 사용하여 분할할 수 있다 (참조예: Jacques, J., et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)).
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치함이 있다면, 도시된 구조에 더 비중을 두고 따라야 함에 주의하여야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 명시되지 않은 경우에는, 그 구조 또는 그 구조의 일부분이 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
4.2. 제 2 활성약제
제 2 활성약제가 본 발명의 방법 및 조성물에서 면역조절성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 특정의 배합물은 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 상승적으로 작용하는 것으로 믿어진다. 면역조절성 화합물은 또한 특정의 제 2 활성약제와 연관된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있으며, 일부의 제 2 활성약제를 사용하여 면역조절성 화합물과 연관된 부작용을 완화시킬 수 있다.
하나 또는 그 이상의 제 2 활성약제가 본 발명의 방법 및 조성물에서 면역조절성 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭과 함께 사용될 수 있다. 제 2 활성약제는 큰 분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기분자)일 수 있다.
큰 분자의 활성약제의 예는 천연적으로 존재하거나 인공적으로 만들어진 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 특정의 단백질에는 GM-CSF와 같은 사이토킨, IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18과 같은 인터류킨, 및 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib와 같은 인터페론이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 큰 분자 활성약제는 면역조절성 화합물의 투여와 연관된 부작용을 감소, 소실 또는 방지한다. 치료되는 질환 또는 장애에 따라서, 부작용에는 졸음, 기면, 오심, 구토, 위장관 불쾌감, 설사 및 맥관염이 포함될 수 있으나 이들로 제한되지는 않는다.
소분자인 제 2 활성약제는 또한, 면역조절성 화합물의 투여와 연관된 부작용을 완화시키기 위해서 사용될 수도 있다. 일부의 큰 분자와 마찬가지로, 대부분은 면역조절성 화합물과 함께 (예를 들어, 전, 후 또는 동시에) 투여되는 경우에 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다. 소분자 제 2 활성약제의 예로는 항암제, 항생제, 항염증제 및 스테로이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
항암제의 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (Actimid™)); 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라지나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비 신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 로이프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트유레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토질린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토테인; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시슈란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로제르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토 조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티암피린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 무스타드; 유레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
그 밖의 항암약물에는 다음 약물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그레리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; ADMP-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로젠; 전립선암; 안티에스트로젠; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포소멸 유전자 변조물질; 세포소멸 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르지닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로 신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파미드; 덱스라족세인; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로젠 작용제; 에스트로젠 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스 테리드; 플라보피리돌; 플레제라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브 (예를 들어, 글리벡 (Gleevec™)); 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-양 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 쟈스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로젠+프로제스테론; 류프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로족산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토글로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스 (Erbitux); 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 무스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 납테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 니트릭 옥사이드 변조물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사유노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 동족체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노젠 활성화제 억제제; 백금 컴플렉스; 백금 화합물; 백금-트리아민 컴플렉스; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기본 면역 변조물질; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 미크로알갈; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜 스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비지오닌 B1; 루복실; 사핑골; 세인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체 (mimetics); 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 시그날 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족세인; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스피티아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장관 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라제 억제제; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 요생식동-유도된 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라메르.
특정의 제 2 활성약제에는 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)), 젬시타빈, 시스플라티늄, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 토포테칸, 테모졸로미드, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알유로니다제, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 및 미토마이신 C가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
4.3. 치료 및 관리방법
본 발명의 방법은 다양한 형태의 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는"은 달리 지적하지 않는 한은 석면-관련된 질환 또는 장애의 증상이 발현한 후에 면역조절성 화합물 또는 그 밖의 추가의 약제를 투여하는 것을 의미하는 반면에, "예방하는"은 특히 중피종 또는 그 밖의 다른 석면-관련된 장애의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현하기 전에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방하는"은 특정 질병 또는 장애의 증상을 억제 또는 회피하는 것을 포함한다. 석면-관련된 질환 또는 장애의 증상으로는 호흡곤란, 횡경막의 제거, 흉막의 방사선투과성 쉬트-양 인케이스먼트 (encasement), 흉막 삼출액, 흉막 비후, 흉부의 감소된 크기, 흉부 불 쾌감, 흉부통, 쉬운 피로성, 발열, 발한 및 체중손실이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 석면-관련된 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자의 예로는 작업장에서 석면에 노출되어 온 환자 및 작업자의 의복에 박힌 석면에 노출되는 그들의 가족 구성원이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 석면-관련된 질환 또는 장애의 가족력을 갖는 환자도 또한 예방적 레지멘을 위한 바람직한 후보군이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "석면-관련된 질환 또는 장애를 관리하는"은 다른 식으로 지적되지 않는 한은 질환 또는 장애를 앓았던 환자에게서 질환 또는 장애의 재발을 방지하고/하거나, 이들을 앓았던 환자가 경쾌 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다.
본 발명에 포함되는 방법은 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 석면-관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나, 앓을 것 같은 환자 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 이전에 석면에 노출되었던 사람이 석면-관련된 질환 또는 장애를 발현하는 것을 방지하기 위하여 예방적으로 투여될 수 있는 것으로 믿어진다. 이러한 예방적 방법은 실제로 석면-관련된 질환 또는 장애가 발현하는 것을 우선적으로 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명은 필요한 사람에게 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 석면-관련된 질환 또는 장애의 위험이 있는 사람에게서 석면-관련된 질 환 또는 장애의 예방하는 방법을 포함한다.
이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 사이토킨 (예를 들어, TNF-α, IL-1β 및 IL12)의 생산에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 진단 후에 석면-관련된 질환 또는 장애의 확산을 억제할 수 있는 것으로 믿어진다.
본 발명은 다양한 단계 및 특정한 타입의 악성 중피종, 석면침착증, 악성 흉막 삼출액, 양성 흉막 삼출액, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후, 원형 무기폐, 및 기관지암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 질환을 갖는 환자에게서 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 이전에 석면-관련된 질환 또는 장애에 대하여 치료되었으나, 충분히 반응을 나타내지 않았거나 비-반응성이었던 환자 및 질환 또는 장애에 대하여 이전에 치료되지 않았던 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 환자들은 불균질한 임상적 증상 및 다양한 임상적 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 그/그녀의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험이 없이도, 개별적인 환자를 치료하기 위해서 효과적으로 사용될 수 있는 특정한 제 2 약제 및 물리적 요법의 타입을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 면역조절성 화합물은 1일에 약 0.10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 또는 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양을 단일 또는 분할된 1일 용량으로 경구적으로 투여된다. 특정한 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (Actimid™))은 1일에 약 0.1 내지 약 1 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 0.1 내지 약 5 ㎎의 양으로 투여된다. 바람직한 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (Revimid™))은 1일에 약 1 내지 약 25 ㎎ 또는 그 이상의 용량으로, 일반적으로는 1일 용량의 약 1.5 내지 2.5배의 양을 격일로 투여한다.
특정의 구체예에서, 석면-관련된 질환을 예방하는 방법은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 석면에 노출된 것으로 인정된 사람에게 약 1, 2.5, 5 또는 10 ㎎의 양으로 2회 분할된 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 예방적 레지멘의 특정한 구체예에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 1일에 약 5 ㎎의 양으로 투여한다.
환자를 관리하는데 있어서는 치료법을 더 저용량에서, 아마도 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎에서 시작하고, 필요에 따라서, 환자의 총괄적 반응에 따라 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎까지 증가시켜야 한다.
4.3.1. 제 2 활성약제를 사용한 병용요법
본 발명의 특정한 방법은 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 제 2 활성약제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 제 2 활성약제의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2.).
환자에 대한 면역조절성 화합물 및 제 2 활성약제의 투여는 동일하거나 상이 한 투여경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정한 활성약제에 대해서 사용된 특정한 투여경로의 적합성은 활성약제 그 자체 (예를 들어, 이것이 혈류에 들어가기 전에 분해하지 않고 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질환에 따라서 좌우될 것이다. 면역조절성 화합물에 대해 바람직한 투여의 경로는 경구이다. 본 발명의 제 2 활성약제에 대한 바람직한 투여경로는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 (Physicians' Desk Reference, 2003)에서 공지되어 있다.
제 2 활성약제의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 치료하거나 관리할 질환 또는 장애의 중등도 및 단계, 및 면역조절성 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가의 활성성분의 양(들)에 따라 좌우될 것이다.
한가지 구체예에서, 제 2 활성약제는 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 오블리메르센 (제나센스 (Genasense™)), 시스플라티늄, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알유로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 및 젬시타빈이다.
특정의 구체예에서, 면역조절성 화합물은 악성 중피종 또는 악성 흉막 삼출 액 중피종 증후군을 갖는 환자에게 비노렐빈과 함께 투여된다.
또 다른 구체예에서, 면역조절성 화합물은 사이클로포스파마이드/아드리아마이신/시스플라틴, 시스플라틴/메토트렉세이트/빈블라스틴, 시스플라틴/젬시타빈, 시스플라틴/아드리아마이신/미토마이신 C, 블레오마이신/흉막내 히알유로니다제, 시스플라틴/아드리아마이신, 시스플라틴/빈블라스틴/미토마이신 C, 젬시타빈/이리노테칸, 카르보플라틴/탁소테레, 또는 카르보플라틴/파클리탁셀과 함께 투여된다.
4.3.2. 통상적인 치료법과의 병용
화학요법, 방사선요법, 광역학적요법 및 수술의 표준방법이 중피종을 치료 또는 관리하기 위해서 사용된다 (Kaiser LR., Semin Thorac Cardiovasc Surg. Oct.;9(4):383-90, 1997). 표적화된 사이토킨 및 유전자요법을 사용하는 동내 접근방법 (intracavitary approach)이 환자의 흉막 공간 내로의 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제 (HSTtk) 유전자를 함유하는 재조합체 아데노바이러스 (rAd)의 종양내 유전자 전이를 사용하여 중피종이 있는 환자에게서 시도되었다 (Id . 및 Sterman DH, Hematol Oncol Clin North Am . Jun;12(3):553-68, 1998).
본 발명의 특정한 구체예는 화학요법, 수술, 광역학적요법, 방사선요법, 유전자요법, 면역요법 또는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 중 또는 후에) 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료 및 관리하 는 방법을 포함한다. 면역조절성 화합물 및 통상적인 치료법의 병용 사용은 특정의 환자에게서 예상치 못하게 효과적인 독특한 치료 레지멘을 제공할 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에서 거론된 바와 같이, 본 발명은 화학요법, 광역학적요법, 수술, 방사선요법, 유전자요법, 및 면역요법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 연관된 부작용 또는 원치않는 효과를 감소, 치료 및(또는) 예방하는 방법을 포함한다. 면역조절성 화합물 및 그 밖의 다른 활성약제는 통상적인 치료법과 연관된 부작용의 발생 전, 중 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 이 방법에 의해서 치료되거나 예방될 수 있는, 화학요법 및 방사선요법과 연관된 부작용의 예로는 조기 및 후기-형성 설사 및 고창; 오심; 구토; 식욕부진; 백혈구감소증; 빈혈; 호중구감소증; 무력증; 복부 경련 (abdominal cramping); 발열; 통증; 체중 감소; 탈수; 탈모증; 호흡곤란; 불면증; 현기증; 점막염; 구강건조증, 및 신부전증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
한가지 구체예에서, 면역조절성 화합물은 1일에 약 0.10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 150 ㎎, 또는 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양을 통상적인 치료법을 사용하기 전, 중 또는 후에 단독으로, 또는 본 명세서에 기술된 제 2 활성약제 (참조예: 항목 4.2.)와 함께 매일 경구적으로 투여한다. 이 방법의 특정한 구체예에서, 면역조절성 화합물 및 독세탁솔은 이전에 방사선요법으로 치료를 했던 중피종을 갖는 환자에게 투여된다.
이 방법의 한가지 구체예에서, 면역조절성 화합물은 3모드 치료법 (trimodality therapy)과 함께 석면-관련된 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 투여된다. 3모드 치료법에는 수술, 화학요법 및 방사선요법의 3가지 표준 전략의 조합이 포함된다. 이 방법의 한가지 구체예에서는, 흉막외 폐절제술 이후에 면역조절성 화합물을 사용한 화학요법과 방사선요법의 조합이 수행된다. 3모드 치료의 또 다른 구체예에서, 면역조절성 화합물은 사이클로포스파마이드/아드리아마이신/시스플라틴, 카르보플라틴/파클리탁셀, 또는 시스플라틴/메토트렉세이트/빈블라스틴의 조합을 포함하는 상이한 화학요법적 레지멘과 함께 투여된다.
4.3.3. 주기적 요법 ( cycling therapy )
특정의 구체예에서, 면역조절성 화합물은 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 시간 동안 면역조절성 화합물을 투여하고, 이어서 일정 시간 동안 휴지기를 둔 다음에, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 또는 그 이상의 치료법에 대한 저항성의 발현을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 한가지 특정의 구체예에서, 면역조절성 화합물은 약 1주일 또는 2주일의 휴지기를 두고 4 내지 6주일 주기로 단일 또는 분할용량으로 매일 투여된다. 일반적으로, 배합적 치료가 환자에게 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 6 주기일 수 있다. 본 발명은 또한, 투약 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정한 구체예는 면역조절성 화합물을 단독으로 투여하는 경우에 일반적인 것보다 더 많은 주기 동안 면역조절성 화합물을 투여 하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 면역조절성 화합물은 제 2 활성약제가 투여되지 않는 환자에게서 일반적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.
한가지 구체예에서, 면역조절성 화합물은 4 또는 6주일 주기로 약 400 내지 약 1,200 ㎎/d의 용량으로 3 또는 4주일 동안 매일 연속적으로 투여한 다음에, 1 또는 2주일의 휴지기를 둔다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 면역조절성 화합물 및 제 2 활성약제는 경구적으로 투여되며, 여기에서 면역조절성 화합물의 투여는 4 내지 6주일의 주기 동안에 제 2 활성약제를 투여하기 30 내지 60분 전에 이루어진다.
또 다른 구체예에서, 면역조절성 화합물은 6 사이클 동안에 28-일 사이클의 1일에 100 ㎎/㎡의 양의 시스플라틴 및 1, 8 및 15일에 정맥내로 1000 ㎎/㎡의 양의 젬시타빈과 함께 투여된다.
4.4. 약제학적 조성물 및 단일 유니트 투약형
약제학적 조성물은 개별적인 단일 유니트 투약형의 제조시에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 또는 그 이상의 추가의 활성성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 명세서에 기술된 활성약제 (예를 들어, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제 2 활성약제)를 포함한다. 임의의 추가의 활성약제의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2.).
본 발명의 단일 유니트 투약형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 구강 또는 직장) 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 순간주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 경피적 투여하는데 적합하다. 투약형의 예로는 정제; 캐플릿 (caplet); 연질 탄성 젤라틴 캅셀제와 같은 캅셀제; 카세제 (cachet); 트로치; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁제, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭서를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형을 제공하도록 재조제될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 투약형의 조성, 형상 및 타입은 일반적으로 그들의 용도에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투약형은 동일 질환의 만성적 치료에 사용되는 투약형보다 더 다량의 하나 또는 그 이상의 활성약제를 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투약형은 동일 질환의 치료에 사용되는 경구 투약형보다 더 소량의 하나 또는 그 이상의 활성약제를 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정의 투약형이 서로 달라지게 되는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 용이하게 명백할 것이다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
전형적인 약제학적 조성물 및 투약형은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약제학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 본 명세서에 제시된다. 특정의 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약형에 혼입시키는데 적합한지 여부는 투약형이 환자에게 투여되는 방식을 포함하여 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 인자에 따라서 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약형은 비경구 투약형에서 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한, 투약형 내의 특정 활성성분에 따라서 좌우된다. 예를 들어, 일부의 활성성분의 분해는 락토즈와 같은 부형제에 의해서, 또는 물에 노출되는 경우에 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 따라서, 본 발명은 만일 존재한다면 모노- 또는 디-사카라이드가 아닌 락토즈를 단지 소량으로 함유하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "락토즈-비함유"는 만일 존재한다면 존재하는 락토즈의 양이 활성성분의 분해속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것인 것을 의미한다.
본 발명의 락토즈-비함유 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌 (U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002))에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토즈-비함유 조성물은 활성성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 약제학적으로 상화적이며 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토즈-비함유 투약형은 활성성분, 미세결정성 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 추가로, 활성성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약형을 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5%)의 첨가는 시간의 경과에 따른 제제의 저장수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 모사하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 광범하게 채택되는 것이다 (참조예: Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2nd Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 큰 중요성을 가질 수 있는데, 이는 수분 및(또는) 습도가 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 제제의 사용 중에 통상적으로 직면하게 되는 것이기 때문이다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투약형은 무수 또는 적은 수분을 함유하는 성분 및 저수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및(또는) 저장 중에 수분 및(또는) 습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토즈, 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형은 바람직하게는 무수 상태이다.
무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는, 이들이 적합한 처방적 키트 (formulary kits)에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister pack), 및 스트립 팩 (strip pack)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로, 활성성분이 분해하는 속도를 감소시키는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"라고 부르는 이러한 화합물에는 아스코르빈산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 타입과 마찬가지로, 투약형 내의 활성성분의 양 및 특정한 타입은 이것이 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자 (단, 이것으로 제한되지는 않는다)에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투약형은 약 1 내지 약 10,000 ㎎의 양으로 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 전형적인 투약형은 약 0.1, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 ㎎의 양으로 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 특정의 구체예에서, 바람직한 투약형은 약 1, 2.5, 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (Actimid™))을 포함한다. 특정의 구체예에서, 바람직한 투약형은 약 1, 2.5, 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레비미드 (Revimid™))을 포함한다. 일반적인 투약형은 약 1 내지 약 3,500 ㎎, 약 5 내지 약 2,500 ㎎, 약 10 내지 약 500 ㎎, 또는 약 25 내지 약 250 ㎎의 양으로 제 2 활성약제를 포함한다. 물론, 제 2 활성약제의 특정한 양은 사용되는 특정의 약제, 치료하거나 관리할 질환 또는 장애의 타입, 및 면역조절성 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가의 활성약제의 양(들)에 따라 좌우된다.
4.4.1. 경구 투약형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 저작정 (chewable tablet)), 캐플릿, 캅셀제, 및 액제 (예를 들어, 방향성 시럽제 (flavored syrups))와 같은 독립된 투약형으로 존재할 수 있다. 이러한 투약형은 예정된 양의 활성약제를 함유하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 제약방법에 의해서 제조될 수 있다 (일반적 참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
본 발명의 일반적인 경구 투약형은 활성성분을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 적어도 하나의 부형제와 긴밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라서 매우 다양한 형태로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투약형에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 및 착색제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 경구 투약형 (예를 들어, 분말, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 투약형을 나타내며, 여기에서는 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이러한 투약형은 제약방법 중의 어떤 것에 의해서라도 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투약형은 활성성분들을 액체 캐리어, 미분된 고체 캐리어 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음에, 생성물을 필요에 따라서 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 활성성분을 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투약형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 윤활제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 그 밖의 다른 전분, 젤라틴, 아라비아 고무와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 알지네이트, 알진산, 그 밖의 다른 알지네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로즈 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예를 들어, nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수할 수 있음)로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저습 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103™ 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 충진제의 예로는 탈크, 칼슘 카보네이트 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충진제는 일반적으로, 약제학적 조성물 또는 투약형 내에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 본 발명의 조성물에서 수성 환경에 노출되는 경우에 붕해하는 정제를 제공하기 위해서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해할 수 있는 반면에, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 따라서, 활성성분의 방출을 유해하게 변화시키도 록 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투약형을 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입을 기준으로 하여 달라지며, 본 기술분야에서 통상적인 기술을 가진 전문가에게 쉽게 인식될 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 붕해제에는 한천 (agar-agar), 알진산, 칼슘 카보네이트, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 밖의 다른 전분, 전-젤라틴화 전분, 그 밖의 다른 전분, 점토, 그 밖의 다른 알진, 그 밖의 다른 셀룰로즈, 고무, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 또 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제에는 예를 들어, 실로이드 실리카젤 (에어로실 (AEROSIL) 200; 더블유.알. 그레이스 컴패니 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)에 의해서 제조됨), CAB-O-SIL (캐보트 컴패니 (Cabot Co., Boston, MA)에 의해서 판매되는 발열성 실리콘 디옥사이 드), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 어쨌든 사용된다면, 윤활제는 일반적으로 이들이 혼입되는 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투약형은 면역조절성 화합물, 무수 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2. 서방성 투약형
본 발명의 활성약제는 조절방출 방식으로, 또는 본 기술분야에서 잘 알려진 송달장치에 의해서 투여될 수 있다. 예로는 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566 호 (이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 투약형을 사용하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 그 밖의 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미립구, 또는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위한 이들의 조합을 사용한 하나 또는 그 이상의 활성성분의 서방출 또는 조절-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성성분과 함께 사용하기 위해서 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합하도록 조정된 정제, 캅셀제, 젤캡 (gelcaps), 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일의 단위 투약형을 포함한다.
모든 조절-방출 약제학적 생성물은 그들의 비-조절된 대응물에 의해서 수득되는 것보다 약물요법을 개선시키는 공통의 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료시에 최적으로 디자인된 조절-방출 제제를 사용하는 것은 최소의 시간 내에 상태를 치료 또는 조절하기 위해서 최소의 약물성분이 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점에는 약물의 연장된 활성, 감소된 투약 빈도, 및 증가된 환자의 순응성이 포함된다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 발현시간, 또는 약물의 혈액 레벨과 같은 그 밖의 다른 특징에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 목적하는 치료학적 효과를 즉시 나타내는 약물 (활성성분)의 양을 일차적으로 방출하고, 또 다른 양의 약물을 서서히 지속적으로 방출하여 연장된 기간 동안 치료학적 또는 예방적 효과의 이러한 레벨을 유지시키도록 디자인된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 레벨을 유지시키기 위하여, 약물은 반드시 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투약형으로부터 방출되어야 한다. 활성성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 그 밖의 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 조건에 의해서 촉진될 수 있다.
4.4.3. 비경구 투약형
비경구 투약형은 피하, 정맥내 (순간주사를 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로에 의해서 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 일반적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투약형은 바람직하게는 멸균이거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투약형의 예로는 즉시 주사용 용액, 주사용의 약제학적으로 허용되는 비히클 내에 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 그의 예로는 다음이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 주사용 물 USP; 나트륨 클로라이드 주사, 링거 (Ringer) 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-수성 비히클.
본 명세서에 기술된 하나 또는 그 이상의 활성성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 또한, 본 발명의 비경구 투약형 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 면역조절성 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,134,127 호).
4.4.4. 국소 및 점막 투약형
본 발명의 국소 및 점막 투약형에는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 형태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). 구강 내의 점막조직을 치료하기에 적합한 투약형은 구강세정제 (mouthwash) 또는 경구용 젤로 제제화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 캐리어 및 희석제) 및 그 밖의 다른 물질은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 소정의 약제학적 조성물 또는 투약형이 적용될 특정의 조직에 따라서 좌우된다. 이러한 사실을 염두에 두고, 전형적인 부형제에는 비독성이며 약제학적으로 허용되는 것으로 용액, 에멀젼 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 보습제 (moisturizer) 또는 습윤제 (humectant)가 또한 필요에 따라서 약제학적 조성물 및 투약형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)).
약제학적 조성물 또는 투약형의 pH는 또한, 하나 또는 그 이상의 활성성분의 송달을 개선시키도록 조정될 수도 있다. 유사하게, 용매 캐리어의 극성, 그의 이온강도, 또는 장성 (tonicity)를 조정하여 송달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 약제학적 조성물 또는 투약형에 첨가하여 송달을 개선시키도록 하나 또는 그 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수도 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제에 대한 리피드 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수 있다.
4.5. 키트
일반적으로, 본 발명의 활성성분은 바람직하게는 동시에 또는 동일한 투여경로에 의해서 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사가 사용할 때, 환자에 대한 적절한 양의 활성성분의 투여를 간단하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 프로드럭 또는 포접체의 투약형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성성분 또는 이들의 배합물을 더 포함할 수 있다. 추가의 활성약제의 예로는 항암제, 항생제, 항염증제, 스테로이드, 면역조절제, 사이토킨, 면역억제제, 또는 본 명세서에 기술된 (참조예: 항목 4.2.) 그 밖의 다른 치료제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 활성약제를 투여하기 위해서 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 시린지 (syringe), 드립 백 (drip bag), 패치 (patch) 및 흡입기 (inhaler)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 하나 또는 그 이상의 활성성분을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성성분이 비경구 투여를 위해서 재조제되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 키트는 활성성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균용액을 형성하도록 할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예로는 다음의 물질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 주사용 물 USP; 나트륨 클로라이드 주사, 링거 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-수성 비히클.
5. 실시예
이하의 시험은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다.
5.1. 약물학적 시험
면역조절성 화합물에 의해서 일반적으로 나타나는 생물학적 효과 중의 하나 는 TNF-α의 합성의 감소이다. 특정의 면역조절성 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다. TNF-α는 석면-관련된 질환에서 병리학적 역할을 나타낼 수 있다.
특정의 구체예에서는, 시험관내에서 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 탈리도마이드에 의한 억제를 조사하였다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS 자극에 따른 TNF-α의 생산을 억제하는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC50은 각각 ~24 nM (6.55 ng/㎖) 및 ~25 nM (6.83 ng/㎖)이었다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS 자극에 따른 TNF-α의 생산을 억제하는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50은 각각 ~100 nM (25.9 ng/㎖) 및 ~480 nM (103.6 ng/㎖)이었다. 반대로, 탈리도마이드는 PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α의 생산을 억제하는데 ~194 μM (50.1 ㎍/㎖)의 IC50을 가졌다. 시험관내 시험은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온에 대한 약물학적 활성 프로필이 탈리도마이드와 유사하지만, 50 내지 2,000배 더 강력함을 시사한다.
또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 T-세포 수용체 (TCR) 활성화에 의한 일차 유도에 따른 T-세포의 증식을 자극하는데 있어서 탈리도마이드보다 약 50 내지 100배 더 강력한 것으로 나타났다. 화합물들은 또한, PBMC (IL2) 또는 T-세포 (IFN-γ)의 TCR 활성화에 따른 IL2 및 IFN-γ의 생성을 증가시키는데 있어서 탈리도마이드보다 약 50 내지 100배 더 강력하다. 또한, 화합물은 PBMC에 의한 전-염증성 사이토킨 TNF-α, IL1β 및 IL6의 LPS-자극된 생산의 용량-의존적 억제를 나타내는 반면에, 이들은 항염증성 사이토킨 IL10의 생산을 증가시켰다.
5.2. 중피종 환자에게서의 임상시험
1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 1 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 양으로 면역조절성 화합물을 투여하는 임상실험은 석면침착증, 악성 중피종 또는 악성 흉막 삼출액 중피종 증후군을 갖는 환자에게서 수행된다. 특정의 구체예에서, 환자에게는 약 1 ㎎ 내지 약 150 ㎎/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 단독으로, 또는 비노렐빈과 함께 투여한다. 임상적 이점을 경험한 환자들은 치료를 계속하도록 허용된다.
그 밖의 다른 임상시험은 통상적인 치료법에 대해서 반응하지 않은 절제되지 않았거나 재발한 중피종 환자에게서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용하여 수행한다. 한가지 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 환자에게 약 1 ㎎ 내지 약 150 ㎎/일의 양으로 투여된다. 연속적으로 10 ㎎의 1일 경구 용량으로 치료하는 것은 잘 받아들여진다. 면역조절성 화합물에 의해서 치료된 중피종 또는 석면침착증 환자에서의 시험은 약물이 이 질환에서 치료학적 이점을 가짐을 시사한 다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 구체예는 단지 본 발명의 범위를 표집 (sampling)한 것이다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위를 참고로 하여 더 잘 이해된다.

Claims (24)

  1. 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 질환 또는 장애가 중피종, 석면침착증, 흉막 삼출액, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후, 원형 무기폐, 또는 기관지암인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 추가로 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 제 2 활성약제를 더 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 제 2 활성약제가 항암제, 항생제, 항염증제, 스테로이드, 면역조절제, 사이토킨, 면역억제제 또는 이들의 배합물인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 제 2 활성약제가 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 인터페론, 오블리메르센, 시스플라티늄, 사이클로포스파마이드, 이리노테칸, 토포테칸, 테모졸로미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 메토트렉세이트, 탁소테레, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, GM-CSF, IL-2, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알유로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 또는 젬시타빈인 방법.
  6. 화학요법, 광역학적요법, 수술, 방사선요법, 유전자요법 또는 면역요법 전, 도중 또는 후에 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 것이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함하는, 석면-관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 질환 또는 장애가 중피종, 석면침착증, 흉막 삼출액, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후, 원형 무기폐, 또는 기관지암인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 추가로 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 제 2 활성약제를 더 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 제 2 활성약제가 항암제, 항생제, 항염증제, 스테로이드, 면역조절제, 사이토킨, 면역억제제 또는 이들의 배합물인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 2 활성약제가 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 인터페론, 오블리메르센, 시스플라티늄, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 이리노테칸, 토포테칸, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알유로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 또는 젬시타빈인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물의 입체이성체가 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006039554332-PCT00027
    상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
  17. 제 16 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006039554332-PCT00028
    상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며;
    R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1- C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이며;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    R6는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴, 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, R6 기들은 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며;
    n은 0 또는 1이고;
    *는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
  19. 제 18 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 치환된 스티렌의 시아노 또는 카복 실 유도체, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 또는 테트라 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  22. 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 석면-관련된 질환 또는 장애의 증상을 경감 또는 감소시킬 수 있는 제 2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 2 활성약제가 항암제, 항생제, 항염증제, 스테로이드, 사이토킨, 면역조절제, 면역억제제 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 제 2 활성약제가 안트라사이클린, 백금, 알킬화제, 인터페론, 오블리메르센, 시스플라티늄, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 메토트렉세이트, 탁소테레, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르세닉 트리 옥사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알유로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라사이클린 또는 젬시타빈인 약제학적 조성물.
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ZA (1) ZA200603720B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
AU2006285144A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
BRPI0520686A2 (pt) * 2005-11-16 2009-05-19 Univ Mexico Nacional Autonoma uso de agentes modificantes de transcriptoma associado a quimioterapia ou radioterapia contra o cáncer
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ME02829B (me) 2006-09-26 2018-01-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
ES2523925T3 (es) 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
ES2615511T3 (es) 2009-05-19 2017-06-07 Celgene Corporation Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
EP2516395A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Celgene Corporation (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
NZ717149A (en) 2010-02-11 2017-06-30 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
RS56770B1 (sr) 2011-03-11 2018-04-30 Celgene Corp Čvrste forme 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4h-hinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona i njihove farmaceutske smeše i upotrebe
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
KR20140063808A (ko) 2011-09-14 2014-05-27 셀진 코포레이션 시클로프로판카르복실 산｛２-[(１s)-１-(３-에톡시-４-메톡시-페닐)-２-메탄술포닐-에틸]-３-옥소-２,３-디하이드로-１h-이소인돌-４-일｝-아마이드의 제제
CN104136003A (zh) 2011-12-27 2014-11-05 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰氨基异二氢吲哚-1,3-二酮的制剂
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
US9249093B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
SI2882737T1 (sl) 2012-08-09 2019-05-31 Celgene Corporation Trdna oblika (S)-3-(4-((4-morfolinometil)benzil)oksi-1-oksoizoindolin-2-il) piperidin-2,6-dion hidroklorida
JP2015534989A (ja) 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
WO2015108889A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Celgene Corporation Formulations of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2016081993A1 (en) 2014-11-24 2016-06-02 University Of Technology, Sydney Methods for the treatment and prevention of asbestos-related diseases

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
ATE420628T1 (de) * 1993-07-19 2009-01-15 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene mittel und verfahren zu deren verwendung
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
ATE305301T1 (de) * 1996-11-05 2005-10-15 Childrens Medical Center Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
EP1710242A1 (en) * 1997-11-18 2006-10-11 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
KR100672892B1 (ko) * 1999-03-18 2007-01-23 셀진 코오퍼레이션 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용
US6420378B1 (en) * 1999-10-15 2002-07-16 Supergen, Inc. Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
NZ521937A (en) * 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
WO2001087307A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Celgene Corp. Compositions and methods for the treatment of cancer
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US20020128228A1 (en) * 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) * 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
US7153867B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-26 Celgene Corporation Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator
US7071202B2 (en) * 2002-02-21 2006-07-04 Supergen, Inc. Compositions and formulations of 9-nitrocamptothecin polymorphs and methods of use therefor
CA2752140A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7037936B2 (en) * 2002-06-17 2006-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc. Compounds useful for the treatment of cancer, compositions thereof and methods therewith
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
EP1567154A4 (en) * 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
WO2005039497A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Celgene Corporation Methods and compositions comprising thalidomide for treatment of fibromyalgia
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
US20050182097A1 (en) * 2003-12-30 2005-08-18 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
WO2005102333A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising thalidomide for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US20070161696A1 (en) * 2004-04-23 2007-07-12 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
MX2007006066A (es) * 2004-11-23 2007-07-11 Celgene Corp Inhibidores de jnk para el tratamiento de lesiones del snc.
KR20070092276A (ko) * 2004-12-13 2007-09-12 셀진 코포레이션 Ｐｄｅ４ 조절인자를 포함하는 조성물 및 이의 기도염의치료 또는 예방을 위한 용도
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds

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US20050100529A1 (en) 2005-05-12
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WO2005046318A2 (en) 2005-05-26
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WO2005046318A3 (en) 2007-06-21
EP1689223A2 (en) 2006-08-16
BRPI0416260A (pt) 2007-01-09

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Publication Publication Date Title
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