KR20060120401A

KR20060120401A - 알레르기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및알레르기 질환의 치료방법

Info

Publication number: KR20060120401A
Application number: KR1020060024326A
Authority: KR
Inventors: 전숙영; 남동호
Original assignee: 전숙영; 남동호
Priority date: 2005-03-18
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2006-11-27
Also published as: US20080038252A1; KR100723251B1; EP1865952A1; EP1865952A4; JP2008533133A; WO2006098607A1

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 활성 성분을 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 포유동물에게 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물, 그의 알레르기 질환 치료용 용도, 그를 이용하는 치료방법에 따르면, 표준적인 약물 치료만으로는 알레르기 질환의 증상이 충분히 조절되지 않는 알레르기 질환을 가진 환자들에게서도 알레르기 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

약학적 조성물, 알레르기 질환

Description

알레르기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물, 그의 용도 및 알레르기 질환의 치료방법{A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases, use thereof, and a method for treatment of allergic diseases}

본 발명은 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물, 알레르기 질환 치료용 키트, 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도 및 알레르기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

특정 항원 물질에 대한 과민한 면역반응(알레르기반응)으로 인하여 피부나 기도 또는 안구 점막에 염증반응과 과민증을 동반하는 아토피성 피부염, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 두드러기, 알레르기성 천식 등을 포함하는 알레르기 질환이 발생한다고 알려져 있다(Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. page xvii, Saunders, Philadelphia, 1996). 일반적으로, 당업계에서는 알레르기반응 또는 IgE-항체 매개 과민반응을 유발할 수 있는 항원 물질들을 알레르겐이라고 정의하고 있다. 최근 들어서 알레르기 질환은 환경적인 요인의 변화로 인해서 세계적으로 그 유병율이 급증하는 추세이나 아직 정확한 발병기전이 밝혀지지 못함에 따라 근본적인 치료가 어려운 형편이다.

알레르기 반응과 알레르기 질환들은 아래와 같은 단계로 생성된다고 알려져 있다.

(1) 특정 유전적 성향을 타고난 환자들이 주로 자신의 환경에 존재하는 과민한 면역반응(알레르기 반응)을 일으킬 수 있는 물질(알레르겐, allergen, 주로 외부 환경에 존재하는 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬, 곰팡이 등이 이에 해당됨)에 노출됨에 따라서 이들 알레르겐과 반응하는 특이 항체(IgE 항체 등)와 알레르겐-특이 T세포를 형성한다. 이러한 과정은 알레르겐에 대해서 감작된다고 표현된다.

(2) 상기 특정 알레르겐에 감작된 사람이 기도, 안구 및 위장관 점막이나 피부를 통해 동일 알레르겐에 다시 노출되면, 상기 알레르겐이 IgE 및 IgG 수용체를 가진 비만세포 (mast cell)와 같은 세포들의 표면에 부착되어 있는 상기 알레르겐 특이-IgE 및 IgG 항체와 반응하거나 알레르겐-특이 T 세포와 반응하여, 상기세포들로부터 히스타민을 비롯한 여러 가지 화학매개물질들이 분비된다.

(3) 상기 사람의 기도 및 안 점막 또는 피부에 존재하는 IgE 및 IgG 수용체를 가진 세포 및 T 세포들로부터 분비된 화학매개물질들에 의해서 기도 점막, 안점막, 피부에 만성적인 염증이 발생하고, 상기 조직의 과민한 상태와 더불어 기도의 수축 및 호흡곤란, 코점막과 안점막의 가려움증, 재채기, 기도의 부종, 그리고 피부의 두드러기, 소양증, 습진, 각질 및 태선화 등의 알레르기 질환과 관련된 다양한 임상증상을 유발한다고 알려져 있다.

상기 알레르기 반응은 면역학적인 과민반응의 일종으로 제1형에서 제4형까지의 과민반응기전(Gell and Coombs' classification of hypersensitivity reaction) 으로 분류되며 보통 좁은 의미에서의 전형적인 알레르기 반응은 IgE 항체에 의해서 매개되는 제1형 과민반응 기전으로 발생한다고 알려져 있지만, 알레르기 질환의 발병기전에 제2형, 제3형, 또는 제4형 과민반응기전도 함께 관여할 가능성도 제시되고 있다. 따라서 넓은 의미에서의 알레르기 반응은 이를 나타내는 숙주 자신에게 해로울 수 있는 모든 형태의 면역학적인 과민반응과 이로 인하여 발생하는 현상들을 지칭 한다(Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. page xvii, Saunders, Philadelphia, 1996).

한편, 상기한 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 또는 두드러기 등의 알레르기 질환들은 각각 질병의 임상적 표현양상은 다르지만 매우 비슷한 병인기전으로 발병되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 상당수의 알레르기 질환 환자들에서 2가지 이상의 알레르기 질환들을 동시에 앓고 있는 경우가 흔하다고 알려져 있으며, 상기한 5가지 알레르기 질환을 동시에 지닌 환자들도 관찰할 수 있다.

알레르기 질환의 치료를 위해서 현재 알레르겐-회피 요법, 약물 치료법, 그리고 알레르겐-면역요법의 3 종류의 치료법이 시행되고 있다.

알레르겐-회피요법은 각각의 환자들에서 원인 알레르겐들을 찾아내어 이에 대한 노출을 최대한 줄이는 방법이다. 동물 또는 사람에게 알레르기 반응을 유발하는 원인 알레르겐은 이미 공지된 방법에 따라 알레르겐을 피부에 투여하여 발적, 팽진, 또는 부종을 관찰하는 피부시험이나 혈청 알레르겐-특이 IgE 항체 검사를 통해서 확인할 수 있다(Board of Directors. Allergen skin testing. J Allergy Clin Immunol 92:653-7, 1993; Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. p144-156, Saunders, Philadelphia, 1996). 이러한 회피 요법은 이론적으로 가장 이상적이지만, 현재까지는 현실적으로 환자들에게 임상증상을 유의하게 호전시킬 정도로 일상생활에서 집먼지진드기나 꽃가루 등의 흔한 알레르겐들에 대한 노출을 효과적으로 줄이기는 어려울 수도 있다.

약물 치료법은 원인 알레르겐에 대한 알레르기 반응과 기타 악화 인자들에 의해서 유발된 여러 조직의 염증반응과 화학매개체의 분비로 인한 신체적인 반응으로 발생되는 임상증상들을 억제할 수 있는 약물을 투여하여 임상증상을 호전시키는 방법이다. 하지만 이러한 약물 치료법은 약물이 투여되는 동안에만 임상증상을 호전시킬 뿐 질병을 근본적으로 개선시키지 못하는 것으로 알려져 있다. 현재 알레르기 질환의 약물 치료에 사용되고 있는 부신피질 스테로이드제나 류코트리엔 길항제, 항히스타민제, 항-IgE 항체 치료제 등의 치료약물을 전신적으로 투여할 경우 한 환자에서 2 가지 이상의 알레르기 질환을 가진 경우에도 각각의 질환들과 관련된 임상증상을 동시에 호전시킬 수 있다고 알려져 있다.

마지막으로, 알레르겐-면역요법(또는 탈감작요법이라고 표현하기도 함)은 알레르기 질환을 가진 환자들에게 원인 알레르겐을 소량부터 점차로 증량하여 일정 간격으로 피하 주사, 설하, 비점막, 또는 구강으로 투여하여 원인 알레르겐에 대한 과민반응을 감소시켜서, 알레르기 질환을 근본적으로 호전시키는 치료법이다. 보통은 피하주사를 이용한 알레르겐 투여가 가장 보편적인 알레르겐-면역요법의 방법으로 알려져 있다.

1911년에 Noon에 의해서 알레르기 질환 환자에게 과민반응을 보이는 알레르겐을 낮은 용량에서 차차 높은 용량으로 증량하면서 일정간격으로 피하로 주사하여 알레르기 질환을 호전시키는 알레르겐-면역요법이 개발된 이후(Lancet 1911;1:1572-3), 현재까지 매우 유용한 알레르기 질환의 치료법으로 사용되어오고 있다(Bousquet J, 등; J Allergy Clin Immunol 1998;102:558-62). 특히 알레르겐-면역요법은 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 벌독 알레르기 등에 대해서 효과적인 치료법으로 알려져 있다(Bousquet J, 등; J Allergy Clin Immunol 1998;102:558-62).

그러나, 아직도 알레르겐-면역요법의 정확한 작용 기전이 명확히 밝혀지지 못한 상태이며, 알레르기반응을 보이는 환자들 중 일부에서는 현재의 알레르겐-면역요법만으로는 약물 치료가 필요 없을 정도로 충분한 임상증상의 호전을 얻지 못하는 경우도 흔하다. 특히 아토피 피부염의 경우 알레르겐-면역치료의 효과가 일부에서만 관찰되고, 그 효과의 정도가 아직 대다수의 전문가들이 인정할 정도로 저명하지 못하여, 최근에 발표된 국제적인 근거중심(evidence-based)의 아토피 피부염의 치료 지침들에서 표준 치료로 인정받지 못하고 있는 실정이다(Hanifin JM, et al. Guidelines of care for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404.). Wuthrich는 아토피 피부염과 함께 알레르기성 천식이나 알레르기성 비염과 같은 호흡기 알레르기 질환이 동반된 소아 환자들을 3년간 알레르겐-면역요법으로 치료한 경우 70%의 환자에서 호흡기 알레르기 질환은 호전되었으나, 같은 환자들에서 아토피 피부염의 경우 80%에서 유의한 호전이 없었다고 보고한 바 있다 (Wuthrich B. Ann Allergy 1999;83:464-70). 이러한 결과는 현재 시행되고 있는 고식적인 면역치료가 아토피 피부염의 치료에 뚜렷한 효과가 없을 가능성을 시사하는 결과로 판단된다. 아토피 피부염 환자의 상당수는 현재 아토피 피부염의 치료를 위해서 보편적으로 사용되는 국소적인(topical) 보습요법, 국소적 스테로이드, 국소적 면역조절제 사용만으로는 환자 자신이 만족할 정도로 충분히 조절되지 않은 경우가 흔하다. 이러한 난치성 아토피 피부염 환자에서 전신적 스테로이드나 면역억제제를 투여하는 것이 임상적으로 증상을 완화할 수 있으나 질병의 경과가 장기적인 이유로 인해서 지속적인 사용에 따른 전신적인 부작용의 발생 가능성이 높아 계속해서 사용하지 못하는 경우가 흔하다(Ellis C, et al. Bri J Dermatol 2003(Suppl.63):3-10).

또한 알레르겐-면역요법의 효과는 투여되는 알레르겐의 용량이 많을수록 더 현저하다고 알려져 있으나, 알레르겐 용량이 많을수록 면역요법으로 인한 국소적 또는 전신적인 부작용의 발생 위험이 크다고 알려져 있다. 알레르겐-면역요법의 국소적인 부작용으로는 주사부위의 부종, 통증, 발적 등이며, 전신적 부작용으로는 전신적인 두드러기, 호흡곤란, 어지러움증, 쇼크 등의 발생을 지칭한다. 특히 알레르겐-면역요법을 시행 받은 일부 환자들에서 심한 전신적인 알레르기 반응이 발생하여 사망한 증례들도 보고되어 있다(Rockey RF, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:47-55). 기존의 문헌들에 보고된 전신적인 부작용의 발생률은 보고자에 따라서 차이가 있으나 0.8%에서 46.7%로 다양하며, 386 명의 알레르기 질환 환자들을 대상으로 하여 시행한 22,722회의 알레르겐-면역요법 주사치료를 분석한 한 보고에서 전신적인 부작용의 발생률이 전체 환자의 6.22%에서 한 번 이상의 전신적인 부작용을 경험하며, 주사 1회당 0.12%의 발생률을 보인다고 보고되었다(Ohashi Y, et al. Acta Otolaryngol 1998;538:113-7). 같은 보고에서 특히 아토피 피부염을 가진 환자들에서는 전신 부작용의 발생률이 43.75%인데 비해서, 아토피 피부염을 갖지 않은 환자들의 경우 2.82%만 전신부작용이 발생하여 유의하게 높은 전신부작용의 발생률을 보였고 보도하였다. 이러한 알레르겐-면역치료의 안전성의 문제로 인하여, 국가별로 알레르기 질환 환자들의 치료 과정에 알레르겐-면역요법이 시행되는 빈도에 상당한 차이가 있다고 알려져 있다.

이에 따라서 알레르겐-면역요법의 치료 효과를 더 높이고 부작용은 최소화하기 위한 다양한 시도들이 이루어지고 있는 실정이다(Casale TB, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:134-40).

기존의 알레르겐-면역요법의 효과를 더 높이고 부작용을 최소화하기 위한 시도의 하나로서, Saint-Remy 등은 알레르겐을 부착시킨 아가로스 비드를 이용하여 흡착크로마토그래피(affinity chromatography)법으로 알레르기 질환을 가진 환자의 혈장으로부터 알레르겐과 반응하는 특이 항체만을 분리한 후에 알레르겐과 혼합하여 면역복합체를 형성시킨 후, 이를 동일한 환자에게 적은 용량에서부터 순차적으로 증량하면서 진피 내로 주사하여 투여하는 면역요법을 개발하였다(Saint-Remy JM 등, Clin Exp Allergy 1994;24:1091-3). 이 방법은 집먼지진드기에 감작된 아토피 피부염과 알레르기성 천식 환자에게 임상적으로 효과적이며, 비교적 안전한 치료법임이 보고되었다(Saint-Remy JR 등, Clin Exp Allergy 1994;24:1091-3). 그러나 상기 알레르겐-특이항체 면역복합체를 이용한 면역요법은 환자마다 개별적으로 알레르겐-특이 항체를 분리하여야 하므로, 치료 약제를 제조하는 과정이 매우 복잡한 점으로 인한 제조비용의 증가와 제조과정에서 감염성 원인물질의 혼입 등의 안전성 면에서 우려가 높은 점 등으로 보편적으로 사용되기 어려운 점 등의 문제점이 있었다. 이로 인하여 알레르겐-특이항체 면역복합체를 이용한 면역요법은 최초에 이를 보고한 Saint-Remy 그룹 이외에 현재까지 다른 연구자들에 의해서 알레르기 질환의 치료에 명확한 효과가 있음이 재현되지 못하는 실정이다. 이에 따라 상기 알레르겐과 특이-항체 면역복합체를 이용한 면역요법은 임상적인 효과와 치료에 따른 안전성에 대한 충분한 근거가 부족하다는 이유로 아직 아토피 피부염을 포함한 기타 알레르기 질환의 국제적인 치료 지침들에서 표준적인 치료법으로 인정받지 못하고 있는 실정이다(Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404).

한편, 1951년 Parrot과 Laborde에 의해서 알레르기 질환 환자들에게서 감소되어 있는 히스타민 고정능(histaminopexy)을 회복시키기 위한 방법으로 정상인의 혈청 감마글로불린과 히스타민을 결합시켜 복합체의 상태로 만들어 투여하는 치료법이 개발된 이후(J Physiol 1951;40:885-9), 유럽과 일본을 포함한 여러 국가들에서 알레르기성 비염, 기관지 천식, 아토피 피부염, 그리고 만성 두드러기의 치료를 위해 현재까지 광범위하게 사용되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 이러한 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 치료법을 일부에서는 '비특이적 면역요법'으로 부르기도 한다. 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불린 복합체를 주사할 경우 알레르기 염증반응의 감소와 더불어 혈청내 의 TNF-alpha, IL-4, 그리고 알레르기-특이 IgE 항체가 감소되는 면역조절 효과를 보인다고 알려져 있다(Ayoub M, 등; Int Immunopharmacol 2003;3:523-539). 알레르기 동물 모델에서 히스타민-면역글로불린 복합체 투여에 의한 항염증 효과는 동일한 양의 히스타민 단독 또는 면역글로불린 단독 투여 시에는 관찰되지 않는 점에 근거하여 히스타민과 면역글로불린 두 가지 물질의 결합이 알레르기 질환의 치료 효과에 중요한 역할을 할 것으로 판단되고 있다(Yoshii H, 등; J Allergy Clin Immunol 1997;100:809-16). 그러나, 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 '비특이적 면역요법'은 단독요법으로 이용할 경우 현재 사용되는 표준적인 약물치료에 비해서 임상적으로 뚜렷하게 더 좋은 치료효과를 내지 못하여, 아토피 피부염을 포함한 기타 알레르기 질환의 국제적인 치료 지침들에서 표준요법으로 인정받지 못하고 있는 실정이다(Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404).

현재까지 '알레르겐-면역요법'과 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 '비특이적 면역요법'은 각각 단독으로 또는 다른 약물치료법과 병행하여 사용되어 왔으며 상기한 각각의 두 가지 치료법들은 앞서 살펴본 바와 같은 한계점이 있었다. 그럼에도, 현재까지 '알레르겐-면역요법'과 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 '비특이적 면역요법' 2 가지를 병합(combination)하여, 두 가지 치료 약제들을 혼합하여 동시에 투여함으로써 알레르기 질환을 치료하고자 하는 시도는 아직까지 없었다.

본 발명자들은 기존의 약물 치료법만으로는 효과적으로 호전되지 않는 심한 알레르기 질환을 가진 환자들에서 보다 효과적인 치료 약물 및 치료방법을 개발하기 위해서 많은 노력을 기울였다. 이러한 노력의 일환으로 본 발명자들은 기존의 알레르겐-면역치료와 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 비특이적 면역치료를 병합할 경우 기존에 사용하던 각각의 치료방법보다 알레르기 질환의 치료에 더 뛰어난 효과를 나타낼 것이라는 가설을 가지고 본 발명의 새로운 약학적 조성물 및 치료법을 개발하였다.

본 발명자들은 처음에는 약물 치료와 알레르겐-면역요법만으로 충분하게 질병이 조절되지 않는 알레르기 질환 환자들에서 알레르겐-면역요법의 유지치료로서 알레르겐을 피하 주사한 팔의 반대편 팔에 히스타민-면역글로불린 복합체를 따로 따로 피하주사하였다. 그러나 서로 다른 주사를 양측 팔에 주사함으로 인한 2번의 고통을 1회의 주사시의 고통으로 줄이기 위해서 알레르겐-면역요법 용도의 알레르겐 주사용액을 주사용 바이알에 밀봉되어 있는 분말 상태의 히스타민 2염산염과 사람 면역글로불린의 복합체와 혼합하여 용해시킨 후에 한꺼번에 피하로 주사하였다. 이렇게 면역요법 용도의 알레르겐 용액과 히스타민 및 면역글로불린을 혼합하여 매달 한꺼번에 피하로 주사한 결과 예상과는 달리 놀랍게도 알레르겐-면역치료만을 시행한 경우나 히스타민-면역글로불린 복합체 주사치료만을 시행한 경우에 비해서 매우 현저한 알레르기 질환의 호전을 관찰할 수 있었다.

본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 면역글로불린을 함유하는 제2용기; 및 알레르겐을 함유하는 제3용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 성분을 함유하는 제1용기; 및 나머지 성분을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

추가로, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 구체예에서, 상기 알레르기 질환은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식일 수 있다.

또한, 본 발명의 구체예에서, 상기 알레르겐은 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이일 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 활성성분들은 조성물 중에서 건조된 분말의 형태로 존재할 수 있으며, 포유동물에게 투여시 주사용 완충액에 용해시켜 투여될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 알레르기 질환 치료용 키트는 주사용 완충액을 함유하는 용기를 추가로 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.

본 발명에서 사용하는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 명세서 전반에 걸쳐 동일한 의미로 사용되는 것으로 간주된다.

활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 질환 치료용으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

여기에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 성분의 배합에 의해 직접 또는 간접적으로 만들어지는 임의의 산물을 포함하는 것으로 간주된다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 각각의 활성 성분은 본 발명의 조성물 내에서, 또는 본 발명의 조성물을 용해시킨 주사용 제제 내에서, 또는 생체 내에서 단독적으로 또는 복합적으로 존재할 수 있다. 예컨대, 히스타민과 면역글로불린은 공유적 또는 비공유적으로 결합된 히스타민-면역글로불린 복합체일 수 있다. 히스타민, 면역글로불린 또는 히스타민-면역글로불린 복합체는 또한 본 발명의 조성물 내에서, 또는 본 발명의 조성물을 용해시킨 주사용 제제 내에서, 또는 생체 내에서 알레르겐과 복합체를 형성할 수 있다.

본 발명의 조성물은 활성 성분 중 하나가 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물, 모든 활성 성분이 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물, 하나 이상의 활성 성분이 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태이고, 다른 활성 성분들이 자유 염기의 형태인 조성물, 또는 하나 이상의 활성 성분의 복합체가 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물 중에 함유된 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분의 복합체의 염은 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 본 발명의 조성물 중에 함유된 활성 성분 또는 하나 이상의 활성 성분의 복합체의 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염은 수용성, 지용성 또는 불용성 형태의 산물을 포함하며, 예컨대, 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 무-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠-설포네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이크, 퍼설페이트, 3-페닐- 프로피오네이트, 피크레이 트, 피발레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 언데카노에이트 등을 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 소듐 염 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 가진 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 가진 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오디드와 같은 저급 알킬 할리드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오디드와 같은 장쇄 할리드; 벤질 및 펜에틸-브로마이드 등과 같은 아르알킬 할리드와 같은 제제로 4급화될 수 있다. 다른 약학적 또는 생리학적으로 허용되는 염은 설페이트 염 에탄올레이트 및 설페이트 염을 포함한다.

본 발명의 조성물의 활성성분 중 하나인 "히스타민"은 생체 내에 널리 분포하는 화학식 C₅H₉N₃의 화합물이다. 부패균이나 장내세균에 의하여 단백질 속의 히스티딘이 탈카르복시화되어 생기는데, 조직 내에서는 조직 단백질과 결합하여 비활성 상태에 있고 항원항체반응에 의하여 알레르기나 아나필락시스가 보일 때는 비활성형인 히스타민이 어떤 작용으로 활성형이 되어 장기나 조직에 작용하는 것이라고 생각되고 있다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 히스타민은 당업계에 공지된 방법에 의해 화학적으로 합성하거나 당업계에 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물의 또다른 활성성분 중 하나인 "면역 글로불린"은 혈청성분 중 면역에 중요한 역할을 하고, 항체 작용을 하는 단백질을 총칭하여 표현한 것이다. 기본구조는 분자량 약 2만 3000의 L사슬(경괘) 1쌍과 분자량 약 5만~7만의 H사슬(중쇄) 1쌍이 S-S 결합에 의해 연결되어 있으며, H 사슬의 종류 γ, α, μ, δ, ε 에 의해 각각 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE로 분류된다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역 글로불린은 IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 또는 그들의 혼합물일 수 있으며, 생물학적으로 동등한 활성을 갖는 그들의 단편 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역 글로불린은 알레르겐에 특이적이거나 비특이적인 면역 글로불린을 모두 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용되는 면역글로불린은 동물 또는 사람의 혈장으로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 조성물의 면역 글로불린은 일반적으로 혈장분획을 통해 제제화된 것을 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 따라 유전공학적으로 제조된 것을 사용할 수도 있다.

본 발명의 조성물의 또 다른 활성성분인 "알레르겐"은 알레르기 반응 또는 IgE-항체 매개 과민반응을 유발할 수 있는 항원을 총칭하는 표현이다. 알레르겐은 진드기, 꽃가루, 동물 비듬, 곰팡이, 음식물, 합성섬유, 액세서리, 약물, 화장품 등 우리 주변에 흔히 있는 물질로서, 우리가 먹고 만지고 숨쉴 때 전해지는 대부분의 물질들이 알레르겐이 될 수 있다. 종류는 크게 흡인성, 음식물성, 약물성, 접촉성 알레르겐으로 나뉜다. 흡인성 알레르겐은 호흡 작용으로 들어오는 것으로 꽃가루, 집먼지 진드기, (개나 고양이 등을 포함한) 동물 비듬, 곰팡이, 접착제, 도료 등을 포함한다. 음식물성 알레르겐은 먹는 음식물 중 과민반응이나 알레르기 반응을 유발시킬 수 있는 것으로서 달걀, 우유, 유제품, 육류, 콩, 메밀, 새우, 꽃 게, 복숭아, 가공식품 등을 포함한다. 약물성 알레르겐은 주사나 내복약을 통해 생체 내로 들어와 과민반응이나 알레르기 반응을 유발시킬 수 있는 것으로서, 항생제, 진통제, 호르몬제 등을 포함한다. 접촉성 알레르겐은 피부에 닿아 과민반응이나 알레르기 반응을 유발할 수 있는 것으로서, 화장품, 염색약, 의복, 세제, 고무, 금속, 화학 물질 등을 포함한다.

본 발명의 조성물 중에서 사용되는 알레르겐은 바람직하게는 상당수의 일반인이 알레르기 반응을 나타내는 꽃가루, 집먼지 진드기, 동물 비듬, 곰팡이 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 환자들마다 알레르기 반응을 보이는(감작된) 알레르겐의 종류에 따라 알레르기 질환을 앓고 있는 환자들을 그룹 지어, 본 발명의 조성물에서 사용되는 알레르겐이 각 환자 그룹의 알레르기 질환의 치료에 가장 적합한 단독의 알레르겐 성분 또는 수 개의 알레르겐 성분의 혼합물일 수 있도록 구성할 수 있을 것이다. 동물 또는 사람에게 알레르기 반응을 유발하는 원인 알레르겐은 이미 공지된 방법에 따라 알레르겐을 피부에 투여하여 발적, 팽진, 또는 부종을 관찰하는 피부시험이나 혈청 알레르겐-특이 IgE 항체 검사를 통해서 확인할 수 있다(Board of Directors. Allergen skin testing. J Allergy Clin Immunol 92:653-7, 1993; Bierman CW, et al. (eds.) Allergy, asthma, and immunology from infancy to adulthood. p144-156, Saunders, Philadelphia, 1996).

본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 상기 활성성분들은 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태의 약학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼 합될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태일 수 있으며, 의사의 판단에 따라 투여량을 조절하여 사용할 수 있도록 희석하여 사용하는 것이 가능한 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 피하 주사를 위한 것이다. 그러나 본 발명의 구체예에서, 상기 조성물은 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해서도 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물을 주사용 제제로 제제화하기 위해 사용되는 주사용 완충액 및 기타 보조제 성분은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에 대한 주사용 제제는 주사용 완충액 외에, 예를 들어 용해보조제, pH 조정제, 현탁제 등의 기타 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사용 완충액은 생리식염수 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 알레르기 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 치료할 수 있는 알레르기 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식을 포함한다.

본 발명은 또한 상기한 본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분을 따로 또는 같이 함유하는 용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

본 발명의 구체예로, 본 발명은 히스타민을 함유하는 제1용기; 면역글로불린을 함유하는 제2용기; 및 알레르겐을 함유하는 제3용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

다르게는, 본 발명은 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 성분을 함유하는 제1용기; 및 나머지 성분을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트를 제공한다.

상기한 본 발명의 알레르기 질환 치료용 키트는 주사용 완충액을 함유하는 용기를 추가로 포함할 수 있다.

상기 키트 중에 포함되는 알레르겐은 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이일 수 있으며, 상기 활성 성분들은 건조된 분말의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 상기 알레르기 질환은 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식일 수 있다.

상기 키트에서 사용되는 용기는 예컨대, 활성 성분을 담고 있고 밀봉가능한 유리 또는 플라스틱 용기일 수 있다. 활성 성분을 담기 위한 것이면 족할 뿐 특별한 형태를 요구하는 것은 아니다.

본 발명은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 활성성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 활성성분으로 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법을 제공한다.

여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동 물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.

여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다.

본 발명에 기술된 알레르기 질환의 치료 방법은 상기 기술된 약학적 조성물을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 알레르겐-면역치료와 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 비특이적 면역치료에서 사용되는 알레르겐과 히스타민-면역글로불린 복합체의 투여량을 고려하여 결정할 수 있다. 일반적인 약학적 조성물의 경우 증상의 경중도, 환자의 나이, 체중 등에 따라 조성물의 투여량을 결정하나, 본 발명의 치료 방법에서는 상기한 조건뿐만 아니라 알레르기 질환을 야기한 알레르겐에 대한 환자의 민감도, 및/또는 히스타민 또는 면역글로불린에 대한 환자의 민감도에 따라 결정할 것이다.

히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 본 발명의 약학적 조성물의 1회 투여시, 히스타민의 투여량은 0.05 내지 2.5㎍일 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 1.0㎍일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.15 내지 0.45㎍일 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물의 1회 투여시, 면역 글로불린의 투여량은 0.05 내지 50㎎일 수 있고, 바람직하게는 12 내지 36㎎일 수 있으며, 알레르겐의 투여량은 주사용 완충액 중에 단백질량으로서 1 내지 1000㎍/㎖일 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 100 ㎍/㎖일 수 있다. 히스타민, 면역 글로불린 및 알레르겐은 바람직하게는 1회 투여시 0.5 내지 2㎖의 주사용 완충액 중에서 혼합하여 용해시켜 사용할 수 있다.

바람직하게는, 별도의 바이알에 담긴 주사용 완충액에 용해시켜 사용할 수 있도록 히스타민, 면역 글로불린, 알레르겐 및/또는 기타 보조 성분은 따로 밀봉 포장되어 제공될 수 있으며, 투여 전 의사가 환자의 증상에 따라 투여량을 결정하여 투여량만큼 용해시켜 사용할 수 있다.

알레르기 질환의 치료시 상기 활성성분들의 1회 투여량은 고정적이지 않으며, 최초 투여량에 대한 환자의 민감도를 고려하여 점차적으로 증진시킬 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물의 투여시 히스타민과 면역 글로불린의 투여량은 일정하게 유지하고, 투여 횟수가 늘어남에 따라 알레르겐의 농도를 증가시켜 환자에게서 알레르겐에 대한 면역력을 점차 증강시켜 나갈 수도 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 본 발명의 조성물의 투여에 따른 환자의 증상에 따라 의사의 풍부한 경험에 따라 조절하여 결정할 수 있다.

본 발명의 활성 성분 또는 그들을 포함하는 약학적 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 활성 성분, 투여의 방식, 제제의 효과 및 질환 상태의 발전에 따라 변화할 수 있을 것이다. 또한, 환자의 나이, 체중, 식이 및 투여의 시간을 포함한 치료받는 환자 개개인의 인자들에 따라 적절한 치료적 수준에 따른 투여량 조절이 필요할 것이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술 되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

실시예

제제예 1

사람 면역글로불린 12㎎

히스타민 2염산염 0.15㎍

염화나트륨 4㎎

아미노초산 45㎎

D-만니톨 4㎎

수산화 나트륨 적량

수산화 알루미늄 0.001-2㎎

알레르겐 40-60㎍ (단백질 양으로)

주사용수 0.8-2㎖ (상기 성분들과 다른 바이알에 공급)

제제예 2 : 본 실시예에서 사용된 알레르겐-면역요법 주사액과 히스타민-면역글로불린 복합체의 약제학적 조성 및 그 투여 방법

제제예 2-1: 알레르겐-면역요법 주사액

알루미늄 하이드록사이드(aluminum hydroxide)에 흡착시킨 두 종류의 집먼지진드기 추출 단백질(Dermatophagoides farinae와 Dermatophagoides pteronyssinus가 각각 50%씩 포함된)을 포함하는 알레르겐-면역요법 주사액(Novo-Helisen Depot^TM; Allergopharma Joachim Ganzer KG, Reinbeck, Germany; 유지치료 용도의 면역요법 주사액 내에는 Bradford 방법으로 정량 시 단백질 농도가 60-80㎍/㎖인 알레르겐이 포함됨, 수산화 알루미늄 및 0.4% 페놀-생리식염수 포함; 집먼지진드기 알레르겐의 농도는 5000 therapeutic unit (TU)/ml로 표기됨)을 제조회사의 권유대로 투여하였다. 유지치료를 위한 알레르겐 농도에 비해서 100배로 희석된 1 번 바이알부터, 유지치료용량의 10배로 희석된 2 번 바이알, 유지치료용량인 3 번 바이알의 순서로 순차적으로 각각의 바이알을 0.1 ml, 0.2 ml, 0.4 ml, 0.8 ml의 순서로 증량하면서 1 주 간격으로 피하로 주사하여 12 주에 걸쳐서 유지용량(3 번 바이알 0.8ml; 유지치료 면역요법 주사약제 내의 집먼지진드기 알레르겐의 농도는 5000 therapeutic unit (TU)/ml로 표기됨)에 도달한 후에는 1개월 간격으로 0.8ml 씩 피하로 주사하였다.

제제예 2-2: 히스타민-면역글로불린 복합체

히스타민-면역글로불린 복합체 주사약제(히스토불린^TM, 녹십자, 한국)는 제조사의 약제 설명서에는 사람 면역글로불린 12mg과 히스타민 2 인산염이 0.15㎍ 포 함되어 있다고 기술되어 있다. 상기 제제는 유효성분이 건조된 상태로 밀봉된 주사용 바이알과 따로 밀봉된 2ml의 주사용 증류수 바이알의 형태로 공급되며, 제조회사는 주사 시 마다 이 두 가지 바이알을 혼합하여 유효성분을 용해한 후 2ml씩 피하로 주사하도록 권장하고 있다. 상기 약제에 포함된 면역글로불린 성분의 재확인을 위해서 발명자들이 히스타민-면역글로불린 복합체 주사약제 내의 IgG, IgM, IgA, 알부민의 농도를 Nephelometry 측정기기(COBAS INTEGRA, Roche Diagnostics GmbH, Germany)를 이용하여 정량한 결과 Human IgG 11.0 ㎎, Human IgA 0.24 ㎎이 포함된 것으로 측정되었으며, IgM 과 알부민은 상기 기기를 이용한 측정방법의 측정가능 최소 한계치 보다 낮은 농도(IgM <0.037㎎/ml, albumin <0.09㎎/ml)로 존재하여 검출되지 않았다.

실시예 1: 집먼지진드기에 대해 알레르기를 보이는 호흡기 알레르기 질환과 아토피 피부염을 동반한 환자들에서 표준적인 방법에 의한 알레르겐-면역요법을 시행 받았음에도 아토피 피부염의 임상증상이 호전되지 않은 환자들을 대상으로 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료로 전환한 후 아토피 피부염 증상의 유의한 호전을 보인 임상시험예

임상시험예 1:

24세 여자 환자가 8년 전부터 발생한 얼굴과 귀뒤를 포함한 전신에 심한 소양증과 피부건조증, 각질 및 습진 증상 및 콧물, 재채기, 코막힘 증상으로 인하여 일상적인 생활에 막대한 지장을 호소하며 외래로 내원하였다. 환자는 개인 병원 피부과 등에서 지속적으로 약물 치료를 받아왔으나 뚜렷한 호전을 보이지 못하였다하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 강양성소견을 보였고, 혈청 집먼지진드기(D. pteronyssinus) 특이 IgE 항체가 66.7 kU/L로 상승되고, 혈청 총 IgE 항체가 1000 IU/ml 이상으로 상승되어 있어, 집먼지진드기 알레르기를 동반한 아토피 피부염과 알레르기 비염으로 임상적으로 진단하였다. 상기 환자는 경구 항히스타민제 복용과 더불어 비강 내 스테로이드 분무 치료를 시행하면서 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사약(Novo-Helisen Depot^TM)으로 면역치료를 시작하였으나, 1달에 한 번씩 상기 시약을 0.8 ml씩 피하주사를 시행하는 유지치료를 시행한 지 9개월이 지난 상태에서도 유의한 피부염 및 비염증상의 호전을 관찰할 수 없었다. 이에 1 달 간격으로 면역치료 주사 시마다 상기 제제예 2-2의히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국; 동결건조된 히스타민 2 염산염 0.15㎍과 사람 면역글로불린 12mg이 포함된 밀봉된 바이알)에 직접 집먼지진드기 면역치료 주사액 0.8ml을 첨가하여 용해시킨 후에 피하로 주사하였다. 상기한 병합 치료를 시행한 후 3개월 이후부터 피부염 및 비염 증상이 현저하게 호전되기 시작하여 9 개월 후에는 히스타민-면역글로불린 복합체 및 알레르겐-면역요법의 병합 치료 전보다 환자 자신의 주관적인 호전도와 의사가 객관적으로 판단한 이학적 소견의 호전에 있어서 50% 이상의 뚜렷한 호전을 보였다. 피부염의 침범부위 및 침범 정도, 피부 각질 정도 모두에서 치료 전에 비해 50% 이상의 호전을 보였으며, 또한 항히스타민제나 비강내 스테로이드 분무제 투여 없이도 특별히 비염으로 인한 콧물, 재치기 증상 없이 지낼 수 있을 정도로 유의한 호전을 보였다.

임상시험예 2:

30세 여자 환자가 야간에 심해지는 기침, 천명음, 호흡곤란, 콧물, 재채기, 눈 가려움증, 전신의 피부의 소양증 및 건조증을 호소하며 내원하였다. 환자는 5년간 개인 병원, 내과 의원 등에서 지속적으로 약물 치료를 받아왔으나 뚜렷한 호전을 보이지 못하였다고 하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 강양성소견을 보였고, 혈청 D. pteronyssinus-특이 IgE 항체와 D. farinae-특이 IgE 항체가 3.5 kU/L 이상으로 상승되어 있었으며, 메타콜린 기관지유발검사상 양성반응(8mg/ml 미만의 농도의 methacholine을 흡입한 후 FEV1치가 기저치에 비해 20% 이상 감소)이었다. 이에 상기 환자는 집먼지진드기 알레르기를 동반한 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염으로 임상적으로 진단하였다. 상기 환자는 경구 항히스타민제, 류코트리엔 길항제 복용과 더불어 스테로이드 및 장시간 지속형 베타2-길항제의 복합제제(flixotide+salmeterol)를 매일 흡입하면서 천식과 비염 증상이 일부 호전되었으나, 상기와 같은 약물 치료로 6개월간의 치료를 시행한 후에도 간헐적인 기침과 객담 등의 증상이 지속되었다. 환자에게 알레르겐-면역요법에 대해서 설명한 후에 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사약(Novo-Helisen Depot^TM)으로 제조사의 권장 방법대로 면역치료를 시작하였다. 상기 집먼지진드기-특이 면역요법의 유지치료를 시행한 지 24개월이 지난 상태에서 진찰하였을 때, 기침과 호흡곤란, 콧물, 재채기 등의 호흡기 알레르기 증상은 유의하게 호전되었음에도 불구하고, 전신 피부의 소양감, 각질, 건조증, 안면 피부의 붉고 가려운 발진 등의 아토피 피부염 증상은 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 시행 전에 비해서 호전된 소견이 없었다. 이에 1달 간격으로 면역치료 주사 시마다 상기 제제예 2-2에서 기술한 히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국)의 건조 분말이 포함된 바이알에 직접 집먼지진드기 면역치료 주사액 0.8㎖을 첨가하여 용해시킨 후 피하로 주사하였다. 상기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합한 치료를 시행한 후 3개월 이후부터 아토피 피부염과 관련된 피부소양증, 건조증 및 각질, 및 비염 증상이 현저하게 호전되기 시작하였으며, 아토피 피부염 관련 임상증상이 6 개월 후에는 히스타민-면역글로불린 복합체 및 알레르겐-면역요법의 병합 치료 전보다 환자 자신의 주관적인 호전도와 의사가 객관적으로 판단한 이학적 소견의 호전에 있어서 50% 이상의 뚜렷한 호전을 보였다. 상기 치료를 시행 받은 12개월 이후에는 주관적 호전도와 의사의 이학적 검사에 입각한 호전도 평가에서 모두 80% 이상의 유의한 호전을 보였다.

임상시험예 3:

26세 여자 환자가 10년 전부터 시작된 콧물, 재채기, 전신 피부의 소양증, 각질, 그리고 건조증을 호소하며 내원하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부 단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 강양성소견을 보였고, 혈청 D. pteronyssinus-특이 IgE 항체와 D. farinae-특이 IgE 항체가 3.5 kU/L 이상으로 상승되어 있었다. 상기 환자는 집먼지진드기 알레르기를 동반한 알레르기성 비염과 아토피 피부염으로 임상적으로 진단하였다. 경구 항히스타민제, 피부에 국소용 스테로이드 크림과 로션을 사용하면서, 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 시약(NovoHelisen Depot^TM) 으로 상기 시약의 제조사의 권유방법에 따라서 알레르겐-면역치료를 시작하였다. 상기 집먼지진드기-특이 면역요법의 유지치료를 시행한지 36개월이 지난 상태에서 진찰하였을 때, 콧물, 재채기 등의 알레르기성 비염의 증상은 알레르겐-면역요법 시행 전에 비해서 70% 이상 유의하게 호전되었음에도, 전신 피부의 소양감, 각질, 건조증, 머릿속의 습진 등의 아토피 피부염 증상은 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 시행 전에 비해서 유의하게 호전된 소견이 없었다. 이에 1 달 간격으로 면역치료 주사 시마다 상기 제제예 2-2에서 기술한 건조된 분말 상태의 히스타민-면역글로불린복합체(히스토불린^TM, 녹십자)에 집먼지진드기 면역치료 주사액 0.8ml을 첨가하여 용해시킨 후에 피하로 주사하였다. 상기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합한 치료를 시행한 후 2개월 이후부터 아토피 피부염과 관련된 피부소양증, 건조증 및 각질 및 비염 증상이 호전되기 시작하였으며, 아토피 피부염 관련 임상증상이 12개월 후에는 히스타민-면역글로불린 복합체 및 알레르겐-면역요법의 병합 치료 전보다 환자 자신의 주관적인 호전도와 의사가 이학적 소견에 근거하여 객관적으로 판정한 호전도 모두에서 50% 이상의 뚜렷한 호전을 보였다.

상기 임상시험 례들은 본 발명의 치료방법이 집먼지진드기 알레르기를 지닌 알레르기 질환 환자들에서 기존의 표준적인 알레르겐-면역요법만으로는 호전되지 않던 아토피 피부염을 효과적으로 호전시킬 수 있는 개선된 약학적 조성물과 이를 이용한 치료방법을 제공할 수 있음을 확인시켜준다.

실시예 2: 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식을 동시에 가진 환자에서 알레르겐-면역치료와 히스타민-면역글로불린 복합체 치료의 병합 요법의 치료효과

임상시험예:

24세 여자 환자가 10년 전부터 발생하고 4 개월 전부터 악화된 얼굴과 몸통, 사지를 포함한 전신에 심한 소양증과 피부건조증, 각질 및 습진 증상으로 인하여 적절한 수면을 취하지 못하는 심한 증상을 호소하며 외래로 내원하였다. 환자는 병력상 콧물 재채기의 알레르기 비염 증상과 더불어 간헐적인 기침 호흡곤란, 천명음의 기관지천식에 합당한 임상증상을 같이 동반하고 있었다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)에 대해서 팽진의 평균직경이 5mm 이상으로 강양성소견을 보였고, 혈청 집먼지진드기(D. pteronyssinus)-특이 IgE 항체가 5.07 kU/L, D. farinae-특이 IgE 6.87 kU/L으로 상승되고, 혈청 총 IgE 항체는 58 IU/ml 이었다. 집먼지진드기 알레르기를 동반한 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기성 천식으로 임상적으로 진단하였다. 상기 환자는 경구 항히스타민제 복용과 경구 스테로이드 저용량 치료를 시행하면서 약물 치료와 병행하여 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사약(Novo-Helisen Depot^TM)과 상기 제제예 2-2에서 기술한 히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국)를 제제예 2-1에서 기술한 바와 같이 알레르겐-면역요법 주사약의 제조회사의 권유한 간격으로 알레르겐 주사약을 투여하였으며, 매번 알레르겐 주사 시 마다 히스타민-면역글로불린 복합체를 혼합하여 피하로 주사하였다. 상기 치료를 시행한 후 1개월 이후부터 환자의 아토피 피부염, 알레르기 비염, 알레르기성 천식의 증상이 현저하게 호전되기 시작하여 3개월 후에는 히스타민-면역글로불린 복합체 및 알레르겐의 병합 치료 전보다 환자 자신의 주관적인 임상증상과 의사가 이학적 소견을 근거로 객관적으로 판단한 임상적 중증도가 치료 시작 전에 비해서 70% 이상의 뚜렷한 호전을 보였다. 특히 아토피 피부염의 침범부위 및 침범 정도, 피부의 습진 정도 모두에서 치료 전에 비해 70% 이상의 뚜렷한 호전을 보였으며, 아토피 피부염으로 인한 피부 소양증의 조절을 위해서 경구 항히스타민제는 복용하고 있으나, 경구 스테로이드제의 사용이 없이도 일상생활에 지장이 없는 수준으로 피부 및 콧물 재채기 증상, 기침 호흡곤란 증상 등의 모든 알레르기 질환과 연관된 임상증상들이 유의한 호전을 보였으며, 이러한 효과는 치료 시작 6 개월 및 12 개월 후에도 유지되었다.

실시예 3: 표준적인 약물 치료를 시행하여도 임상적으로 호전이 적은 집먼지 진드기에 감작된 난치성 아토피 피부염 환자들에서 알레르겐-면역요법 단독치료, 히스타민-면역글로불린 복합체 단독치료, 그리고 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합요법의 3 가지 치료법들에 의한 아토피 피부염의 임상적인 호전 정도 및 치료에 따른 부작용을 비교 분석

전형적인 임상증상인 만성적으로 지속되거나, 자주 재발하는 피부소양증, 건조증, 각질, 그리고 전형적인 분포의 습진성 피부병변을 보여 Hanifin과 Rajka이 제안한 아토피 피부염의 진단기준(Hanifin JM, Rajka G. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980;92(Suppl.):44-47)에 합당하며, 2종류의 집먼지진드기(D. farinae와 D. pteronyssinus) 알레르겐들에 대해서 피부단자검사상 팽진의 평균직경이 3mm이상을 보이거나 또는 혈청 알레르겐-특이 IgE 항체검사상 상기 2 종류의 집먼지진드기에 대한 특이 IgE 항체가 검사방법 제조회사가 정한 기준에 따라 양성으로 확인된 아토피 피부염 환자들을 대상으로 하였다. 상기 기준을 만족하는 환자들 중에서 6개월 이상의 국소용 스테로이드 외용제와 항히스타민제, 국소용 보습제를 포함한 전형적인 약물 치료만으로 환자 자신이 만족할 수 있는 정도로 임상증상이 충분히 호전되지 않은 난치성 아토피 피부염 환자들을 대상으로 아래와 같은 치료를 시행하였다.

1군(고식적 알레르겐-면역요법 치료군): 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사액(Novo-Helisen Depot^TM)을 상기 제제예 2-1에 기술한 바와 같이 제조회사의 권유대로 피하로 주사하였다.

2군(히스타민-면역글로불린 복합체 치료군): 상기 제제예 2-2의 히스타민-면역글로불린 주사약제(히스토불린^TM, 녹십자, 한국)을 사용하였다.

상기 약제를 제조회사에 의해 권장된 투여 지침을 소폭 수정하여 최초 8 주간은 1주 간격으로 8회 주사를 시행하고, 그 8 주에서 12 주 사이에는 2주 간격으로 2 회 주사를 시행하고, 12 주 이후로는 1달 간격으로 주사를 시행하였다.

3군(알레르겐-면역요법+히스타민-면역글로불린 복합체 병용 치료군): 상기 제1군의 치료와 상기 제2 군의 치료를 동시에 진행하였다. 환자들에서 양측 팔에 상기 두 가지 주사 약제를 따로 2회 주사를 맞아야 하는 불편함을 최소화 하기위해서 히스타민-면역글로불린 복합체 주사액 (2ml)과 상기 1군에서 사용한 동일한 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사액 (최소 0.1ml에서 최대 0.8ml)을 혼합하여 최대 2.8ml을 피하로 한번에 주사하였다. 상기 주사 방법은 환자들에게 매우 잘 받아들여졌으며, 알레르겐 용액만을 단독으로 주사한 경우에 비해서 환자들이 주사부위의 통증을 덜 호소함을 관찰하였다. 또한 발명자들은 상기 환자들에서 상기에 기술한 2가지 주사액을 혼합하여 한꺼번에 투여하는 방법이 매우 안전하고, 환자들에게 주사시의 고통을 덜어줄 수 있음을 발견하였다. 또한 집먼지진드기 면역요법 주사액이 유지용량(3번 바이알 0.8ml)에 도달한 치료시작 12주 이후에는 매번 1달 간 격으로 0.8ml의 집먼지진드기 주사액을 건조된 히스타민-면역글로불린 분말이 포함된 바이알에 직접 넣은 결과 매우 신속하게 용해되어, 0.8ml의 적은 용량으로 집먼지진드기 알레르겐과 히스타민-면역글로불린 복합체를 혼합하여 한꺼번에 주사하여 치료를 시행하였다.

상기한 3 종류의 치료군 모두에서 치료 전부터 사용해오던 경구 항히스타민제, 스테로이드 외용제의 사용은 치료 시작 전과 동일하게 유지하였다.

상기 치료법들에 의한 아토피 피부염의 임상적인 호전정도를 아래와 같은 두 가지 기준을 종합하여 평가하였다.

(1) 문진을 통한 환자의 주관적인 호전 정도: 치료 전 후에 한달 간격으로 환자에게 치료 전과 비교해서 소양증, 건조증, 각질 및 습진 등의 아토피 피부염의 임상증상이 얼마나 호전되었는지를 의사가 문진으로 확인하였다. 환자에게 아토피 피부염관련 증상을 종합적으로 평가하여 상기한 치료의 시작 전에 비해서 증상이 완전히 사라진 경우를 100%, 전혀 차도가 없거나 오히려 악화된 경우를 0%, 절반쯤 좋아진 경우를 50%라고 표현 한다고 알려준 후에 치료 전에 비해서 현재 몇 % 정도 좋아졌는지를 매달 문진하여 기록한 후 아토피 피부염의 임상증상의 주관적인 호전 정도를 평가하였다.

(2) 임상의사에 의한 이학적 진찰소견에 입각한 전반적인 중증도의 평가: 기존에 문헌(Gelmetti C 등, Allergy 2004;59(Suppl. 78):61-65)에서 보고된 바와 같이 치료에 임하는 의사가가 1 달 간격으로 진찰 시 이학적 검사를 통하여 환자의 병변부위를 확인하여 아토피 피부염에 의한 병변의 심한 정도(각질정도, 습진, 태 선화 정도를 종합적으로 판단)와 침범한 면적을 종합적으로 감안하여 매우 심함 (5점), 심함(4 점), 중등증(3점), 경증(2점), 미약한 증상(1점), 정상소견 (0점)으로 평가하여 이를 기록하였다.

환자들에게 상기 치료를 1년 이상 지속하였으며, 상기 2가지 평가기준에 의한 호전 정도를 합산한 후 평균하여 임상적인 호전 정도를 분석하였다. 상기 치료 시작 후 6 개월, 치료 후 12개월의 임상적인 호전 정도를 평가하여 상기 치료 시작 전의 임상적인 중증도와 비교하여 호전된 정도를 판정하고 분석하였다 (표 2). 상기 치료법들의 장기적인 임상 효과를 판정하기 위해서 최소한 6 개월 이상 지속적인 치료를 시행 받은 환자들의 결과만을 분석하였다.

이상의 결과로 본 발명의 치료방법이 기존에 알려진 보편적으로 시행되는 알레르겐-면역요법 단독이나 히스타민-면역글로불린 복합체 단독 치료법들에 비해서 6 개월 또는 12개월 치료 후에 치료 전에 비해서 50% 이상의 뚜렷한 임상적인 호전을 이루는 비율이 유의하게 높음을 확인하였다 (표2) (p<0.05, Fisher's exact test). 또한 고식적인 집먼지진드기 알레르겐-면역요법을 시행 받은 제1군의 15명 중 1명에서 전신적인 두드러기 반응이 관찰되었으며, 2 명에서는 주사 부위의 국소적인 심한 부종을 호소한 것에 비해서, 제 2 군이나 제 3 군에서는 모든 환자에서 주사치료와 관련한 유의한 국소적인 또는 전신적인 부작용을 관찰할 수 없었다. 상기 세 군의 환자들은 90% 이상에서 아토피 피부염 이외에도 알레르기 비염 증상을 동반하고 있었으며, 3 군 모두에서 80% 이상의 환자들에서 치료 6 개월과 12개월에 시행한 문진 상 알레르기 비염과 관련된 증상이 50% 이상 유의하게 호전된 양상을 보였다. 이는 본 발명에 따른 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 비특이적 면역요법의 병합 치료가 부작용이 적은 안전한 치료임을 의미한다. 또한 본 발명의 약학적 조성물 및 치료방법에 포함되는 면역글로불린은 알레르겐-특이항체만을 이용하고 있는 것이 아니므로, Saint-Remy등이 고안한 알레르겐-특이항체 면역복합체 치료법(Saint-Remy JM 등, Clin Exp Allergy 1994;24:1091-3)에 비해서 치료약제의 제조가 용이하여, 제조비용이 저렴하고, 약학적 조성물의 제조과정에서의 안전성을 높일 수 있다. 또한, 기존의 알레르겐-면역요법에 비해서 치료에 따른 부작용이 감소되어 안전성이 향상됨에 따라서, 알레르기 질환의 치료를 담당하는 임상 의사들이 손쉽게 적용시킬 수 있는 알레르겐-면역요법을 위한 보다 개선된 약학적 조성물 및 치료방법을 제공한다. 본 발명은 이미 현재의 당업계에서 통상적으로 사용되는 기술적 수준으로 치료제 개발의 완성도가 높은 알레르겐-면역요법 치료약제와 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합하여 이용함으로써, 기존에 존재하는 알레르기 질환의 치료 약물들에 비해서, 치료 효과가 뛰어나고, 부작용이 적으며, 제조가 용이하며, 안전성이 높은 약학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물 및 이를 이용한 치료방법은 더 많은 알레르기 질환 환자들에게 임상적인 호전의 기회를 제공할 수 있다.

실시예 4: 꽃가루와 집먼지진드기에 동시에 알레르기 반응을 보이는 호흡기 알레르기 질환 환자들에서 고식적인 알레르겐-면역요법을 시행 받던 중 전신적 부작용이 발생한 환자들에서 본 발명의 치료적 조성물과 치료방법을 통해 부작용을 최소화 하고 임상적인 호전을 유도한 임상시험예

임상시험예 1:

28세 여자 환자가 2년 전부터 발생한 야간에 심해지는 기침, 천명음, 호흡곤란, 콧물, 재채기 증상과 간헐적으로 나타나는 만성적인 두드러기 증상을 주소로 내원하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)와 쑥(Murwort) 꽃가루에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 강양성 소견을 보였고, 혈청 알레르겐-특이 IgE 항체 검사상 상기 알레르겐들에 대한 특이 IgE 항체가 모두 양성이었으며, 메타콜린 기관지유발검사상 양성반응(8㎎/ml 미만의 농도의 methacholine을 흡입한 후 FEV1치가 기저치에 비해 20% 이상 감소)이었다. 이에 상기 환자는 집먼지진드기와 쑥 꽃가루 알레르기를 동반한 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 만성 두드러기로 임상적으로 진단하였다. 상기 환자는 경구 항히스타민제, 류코트리엔 길항제 복용과 더불어 스테로이드 및 장시간 지속형 베타2-길항제의 복합제제(budesonide+formoterol)를 매일 흡입하면서 천식과 비염 및 두드러기 증상이 일부 호전되었다. 상기와 같은 약물 치료로 6 개월간의 치료를 시행한 후에도 간헐적인 기침, 객담, 두드러기 등의 증상이 지속되어 환자에게 알레르겐-면역요법에 대해서 설명한 후에 상기에 기술한 두 종류의 집먼지진드기 추출물과 쑥 꽃가루 알레르겐이 D. pteronyssinus 25%, D. farinae 25%, Mugwort pollen 50%의 비율로 혼합되어 제조된 면역치료 시약(Novo-Helisen Depot^TM; Allergopharma, Germany; 유지치료 면역요법 주사액 내에는 Bradford 방법으로 정량 시 단백질 농도가 60-80㎍/㎖ 이며, 수산화 알루미늄 및 0.4% 페놀-생리식염수 포함)으로 면역치료를 시작하였다. 상기 시약의 제조사의 권유방법에 따라서 점진적인 증량을 통하여 12 주부터 유지치료 농도에 도달하고자 증량하던 도중 유지치료 최종농도의 알레르겐-면역요법 주사액을 0.4 ml을 피하 주사한 후에 주사 당일에 전신에 심한 두드러기가 발생하는 전신적인 부작용소견을 보여 알레르겐-면역요법 주사액을 증량을 하지 못하고 0.2 ml 씩만 매달 주사하고 있었으나 천식과 비염 증상 및 간헐적인 두드러기 증상은 호전되지 않고 지속되었다. 이에 상기 유지치료 농도의 면역요법용 주사액 0.4ml과 상기 제제예 2-2의 히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국) 2ml을 혼합하여 피하로 주사한 결과 알레르겐-주사에 따른 전신적인 두드러기 증상이 관찰되지 않았다. 이에 한달 후에 상기 유지치료 농도의 면역요법 주사액을 한달 간격으로 각각 0.5ml과 0.6ml로 증량시켜서 각각을 상기 히스타민-면역글로불린 복합체 주사액 2ml과 혼합하여 피하로 주사한 결과 유의한 국소적 및 전신적인 부작용이 관찰되지 않았으며, 경구 약물의 투여가 없이도 기침, 호흡곤란, 콧물, 재채기의 천식 및 비염 증상 및 만성 두드러기 증상이 유의하게 호전된 상태로 유지되었다.

임상시험예 2:

12세 남자 환자가 만성적이고 자주 재발하는 콧물, 재채기, 코막힘, 눈가려움증, 안구 충혈의 알레르기 비염과 알레르기 결막염 증상을 주소로 내원하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)와 쑥 꽃가루, 민들레 꽃가루에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 강양성소견을 보였고, 혈청 알레르겐-특이 IgE 항체 검사 결과 D. pteronyssinus, D. farinae, 쑥 꽃가루(Mugwort pollen), 민들레 꽃가루(Dandelion pollen) 모두에 대해서 알레르겐-특이 IgE 항체가 3.5 kU/L 이상으로 양성으로 검출되었다. 이에 상기 환자는 집먼지진드기와 쑥 꽃가루, 민들레 꽃가루 알레르기를 동반한 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염으로 임상적으로 진단하였다. 상기 환자는 경구 항히스타민제, 류코트리엔 길항제 복용과 더불어 스테로이드 비강분무제를 매일 사용하면서 알레르기성 비염과 알레르기성 결막염 증상이 일부 호전되었다. 환자의 보호자가 좀더 근복적인 치료를 희망하여 알레르겐-면역요법의 효과와 부작용에 대해서 설명한 후에 상기에 기술한 두 종류의 집먼지진드기 추출물(D. pteronyssinus 30%, D. farinae 20%)과 쑥 꽃가루(30%), 민들레 꽃가루 (20%)가 혼합된 면역치료 시약(Novo-Helisen Depot^TM; Allergopharma, Germany; 수산화 알루미늄 및 0.4% 페놀과 생리식염수가 포함된 것으로 표기됨)으로 면역요법을 시작하였다. 상기 알레르겐-면역요법 주사약제를 제조사가 권장한 방법에 따라서 점차적으로 유지치료 농도에 도달하고자 증량하던 도중 유지치료 최종농도의 알레르겐 주사액을 0.8 ml을 피하 주사한 후에 전신에 두드러기 반응과 호흡곤란 증상을 보여 응급실로 내원하여 응급조치를 받았으며, 그 이후에 상기한 유지치료 농도의 면역요법 주사액을 증량을 못하고 0.5 ml 씩만 매달 주사하고 있었으나 천식과 비염 증상은 호전되지 않고 지속되었다. 이에 상기 유지치료 농도의 면역요법용 주사액 0.8ml과 상기한 상기 제제예 2-2의 건조된 히스타민-면역글로불린 복합체 분말 (녹십자, 한국)을 혼합 용해하여 피하로 주사한 결과 전신적인 두드러기 증상의 부작용이 관찰되지 않았다. 이에 매 한달 간격으로 상기 유지치료 농도의 상기한 알레르겐-면역요법 주사액 0.8ml과 히스타민-면역글로불린 복합체(녹십자, 한국)를 혼합하여 투여하는 병합치료를 시작한지 3개월 이후부터 콧물, 재치기와 눈가려움증, 안구충혈 증상이 면역치료 전에 비해서 50% 이상 유의하게 호전되었다.

상기 실시예들은 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 이용한 비특이적 면역요법을 병합한 본 발명의 약학적 조성물과 이를 이용한 치료방법이 기존의 알레르겐-면역요법 치료로 인한 전신부작용의 발생을 억제할 수 있는 임상적으로 보다 안전한 알레르기 질환 치료법임을 확인시켜준다. 또한 상기 실시예들은 본 발명의 치료방법이 집먼지진드기 알레르기를 지닌 알레르기 질환 환자들뿐 아니라 꽃가루 알레르기를 지닌 알레르기 질환 환자들에서도 유용함을 확인시켜준다. 또한 상기 실시예들은 알레르겐과 히스타민 그리고 면역글로불린을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물과 이를 이용한 치료방법이 아토피 피부염 뿐 아니라 알레르기성 결막염과 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 그리고 두드러기의 치료에서도 효과적임을 확인시켜준다.

실시예 5: 난치성 아토피 피부염 환자들에서 아토피 피부염의 표준화된 중증도 지표 (SCORAD index)를 측정하여 본 발명의 치료적 조성물과 치료방법의 임상적 효과를 분석한 결과

현재의 아토피 피부염에 대한 표준적인 약물 치료 및 보습 요법 등으로 임상증상이 유의하게 호전되지 않으며, 알레르기 피부단자 검사와 혈청 집먼지진드기 알레르겐-특이 IgE 항체 검사 모두에서 집먼지진드기에 대한 알레르기반응이 양성인 것으로 확인된 집먼지진드기에 감작된 난치성 아토피 피부염 환자들을 대상으로 상기 실시예 3의 3군에서 시행한 것과 동일하게 본 발명의 병합요법을 시행하였다. 상기 병합요법의 치료의 효과를 최근 국제적인 아토피 피부염에 대한 연구들에서 가장 표준적으로 사용되고 있는 아토피 피부염의 임상적인 중증도를 평가하는 지표인 SCORAD index (European task force on atopic dermatitis. Dermatology 1993;186:23-31)를 이용하여 본 발명의 병합치료 시작 전과 치료 후 6 개월, 치료 후 12개월의 임상적인 중증도를 평가하여 분석하였다(표3, 표4).

상기 표 3과 표 4의 결과와 같이 본 발명의 병합치료는 SCORAD index를 이용한 분석 결과 치료 전에 비해서 유의하게 아토피 피부염의 중증도를 개선시키는 것으로 나타났다. 특히 SCORAD index의 값이 40점 이상인 집먼지진드기에 감작된 중증 아토피 피부염 환자들만을 대상으로 하여 집먼지진드기를 이용한 알레르겐-면역요법의 효과를 확인한 최근의 논문에서 발표된 1 년 이상 집먼지진드기 알레르겐-면역요법을 시행 받은 군에서 치료 12개월 이후에 SCORAD index 값이 치료 전에 비해서 평균 19 점이 감소했다는 최근의 보고(Werfel T 등, Allergy 2006;61:202-205)에 비해서 표4의 결과는 SCORAD index 값의 변화만으로 판정 시 약 10 점 정도의 추가적인 호전을 보여, 기존의 치료법보다 더 큰 효과를 나타내었다. 또한 표 2에서 보여주는 것처럼 21 명의 난치성 아토피 피부염환자들 중 1 명을 제외하고는 20명 모두가 1년간 본 발명의 병합치료를 받은 것으로서(순응도 95%), 기존의 보고에서 집먼지진드기 알레르겐-면역요법이 효과적이라고 발표된 아토피 피부염 환자 군에서의 초기 참여 환자 33명 중 18명만이 12개월간의 치료를 받았다는 보고(Werfel T, et al. Allergy 2006;61:202-205)의 순응도(55%)에 비교해서 우수한 순응도를 보였다.

실시예 6: 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합요법의 효과가 두 가지 치료제의 효과를 합친 단순한 부가적인 효과(additive effect)인지 혹은 병합에 의한 상승효과(synergistic effect)인지를 확인한 실시예

임상시험예 1:

27세 여자 환자가 20년 전부터 시작된 콧물, 재채기, 전신의 피부의 소양증, 각질, 그리고 건조증, 안면부의 습진양 발진을 주소로 내원하였다. 내원 후에 시행한 알레르기 피부단자 시험 상 두 종류의 집먼지진드기(D. pteronyssinus와 D. farinae)에 대해서 팽진의 평균직경이 6mm 이상으로 양성소견을 보였고, 혈청 D. pteronyssinus-특이 IgE 항체와 D. farinae-특이 IgE 항체가 3.5 kU/L 이상으로 측정되어 양성소견을 보였다. 상기 환자는 집먼지진드기 알레르기를 동반한 알레르기성 비염과 아토피 피부염으로 임상적으로 진단하였다. 환자는 지난 10년 이상 동안 여러 병원에서 치료를 받았으나 유의한 호전을 볼 수 없었다고 하였다. 환자가 경구약물을 거부하여 피부에 국소용 스테로이드 약제를 사용하면서, 상기 제제예 2-1의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사약제(Novo-Helisen Depot^TM)와 상기 제제예 2-2의 히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국)의 2 종류 주사치료를 각각 상기 실시예3의 제1군과 제2군에서와 같은 간격으로 서로 다른 팔에 따로따로 주사하는 치료를 시작하였다. 상기 치료를 시작한지 6 개월이 지난 상태에서 진찰하였을 때, 콧물, 재채기와 전신 피부의 소양감, 각질, 건조증, 안면부 습진양 발진, 등의 임상증상과 이학적 진찰소견이 치료 시작 전에 비해서 유의하게 호전된 소견이 없었으며, 환자 자신 또한 자각증상이 치료시작 전에 비해서 전혀 호전이 없다 하였다. 이에 1 달 간격으로 면역치료 주사 시마다 상기 제제예 2-2의 건조된 히스타민-면역글로불린 복합체(히스토불린^TM, 녹십자, 한국) 분말을 포함하는 바이알에 직접 집먼지진드기 면역요법 주사액 0.8ml을 첨가하여 용해시킨 같이 한쪽 팔에 혼합하여 피하로 주사하였다. 상기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합한 치료를 시행한 후 1 주 후부터 갑작스럽게 피부소양증, 건조증 및 각질, 안면부 습진양 발진 및 콧물, 재채기 증상이 호전되기 시작하였으며, 상기 병합치료를 시작한지 1개월 후에는 히스타민-면역글로불린 복합체 및 알레르겐-면역요법의 병합 치료 전보다 아토피피부염과 알레르기성 비염과 관련된 임상양상이 환자 자신의 주관적인 호전정도와 의사가 객관적으로 판단한 이학적 소견의 호전정도 모두에서 50% 이상의 뚜렷한 호전을 보였다. 이상의 결과는 본 발명의 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합한 치료가 각각의 주사의 치료효과를 합친 치료효과 보다 유의한 상승작용이 있음을 나타낸다.

임상시험예 2:

본 발명의 실시예 3의 제3군에서와 동일하게 집먼지진드기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료를 시작하여 1개월마다 시행하는 유지치료를 6 개월 이상 지속한 후에 치료 전보다 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 50% 이상 유의한 호전을 경험하였던 환자 1명에서 환자 자신이 희망하여 히스타민-면역글로불린 복합체를 제외하고, 동일한 양의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사만을 동일한 간격으로 투여한 경우, 상기의 치료법 전환 후 2개월이 지난 시점에서 다시 아토피 피부염이 상기 병합치료 전의 수준으로 심하게 악화되었다. 이에 다시 실시예 3의 제3군의 유지치료와 같이 본 발명의 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료로 전환한 결과 전환 1개월 후부터 다시 유의한 아토피 피부염의 호전이 시작되어 상기 병합치료로 다시 전환한 3개월 후에는 다시 최초의 치료 시작 전에 비해서 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 50% 이상 호전된 상태로 유지되었다.

임상시험예 3:

본 발명의 실시예 3의 제3군에서와 동일하게 집먼지진드기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료를 시작하여 1개월마다 시행하는 유지치료를 6 개월 이상 지속한 후에 치료 전보다 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서50%이상의 유의한 호전을 경험하였던 환자 2명에서 환자들의 동의를 구한 후에 히스타민-면역글로불린 복합체 주사액 대신에 동일한 용량의 사람 면역항체를 시판되는 주사용 사람 감마글로불린 주사액(녹십자, 한국; 감마글로불린 165㎎/ml로 표기됨; nephelometry로 측정시 IgG 150㎎/ml, IgA 0.14㎎/ml, IgM<0.04 ㎎/ml, Albumin 1.58 ㎎/ml로 정량됨)을 한 환자에게 또 다른 환자에게는 정맥주사용 사람 IgG 항체 주사액(녹십자, 한국; IgG 50㎎/ml로 표기됨; nephelometry로 측정시 IgG 50.92㎎/ml, IgA <0.013 ㎎/ml, IgM < 0.05 ㎎/ml, Albumin < 0.09 ㎎/ml로 정량됨)을 각각 생리식염수로 희석한 후에 12㎎의 IgG 항체를 채취하여 상기 알레르겐-면역요법 주사약과 혼합하여 1 달 간격으로 2 달간 주사한 결과 치료법을 변경한 후 1개월이 지난 시점에서부터 다시 아토피 피부염의 증상과 이학적 소견이 30% 이상 유의하게 악화되었으며, 치료법 변경 2개월 후에는 더 심한 악화를 보였다. 이에 다시 실시예 3의 제3군의 유지치료와 같이 본 발명의 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체를 병합한 치료법으로 복귀한 결과 치료법 복귀 2개월 후부터 다시 유의한 아토피 피부염의 호전이 시작되어 치료법 복귀 3개월 후에는 다시 최초의 치료 시작 전에 비해서 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 50% 이상 호전된 상태로 유지되었다.

임상시험예 4:

본 발명의 실시예 3의 제3군에서와 동일하게 집먼지진드기 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료를 시작하여 1개월마다 시행하는 유지치료를 6 개월 이상 지속한 후에 치료 전보다 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서50% 이상의 유의한 호전을 경험하였던 집먼지진드기에 대해 알레르기 반응을 보이는 환자 1명에서 환자의 동의를 구한 후에 집먼지진드기 알레르겐 면역요법과 히스타민-면역글로불린 주사액을 혼합하지 않고 각각의 주사약제의 제조회사의 권장하는 투여 방법에 따라 양쪽 팔에 따로따로 주사한 결과 2개월 후에는 치료법 변경 전보다 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 30% 이상 유의하게 악화되었으며, 다시 본 발명의 실시예 3의 제3군에서와 동일하게 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합치료로 전환한 결과 전환 1개월 후부터 다시 유의한 아토피 피부염의 호전이 시작되어 전환 3개월 후에는 치료 전보다 아토피 피부염 관련 임상양상이 환자 자신의 주관적인 판단과 의사가 이학적인 소견을 근거로 객관인 판단 모두에서 다시 최초의 치료 시작 전에 비해서 50% 이상 호전된 상태로 유지되었다.

상기와 같은 임상시험예들은 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체 치료를 병합한 본 발명의 약학적 조성물 및 치료방법의 치료효과가 각각의 치료제의 효과를 단순하게 합친 부가적인 효과(additive effect)가 아니라 병합치료로 인한 유의한 상승효과(synergistic effect)를 나타냄을 확인시켜준다.

정상인의 혈액에는 집먼지진드기에 대한 특이 IgG 및 IgA항체가 존재한다고 알려져 있다(Hong CS, et al. Yonsei Med J 1994;35:453-63; Stewart GA, et al. Clin Allergy 1988;18:235-43; Saint-Remy JM, et al. Allergy 1988;43:338-47). 이에 근거하여 본 발명의 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합요법이 히스타민-면역글로불린에 포함된 집먼지진드기에 대한 특이-IgG 항체가 면역요법 주사액내의 집먼지진드기-알레르겐과 반응하여 면역복합체를 형성한 효과라고 지적할 수도 있을 것이다. 하지만 상기 임상시험예들에서 보여준 바와 같이 동일한 회사(녹십자, 한국)에서 제조한 감마글로불린이나 정맥주사용 IgG 항체를 본 발명의 알레르겐-면역요법과 히스타민-면역글로불린 복합체의 병합요법에 사용된 동일한 양의 IgG 항체가 되도록 희석하여 동일한 양의 집먼지진드기 알레르겐-면역요법 주사약제와 혼합하여 투여한 결과 아토피 피부염에 대한 임상적 치료 효과가 없어진 사실은 본 발명의 병합치료에 의한 아토피 피부염의 임상적 치료 효과가 단순히 Saint-Remy등이 보고한 알레르겐-특이 항체의 면역복합체(Clin Exp Allergy 1994;24:1091-3)의 형성을 통한 효과가 아님을 확인시켜 준다. 상기한 실시예들은 또한 본 발명의 약학적 조성물이 다수의 정상인의 혈액으로부터 분리된 알레르겐-특이 항체, 히스타민 및 알레르겐의 형태로 조성될 경우, 본 발명의 실시예들에서 보여준 알레르겐, 면역글로불린 그리고 히스타민을 포함한 조성물 및 치료방법의 병합에 의한 치료효과의 상승과 더불어 Saint-Remy등이 보고한 알레르겐-특이 항체 면역복합체에 의한 알레르기 질환 치료 효과를 동시에 나타낼 수 있는 진보된 약학적 조성물 개발과 새로운 치료 방법 개발로 응용될 수 있음이 자명하다.

본 발명의 약학적 조성물을 알레르기 질환 환자들에게 투여하는 경우, 알레르겐-면역치료만을 시행한 경우나 히스타민-면역글로불린 복합체 주사치료만을 시행한 경우에 비해서 매우 현저한 알레르기 질환의 호전 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물, 그의 알레르기 질환 치료용 용도, 그를 이용하는 치료방법에 따르면, 표준적인 약물 치료나 알레르겐-면역요법만으로 알레르기 질환의 임상 양상이 충분히 호전되지 않는 난치성 알레르기 질환을 가진 환자들에게서도 알레르기 질환을 부작용없이 효과적으로 호전시킬 수 있다.

Claims

활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이 인 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분들이 건조된 분말의 형태로 존재하는 약학적 조성물.
활성 성분으로서 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 알레르기 질환 치료용 약학적 조성물.
제4항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이인 약학적 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 활성 성분들이 건조된 분말의 형태로 존재하는 약학적 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 알레르기 질환이 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식인 약학적 조성물.
히스타민을 함유하는 제1용기; 면역글로불린을 함유하는 제2용기; 및 알레르겐을 함유하는 제3용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트.
히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 성분을 함유하는 제1용기; 및 나머지 성분을 함유하는 제2용기를 포함하는 알레르기 질환 치료용 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 주사용 완충액을 함유하는 용기를 추가로 포함하는 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 알레르겐이 집먼지진드기, 꽃가루, 동물 비듬 또는 곰팡이인 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 활성 성분들이 건조된 분말의 형태로 존재하는 키트.
제8항 또는 제9항에 있어서, 알레르기 질환이 아토피 피부염, 알레르기성 비 염, 알레르기성 결막염, 두드러기 또는 알레르기성 천식인 키트.
포유동물에게 치료상 유효량의 히스타민, 면역글로불린 및 알레르겐을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 알레르기 질환의 치료 방법.