KR20060109934A - 생체이용율을 향상시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수용성이 낮은 유용한 약제의 생체이용율을 향상시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
[관련 출원에 대한 전후 참조]
본 출원은 2003. 11. 19자 출원된 미국 가출원 제 60/523,421 호, 및 2004. 11. 9자 출원된 미국특허출원 제 호의 이익을 주장하며, 이는 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
본 발명은 수용성이 낮은 유용한 약제의 생체이용율을 향상시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
수용성이 낮은 유용한 약제의 용해도와 생체이용율을 향상시키는 것은 본 기술에서 중요한 관심 대상이다. 이러한 화합물은 미국 식약청(FDA)에 의해 클래스 2로 분류될 수 있는 모든 화합물을 포함하며, 미국 식약청에서는 생의약 분류 시스템(BCS)을 개설하는 가이드라인 세트를 발행하였다. BCS는 의약 물질의 수용성과 장 투과성을 기준으로 분류하기 위한 과학적 구조이다. 의약 제품의 용해도와 결합할 때, BCS는 IR 고체 어셈블리(assembly)로부터 약물 흡수의 속도와 정도를 좌우하는 3개 주요 요인: 분해도, 용해도, 및 장 투과성을 고려한다. BCS에 따라, 의약 물질을 [클래스 1: 고 용해도-고 투과성; 클래스 2: 저 용해도-고 투과성; 클 래스 3: 고 용해도- 저 투과성; 및 클래스 4: 저 용해도-저 투과성]와 같이 분류한다. 용해된 분자의 위-장관 및 관강내(luminal) 운반에서 분해 및/또는 용해는 클래스 2의 유용한 약제의 흡수에 대한 제한 단계이며, 따라서 용해 속도를 증가시키는 것은 중요한 목표이다. 클래스 2의 유용한 약제는 응집, 침전, 및 어셈블리 제조의 어려움에 관련한 문제점 때문에 투여하는데 계속적인 노력이 존재하고 있다.
과거, 우수한 결과는 미국특허 제 6,419,952, 6,342,249, 및 6,174,547 호에 기재된 바와 같이, 유용한 약제가 환자의 위장막을 통해 그리고 혈류에 더 쉽게 흡수되게 하는 자기-유화 담체(carrier) 제제("SEF")를 비롯하여, 클래스 2의 유용한 약제의 용해도를 증가시키는 제제에 의해 얻어졌다. 이전 문헌의 각 공개 내용은 본 발명에서 전적으로 참고 문헌에 속한다.
그러나, 수용성이 낮은 화합물, 이를테면 클래스 2의 유용한 약제에 대해 생체이용율을 향상시키는 새로운 방법을 개발하는 것은 항상 바람직하다. 현재 클래스 2의 유용한 약제의 생체이용율을 향상시키기 위한 새로운 어셈블리를 개발하는데 사용될 수 있는 조성물과 방법을 알아냈다.
[발명의 요약]
수용성이 낮은 유용한 약제를 전달하기 위한 어셈블리가 기재된다. 어셈블리는 유용한 약제와 수용성 폴리머를 포함하는 혼합물과 접촉된 다공성-입자 담체를 포함한다.
수용성이 낮은 유용한 약제를 전달하기 위한 어셈블리를 제조하는 방법이 또한 기재되며, 이 방법은 다공성-입자 담체를 제공하고, 용매, 유용한 약제, 및 수용성 폴리머를 포함하는 용액을 제공하며, 용액을 담체에 적용하는 것을 포함한다.
유사하게, 수용성이 낮은 유용한 약제를 환자에게 전달하는 방법이 기재된다. 이러한 방법은 다공성-입자 담체를 제공하고, 용매, 유용한 약제, 및 수용성 폴리머를 포함하는 용액을 제공하며, 용액을 담체에 적용한 다음, 충진된 담체를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
[상세한 설명]
본 발명은 수용성이 낮은 유용한 약제의 생체이용율을 향상시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 도 1에 도시한 바와 같이, 유용한 약제, 본 구체예에서 약물을 약물/폴리머 복합체(12)를 형성하는 폴리머와 혼합한다. 다공성 담체(14)를 약물/폴리머 복합체(12)에 의해 접촉시켜 어셈블리(16)를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 어셈블리는 종래의 유용한 약제 전달 플랫폼(도시 안됨)으로 쉽게 혼합될 수 있다. 어셈블리(16)를 수성 매질에 넣을 때, 이를테면 환자에게 투여할 때, 약물/폴리머 복합체(12)는 담체(14)로부터 분리된다. 비슷하게, 약물/폴리머 복합체(12) 자체는 그의 성분 약물(12a)과 폴리머(12b) 부분으로 분리하며, 따라서 약물이 흡수에 가능하게 한다.
일 구체예에서, 본 발명은 수용성이 낮은 유용한 약제를 전달하기 위한 어셈블리를 포함하며, 어셈블리는 유용한 약제와 수용성 폴리머를 포함하는 혼합물과 접촉된 다공성-입자 담체를 포함한다.
유용한 다공성-입자는 높은 압축성 또는 인장 강도, 높은 다공성, 및 낮은 무름성(friability)을 특징으로 한다. 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 대두 외피 파이버(fiber), 및 괴상체(agglomerated) 이산화규소 중에서 선택된다.
마그네슘 알루미노메타실리케이트(Al2O3·Mgo·1.7SiO2·xH2O)는 상품명 NEUSILIN으로 후지사(Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japan)에 의해 시판되고 있다. 마그네슘 알루미노메타실리케이트는 일반식 Al2O3·Mgo·xSiO2·nH2O(여기서 x는 약 1.5 내지 약 2의 범위이며, n은 식 0≤n≤10을 만족한다)로 표시될 수 있다.
무수 이염기성 칼슘 포스페이트(CaHPO4)는 상품명 FUJICALIN으로 후지사에 의해 시판되고 있다. 특히 적합한 다공성-입자는 전적으로 본 발명에서 참고 문헌에 속한, 미국특허 제 5,486,365 호에 기재된 칼슘 수소 포스페이트의 특정 형태로 구체화된다. 이 문헌에 기재된 바와 같이, 칼슘 수소 포스페이트는 식 CaHPO4mH2O(여기서 m은 식 0≤m≤2.0을 만족한다)로 표시될 수 있는 비늘 모양의 칼슘 수소 포스페이트를 수득하는 공정에 의해 제조된다.
미결정 셀룰로스는 에프엠씨사(FMC BioPolymer, Philadelphia, PA, USA)로부터 상품명 AVICEL로 시판되고 있고, 데구사(Degussa AG, Germany)로부터 상품명 ELCEMA로 시판되고 있다.
가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 에프엠씨사로부터 상품명 AC-DI-SOL로 시판되고 있다.
대두 외피 파이버는 피브레드사(Fibred Group, Cumberland, Maryland, USA)로부터 상품명 FL-1 SOY FIBER로 시판되고 있다.
괴상체 이산화규소는 카봇사(Cabot Corporation, Boston, MA, USA)로부터 상품명 CAB-O-SIL로 시판되고 있고, 데구사로부터 상품명 AEROSIL로 시판되고 있다.
바람직하게는, 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트이며, 더 바람직하게는 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
바람직하게도, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 더 바람직하게는, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 일 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다. 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명에서 사용된 유용한 약제는 인간 또는 동물에 효과가 있다고 알려지고 또한 수용성이 낮은 모든 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 미국 식약청(FDA)에 의해 제시된 생의약 분류 시스템(BCS) 하에 클래스 2로 분류될 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 약물이 어떤 BCS 클래스에 속하는지를 결정하는 것은 본 기술의 숙련자에게 잘 알려진, 일상적인 실험 문제이다.
본 발명의 삼투성 시스템에 의해 전달될 수 있는 유용한 약제의 일예는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제1철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테르놀 설페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 메타스코폴아민 브로마이드, 이소프로프아미드 요다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 옥스프레놀로 히드로클로라이드, 메트로프롤올 타르트레이트, 시메티딘 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 트리에틸페라진, 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테라니트레이트, 디곡신, 이소푸로페이트, 레세핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 펜아글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 프로게스틴, 에스트로게닉 프로그레스테이셔널, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프로드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐 오레틴돈, 노르에티데론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀올, 메트로프롤올, 소듐 발프로에이트, 발프로익산, 파클리탁셀과 같은 탁산, 9-아미노캄프토테신과 같은 캄프토테신, 옥스프레놀올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, a-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트 페로스 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 할로페리오돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 니페디핀, 딜티아젠, 베라파밀, 리시노프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴앗, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인달라프릴, 쿠마프릴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
수용성이 낮은, 예를 들어 50 마이크로그램/ml 미만의 유용한 약제가 본 발명에서 유용하다. 유용한 약제는 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에포포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀을 포함한다. 더 바람직하게는, 이러한 화합물은 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 및 부데스노니드를 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다.
상기 내용을 제한하지 않으면서, 유용한 약제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 약 20 mg 내지 약 250 mg의 범위로 존재한다.
본 기술에 공지된 다른 유용한 약제는 문헌[Pharmaceutical Sciences , by Remington, 14th Ed., 1979, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial agent Handbook , 1976, by Falconer et al., published by Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry , 3rd Ed., Vol. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience, New York; and, Physician's Desk Reference , 55nd Ed., 1998, published by Medical Economics Co., New Jersey]에 기재된 바와 같이 또한 속한다. 유용한 약제는 변환되지 않은 분자, 분자 복합체, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트라이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 올레에이트, 살리실레이트, 등과 같은 약리학적으로 허용되는 염과 같이 다양한 형태로 존재할 수 있다. 산성의 유용한 약제에 대해, 금속, 아민, 또는 유기 양이온, 예를 들어 4차 암모늄의 염이 사용될 수 있다. 유용한 약제의 유도체, 이를테면 염기, 에스테르, 에테르 및 아미드가 사용될 수 있다.
폴리머는 베롤 노벨사(Berol Nobel, Sweden)제 에틸(히드록시에틸)셀룰로스, 더 다우 케미칼사(The Dow Chemical Company, USA)사제 상품명 METHOCEL의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소수성 그룹으로 변형된 히드록시에틸 셀룰로스, 이를테면 더 다우 케미칼사제 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트를 기재로 한, 예를 들어 데구사(Roehm 지사)제 상품명 EUDRAGIT로 시판되는, 평균 분자량이 135000인 자유 카르복실 그룹 대 메틸-에스테르화 카르복실 그룹의 비가 1:>3(즉, 약 1:1 또는 약 1:2)인 음이온 코폴리머, 또는 장용 폴리머이다.
바람직한 폴리머는 더 소수성인 히드록시프로필 메틸셀룰로스(이를테면 모두 더 다우 케미칼사제인 상품명 METHOCEL E, METHOCEL J, 및 METHOCEL HB로 시판 중임), 및 메타크릴산 코폴리머(이를테면 둘 다 데구사제인 상품명 EUDRAGIT L 및 EUDRAGIT S로 시판 중임)를 포함한다. 가장 바람직한 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
바람직하게는, 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 수용성이 낮은 유용한 약제를 전달하기 위한 어셈블리를 제조하는 방법이 기재되며, 이 방법은 다공성-입자 담체를 제공하고, 용매, 유용한 약제, 및 수용성 폴리머를 포함하는 용액을 제공하며, 용액을 담체에 적용하는 것을 포함한다.
용액은 분무를 비롯한, 종래의 수단에 의해 담체를 용액과 접촉시켜 적용될 수 있다.
용매는 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디메틸 설폭시드("DMSO"), 메틸렌 클로라이드, 및 이들의 혼합물이다. 일 구체예에서, 용매는 에탄올 및 물이다. 다른 구체예에서, 용매는 에탄올 및 DMSO이다. 또 다른 구체예에서, 용매는 DMSO이다.
유용한 다공성-입자는 높은 압축성 또는 인장 강도, 높은 다공성, 및 낮은 무름성을 특징으로 한다. 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 대두 외피 파이버, 및 괴상체 이산화규소 중에서 선택된다.
마그네슘 알루미노메타실리케이트(Al2O3·Mgo·1.7SiO2·xH2O)는 상품명 NEUSILIN으로 후지사(Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japan)에 의해 시판되고 있다. 마그네슘 알루미노메타실리케이트는 일반식 Al2O3·Mgo·xSiO2·nH2O(여기서 x는 약 1.5 내지 약 2의 범위이며, n은 식 0≤n≤10을 만족한다)로 표시될 수 있다.
무수 이염기성 칼슘 포스페이트(CaHPO4)는 상품명 FUJICALIN으로 후지사에 의해 시판되고 있다. 특히 적합한 다공성-입자는 전적으로 본 발명에서 참고 문헌에 속한, 미국특허 제 5,486,365 호에 기재된 칼슘 수소 포스페이트의 특정 형태로 구체화된다. 이 문헌에 기재된 바와 같이, 칼슘 수소 포스페이트는 식 CaHPO4mH2O(여기서 m은 식 0≤m≤2.0을 만족한다)으로 표시될 수 있는 비늘 모양의 칼슘 수소 포스페이트를 수득하는 공정에 의해 제조된다.
미결정 셀룰로스는 에프엠씨사(FMC BioPolymer, Philadelphia, PA, USA)로부터 상품명 AVICEL로 시판되고 있고, 데구사(Degussa AG, Germany)로부터 상품명 ELCEMA로 시판되고 있다.
가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 에프엠씨사로부터 상품명 AC-DI-SOL로 시판되고 있다.
대두 외피 파이버는 피브레드사(Fibred Group, Cumberland, Maryland, USA)로부터 상품명 FL-1 SOY FIBER로 시판되고 있다.
괴상체 이산화규소는 카봇사(Cabot Corporation, Boston, MA, USA)로부터 상품명 CAB-O-SIL로 시판되고 있고, 데구사로부터 상품명 AEROSIL로 시판되고 있다.
바람직하게는, 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트이며, 더 바람직하게는 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
바람직하게도, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 더 바람직하게는, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 일 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다. 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명에서 사용된 유용한 약제는 인간 또는 동물에 효과가 있다고 알려지고 또한 수용성이 낮은 모든 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 미국 식약청(FDA)에 의해 제시된 생의약 분류 시스템(BCS) 하에 클래스 2로 분류될 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 약물이 어떤 BCS 클래스에 속하는지를 결정하는 것은 본 기술의 숙련자에게 잘 알려진, 일상적인 실험 문제이다.
본 발명의 삼투성 시스템에 의해 전달될 수 있는 유용한 약제의 일예는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제1철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테르놀 설페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 메타스코폴아민 브로마이드, 이소프로프아미드 요다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 옥스프레놀로 히드로클로라이드, 메트로프롤올 타르트레이트, 시메티딘 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 트리에틸페라진, 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테라니트레이트, 디곡신, 이소푸로페이트, 레세핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 펜아글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 프로게스틴, 에스트로게닉 프로그레스테이셔널, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프로드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐 오레틴돈, 노르에티데론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀올, 메트로프롤올, 소듐 발프로에이트, 발프로익산, 파클리탁셀과 같은 탁산, 9-아미노캄프토테신과 같은 캄프토테신, 옥스프레놀올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, a-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트 페로스 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 할로페리오돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 니페디핀, 딜티아젠, 베라파밀, 리시노프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴앗, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인달라프릴, 쿠마프릴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
수용성이 낮은, 예를 들어 50 마이크로그램/ml 미만의 유용한 약제가 본 발명에서 유용하다. 유용한 약제는 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에포포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀을 포함한다. 더 바람직하게는, 이러한 화합물은 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 및 부데스노니드를 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다.
상기 내용을 제한하지 않으면서, 유용한 약제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 약 20 mg 내지 약 250 mg의 범위로 존재한다.
본 기술에 공지된 다른 유용한 약제는 문헌[Pharmaceutical Sciences , by Remington, 14th Ed., 1979, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial agent Handbook , 1976, by Falconer et al., published by Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry , 3rd Ed., Vol. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience, New York; and, Physician's Desk Reference , 55nd Ed., 1998, published by Medical Economics Co., New Jersey]에 기재된 바와 같이 또한 속한다. 유용한 약제는 변환되지 않은 분자, 분자 복합체, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트라이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 올레에이트, 살리실레이트, 등과 같은 약리학적으로 허용되는 염과 같이 다양한 형태로 존재할 수 있다. 산성의 유용한 약제에 대해, 금속, 아민, 또는 유기 양이온, 예를 들어 4차 암모늄의 염이 사용될 수 있다. 유용한 약제의 유도체, 이를테면 염기, 에스테르, 에테르 및 아미드가 사용될 수 있다.
폴리머는 베롤 노벨사(Berol Nobel, Sweden)제 에틸(히드록시에틸)셀룰로스, 더 다우 케미칼사(The Dow Chemical Company, USA)사제 상품명 METHOCEL의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소수성 그룹으로 변형된 히드록시에틸 셀룰로스, 이를테면 더 다우 케미칼사제 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트를 기재로 한, 예를 들어 데구사(Roehm 지사)제 상품명 EUDRAGIT로 시판되는, 평균 분자량이 135000인 자유 카르복실 그룹 대 메틸-에스테르화 카르복실 그룹의 비가 1:>3(즉, 약 1:1 또는 약 1:2)인 음이온 코폴리머, 또는 장용 폴리머이다.
바람직한 폴리머는 더 소수성인 히드록시프로필 메틸셀룰로스(이를테면 모두 더 다우 케미칼사제인 상품명 METHOCEL E, METHOCEL J, 및 METHOCEL HB로 시판 중임), 및 메타크릴산 코폴리머(이를테면 둘 다 데구사제인 상품명 EUDRAGIT L 및 EUDRAGIT S로 시판 중임)를 포함한다. 가장 바람직한 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
바람직하게는, 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 수용성이 낮은 유용한 약제를 환자에게 전달하는 방법이 기재되며, 이 방법은 다공성-입자 담체를 제공하고, 용매, 유용한 약제, 및 수용성 폴리머를 포함하는 용액을 제공하며, 용액을 담체에 적용하고, 충진된 담체를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
용액은 분무를 비롯한, 종래의 수단에 의해 담체를 용액과 접촉시켜 적용될 수 있다.
전달 시스템에 의한 것을 비롯하여, 종래의 수단에 의해 투여될 수 있다. 유용한 약제의 전달 시스템에서, 유용한 약제가 환자의 위장 막을 통해 그리고 혈류로 더 쉽게 흡수되게 하는 삼투 기술을 이용하는, ALZA's OROSTM 시스템으로서 우수한 결과를 얻었다. 공개 내용이 본 발명에서 전적으로 참고 문헌에 속하는, 미국 특허 제 5,770,227 호에 기재된 바와 같이, 속도-조절 반투막으로 둘러싸인 경질 캡슐에 유용한 약제 층과 삼투성 엔진(engine)을 넣는다. 요약하면, 불활성 물질로 구성된, 배리어(barrier) 층은 삼투성 엔진으로부터 유용한 약제 층을 분리하여, 유용한 약제가 삼투성 엔진과 반응하는 것을 방지한다. 삼투성 엔진에서 반대쪽 단부에서 막에 레이저로 천공된, 전달 공(orifice)은 유용한 약제를 위한 출구를 제공한다. 바람직한 전달 시스템은 ALZA's OROSTM PUSH-STICKTM 유용한 약제 전달 시스템(최적의 지연, 패턴화, 또는 박동 방출 프로파일을 가진, 고 충진이 필요한 불용성 약물을 전달하도록 디자인됨), ALZA's OROSTM PUSH-PULLTM 유용한 약제 전달 시스템(낮은 수용성 내지 높은 수용성 범위의 약물을 전달하도록 디자인됨), 및 매트릭스 정제형 유용한 약제 전달 시스템을 포함한다.
일반적으로, 유용한 약제는 환자에게 공지된 방법에 의해 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1.0 mmol의 투여량으로 투여될 수 있다(및 투여량 범위의 모든 조합과 그 안의 서브 조합). 투여될 유용한 투여량과 특정 투여 모드는 본 기술의 숙련자에게 명백할 것이며, 연령, 체중, 및 처리할 문제점, 및 그외에 사용된 특정 유용한 약제와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 투여량은 더 낮은 수준에서 투여되며 원하는 진단 효과가 얻어질 때까지 증가된다.
용매는 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디메틸 설폭시드("DMSO"), 메틸렌 클로라이드, 및 이들의 혼합물이다. 일 구체예에서, 용매는 에탄올 및 물이다. 다른 구체예에서, 용매는 에탄올 및 DMSO이다. 또 다른 구체예에서, 용매는 DMSO이다.
유용한 다공성-입자는 높은 압축성 또는 인장 강도, 높은 다공성, 및 낮은 무름성을 특징으로 한다. 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 대두 외피 파이버, 및 괴상체 이산화규소 중에서 선택된다.
마그네슘 알루미노메타실리케이트(Al2O3·Mgo·1.7SiO2·xH2O)는 상품명 NEUSILIN으로 후지사(Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japan)에 의해 시판되고 있다. 마그네슘 알루미노메타실리케이트는 일반식 Al2O3·Mgo·xSiO2·nH2O(여기서 x는 약 1.5 내지 약 2의 범위이며, n은 식 0≤n≤10을 만족한다)으로 표시될 수 있다.
무수 이염기성 칼슘 포스페이트(CaHPO4)는 상품명 FUJICALIN으로 후지사에 의해 시판되고 있다. 특히 적합한 다공성-입자는 전적으로 본 발명에서 참고 문헌에 속한, 미국특허 제 5,486,365 호에 기재된 칼슘 수소 포스페이트의 특정 형태로 구체화된다. 이 문헌에 기재된 바와 같이, 칼슘 수소 포스페이트는 식 CaHPO4mH2O(여기서 m은 식 0≤m≤2.0을 만족한다)으로 표시될 수 있는 비늘 모양의 칼슘 수소 포스페이트를 수득하는 공정에 의해 제조된다.
미결정 셀룰로스는 에프엠씨사(FMC BioPolymer, Philadelphia, PA, USA)로부터 상품명 AVICEL로 시판되고 있고, 데구사(Degussa AG, Germany)로부터 상품명 ELCEMA로 시판되고 있다.
가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스는 에프엠씨사로부터 상품명 AC-DI-SOL로 시판되고 있다.
대두 외피 파이버는 피브레드사(Fibred Group, Cumberland, Maryland, USA)로부터 상품명 FL-1 SOY FIBER로 시판되고 있다.
괴상체 이산화규소는 카봇사(Cabot Corporation, Boston, MA, USA)로부터 상품명 CAB-O-SIL로 시판되고 있고, 데구사로부터 상품명 AEROSIL로 시판되고 있다.
바람직하게는, 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트이며, 더 바람직하게는 다공성-입자 담체는 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
바람직하게도, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 더 바람직하게는, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 일 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다. 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 다공성-입자 담체는 어셈블리의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명에서 사용된 유용한 약제는 인간 또는 동물에 효과가 있다고 알려지고 또한 수용성이 낮은 모든 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 미국 식약청(FDA)에 의해 제시된 생의약 분류 시스템(BCS) 하에 클래스 2로 분류될 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 약물이 어떤 BCS 클래스에 속하는지를 결정하는 것은 본 기술의 숙련자에게 잘 알려진, 일상적인 실험 문제이다.
본 발명의 삼투성 시스템에 의해 전달될 수 있는 유용한 약제의 일예는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제1철, 아미노카프로산, 염화칼륨, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테르놀 설페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 메타스코폴아민 브로마이드, 이소프로프아미드 요다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 옥스프레놀로 히드로클로라이드, 메트로프롤올 타르트레이트, 시메티딘 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 트리에틸페라진, 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테라니트레이트, 디곡신, 이소푸로페이트, 레세핀, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 펜아글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 프로게스틴, 에스트로게닉 프로그레스테이셔널, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸테스테론, 17β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프로드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐 오레틴돈, 노르에티데론, 프로게스테론, 노르게스트론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 디클로페낙, 인도프로펜, 니트로글리세린, 프로프라놀올, 메트로프롤올, 소듐 발프로에이트, 발프로익산, 파클리탁셀과 같은 탁산, 9-아미노캄프토테신과 같은 캄프토테신, 옥스프레놀올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로프마진, 레스페린, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, a-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트 페로스 락테이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 할로페리오돌, 조메피락, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 니페디핀, 딜티아젠, 베라파밀, 리시노프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시모프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴 실라자프릴앗, 페린도프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 인달라프릴, 쿠마프릴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
수용성이 낮은, 예를 들어 50 마이크로그램/ml 미만의 유용한 약제가 본 발명에서 유용하다. 유용한 약제는 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린을 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에포포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 및 베라파밀을 포함한다. 더 바람직하게는, 이러한 화합물은 메게스트로 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 및 부데스노니드를 포함한다.
바람직하게는, 유용한 약제는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재한다.
상기 내용을 제한하지 않으면서, 유용한 약제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 유용한 약제는 약 20 mg 내지 약 250 mg의 범위로 존재한다.
본 기술에 공지된 다른 유용한 약제는 문헌[Pharmaceutical Sciences , by Remington, 14th Ed., 1979, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial agent Handbook , 1976, by Falconer et al., published by Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry , 3rd Ed., Vol. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience, New York; and, Physician's Desk Reference , 55nd Ed., 1998, published by Medical Economics Co., New Jersey]에 기재된 바와 같이 또한 속한다. 유용한 약제는 변환되지 않은 분자, 분자 복합체, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트라이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 올레에이트, 살리실레이트, 등과 같은 약리학적으로 허용되는 염과 같이 다양한 형태로 존재할 수 있다. 산성의 유용한 약제에 대해, 금속, 아민, 또는 유기 양이온, 예를 들어 4차 암모늄의 염이 사용될 수 있다. 유용한 약제의 유도체, 이를테면 염기, 에스테르, 에테르 및 아미드가 사용될 수 있다.
폴리머는 베롤 노벨사(Berol Nobel, Sweden)제 에틸(히드록시에틸)셀룰로스, 더 다우 케미칼사(The Dow Chemical Company, USA)사제 상품명 METHOCEL의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소수성 그룹으로 변형된 히드록시에틸 셀룰로스, 이를테면 더 다우 케미칼사제 CELLULOSE HEC SPLATTER GUARD 100, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트를 기재로 한, 예를 들어 데구사(Roehm 지사)제 상품명 EUDRAGIT로 시판되는, 평균 분자량이 135000인 자유 카르복실 그룹 대 메틸-에스테르화 카르복실 그룹의 비가 1:>3(즉, 약 1:1 또는 약 1:2)인 음이온 코폴리머, 또는 장용 폴리머이다.
바람직한 폴리머는 더 소수성인 히드록시프로필 메틸셀룰로스(이를테면 모두 더 다우 케미칼사제인 상품명 METHOCEL E, METHOCEL J, 및 METHOCEL HB로 시판 중임), 및 메타크릴산 코폴리머(이를테면 둘 다 데구사제인 상품명 EUDRAGIT L 및 EUDRAGIT S로 시판 중임)를 포함한다. 가장 바람직한 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
바람직하게는, 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 범위로 존재하며, 더 바람직하게는 수용성 폴리머는 어셈블리의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 존재한다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 약물 전달 개략도이다.
본 발명을 다음 실시예에서 구체적으로 설명한다.
실시예 1
6% 고체가 있는 DMSO 내 이트라코나졸과 상품명 METHOCEL E5로 시판되고 있는 히드록시프로필 메틸셀룰로스("HPMC")의 50/50 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열 과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 퍼센트로 약 72:14:14의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 퍼센트로 약 60.9:11.8:11.8:15:0.5의 비율로 존재한다. 이 최종 조성물 1 그램을 118 mg의 이트라코나졸을 포함하는 즉시 방출 제형으로 압축한다.
실시예 2
6% 고체가 있는 DMSO 내 이트라코나졸과 METHOCEL E5 HPMC의 50/50 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 퍼센트로 약 72:14:14의 비율 로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스와 카르보머사(Carbomer Inc., MA, USA)가 시판한 CARBOMER 71G와 CARBOMER 934의 블렌드로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/CARBOMER 71G/CARBOMER 934/부형제/윤활제가 퍼센트로 약 55.4:10.8:10.8:5.0:2.5:15.0:0.5의 비율로 존재한다. 과립을 제어된 방출 매트릭스 정제로 압축한다. CARBOMER 71G/CARBOMER 934의 비율을 다르게 하여(7.5/0 내지 0/7.5, 중량으로), 다양한 방출 지속기간을 얻을 수 있다(2 시간 내지 20 시간).
실시예 3
6% 고체가 있는 DMSO 내 이트라코나졸과 METHOCEL E5 상품 HPMC의 75/25 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 중량 퍼센트로 약 72:21:7의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 중량 퍼센트로 약 60.9:17.7:5.9:15:0.5의 비율로 존재한다. 이 최종 조성물 1 그램을 177 mg의 이트라코나졸을 포함하는 즉시 방출 제형으로 압축한다.
실시예 4
6% 고체가 있는 DMSO 내 이트라코나졸과 METHOCEL E5 HPMC의 95/5 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 중량 퍼센트로 약 72:26.6:1.4의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 중량 퍼센트로 약 60.9:22.4:1.2:15:0.5의 비율로 존재한다. 이 최종 조성물 1 그램을 224 mg의 이트라코나졸을 포함하는 즉시 방출 제형으로 압축한다.
실시예 5
6% 고체가 있는 DMSO 내 페니토인과 METHOCEL E5 HPMC의 50/50 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 퍼센트로 약 72:14:14의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 퍼센트로 약 60.9:11.8:11.8:15:0.5의 비율로 존재한다. 이 최종 조성물 1 그램을 118 mg의 페니토인을 포함하는 즉시 방출 제형으로 압축한다.
실시예 6
6% 고체가 있는 DMSO 내 이트라코나졸과 상품명 EUDRAGIT L100-55로 시판되 는 메타크릴산 코폴리머의 50/50 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 퍼센트로 약 72:14:14의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 퍼센트로 약 60.9:11.8:11.8:15:0.5의 비율로 존재한다. 이 최종 조성물 1 그램을 118 mg의 이트라코나졸을 포함하는 즉시 방출 제형으로 압축한다.
실시예 7
6% 고체가 있는 DMSO 내 페니토인과 METHOCEL E5 HPMC의 50/50 중량% 용액을 이용하여 유동층 제립기에서 반복적인 분무/건조 공정에 의해 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 충진한다. 기공의 흡수 용량의 75%만 보존적으로 충진하면서, 유동화된 다공성 입자(마그네슘 알루미노메타실리케이트) 상에 용액을 신속히 분무한다. 그 후 가열과 유동화를 계속하면서 분무를 중지하여, 용매를 증발시켜 기공 내부에 갇힌 약물/폴리머 고체를 뒤에 남긴다. 공정을 반복하고, 충진되지 않은 기공의 잔류 퍼센트의 양에 비례하여 매 사이클 적용된 용액의 양을 줄인다. 기공은 10회 반복 후 약물/폴리머 고체로 75% 충진될 것이다. 50% 다공도를 가정하여, 어셈블리의 최종 조성물은 담체/약물/폴리머가 퍼센트로 약 72:14:14의 비율로 존재한다.
그 후 이 어셈블리를 ACDISOL 소듐 크로스카르멜리오스로 과립화한 다음 마그네슘 스테아레이트로 건조 블렌딩한다. 최종 조성물은 담체/약물/폴리머/부형제/윤활제가 퍼센트로 약 60.9:11.8:11.8:15:0.5의 비율로 존재하며, 다공성 약물-층 어셈블리 과립을 형성한다.
OROS PUSH-STICK SYSTEMTM 이 있는 어셈블리를 사용하기 위해, 중량%로 58.75%의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(7H4F), 30.0%의 염화나트륨, 5.0%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(METHOCEL E5), 1.0%의 적색 산화제이철을 포함한 삼투성-층 형성 조성물을 각각 40-메쉬 스테인레스강 스크린을 통과시킨 다음 GALTT 유동층 제립기에서 블렌드하고 균질한 과립이 형성될 때까지 정제수 내 5.0%의 히드록시프로필 셀룰로스(EF)로 분무한다. 이들 과립을 8-메쉬 스테인레스강 스크린에 통과시키고 0.25%의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 삼투성 과립을 형성한다.
상기로부터 500 mg의 다공성 약물-층 어셈블리 과립과 상기로부터 250 mg의 삼투성 과립을 2-층 라운드-라운드 정제로 압축하였다. 17/64" 라운드 펀치를 이용하여, CARVER 프레스 또는 D3B MANESTY 프레스에 의해 이들 정제의 압축을 수행 하였다. 다음에, 중량%로 95%의 NATROSOL 및 5%의 폴리에틸렌 글리콜(분자량 3,350)을 포함한 서브-코팅 조성물 18 mg로 코팅하였다. 그 후, 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로스 아세테이트와 PLURONIC F68 코폴리머를 포함한 반투과성 벽 형성 조성물로 서브-코팅된 정제를 다시 코팅하였다. 벽 형성 조성물을 아세톤에 용해시켜 4% 고용체를 제조하였다. 벽 형성 조성물을 FREUD HT-COATER 코팅 기구에서 정제 상에 분무하였다. 1 정제당 막 중량과 셀룰로스 아세테이트 대 PLURONIC F68 코폴리머의 중량비를 다르게 하여 목표 방출 지속기간을 얻을 수 있다. 끝으로, 이 시스템의 약물-층 사이드 상에서 출구(155 mil)를 기계로 커팅한다. 30℃와 주위 습도에서 시스템을 밤새 건조시켜 잔류 용매를 제거한다. 시스템은 59 mg의 약물을 함유한다.
본 명세서에서 인용되거나 기재한 특허, 특허 출원, 및 공보 각각의 공개 내용은 본 발명에서 전적으로 참고 문헌에 속한다.
인용 범위 각각은 내포된 특정 수치뿐만 아니라 모든 조합과 서브 조합 범위를 포함한다.
본 발명에서 기재한 것 외에, 본 발명의 다양한 변형은 이전 상세한 설명으로부터 본 기술의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부 청구범위 내에 속한다.
Claims (26)
- 유용한 약제와 수용성 폴리머를 포함한 혼합물과 접촉된 다공성-입자 담체(carrier)를 포함하는, 수용성이 낮은 유용한 약제를 전달하기 위한 어셈블리(assembly).
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 미결정 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 대두 외피 파이버(fiber), 및 괴상체(agglomerated) 이산화규소로 구성된 그룹의 적어도 하나 중에서 선택되는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 마그네슘 알루미노메타실리케이트 또는무수 이염기성 칼슘 포스페이트인 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 마그네슘 알루미노메타실리케이트인 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 어셈블리의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 어셈블리의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 다공성-입자 담체가 어셈블리의 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로프록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 부데스노니드, 프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 토피라메이트, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 데시프라민, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 카르바마제핀, 페니토인, 베라파밀, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 스타부딘, 넬피나비르 메실레이트, 라미부딘과 지도부딘의 배합물, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라핀, 간시클로비르, 잘시타빈, 플루오엑세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 미르타즈핀, 아우로익스, 미안세린 히드로클로라이드, 자나미비르, 올란자핀, 리스페리돈, 케티아핀 푸무레이트, 부스피론 히드로클로라이드, 알프라졸람, 로라제팜, 레오탄, 클로라제페이트 디포타슘, 클로자핀, 설피리드, 아미설프리드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 및 페몰린의 적어도 하나 중에서 선택되는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 메게스트롤 아세테이트, 시프로플록산, 이트로코나졸, 로바스타틴, 심바스타틴, 오메프라졸, 페니토인, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 리토나비르, 카르바마제핀, 카르벤딜올, 클라리트로마이신, 디클로페낙, 에토포시드, 및 부데스노니드 중에서 선택되는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 어셈블리의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 0.1 mg 내지 약 500 mg의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 유용한 약제가 약 20 mg 내지 약 250 mg의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머가 에틸(히드록시에틸)셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소수성 그룹으로 변형된 히드록시에틸 셀룰로스, 및 메타크릴산 코폴리머의 적어도 하나 중에서 선택되는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 메타크릴산 코폴리머 중에서 선택되는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머가 어셈블리의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 제 1 항에 있어서, 수용성 폴리머가 어셈블리의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 존재하는 어셈블리.
- 다공성-입자 담체를 제공하고;용매, 유용한 약제, 및 수용성 폴리머를 포함하는 용액을 제공한 다음;용액을 담체에 적용하는 것을 포함하는, 제 1 항의 어셈블리를 제조하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 용매가 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, DMSO, 및 메틸렌 클로라이드의 적어도 하나 중에서 선택되는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 용매가 에탄올 및 물인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 용매가 에탄올 및 DMSO인 방법.
- 제 21 항에 있어서, 용매가 DMSO인 방법.
- 환자에게 제 1 항의 어셈블리를 투여하는 것을 포함하는, 수용성이 낮은 유용한 약제를 환자에게 전달하는 방법.
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