KR20060109915A - 엔도퍼옥사이드 브리지 함유 화합물을 이용하여 헬리코박터파일로리 연관 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고 세포내 제일철 농도가 생존과 발병에 필요한 헬리코박터 파일로리와 같은 제일철 의존성 박테리아와 연관된 병리학적 상태를 치료하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 특이적으로 제일철 의존성 박테리아의 성장을 저해하고, 바람직하게는 박테리아의 박멸을 촉진시키는 엔도퍼옥사이드 브리지를 포함하는 화합물을 포함한다. 또한, 통상적으로, 본 발명의 조성물은 헬리코박터 종 연관 위장 장애를 치료하기 위하여 양성자 펌프 저해제, H2 차단제 또는 비스무트 함유 화합물과 같은 하나 이상의 활성제를 포함한다.
Figure 112006034228919-PCT00006
제일철 의존성 박테리아, 헬리코박터 파일로리, 엔도퍼옥사이드, 위장 장애, 조성물, 방법.

Description

엔도퍼옥사이드 브리지 함유 화합물을 이용하여 헬리코박터 파일로리 연관 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED DISEASES USING ENDOPEROXIDE BRIDGE-CONTAINING COMPOUNDS}
본 발명은 고 세포내 제일철 농도가 생존과 발병기전에 요하는 헬리코박터 파일로리와 같은 철 의존성 박테리아와 연관된 병리학적 상태를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 제일철 의존성 박테리아의 성장을 특이적으로 저해하고, 바람직하게는 박테리아의 박멸을 촉진시키는 엔도퍼옥사이드 브리지 함유 화합물을 포함한다. 전형적으로, 또한 조성물은 양성자 펌프 저해제, H2 차단제 또는 비스무트 함유 화합물과 같이 헬리코박터 파일로리 연관 위장장애를 치료하기 위한 적어도 1종의 활성제를 포함한다.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter Pylori)는 장기간 동안 인간 위점막의 집락을 형성하는 그람-음성, 미량호기성 박테리아이다. 세계 인구의 약 절반이 관련되어 있고 치료받지 못할 경우 평생 지속되는 이 감염은 궤양의 주요 원인이고, 위선암과 림프종의 전개에 대한 보조요인이다.
헬리코박터 파일로리는 광범위한 국소 pH 조건에 견디고, 비교적 산성조건에 내성이 있다. 이러한 내성은 부분적으로는 위액에 자연적으로 존재하는 요소를 분해할 수 있는 우레아제의 생성과, 따라서 유기체를 둘러싼 완충 암모니아층의 형성에서 기인하는 것으로 믿어진다.
철 대사에 관여하는 단백질이 헬리코박터 파일로리의 주요 발병결정인자를 나타내는 것으로 제시되었다. 헬리코박터 파일로리의 철 흡수에 대한 의존성은, 예를 들어 문헌(Velayudhan et al., Molecular Microbiology, Vol.37 p.274, 2000)에 개시되어 있다. 이 문헌에 개시된 바와 같이, 수송 단백질 FeoB에 의해 매개되는 제일철 흡수는 생체내 헬리코박터 파일로리 감염의 확립을 위한 필요조건이다. 주요 철 공급원으로서 제이철을 이용하는 다른 박테리아와는 대조적으로, 헬리코박터 파일로리는 제일철에 크게 의존하는데, 인간 위의 낮은 pH와 낮은 산소 농도에 의해 안정화된다.
헬리코박터 파일로리의 박멸을 매우 어렵게 만드는 것은 특이한 성장 요건과 위의 위치의 조합에 있다. 헬리코박터 파일로리 연관 질병의 성공적인 치료에 적당한 이상적인 항미생물 약물은 낮은 pH 값에서 안정해야 하고, 쉽게 위점막을 침투할 수 있어야 한다. 이러한 항미생물의 바람직한 특성은 쉽게 수립되지 않고, 따라서 항미생물 약물을 통한 헬리코박터 파일로리의 만족할만한 치료가 아직까지도 수립되어야 한다.
헬리코박터 파일로리 감염을 위한 현재 항생제 치료는 대개 두 가지 항생제 와 함께 대개 양성자펌프 저해제(PPI) 또는 H2 차단제와 같은 보조제의 조합으로 구성된다. 헬리코박터 파일로리의 항생제 내성은 유행이 증가하고 있다(Hazell, SL, Eur J Clin Infect Dis(1999) 18:83-86). 삼중 치료 섭생(테트라사이클린과 메트로니다졸 및 포타슘 디시트라토비스무테이트(TDB)의 조합) 또는 PPI와 조합된 사중의 치료요법이 단일의 치료요법보다 더욱 효과적인 것으로 알려져 왔으나, 환자적응과 약물 내성은 그 적용가능성을 더욱 제한시킨다.
미국특허 제5,196,205호(국제특허출원 WO 89/03219호에 대응함)에는 비스무트 화합물, 페니실린 및 테트라사이클린 그룹에 속하는 항생제 및 메트로니다졸과 같은 2차 항생제의 투여로 구성된 헬리코박터 파일로리 감염의 치료 방법이 기재되어 있다. 따라서, 관련 치료법은 1일 수회 세 가지 약물의 투여로 구성된다.
또한, 미국특허 제5,472,695호, 제5,560,912호, 제5,582,837호 및 국제특허출원 WO 92/11848호 및 WO 96/02237호와 같이 헬리코박터 파일로리의 박멸을 위한 단일 또는 다중 치료법을 기술하고 있는 다른 특허 및 특허출원들이 있다. 이러한 특허와 특허출원들 중 어떤 것도 1일 수회 세 가지 약물 투여의 필요를 극복하지 못하였다.
아르테미시닌은 1972년 아르테미시스 아누아 엘(Artemisia annua L.)로부터 중국 과학자들에 의해 분리된 항말라리아 약물이다. 아르테미시닌 및 이것의 유사체의 엔도퍼옥사이드 부분이 항말라리아 활성에 필요하다는 것이 알려져 왔고, 이 기가 없는 유사체는 비활성인 것으로 알려져 왔다. 헴이 존재할 때에는, 엔도퍼옥사이드 브리지는 환원성 분해를 수행하여 자유 라디칼과 친전자성 중간체를 형성한다(Meshnick, Int. J. Parasitology, 32(2002) 1655). 최근에는 아르테미시닌이 특이적인 P형 ATPase를 저해함으로써 항기생충 활성을 갖는다는 것이 보고되었다 (Eckstein-Ludwig et al., Nature, Vol. 424, 957).
천연 물질 아르테미시닌의 낮은 수용해도 때문에, 약학적 이용가능성을 향상시키기 위해서 이것을 다양한 합성 유도체로 전환하려는 시도가 이루어졌다. 물에 높은 용해도를 가지는 아르테미시닌의 공지된 유사체로는 디히드로아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테수네이트, 아르테에테르, 프로필카보네이트 디히드로아르테미시닌, 아르테린산이 있다.
미국특허 제4,978,676호는 건선, 물집이 생기게 하는 피부 질환, 바이러스성 사마귀 및 치질과 같은 피부 상태의 치료에서의 아르테미시닌 또는 아르테미시닌 유사체의 사용을 개시한다. 미국특허 제4,978,676호는 건선을 포함하는 구진인설성 피부 질환, 지루성 및 아토피성 피부염을 포함하는 습진성 피부 질환의 치료에서의 아르테미시닌 및 아르테미시닌 유사체와 모노카르복시산, 에스테르 또는 아미드의 조합의 사용을 개시한다. 미국특허 제5,219,880호는 사마귀, 전염성 연속종 및 치질의 치료에서의 아르테미시닌 또는 아르테미시닌 유사체의 사용을 개시한다. 미국특허 제5,225,427호는 항말라리아, 항원충 활성을 나타내는 것으로 주장된 디히드로아르테미시닌의 특정 10-치환 에테르 유도체를 개시한다. 아르테미시닌은 20-180 μM 범위에서 시험관내 암세포에 독성이 있는 것으로 나타났다(Sun et al., "시험관내 아르테미신산 및 아르테미신 B의 4 유도체의 항종양 활성", Chung-Kuo-Yao-Li-Hsueh-Pao 13:541-543 (1992)). 미국특허 제5,578,637호에는 아르테미시닌 및 그것의 유사체와 같은 엔도퍼옥사이드 부분을 가지는 화합물의 항암 활성이 세포내 철 농도를 증가시킨 상태에서 투여되었을 때 생체내 및 시험관내에서 실질적으로 증가되었다고 개시되어 있다.
WO 04071506호는 발암성 바이러스에 의해 유도되는 종양의 치료 및 바이러스 감염의 치료, 뿐만 아니라 바이러스 감염과 연관된 경부 장애(예컨데, 자궁경부암 및 자궁경부형성이상)의 치료를 위한 아르테미시닌 및/또는 아르테미시닌 유도체의 사용을 개시한다. 또한, 공보는 BPV, HTLV-1, 헤르페스 바이러스(예컨데, EBV 또는 CMV), SV40-유사 바이러스, 간염 바이러스, 또는 아데노바이러스와 같은 발암 바이러스에 의해 감염된 세포의 성장을 사멸 또는 저해하는 방법을 개시한다.
WO 04041176호는 C형 간염 감염, 활열병, 뎅그열, 소 바이러스성 설사 및 돼지 콜레라를 치료하기 위한 세스퀴테르펜 락톤 엔도퍼옥사이드의 사용을 개시한다.
Foglio et al.은 디히드로-에피디옥시아르테아누인 B 및 디옥시아르테미시닌이 래트에서 에탄올 및 인도메타신에 의해 생성된 궤양성 병변 지수를 감소시킴으로써 위 세포 보호를 제공한다고 개시한다(Planta Med. 2002, 68 515-518).
몇몇의 공보들은 항박테리아제로서 아르테미시닌 또는 아르테미시닌 유사체의 용도를 개시했다. 미국특허 제6,127,405호는 α-아르테에테르가 DNA-지라제 효소가 결핍된 대장균 균주의 성장을 저해하는 반면, 무결 DNA 지라제 유전자를 가지는 대장균의 야생형은 상기 α-아르테에테르에 민감하지 않았다는 것을 개시한다. Shoeb et al.(J. Chemotherapy, 2, 362-367, 1990) 은 아르테미시닌이 혐기성 박테리아에 대해 항미생물 활성이 있음을 개시했다. 이러한 공보들 중 어떤 것도 아르테미시닌 또는 그것의 유사체가 일반적으로 미량호기성 박테리아에 대해서 또는 특이적으로 헬리코박터 파일로리와 같이 감염에 대해 높은 제일철 흡수를 필요로 하 는 박테리아에 대해서 항박테리아 인자로 사용될 수 있다는 것을 개시하거나 시사하지 않았다.
헬리코박터 파일로리 감염과 같은 헬리코박터 종 감염, 특히 당업계에 존재하는 항생제에 내성이 있는 헬리코박터 파일로리 균주에 대한 효과적인 치료방법의 개발은 절실한 필요를 충족시켜 줄 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 제일철 의존성 박테리아 즉, 그들의 생존과 발병을 위해서 고 세포내 제일철 농도를 필요로 하는 박테리아의 성장을 저해하거나, 또는 가장 바람직하게는 실질적으로 박멸하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 위점막 안에 있는 제일철 의존성 박테리아의 성장을 저해하고 가장 바람직하게는 실질적으로 박멸하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 헬리코박터 종 감염, 바람직하게는 헬리코박터 파일로리 감염과 연관된 위 안의 병리학적 상태의 치료를 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 당업계에 존재하는 항생제에 내성을 가진 헬리코박터 파일로리의 성장을 저해하는 신규한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
일반적으로 본 발명은 제일철 의존성 박테리아 및 이와 연관된 발병의 저해및 가장 바람직하게는 박멸을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 유리하게는 항박테리아 효과를 초래하는 박테리아 세포내 제일철에 반응성인 엔도퍼옥사이드 부분을 가지는 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의의 제일철 의존성 박테리아에 대해 효과가 있는 반면, 바람직한 박테리아는 위의 산성 조건에서 감염의 확립을 위해 높은 세포내 제일철 농도가 필수적인 위 점막 내에 위치해 있는 박테리아이다. 본 발명의 조성물은 장기간 동안 인간 위점막에서 집락을 형성하는 헬리코박터 파일로리에 대해 특히 효과적이다. 헬리코박터 파일로리 수송 단백질 FeoB에 의해 매개되는 제일철 흡수는 생체내에서 위 헬리코박터 파일로리 감염의 확립을 위해 필수적이다.
한 양태에서, 본 발명은 제일철 의존성 박테리아의 성장을 저해하고, 이와 연관된 발병을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 박테리아에 고농도로 존재하는 제일철에 반응성인 엔도퍼옥사이드 부분을 가지는 화합물의 성장 저해량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 제일철 의존성 박테리아의 일례, 즉 장기간 동안 인간 위점막에서 집락을 형성하기 위해 고 세포내 제일철을 필요로 하는 헬리코박터 파일로리 박테리아에 대해 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
다른 양태에서, 본 발명은 헬리코박터 종 감염과 연관된 병리학적 상태를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 박테리아에 고농도로 존재하는 제일철에 반응성인 엔도퍼옥사이드 부분을 가지는 화합물의 성장 저해량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 장기간 동안 인간 위점막에서 집락을 형성하기 위해 고 세포내 제일철을 필요로 하는 헬리코박터 파일로리에 대해 특히 효과적이다.
헬리코박터 파일로리는 위 소화궤양, 십이지장 소화궤양, 위염, 십이지장염, 비궤양 소화불량, 위 암종 및 말토마와 같은 다중 위장 병리학과 연관된 미량호기성 그람-음성 박테리아이다. 따라서, 본 발명의 방법은 위장 질환 또는 헬리코박터 파일로리와 연관된 위장 질환 또는 상태를 예방하고 치료하는데 이용될 수 있다.
다른 양태에서 본 발명은 치료가 필요한 피험자에게 항생제 내성이 있는 헬리코박터 파일로리 균주의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 박테리아 내에서 고농도로 존재하는 제일철과 반응하여 독성의 자유 라디칼을 형성하는 것으로 여겨지는 엔도퍼옥사이드 부분을 가지는 화합물의 성장 저해량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 세스퀴테르펜 구조, 특히 엔도퍼옥사이드 기를 가진 산소화된 삼환 세스퀴테르펜 구조, 바람직하게는 세스퀴테르펜 락톤 또는 이들의 알콜, 탄산염, 에스테르, 에테르 및 술폰산염을 가진다. 다른 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 본 발명에 유용할 수 있다는 것은 자명할 것이다. 다른 적합한 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 예로는, 예를 들어 다가불포화지방산, 트리옥솔란, 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥살란, 비시클로 (3,2,2) 엔도퍼옥사이드, 트리옥산, 3-치환 트리옥산, 오조나이드, 2,3 비시클로 (3.3.1) 노난, 1,2,4-트리옥산, 1,2,4,5-테트라옥산, 테르펜 및 치환 테르펜의 히드록시, 히드로퍼옥시 또는 퍼옥시 유도체가 있다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)에 따른 세스퀴테르펜 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 (Ⅰ)
Figure 112006034228919-PCT00001
상기식에서, R은 -CO- 또는 R은 -CR1-이고,
R1은 수소, 히드록실, 알킬, -OR2, -COR2, -COR2,-COOR2,-CO(CH2)n, -COOH 또는 -SOOR2 이며,
R2는 알킬 또는 아릴이고, n은 1 내지 6이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 저급 알킬을 의미한다. 발명의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 직쇄기가 바람직하다. 용어 "아릴"은 바람직하게는 페닐 및 벤질을 의미하고, 페닐이 가장 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 또는 알카리성 금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 포함하고, 나트륨이 가장 바람직하다.
이러한 바람직한 화합물의 예로는 아르테미시닌; 디히드로아르테미시닌; 디히드로아르테미시닌의 탄산, 술폰산, 에스테르 및 에테르 유도체, 특히 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테수네이트, 아르테수네이트 염, 디히드로아르테미시닌 프로필 카보네이트, 비스에테르 아르테린산 및 디히드록시디히드로아르테미시닌이 있다.
비한정하는 바람직한 구체예에서 엔도퍼옥사이드 화합물이 본 명세서에 개시된 것들이라고 하더라도, 유리하게는, 제일철의 존재 하에 반응하는 엔도퍼옥사이드 기를 가지는 다른 화합물은 개시된 방법에서 성공적으로 사용될 수 있다.
일례는, 예를 들어 화학식(Ⅰ)의 R이 C=O인 아르테미시닌, 디히드로아르테미닌(R1은 OH), 아르테순산(R1은 OCO(CH2)2CO2H) 및 아르테수네이트, 아르테메테르(R1은 OCH3) 및 아르테에테르(R1은 OC2H5)를 포함하는 세스퀴테르펜 화합물이다.
본 발명의 대표적인 엔도퍼옥사이드 화합물로서, 아르테미시닌 분자는 철에 의해 촉매 작용되어 독성 자유 라디칼을 형성할 수 있는 엔도퍼옥사이드 브리지를함유하는 세스퀴테르펜 락톤이다. 본 발명은 아르테미시닌의 이러한 특성의 이점을 취하여 그것을 헬리코박터 파일로리 박테리아로 표적화한다. 작용시 이러한 선택성은 헬리코박터 파일로리 수송 단백질 FeoB에 의해 매개되는 제일철 흡수가 생체내 헬리코박터 파일로리 감염의 확립에 필수적이기 때문이다. 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물은 엔도퍼옥사이드 브리지 구조를 가진다. 퍼옥사이드는 미결합 제일철에 노출되었을 때 펜톤형 반응에서 독성 자유 라디칼을 발생시킨다. 따라서, 박테리아 내부에서 증가된 제일철 농도는 세스퀴테르펜 화합물의 존재하에서의 세포내 자유 라디칼 생성 및 세포사멸을 야기할 수 있다. 또한, 아르테미시닌은 예를 들어 Eckstein-Ludwig et al(Nature, Vol. 424, 957)에 의해 제안된 바와 같이, 상이한 메카니즘을 통해 항박테리아 제일철 의존적 활성을 가질 수 있다.
엔도퍼옥사이드 함유 화합물 이외에도, 본 발명의 조성물은 임상 효능을 더욱 향상시키는 수단으로서 헬리코박터 파일로리와 관련된 위장병을 치료하기 위한 하나 이상의 활성제를 더 포함할 수 있다. 이러한 인자는, 예를 들어 위산 분비 저해제, 양성자 펌프 저해제(비가역적 또는 가역적 양성자 펌프 저해제), H2-차단제, 비스무트 염, 항생제, 헬리코박터 파일로리 감염과 연관된 점막의 염증을 치료하는 항염증제, 수크랄페이트와 같은 세포보호제, 미소프로스톨과 같은 프로스타글란딘 유도체 또는 세포내 철 농도를 증가시키기 위한 철이다.
본 발명의 조성물은 위에 있는 헬리코박터 파일로리를 박멸하는 데 특히 유용하다. 한 구체예에서, 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체는 경구 투여후에 위에서 국소적으로 작용하도록 설계된 조성물로 제조된다. 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체는 위액의 산성 조건에서 불용성이기 때문에, 활성화합물이 국소적으로 작용하도록 하기 위해서 위에서 그것의 용해도를 유지시킬 필요가 있다.
따라서, 조성물은 위액 내 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 용해도를 유지시키는 제제를 더 포함할 수 있다. 이것은 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 위에서 박테리아에 대항하여 국소적으로 작용하도록 해준다. 이러한 제제는 바람직하게는 위액에서 용해되었을 때 적어도 상당 부분의 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 위액에 가용성인 상태로 있는 pH로 위액의 pH를 증가시킬 수 있는 알칼리성 제제 또는 제산제이다.
다양한 구체예에 따르면, 조성물은 위점막 내 박테리아에 대한 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 이용가능성을 향상시키는 하나 또는 그 이상의 인자를 더욱 포함할 수 있다. 이러한 인자는 예를 들어 위점막의 점성도를 감소시킴으로써 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 전신적 순환을 통하기 보다는 박테리아에 도달하고 위에서 국소적으로 작용하는 능력을 촉진시키는 점액 용해제이다.
위에서 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체의 국소적 효과를 촉진시키기 위해서는, 그것의 위 정체 시간을 연장하는 것이 권장된다. 따라서, 다른 구체예에서 조성물은 하나 이상의 위 정체 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 위 정체 제제는 활성 화합물이 박테리아를 박멸하기에 충분히 장기간 동안 위에서 국소적으로 작용하게 할 수 있다.
이러한 위 정체 제제는, 예를 들어 위액으로부터 수분 흡수에 의하여 팽윤됨으로써 위에서 입자의 크기를 증가시켜서 위에서의 위 정체를 촉진시키는 하나 이상의 중합체일 수 있다. 활성 성분은 확산에 의하거나 위에서 입자들의 느린 부식 후 입자로부터 서서히 방출된다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 장내 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 전신 흡수를 허용하도록 제조된다. 장에서 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 흡수를 촉진하기 위해서, 조성물은 장내 흡수를 증가시키는 액체 제제에 적합한 식물유와 같은 비히클을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정맥내, 비경구 또는 경구 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 따라서 임의의 적당한 방법의 투여가 가능하지만, 조성물을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 결합하여 약학 조성물을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어 조성물을 안정화하거나 제제의 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용가능한 화합물을 함유할 수 있다.
조성물은 수성 환경에서 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 가용성과 안정성을 촉진시키는 하나 이상의 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 제제들의 예로는 아르테미시닌 또는 그것의 유도체와 착체를 형성함으로써 착체의 수용성 및 수성 환경에서의 엔도퍼옥사이드 브리지의 안정성을 개선하는 시클로덱스트린 유사체가 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 제일철 의존성 박테리아 균주의 성장을 저해하기 위한 약학 조성물이다. 이러한 구체예에서, 조성물은 바람직하게는 하기 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 약학적 유효량 및 항생제, 위산 분비 저해제, 양성자펌프 저해제(PPI), 가역성 양성자 펌프 저해제, H2 차단제, 비스무트 함유 화합물, 세포보호제, 프로스타글란딘 유사체, 예컨데 미소프로스톨 또는 항염증 인자와 같은 헬리코박터와 연관된 위장병을 치료하기 위한 하나 이상의 활성제를 포함한다:
화학식 (Ⅰ)
Figure 112006034228919-PCT00002
상기 식에서, R은 -CO- 또는 R은 -CR1-이고,
R1은 수소, 히드록실, 알킬, -OR2, -COR2, -COR2, -COOR2, -CO(CH2)n, -COOH, 또는 -SOOR2이며,
R2는 알킬 또는 아릴이고 n은 1 내지 6이다.
가장 바람직하게는, 약학 조성물은 헬리코박터 파일로리와 같은 헬리코박터 종의 균주에 대하여 가장 효과적이도록 조제된다.
일반적으로, 바람직한 약학 조성물은 일정량의 각각의 활성 성분, 즉 엔도퍼옥사이드 함유 화합물과, 단독으로 투여된 경우 박테리아의 성장을 저해하는 데 충분한 헬리코박터 파일로리 관련 위장병을 치료하기 위한 활성제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물 대 헬리코박터 파일로리와 관련된 위장병의 치료를 위한 활성 인자의 비율은 약 50:1 내지 약 1:100, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:50이다. 다른 바람직한 구체예에서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 아르테미시닌 또는 아르테수네이트이고 헬리코박터 파일로리 관련 위장병의 치료를 위한 활성 인자는 PPI이다.
한 특정 구체예에서, 본 발명은 엔도퍼옥사이드 함유 화합물, 바람직하게는 세스퀴테르펜, 보다 바람직하게는 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체 및 PPI를 포함하는 신규한 경구 제제와 관한 것이다. 유리하게는, 경구 조성물은 항생제를 더 포함할 수 있다. 이러한 경구 제형은 위 정체 형태에서와 같이 하나 또는 둘 다의 약물을 속방형 또는 서방형으로 함유할 수 있다.
경구 제형은 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산형 분말 또는 과립, 에멀션, 다립형 제제, 시럽, 엘릭시르 등 일 수 있다.
한 구체예에 따르면, 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체 또는 PPI를 함유하는 경구 조성물은 단일 경구 제형, 바람직하게 이중층 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐이다. 결합된 경구 조성물은 항생제를 더 포함할 수 있다.
다른 구체예에서 따르면, 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체, PPI 및 가능하게는 항생제를 포함하는 경구 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 분리된 경구 제형이다. 본 발명의 다양한 구체예에 따르면, PPI는 장용 코팅된 형태 또는 비장용 코팅된 형태로 투여될 수 있다.
이들과 더욱 많은 구체예들은 하기 상세한 설명과 실시예로부터 명백해질 것이다.
도 1은 헬리코박터 파일로리 대하여 아르테미시닌의 특이성을 설명하는 대장 균(E.c), 프로피오박테륨 아크네(P.a), 락토바실러스 아시도필러스(L.a) 및 헬리코박터 파일로리(H.p)에 대한 아르테미시닌의 최소 저해 농도 수치를 도시한다.
도 2는 헬리코박터 파일로리의 클라리트로마이신 및 메트로니다졸 내성 균주가 아르테미시닌에 민감하다는 것을 보여준다.
도 3은 아르테미시닌과 오메프라졸이 헬리코박터 파일로리의 박멸에 상승작용 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
도 4는 헬리코박터 파일로리에 대한 아르테미시닌과 활성 유도체의 최소 저해 농도 수치를 보여준다.
도 5는 헬리코박터 파일로리 박테리아 배양물에 대한 아르테수네이트의 장기간 노출이 비가역적 박테리아 박멸을 초래한다는 것을 설명해준다.
도 6은 아르테수네이트가 저 pH 조건에서 장기 인큐베이션 후에도 항헬리코박터 활성을 보존한다는 것을 설명해준다.
도 7은 아르테수네이트가 플라시보에 비하여 아르테수네이트로 처치한 헬리코박터 파일로리 감염된 마우스에서 콜로니 형성 단위의 수를 효과적으로 감소시킨다는 것을 설명해준다.
발명의 상세한 설명
일반적으로, 본 발명은 제일철 의존성 박테리아의 생존 및 발병을 위해서 고 세포내 제일철을 필요로 하는 박테리아, 예를 들어 헬리코박터 파일로리와 같은 헬리코박터 종의 성장을 저해하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법과 조성물은 실질적으로 제일철 의존성 박테리아을 박멸시키도 록 설계된다. "실질적으로 박멸"이라는 용어는, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 75%, 가장 바람직하게는 적어도 95%의 제일철 의존성 박테리아가 사멸된다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 항박테리아 효과를 초래하는 박테리아의 세포내 제일철과 반응하는 것으로 믿어지는 엔도퍼옥사이드 부분을 가진 화합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 예를 들면, 아르테미시닌 또는 그것의 활성 유도체와 같이 엔도퍼옥사이드 함유 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 손상되지 않은 장의 정상 균무리를 보유하면서,위에서 헬리코박터 파일로리의 성장을 저해하는데 효과적이고 선택적이다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 통상의 항생제에 내성이 있는 헬리코박터 파일로리 균주의 저해 또는 보다 바람직하게는 실질적인 박멸에 유용하다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 세스퀴테르펜 화합물인 아르테미시닌은 산소와 탄소를 기재로 하는 자유 라디칼 메커니즘을 통하여 작용하는 것으로 알려져 왔다. 그것의 구조는 엔도퍼옥사이드 브리지를 포함한다. 페록사이드는 미결합 제일철에 노출되었을 때 펜톤형 반응으로 자유 라디칼을 발생시킨다. 아르테미시닌의 존재 하에, 박테리아 내의 고 제일철 농도는 세포내 자유 라디칼 형성과 세포 사멸을 초래할 수 있다. 제일철은 세포 내 산화적 대사에 의해 생성되는 초과산화물 음이온의 자발적인 결합으로 발생하는 수소 과산화물로부터 독성 히드록실 라디칼의 생성을 촉매작용한다. 히드록실 라디칼은 매우 파괴적이고 세포 내 지질, 단백질 및 핵산에 손상을 준다. 라디칼은 지질 내 불포화 결합의 형성을 유도하여 세포막 유동성을 감소시키고, 세포 용해를 야기시킨다. 또한, 그것들은 단백질 내 티올 기와 반응하여 교차 결합과 불활성화를 야기시킨다. 또한, 히드록실 라디칼은 DNA와 RNA로부터 수소 원자를 추출하여 포스포디에스테르 골격의 돌연변이 또는 개열을 유발할 수 있다.
또한, 아르테미시닌은 예를 들면 Eckstein-Ludwig et al.(Nature, Vol. 424, 957)이 제안한 바와 같은 다른 메커니즘을 통해서 항박테리아 제일철 의존성 활성을 가질 수 있다. Eckstein-Ludwig et al.은 아르테미시닌이 특정 P형 ATPase의 저해에 의해서 항기생충 활성을 가진다고 제안하였다. 철의 킬레이션이 항기생충 활성을 없애기 때문에 아르테미시닌의 항기생충 활성은 제일철의 존재를 필요로 한다.
본 발명의 조성물은 위 내 헬리코박터 파일로리를 박멸하는 데 특히 유용하다. 본 발명의 조성물은 임의의 성분으로서, 추가적인 임상적인 효능을 위해서 헬리코박터 파일로리 관련 위장병의 치료에 사용하는 데 이미 알려진 하나 이상의 제제를 더 포함할 수 있다. 아르테미시닌 또는 아르테미시닌 유도체와 조합하여 투여하고자 하는 바람직한 제제는 양성자 펌프 저해제(PPI), H2-차단제, 비스무트 염, 또는 헬리코박터 파일로리에 효과적인 항생제이다. 경구 조성물은 박테리아 내에서 세포내 철 농도를 증가시키기 위해서 철을 더 포함하여 엔도퍼옥사이드 함유 분자가 박테리아의 성장을 저해하는 효과가 증가되도록 할 수 있다.
많은 양성자 펌프 저해제가 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 예를 들어, 미국특허 제6,093,738호에는 양성자 펌프 저해제로서 효과적인 신규한 티아디아졸 화 합물이 기재되어 있다. 양성자 펌프 저해제로서, 유럽특허 제322133호와 제404322호는 퀴나졸린 유도체를 개시하고, 유럽특허 제259174호는 퀴놀린 유도체를 기술하며, WO 91/13337호 및 미국특허 제5,750,531호는 피리미딘 유도체를 개시한다. 또한, 적합한 양성자 펌프 저해제는 예를 들어, EP-Al-174726호, EP-A1-166287호, GB 2,163,747호와 WO 90/06925호, WO 91/19711호, WO 91/19712호, WO 94/27988호와 WO 95/01977호에 개시되어 있다. 일반적으로, 산성 세관 내에서 활성화되고 H+/K+-아데노신 트리포스파타제(ATPase) 양성자 펌프의 활성을 저해하는 임의의 양성자 펌프 저해제를 본 발명의 엔도퍼옥사이드 함유 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 PPI로는, 한정하는 것은 아니지만, 오메프라졸, 에소메프라졸, 라베프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸 및 판토프라졸 그리고 그것의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
경구 조성물은 헬리코박터 종 감염(예컨데, 헬리코박터 파일로리)과 연관된 궤양의 치료를 위한 항생제를 더 포함할 수 있다. 이러한 항생제의 예로는 아목시실린, 클라리트로마이신, 또는 다른 마크로라이드, 메트로니다졸 및 관련 항생제, 테트라사이클린, 퀴놀론, 리파부틴 또는 푸라졸리돈이 있다.
본 발명에서 사용되는 PPI는 중성 형태 또는 예를 들어 Mg+2, Ca+2,Na+, K+, 또는 Li+ 염, 바람직하게는 Mg+2 염과 같은, 염 형태(예컨데, 알칼리성 염)로 사용할 수 있다. 더욱이, 적용가능하다면, 화합물은 라세미 형태 또는 그것의 거울상이성질체 형태 또는 라세미체 또는 단일 거울상이성질체의 염으로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 활성 화합물은 정맥내, 비경구 또는 경구 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 약학 조성물은 경구 투여된다. 이러한 경구 제형는 속박형 또는 서방형으로 활성 화합물을 포함할 수 있다.
조성물은 위 점막 내 박테리아에 대한 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 이용가능성을 개선하여 박테리아에 대한 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 국소 활성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 위 점막의 점도를 감소시킴으로써 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 박테리아에 도달할 수 있는 능력을 촉진시키는 점액용해제이다. 이러한 점액 용해제의 예로는 N-아세틸 시스테인, 디티오트레이톨, 시트르산 또는 만니톨과 같은 환원제이다.
추가적으로, 조성물은 위액 내 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 용해도를 유지시키는 제제를 더 포함할 수 있다. 이것은 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 박테리아에 대항하여 위에서 국소적으로 작용하도록 해준다. 이러한 제제는 바람직하게는 위액에 용해되었을 때 위액의 pH를 적어도 상당 비율의 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 위액에 가용성인 상태로 있는 pH까지 증가시킬 수 있는 알칼리성 제제 또는 제산제이다.
본 발명에서 사용하고자 하는 알칼리성 제제의 예로는, 중탄산 나트륨 또는 중탄산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 탄산마그네슘, 락트산 마그네슘, 마그네슘 글루코메이트, 수산화알루미늄, 탄산, 인산 또는 시트르산의 알루미늄, 칼슘, 나트륨 또는 칼륨염, 탄산이나트륨, 인산수소이나트륨, 알루미늄 글리시네이 트와 완충제의 혼합물, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘 및 기타 칼슘염이 있다. 중탄산나트륨은 물에 쉽게 용해되는 반면에 탄산칼슘은 불수용성이며 산성 환경에서 단지 서서히 용해될 뿐이다. 그러므로, 탄산칼슘은 위에서 알칼리성 제제의 지속적인 용해가 필요한 경우에는 유용할 수 있다.
본 발명에서 사용하고자 하는 제산제의 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 알루미나, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 알루미나 및 마그네시아; 알루미나, 마그네시아, 탄산칼슘 및 시메티콘; 알루미나, 마그네시아 및 탄산마그네슘; 알루미나, 마그네시아, 탄산마그네슘 및 시메티콘; 알루미나, 마그네시아 및 시메티콘; 알루미나, 알긴산마그네슘 및 탄산마그네슘; 알루미나 및 탄산마그네슘; 알루미나, 탄산마그네슘 및 시메티콘; 알루미나, 탄산마그네슘 및 중탄산나트륨; 알루미나 및 삼규산마그네슘; 알루미나, 삼규산마그네슘 및 중탄산나트륨; 알루미나 및 시메티콘; 알루미나 및 중탄산나트륨; 탄산알루미늄, 염기성; 탄산알루미늄, 염기성 및 시메티콘; 수산화알루미늄; 탄산칼슘; 탄산칼슘 및 마그네시아; 탄산칼슘, 마그네시아 및 시메티콘; 탄산칼슘 및 시메티콘; 탄산칼슘 및 탄산마그네슘; 마갈드레이트; 마갈드레이트 및 시메티콘; 탄산마그네슘 및 중탄산나트륨; 수산화마그네슘; 산화마그네슘.
위 내 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 국소 효과를 향상시키기 위해서, 그것의 위 정체 시간를 연장하는 것이 권장된다. 따라서, 다른 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 위 정체 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 위 정체 제제는 활성 화합물이 위에서 박테리아를 박멸하기에 충분한 장기간 동안 국소 작용할 수 있게 한 다.
이러한 위 정체 제제는, 예를 들어 위액으로부터 물 흡수를 통해 위에서 팽윤됨으로써, 입자의 크기를 증가시켜서 위 내 위 정체를 촉진시키는 하나 이상의 중합체이다. 활성 성분은 위에서 확산에 의하거나 느린 부식 후에 입자들로부터 서서히 방출된다.
위 정체 제제로서 사용하기에 적합한 중합체는 위액으로부터 물을 흡수한 결과로서 팽윤 특성을 가지고, 경시적으로 서서히 부식된다. 액과 제형 표면의 상호작용으로부터 초래된 위 내 중합체의 부식 특성은 주로 중합체 분자량과 약물/중합체 비율에 의해 결정된다. 수 시간에 걸쳐 점진적인 부식을 보장하기 위해서, 중합체의 분자량은 약 105 내지 약 107 g/mol 범위일 것이 권장된다. 더욱이, 활성 화합물/중합체 비율은 약 2:3 내지 약 9:1, 바람직하게는 약 3:2 내지 9:1, 가장 바람직하게는 약 4:1 내지 9:1의 범위일 것이 권장된다.
활성 화합물은 중합체 내에서 균일하게 분산되는 것이 바람직한 데, 이때 위액 내 중합체의 점진적인 부식은 활성 화합물의 연장된 방출를 허용한다. 위 정체 제제로서 사용하고자 하는 바람직한 중합체는, 예를 들어 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셸락, 이들의 치환 유도체 및 상기 중 임의의 혼합물과 같은 합성 중합체이다. 다른 구체예에서, 셀룰로오스계 중합체를 위 정체에 사용할 수 있다. 이러한 중합체는, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 제어된 경구 약물 전달 시스템을 위해서 제약학 산업에서 사용되어 온 임의의 다른 셀룰로오스계 중합체이다. 물에서 팽윤하는 능력을 가진 다른 중합체는 본 발명에서 사용할 수 있다. 이러한 중합체의 예는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(전해질 복합체), 가수분해 가능한 결합과 가교된 폴리(비닐 아세테이트), 수팽윤성 N-비닐 락탐 다당류, 천연 고무, 한천, 아가로즈, 알긴산나트륨, 카라기난, 푸코이단, 퍼셀러란, 라미나란, 히프니아, 유체우마, 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 로커스트 빈 검, 아비노글락탄, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 카르복실메틸 셀룰로오스 검과 같은 친수성 콜로이드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올로 가교된 알기네이트 검 등이 있다. 물에서 팽윤되는 능력을 가진 다른 중합체는 카보폴로 알려진 친수성 히드로겔, 산성 카르복시 중합체, 시아나머, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분 그래프트 공중합체, 아크릴레이트 중합체, 에스테르 가교된 폴리글루칸 등이 있다.
다른 지연된 위장의 비움 접근은 위 내 활성 화합물의 국소 효과를 연장시키기 위해 사용할 수 있다. 이들은 위의 운동 패턴을 급식 상태로 변경하는 소화할 수 없는 중합체 또는 지방산 염의 사용을 포함하며, 위장의 비움 비율을 감소시키고, 약물 분비의 상당한 연장을 허용한다(예컨데, Singh and Kim, J. of Controlled Release 63 (2000) 235-259 에 개시됨).
경구 제형은 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산형 분말 또는 과립, 에멀션, 다립형 제제, 시럽, 엘릭시르 등의 형태일 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체로는, 한정하는 것은 아니지만, 물, 염 용액, 알콜, 아라비아 검, 식물유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 겔화물, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 있다. 약학적 제제는 살균시키고, 필요에 따라서, 보조제 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합할 수 있다. 또한, 이들은 필요에 따라서 다른 활성제, 예컨데 항생제와 조합할 수 있다. 경구 적용의 경우, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌약, 또는 캡슐, 캐플릿 및 젤캡이 특히 적합하다.
경구용으로 의도된 조성물은 당업계에서 공지된 임의의 방법에 따라 조제될 수 있고, 이러한 조성물은 정제 조제에 적합한 비활성, 무독성 약학적 부형제로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 락토스와 같은 비활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립제 및 붕괴제; 전분과 같은 결합제; 및 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 정밀함을 위해서 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해서 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 경구용 제제는 활성 성분이 비활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 일반적으로, 제일철의 존재 하에서 반응하여 독성의 자유 라디칼을 생성하는 엔도퍼옥사이드 기를 가지는 화합물이 사용된다. 바람직한 엔도퍼옥사이드 화합물은 전술하였지만, 구체적으로 언급하지 않은 다른 엔도퍼옥사이드 화합물도 제일철 의존성 박테리아의 저해 방법에 유용하다는 것은 본 명세서로부터 명백할 것이다.
헬리코박터 파일로리는 위 소화성 궤양, 십이지장 소화성 궤양, 위염, 십이지장염, 비궤양 소화불량 및 위 암종과 같은 다중 위장병과 연관되는 미량호기성 그람-음성 박테리아이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 헬리코박터 파일로리와 연관된 임의의 병리의 예방과 치료에 사용될 수 있다.
대부분의 경우에서, 위 소화성 궤양이 헬리코박터 파일로리에 의한 박테리아 감염의 결과로 간주되기 때문에, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 요법(저투여량의 아스피린 포함)을 받는 환자, 비궤양 소화불량이 있는 환자, 장기간 PPI 치료가 필요한 징후적인 위식도 역류병(GERD)이 있는 환자, 급성 상부 위장 출혈 및 스트레스성 궤양 상태에 있는 환자에게, 위산 분비 및 헬리코박터 파일로리 감염과 연관된 임상 호소증상과 연관된 위장병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 졸링거-엘리슨 증후군(ZES), 워너 증후군 및 전신성 비만세포증과 같은 상태를 치료하는 데 사용할 수 있다.
일반적으로 본 발명의 엔도퍼옥사이드 화합물의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제일철 의존성 박테리아의 성장을 저해하는 데 충분한 양의 엔도퍼옥사이드 화합물을 포함한다. 통상적으로, 조성물은 박테리아 성장의 저해와 가장 바람직하게는 실질적인 박멸을 촉진하기에 충분한 양의 엔도퍼옥사이드 화합물을 위에 국소화시킬 만큼의 양으로 인간 또는 다른 동물 피험체에게 투여된다. 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 대체로 이러한 목적을 위해서 이용될 수 있지만, 담체는 본 발명의 세스퀴테르펜 화합물의 안정성 또는 생체 이용가능성을 유의적으로 방해하지 못한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 경구, 좌제, 비경구 또는 주입가능한 제형, 또는 제제를 표적 조직에 전달하는 데 효과적인 임의의 다른 방법으로 인간 및 다른 동물 피험체를 포함하여 온혈동물에게 효과적인 약학적으로 허용가능한 형태로 투여될 수 있다. 투여 경로는 제제를 표적 조직으로 전달하고 국소화시키는 것을 최적화하도록 설계되는 것이 바람직하다.
주사용으로 설계된 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀션을 포함할 수 있다. 적합한 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클에 적합한 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 있다. 또한, 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아를 보유하는 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 멸균제를 조성물에 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들은 투여하기 전에 멸균수, 염수 또는 다른 주사가능한 매질에 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 좌제, 분말, 과립을 포함한다. 고체 제형에서, 조성물은 수크로스, 락토스, 또는 전분과 같은 하나 이상의 비활성의 희석제와 혼합될 수 있고, 유화제, 완충제, 장용 코팅 및 당업자에게 널 리 알려진 다른 성분을 추가적으로 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 실시에 적용하고자 하는 제제 중의 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 농도는 최대 견딜 수 있는 투여량까지가 될 것이지만, 농도는 중요하지 않고, 매우 다양할 수 있다. 그러나, 아르테미시닌 및 그 유사체의 경우, 최상의 결과는, 1일 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1 mg 내지 약 90 mg, 가장 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 1 mg 내지 약 75 mg의 수준으로 화합물을 함유하는 제제를 사용하여 얻어질 것이다. 물론, 담당의가 사용하는 정확한 양은 화합물, 투여경로, 환자의 신체적 조건 및 다른 요인들에 따라서 다양할 것이다. 1일 투약은 단일 투약으로 투여될 수 있거나, 다중투약으로 분할될 수 있다. 치료를 위해 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료적 유효량이 될 것이고, 여기서 이 용어는 실질적인 임상적 향상을 가져오는데 필요한 양 또는 피험자에게서 박테리아의 성장을 저해하기에 충분한 양을 표시하는 데 사용된다. 최적량은 투여 방법에 따라 다양할 것이고, 일반적으로 동일하거나 유사한 형태로 투여되는 기존의 의약의 양에 따를 것이다. 통상적으로, 경구 투여는, 예를 들어 1일 1회 내지 3회 행할 수 있다.
다른 항생제 또는 양성자 펌프 저해제와 엔도퍼옥사이드 함유 화합물의 조합물은 유사한 방법으로 투여될 수 있다. 바람직한 항생제는, 예를 들면 아목시실린, 클라리트로마이신 또는 다른 마크로리드, 메트로니다졸 및 관련 항생제, 테트라시클린, 퀴놀론, 리파부틴 또는 푸라졸리돈이 있다. 바람직한 양성자 펌프 저해제는, 예를 들면 오메프라졸, 라베프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 및 그것의 유도체 또 는 유사체가 있다.
엔도퍼옥사이드 함유 물질은 경구 및 비경구 모두, 단독으로 또는 약학적으로 이용 가능한 비히클과 더 조합하여 투여된다. 경구 투여의 경우, 적합한 약학적 비히클은 정제, 분말, 캡슐 등의 제조에 사용되는 비활성 희석제 또는 확장제를 포함한다. 이러한 약학적 조합물은 필요에 따라서 향미제, 결합제, 교정약 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면, 다양한 교정약, 예컨데 시트르산 나트륨을, 다양한 가용성 물질, 예컨데 전분, 알긴산 및 특정 규산염 착체 및 결합제, 예컨데 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 검과 함께 함유하는 정제가 사용된다. 또한, 유화제 예컨데 스테아르산 마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 탈크가 종종 정제의 제조에 적합하다. 유사한 성질의 고체 조성물도 충전된 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용된다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
하기 실시예는 발명의 특정한 구체예를 더욱 상세하게 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 그것들이 결코 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자라면 발명의 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에서 개시한 원리의 많은 변형과 수정을 용이하게 착안할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 단지 본 발명에 관한 대표적인 가능성을 예시하려는 것일 뿐이다.
실시예 1: 아르테미시닌은 헬리코박터 파일로리에 대하여 강하고 특이적인 항박테리아 활성을 나타낸다.
헬리코박터 파일로리의 성장에 대한 아르테미시닌의 효과를 시험하기 위해서, 새롭게 준비한 박테리아를 다양한 농도의 아르테미시닌에 노출시켰다. 박테리아는 고정된 인큐베이션 시간 동안 성장시켰고, 그 성장 레벨은 분광광도계를 사용하여 모니터하였다. 처리된 박테리아의 성장을 미처리 박테리아의 그것과 비교하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, 헬리코박터 파일로리에 대해 아르테미시닌의 최소 저해 농도는 2.5 μM인데, 이것은 이 화합물의 높은 항박테리아 특성을 시사하는 것이다.
아르테미시닌의 항박테리아 효과를 더욱 측정하기 위해, 다양한 농도의 아르테미시닌의 존재 하에 유지시킨 헬리코박터 파일로리를 고형 배지에 평판 배양하고, 단일 콜로니의 수를 모니터하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 125-250 μM 이상의 농도의 아르테미시닌으로 처리한 박테리아는 콜로니 형성 단위를 형성할 수 없었다. 이러한 결과는 125-250 μM의 아르테미시닌이 최소 박테리아 농도(MBC)로 간주할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, 아르테미시닌은 헬리코박터 파일로리에 대해 고활성이다. 이러한 결과는 가능하게는 헬리코박터 파일로리에 존재하는 고 세포내 제일철 축적에 의해 설명할 수 있다.
아르테미시닌의 효과가 헬리코박터 파일로리에 특이적인 지를 결정하기 위해, 대장균과 여드름균의 성장을 저해하는 아르테미시닌의 능력을 시험하였다. 미량호기성 박테리아인 헬리코박터 파일로리와는 대조적으로, 대장균은 호기성 장 박테리아이고, 여드름균은 혐기성 피부 박테리아이다. 이러한 박테리아를 다양한 농 도의 아르테미시닌에 노출시켰고, MIC 및 MBC 값을 측정하였다. 대장균과 여드름균 모두 밀리몰 농도의 아르테미시닌에 내성이 있었는데, 이는 그것의 저해 효과가 헬리코박터 파일로리로 국한된 것을 시사해준다(표 1 및 도 1).
장의 정상적인 균무리의 일부인 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus)의 성장과 생존력에 대한 아르테미시닌의 효과를 실험하였다. 락토바실러스 아시도필러스는 아르테미시닌의 다양한 농도에 따라 성장했고, 그것의 효과를 측정하였다. 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 아르테미시닌은 5 mg/ml 이하의 어떤 사용된 농도에서도 락토바실러스 아시도필러스의 성장에 아무 영향을 미치지 못하였다. 이러한 결과는 아르테미시닌 사용이 장의 정상적인 균무리를 방해하지 않는다는 것을 가리킨다.
박테리아 명 MIC* MBC**
헬리코박터 파일로리 2.5 μM 125-250 μM
대장균 ＞5mM ＞5mM
프로피오박테륨 아크네 ＞5mM ＞5mM
락토바실러스 아시도필러스 ＞5mM ＞5mM
*-MIC는 최소 저해 농도 **-MBC는 최소 박테리아 농도
실시예 2: 헬리코박터 파일로리의 클라리트로마이신 및 메트로니다졸 내성 균주는 아르테미시닌에 민감하다.
헬리코박터 파일로리에 감염된 환자의 성공하지 못한 치료는 흔히 클라리트로마이신 및 메트로니다졸 내성과 상호관련된다. 항생제 내성을 가진 헬리코박터 파일로리 분리물에 대하여 아르테미시닌 사용의 잠재성을 평가하기 위해서, 아르테미시닌의 효과를 클라리트로마이신 및 메트로니다졸에 내성을 보이는 박테리아 균주로 시험하였다. 클라리트로마이신(CLR) 및 메트로니다졸에 내성을 보이는 헬리코박터 파일로리를 1 mM의 CLR 또는 2.5-10 μM의 아르테미시닌의 존재 하에서 성장시켰다. 박테리아 배양물은 미량호기성 조건에서 인큐베이션하였다. 박테리아 성장에 대한 클라리트로마이신 또는 아르테미시닌의 효과는 3 일 후에 분광광도계를 사용하여 시험하였다. 도 2에 설명된 바와 같이, 시험된 내성 균주는 아르테미시닌에 대한 유의적인 민감도를 가지고 있다. 이러한 발견은 아르테미시닌이 헬리코박터 파일로리의 내성 균주에 감염된 환자를 치료하는 양호한 후보로 간주될 수 있음을 가리킨다.
실시예 3: 아르테미시닌과 오메프라졸은 헬리코박터 파일로리의 성장을 상승작용적으로 저해한다.
아르테미시닌과 PPI 간의 가능한 상승효과를 탐구하기 위해, 아르테미시닌, 오메프라졸 또는 둘 다의 존재 하에 박테리아의 성장을 조사하였다. 헬리코박터 파일로리 박테리아를 3-24 μg/ml 오메프라졸 또는 0.5-4 μg/ml 아르테미시닌 존재 하에서 성장시켰다. 박테리아 배양물을 미량호기성 조건 하에 인큐배이션하였다. 박테리아 성장에 대한 아르테미시닌과 오메프라졸의 조합 효과는 3일 후에 분광광도계를 사용하여 시험하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 박테리아 성장의 급격한 감소를 얻기 위해서 3 μg/ml 오메프라졸을 0.5 μg/ml 아르테미시닌과 조합하여 투여하면 충분하다. 이러한 결과는 약물이 단독으로는 효과가 없는 농도로 투여된 오메프라졸과 아르테미시닌의 조합물은 헬리코박터 파일로리의 성장에 상승작용적 저해 효과를 가진다는 것을 보여준다.
실시예 4: 아르테미시닌 유도체는 헬리코박터 파일로리의 성장을 저해한다.
헬리코박터 파일로리의 성장에 대한 아르테미시닌 유도체의 효과를 시험하기 위해, 새로 준비한 박테리아를 다양한 농도의 아르테미시닌 유도체에 노출시켰다. 박테리아를 고정된 인큐베이션 시간 동안 성장시켰고, 그들의 성장 레벨은 분광광도계를 사용하여 모니터하였다. 처리된 박테리아의 성장은 미처리 박테리아의 성장과 비교하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 헬리코박터 파일로리에 대해 아르테미시닌 유도체의 최소 저해 농도(MIC) 값은 다음과 같다: 아르테미시닌 및 디히드로아르테미시닌 = 1.25-2.5 μM, 아르테메테르 = 0.3-0.6 μM, 아르테에테르 = 0.15-0.3 μM. 따라서, 조사된 모든 아르테미시닌 유도체는 항헬리코박터 파일로리 활성을 가진다.
실시예 5: 헬리코박터 파일로리 박테리아 배양물의 아르테수네이트의 장기 노출은 비가역적 박테리아 박멸을 초래한다.
아르테수네이트(0.625 또는 6.25 mM)를 다양한 시점 동안(0.5, 1, 2, 4, 6 및 18 시간) 박테리아 배양(0.2 O.D.600)에 첨가하였다. 그 다음, 아르테수네이트를 박테리아의 침전과 PBS 중의 세척에 의해서 배양물로부터 세척한 후, 박테리아를 새로운 아르테수네이트 무함유 배지에 재현탁하였다. 박테리아를 아르테수네이트 무함유 배지에서 추가 36시간 동안 유지시킨 다음, 박테리아의 성장을 분광광도계에 의해 측정하였다. 도 5에 나타낸 결과는 아르테수네이트에 헬리코박터 파일로리 박테리아 배양물을 장기 노출시키면, 비가역적 박테리아의 박멸을 초래한다는 것을 가리킨다.
실시예 6: 아르테수네이트는 장기간 배양 후 저 pH 조건 하에서 항헬리코박터 활성을 가진다.
아르테수네이트(1 mg/ml)를 37℃에서 다양한 시점 동안(1, 2, 4, 6 및 24시간) 모의 위액(SGF, pH 1.2) 또는 박테리아 액체 배지(BBM, 자연 pH) 중에 사전 인큐베이션하였다. 사전 인큐베이션 후에, 박테리아 배양물(0.01 O.D.)을 36 시간 동안 사전 인큐베이션된 아르테수네이트를 함유한 배양 배지에 노출시켰다. 그 다음, 박테리아의 성장에 대한 아르테수네이트의 효과는 분광광도계에 의해 측정하였다. 도 6에 나타낸 결과는 아르테수네이트의 활성이 산성 조건 하에서 24 시간 사전 인큐베이션 후에서도 보존된다는 것을 가리킨다.
실시예 7: 아르테수네이트는 플라시보와 비교하여 아르테수네이트로 처리된 헬리코박터 파일로리 감염된 마우스에게서 콜로니 형성 단위체의 수를 효과적으로 감소시킨다.
생체내 헬리코박터 파일로리 감염에 대한 아르테수네이트의 효과는 헬리코박터 파일로리 감염된 마우스로 시험하였다. 마우스는 109 헬리코박터 파일로리 박테리아 균주 SS1의 현탁액으로 접종(×3/일)을 통해 감염시켰다. 접종 후 2주에, 마우스는 8일 동안 1일 3회 50 mg/kg 아르테수네이트로 경구처치하였다. 박테리아 감염의 레벨은 치료 4일째 및 8일째에 균질화된 위로부터 유도된 콜로니 형성 단위체의 수를 계수함으로써 측정하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 아르테수네이트는 플라시보와 비교하였을 때 아르테수네이트로 처치된 마우스에게서 콜로니 형성 단위체의 수를 효과적으로 감소시키는데, 이는 아르테수네이트가 생체내 헬리코박터 파일로리실시를 제거할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 8: 미니탭 내 아르테수네이트 , 장용 코팅된 오메프라졸 비드 및 탄산칼슘을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 입자의 혼합된 집단을 포함하는 단일 제형으로 조제한다. 각 캡슐은 다음 성분을 함유한다:
장용 코팅된 비드로서 오메프라졸 40 mg
아르테수네이트 과립 250 mg
탄산칼슘(CaCO3) 550 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) K100M
폴리옥스 WSR N60
아르테수네이트를 HPMC, 폴리옥스 및 CaCO3와 조합하여 과립화하고, 미니탭으로 압축한다. 미니탭은 위의 위액과 접촉시 빠르게 팽윤하는 능력을 가져서 위 정체와 위 점막 내에서 아르테수네이트의 국소 활성을 가능하게 한다. 아르테수네이트와 CaCO3의 위로의 방출은 팽윤된 미니탭의 중합체 매트릭스의 부식 속도에 의해 조절한다. 아르테수네이트 미니탭은 장용 코팅된 오메프라졸 비드과 함께 캡슐 당 오메프라졸 40 mg, 아르테수네이트 250 mg, 탄산 칼슘 550 mg에 상응하는 양의 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐로 패킹한다.
실시예 9: 장용 코팅된 오메프라졸 및 아르테수네이트 비드를 함유한 다립자 캡슐
이 실시예는 다립자 경질 젤라틴 캡슐을 조제하는 데 수반되는 단계를 예시한다. 캡슐은 혼합된 입자의 집단 아르테수네이트 비드 및 장용 코팅된 오메프라졸 비드를 함유하는 단일 제형으로 제조된다. 각 캡슐은 다음 성분을 함유한다:
장용 코팅된 오메프라졸 비드 40 mg
아르테수네이트 과립 250 mg
실시예 10: 아르테수네이트 분말 및 오메프라졸 분말를 포함하는 장용 코팅된 정제
압축된 정제는 다음 성분을 함유하는 단일 제형으로 제조된다:
오메프라졸 분말 40 mg
아르테수네이트 분말 250 mg
압축된 정제는 아르테수네이트 분말 250 mg 및 오메프라졸 분말 40 mg의 혼합과 압축에 의해서 조제한다. 최종 정제는 장에서 활성 성분의 전신 흡수를 허용하기 위해 장용 코팅으로 코팅한다. 다른 예에서, 활성 성분은 이중층 정제로 압축하는데, 여기서 제1층은 아르테수네이트 250 mg을 함유하고, 제2층은 오메프라졸 분말 40 mg을 함유한다. 그 다음, 최종 정제는 장용 코팅으로 코팅한다.
압축된 정제는 하나 이상의 다음 부형제를 포함할 수 있다: 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제 및 약학적으로 상용성인 담체.
본 명세서에서 언급된 어떤 그리고 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속해있는 당업자의 기술수준을 나타낸다. 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원을 구체적이고 개별적으로 참고 인용하는 것으로 기재한 동일한 정도로 본 명세서에서 참고 인용한다.
당업자라면, 본 발명은 상기에서 구체적으로 나타내고 기술한 것으로 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 발명의 범위는 다음 청구범위에 의해 규정된다.

Claims (31)

  1. 제일철 의존성 박테리아를 가진 피험자에게서 제일철 의존성 박테리아의 성장을 저해하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 엔도퍼옥사이드 함유 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 박테리아의 성장을 저해하기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 세스퀴테르펜 락톤 및 알콜, 탄산염, 에스테르, 에테르 술폰산염 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 트리옥솔란, 비시클로 엔도퍼옥사이드, 트리옥산, 테트라옥산, 테르펜 및 치환 테르펜으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물이 하기 화학식(Ⅰ)에 따르는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (Ⅰ)
    Figure 112006034228919-PCT00003
    상기식에서, R은 -CO- 또는 CR1-이고,
    R1은 수소, 히드록실, 알킬, -OR2, -COR2, -COR2, -COOR2, -CO(CH2)n, -COOH 또는 -SOOR2이며,
    R2는 알킬 또는 아릴이고, n은 1 내지 6이다.
  4. 제3항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 아르테미시닌, 디히드로아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테수네이트, 디히드록시디히드로아르테미시닌, 아르테린산 및 디히드로아르테미시닌 프로필 카보네이트로 구성된 군 중에서 선택되는 세스퀴테르펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 피험자에게 항생제, 위산 분비 저해제, 양성자 펌프 저해제(PPI), 가역적 양성자 펌프 저해제, H2 차단제, 비스무트 함유 화합물, 세포보호 제, 프로스타글란딘 유사체 및 철로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 활성제의 치료학적으로 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, PPI는 라베프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 테나토프라졸, 이들의 단독 거울상이성질체, 이들의 알칼리성 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 항생제는 아목시실린, 마크로리드, 메트로니다졸, 테트라사이클린, 퀴놀론, 리파부틴 및 푸라졸리돈으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제일철 의존성 박테리아가 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 치료가 필요한 피험자에게서 헬리코박터 종 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 피험자에게 질환을 치료하거나 예방하기에 충분한 양으로 엔도퍼옥사이드 함유 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 세스퀴테르펜 락톤 및 알콜, 탄산염, 에스테르, 에테르 술폰산염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 트리옥솔란, 비시클로 엔도퍼옥사이드, 트리옥산, 테트라옥산, 테르펜 및 치환 테르펜으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)에 따르는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (Ⅰ)
    Figure 112006034228919-PCT00004
    상기식에서, R은 -CO- 또는 R은 CR1-이고,
    R1은 수소, 히드록실, 알킬, -OR2-, -COR2, -COR2, -COOR2, -CO(CH2)n, -COOH, 또는 -SOOR2이며,
    R2는 알킬 또는 아릴이고, n은 1 내지 6이다.
  12. 제11항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 아르테미시닌, 디히드로아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테수네이트, 디히드록시디히드로아르테미시닌, 아르테린산 및 디히드로아르테미시닌 프로필 카보네이트로 구성된 군 중에서 선택되는 세스퀴테르펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 피험자에게 항생제, 위산 분비 저해제, 양성자 펌프 저해제(PPI), 가역적 양성자 펌프 저해제, H2 차단제, 비스무트 함유 화합물, 점막 접착제, 프로스타글란딘 유사체 및 철로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 활성제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, PPI는 라베프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 테나토프라졸, 이들의 단독 거울상이성질체, 이드의 알칼리성 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 항생제는 아목시실린, 마크로리드, 메트로니다졸,테트라사이클린, 퀴놀론, 리파부틴 및 푸라졸리돈으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제9항에 있어서, 헬리코박터 종 연관 장애는 헬리코박터 종 연관 위장 장애 인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 헬리코박터 종 연관 위장 장애는 위 소화궤양, 십이지장 소화궤양, 위염, 십이지장염, 비궤양성 소화불량, 말토마, 위의 장 화생, 및 위 암종 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 위장 장애와 연관된 헬리코박터 종은 헬리코박터 파일로리인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 위장 장애와 연관된 헬리코박터 파일로리는 클라리트로마이신 또는 메트로니다졸에 내성인 헬리코박터 파일로리 균주인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제9항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 정맥내, 비경구 또는 경구 수단에 의해서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 엔도퍼옥사이드 함유 화합물은 실질적으로 박테리아를 박멸하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 헬리코박터 종 연관 위장 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물로 서, 하기 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 약학적 유효량 및 항생제, 위산 분비 저해제, 양성자 펌프 저해제(PPI), 가역적 양성자 펌프 저해제, H2 차단제, 비스무트 함유 화합물, 점막 접착제, 프로스타글란딘 유사체 및 항염증제로 구성된 군 중에서 선택되는 헬리코박터 종 연관 위장 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 (Ⅰ)
    Figure 112006034228919-PCT00005
    상기식에서, R은 -CO- 또는 R은 CR1-이고,
    R1은 수소, 히드록실, 알킬, -OR2-, -COR2, -COR2, -COOR2, -CO(CH2)n, -COOH, 또는 -SOOR2이며,
    R2는 알킬 또는 아릴이고, n은 1 내지 6이다.
  23. 제22항에 있어서, 헬리코박터 종 연관 위장 장애가 헬리코박터 파일로리 연 관 위장 장애인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 철, 하나 이상의 점액 용해제, 하나 이상의 위 체류성 제제, 시클로덱스트린 및 하나 이상의 알칼리성 제제 중 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 경구 조성물은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액용 분말, 분산제 또는 에멀션 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 화합물은 아르테미시닌, 디히드로아르테미시닌, 아르테메테르, 아르테에테르, 아르테플렌, 아르테수네이트, 디히드록시디히드로아르테미시닌, 아르테린산 및 디히드로아르테미시닌 프로필 카보네이트로 구성된 군 중에서 선택되는 세스퀴테르펜인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제22항에 있어서, PPI는 라베프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 레미노프라졸, 테나토프라졸, 이들의 단독 거울상이성질체, 이들의 알칼리성 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 항생제는 아목시실린, 마크로리드, 메트로니다졸, 테트라 사이클린, 퀴놀론, 리파부틴 및 푸라졸리돈로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 화학식(Ⅰ)에 따르는 화합물은 아르테미시닌 또는 아르테수네이트이고, PPI는 오메프라졸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 화학식(Ⅰ)에 따르는 화합물과 헬리코박터 종 연관 위장 장애를 치료하기 위한 활성제는 약 50:1 내지 약 1:100의 비율인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 헬리코박터 종 연관 위장 장애가 위 소화궤양, 십이지장 소화궤양, 위염, 십이지장염, 비궤양성 소화불량, 말토마, 위의 장 화생, 및 위 암종 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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