KR20060073834A - 당뇨 치료예방에 유효한 크로멘-4-온 유도체 - Google Patents

당뇨 치료예방에 유효한 크로멘-4-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈당 강하 작용을 나타내는 크로멘-4-온 유도체와, 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이다.
크로멘-4-온, 혈당 강하, 당뇨병 치료제

Description

당뇨 치료예방에 유효한 크로멘-4-온 유도체{Chromen-4-one derivatives for the treatment or prevention of diabetes}
본 발명은 혈당 강하 작용을 나타내는 크로멘-4-온 유도체와, 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 지속적인 고혈당 증상을 특징으로 하는 포도당대사 이상에 의한 질병이다.
당뇨병성 고혈당은 인슐린의 절대적 결핍(제1형 당뇨병) 또는 상대적인 인슐린 결핍(제2형 당뇨병)에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 인슐린은 췌장 내 랑겔한스섬의 β-세포에 의해 분비되는 호르몬으로 포도당 대사를 조절하고, 포도당이 혈액으로부터 골격근, 간, 지방조직 및 기타 조직으로 운반되는 것을 촉진시켜 에너지원으로서 이용되거나 글리코겐 또는 지방으로 생합성되어 저장될 수 있도록 한다. 반면, 글루카곤은 췌장 내의 랑겔한스섬의 α-세포에 의해 분비되는 호르몬이며 인슐린에 길항하는 작용을 한다.
제2형 당뇨병의 주 요인이 되고 있는 인슐린 저항성의 원인은 아직 정확하게 밝혀지지는 않았지만, 인슐린 수용체 감소, 수용체 또는 수용체 후 신호전달체계의 결함으로 인해 인슐린 작용이 손상되는 경우에 발생될 수 있다.
일반적으로 당뇨병은 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 분류한다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포의 손상 또는 기능이상으로 인슐린 생성이 감소되어 극도의 고혈당증으로 진전되며 흔히 케톤증 또는 케토산증을 나타낸다. 제2형 당뇨병은 인슐린 분비장애, 간에서의 내인성 포도당 생성의 증가, 말초의 인슐린 감수성 조직에서의 당이용도 저하로 나타나는 인슐린 저항성에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 어느 경우에서나 상대적인 인슐린 결핍이 발생한다. 제2형 당뇨병 환자도 역시 고혈당증으로 진전되지만, 제1형 당뇨병 환자만큼 케톤증이나 케토산증을 나타내는 경우는 많지 않다.
당뇨병이 철저하게 관리되지 않은 채 장기간 지속되면 다양한 퇴행성 합병증이 유발될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증, 신장병, 아테롬성 동맥경화증, 심근 장해, 피부 장해, 당뇨병성 발 증후군 및 말초 혈관의 질병 등이다. 일반적으로 당뇨병환자의 혈당을 조절하여 고혈당증을 개선시키면 당뇨병 환자에 있어서 상기 퇴행성 합병증을 지연 또는 예방할 수 있는 것으로 알려져 있다.[Brownlee and Cerami, Annu. Rev. Biochem. 50, 385(1981)] 또한 고혈당증이 심한 경우에는 혈당 농도가 높아서 고삼투압성 비케톤 혼수가 발생할 수도 있으므로 당뇨병 환자에게서 혈당 수준을 저하시키면 고혈당증으로 인한 고삼투압성 비케톤 혼수를 예방할 수 있다.
한국에서는 인구의 약 5%가 당뇨병 환자로 보고되어 있으며, 이들 당뇨병 환 자의 90% 이상이 제2형 당뇨병 환자이다. 미국에서는 약 천6백만 명의 당뇨병 환자가 있으며, 이중 95% 정도가 제2형 당뇨병이고 45세 이후 비만형의 사람들에게서 많이 나타나고 있다. 당뇨병의 유병율은 빠르게 증가되고 있으며 2005년에 이르면 전세계적으로 3억 명에 달하는 당뇨병 환자가 발생될 것으로 예상되고 있다. 당뇨병은 현재도 세계 10대 사망원인 중의 하나이다.
제2형 당뇨병 환자에서는 초기 인슐린 반응의 소실이 특징적이며 후기 인슐린 분비반응으로 늦게 인슐린 분비가 최고에 도달하여 내당성을 감소시키며 β-세포의 기능을 서서히 악화시켜 초기와 후기 모두 인슐린 분비반응의 소실을 가져온다. 정상적인 내당성 유지를 위해서는 초기 인슐린 분비가 중요하다. 또한 공복 시 혈당보다 식후 혈당이 적절한 혈당조절의 지표로 사용되는 HbA1C(hemoglobin A1C) 조절과 상관관계가 높으며 식후 고혈당이 심혈관계 질환 위험도 증가와 관계가 있다는 연구들에 의해 공복 시 혈당조절만이 아니라 식후 혈당조절도 강조되고 있다. 한편, 정상적인 인슐린 분비양상을 나타내도록 할 수 있다면 식후 늦은 시간에 저혈당의 위험을 감소시킬 수 있으며 체중증가, 인슐린 저항성, 지질대사이상, 고혈압 등과 관련되어 있는 것으로 보이는 만성적인 고인슐린혈증을 피할 수 있다. 그래서 식후 혈당을 포함한 엄격한 혈당조절과 이를 위한 정상적인 인슐린 분비양상을 나타낼 수 있도록 하기 위한 연구와 노력이 이루어지고 있다
기존의 제2형 당뇨병 치료제인 설포닐우레아(Sulfonylurea)계 약물이나 바이구아니드(Biguanide)계 약물은 그 우수한 혈당강하효과에도 불구하고 많은 부작용 을 수반하고 있다.
바람직한 혈당강하제는 우선, 작용이 신속히 발현되어 식후의 과도한 혈당상승을 막고, 그 후에는 짧은 시간 내에 그 효과가 소실되어 저혈당을 일으키지 않아야 하며, 또한 당뇨병에 수반되는 대사이상 증상을 호전시킬 수 있으면 이상적이다.
이와 같은 단점을 부분적으로나마 극복한 몇몇 종류의 약물들이 현재 유용하게 사용되고 있거나 임상 연구 중이며, 이들 약물에는 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione)계열의 인슐린 작용촉진제(Insulin Sensitizer-Avandia™, Actos), α-글루코시다제(glucosidase) 억제제(Acarbose™, Miglitol™, Voglibose™), 단기간형 인슐린 분비 약물(short-acting insulinotropic agents-repaglinide, nateglinide), 속효성 인슐린 유사체(insulin lispro, insulin aspart), 아밀린(amylin) 유사체(pancreatic hormone-amylin, pramlintide) 등이 있다.
그럼에도 불구하고 보다 안전하고 효율적인 혈당강하제의 개발은 여전히 절실하게 요구되고 있는 상황이다.
본 발명은 혈당 강하 효과가 우수하여 당뇨병 치료에 유효한 신규의 크로멘-4-온 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규의 크로멘-4-온 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이 의 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 프로드럭을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 당뇨병 치료제로 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 크로멘-4-온 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 프로드럭을 그 특징으로 한다.
Figure 112004061348415-PAT00001
상기 화학식 1에서,
X는 단일결합; O; S; S(O); SCH2; Se; NH; CH2; CH2CH2; 또는 CH=CH를 나타내고,
R1은 C1-C6알킬기; 할로겐원자, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보네이트 및 아미노C1-C6알킬카보네이트기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기; 피리딘기; 또는 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 피페리딘기를 나타내고,
R2는 수소원자; 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자; 하이드록시; C1-C6알콕시기; 또는 C1-C6 알킬카보네이트기를 나타내고,
R4는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기; C1-C6알킬기; 또는 C1 -C6알콕시기를 나타내고,
R5는 할로겐원자; C1-C6알킬기; C1-C6알킬카보네이트기; 하이드록시기; C1-C6알콕시기; 하이드록시C1-C6알콕시기; 할로겐원자, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 벤질C1-C6알콕시기; C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐C1-C6알콕시기; 피리디닐C1 -C6알콕시기; 피페리디닐C1-C6알콕시기; 또는 몰포리닐C1-C6알콕시기를 나타내고.
R6은 수소원자; 할로겐원자; C1-C6알킬기; 또는 C2-C6 알케닐기를 나타내고,
또는 상기 R5 및 R6은 서로 결합하여 산소원자가 포함된 5-7원의 헤테로고리를 형성한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있는 바, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소염 및 질산염과 같은 무기산과의 염, 또는 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이 트, p-톨루엔술포네이트, 팔미테이트, 살리실레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 본 발명의 범위에 속한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 토토머일 수도 있다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음 표 1과 같다:
Figure 112004061348415-PAT00002
화합물 번호 X R1 R2 R3 R4 R5 R6
1 O 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
2 O 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
3 S 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
4 Se 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
5 O 4-(OH)Ph H i-PrO MeO i-PrO H
6 S 4-(OH)Ph H i-PrO MeO i-PrO H
7 NH 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
8 NH 4-(OH)Ph H i-PrO MeO i-PrO H
9 O 4-(OH)Ph H OH H OH H
10 O 4-(OH)Ph H i-PrO H i-PrO H
11 S 4-(OH)Ph H OH H OH H
12 S 4-(OH)Ph H i-PrO H i-PrO H
13 CH2 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
14 CH2 4-(OH)Ph H i-PrO MeO i-PrO H
15 O Cy H OH MeO OH H
16 S Cy H OH MeO OH H
17 O Ph H OH MeO OH H
18 O Ph H i-PrO MeO i-PrO H
19 S Ph H OH MeO OH H
20 S Ph H i-PrO MeO i-PrO H
21 O 2-Py H OH MeO OH H
22 S 2-Py H OH MeO OH H
23 O 4-Py H OH MeO OH H
24 O 4-Py H i-PrO MeO i-PrO H
25 O 4-Py H OH MeO OH H
26 S 4-Py H OH MeO OH H
27 CH2-CH2 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
28 SCH2 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
29 CH2=CH2 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
30 CH2=CH2 4-(i-PrO)Ph H i-PrO MeO i-PrO H
31 SO 4-(OH)Ph H OH MeO OH H
32 O 4-(MeO)Ph H MeO MeO MeO H
33 O Ph H OH MeO PMBO H
34 O Ph H OH H OH H
35 O Ph H OH H PMBO H
36 S Ph H OH MeO PMBO H
37 S Ph H OH H OH H
38 S Ph H OH H PMBO H
39 O 4-(OH)Ph H OH MeO PMBO H
40 O 4-(OH)Ph H OH H PMBO H
41 S 4-(OH)Ph H OH MeO PMBO H
42 S 4-(OH)Ph H OH H PMBO H
43 O 4-Py H OH H OH H
44 O 4-Py H OH H PMBO H

45 O 4-(MeCO2)Ph H MeCO2 MeO MeCO2 H
46 O 4-(EtCO2)Ph H EtCO2 MeO EtCO2 H
47 O 4-(n-PrCO2)Ph H n-PrCO2 MeO n-PrCO2 H
48 O 4-(i-PrCO2)Ph H i-PrCO2 MeO i-PrCO2 H
49 O 4-(EtCO2)Ph H H MeO EtCO2 H
50 O 4-(i-PrCO2)Ph H OH MeO i-PrCO2 H
51 O 4-(OH)Ph H EtCO2 MeO EtCO2 H
52 O 4-(OH)Ph H i-PrCO2 MeO i-PrCO2 H
53 O (a) H OH MeO EtCO2 H
54 O (a) H OH MeO i-PrCO2 H
55 O 4-(OH)Ph H OH OH OH H
56 none OH H OH MeO PMBO H
57 S 4-Py H OH MeO PMBO H
58 S 2-Py H OH MeO PMBO H
59 S 4-Py H OH H PMBO H
60 S 2-Py H OH H PMBO H
61 S 4-Py H OH H OH H
62 S 2-Py H OH H OH H
63 O Ph H OH H OH H
64 O Ph H OH H Me H
65 O Ph H OH H OH Cl
66 O Ph Me OH H OH H
67 O Ph H OH MeO EtO H
68 O 4-Py H OH MeO EtO H
69 O Ph H OH MeO i-PrO H
70 O 4-Py H OH MeO i-PrO H
71 O Ph H OH MeO BnO H
72 O 4-Py H OH MeO BnO H
73 O Ph H OH MeO 4-(F)BnO H
74 O 4-Py H OH MeO 4-(F)BnO H
75 O Ph H OH MeO (b) H
76 O 4-Py H OH MeO (b) H
77 O Ph H H H OH H
78 O Ph H OH Me OH H
79 O Ph H OH H Cl H
80 O Ph H OH Cl OH H
81 O Ph H OH MeO (c) H
82 O 4-Py H OH MeO (c) H
83 O Ph H OH MeO (d) H
84 O 4-Py H OH MeO (d) H
85 O Ph H OH MeO (e) H
86 O 4-Py H OH MeO (e) H
87 O Ph H OH MeO (f) H
88 O 4-Py H OH MeO (f) H
89 O Ph H OH MeO (g) H
90 O 4-Py H OH MeO (g) H
91 O Ph H OH MeO (h) H
92 O Ph H OH H OH Me
93 O 4-(OMe)Ph H OH MeO EtO H
94 O Cy H OH MeO EtO H
95 O 4-(OMe)Ph H OH MeO i-PrO H
96 O Cy H OH MeO i-PrO H
97 O 4-(OMe)Ph H OH MeO BnO H
98 O Cy H OH MeO BnO H
99 O 4-(OMe)Ph H OH MeO 4-(F)BnO H
100 O Cy H OH MeO 4-(F)BnO H
101 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (b) H
102 O Cy H OH MeO (b) H
103 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (c) H
104 O Cy H OH MeO (c) H
105 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (d) H
106 O Cy H OH MeO (d) H
107 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (e) H
108 O Cy H OH MeO (e) H
109 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (f) H
110 O Cy H OH MeO (f) H
111 O 4-(OMe)Ph H OH MeO (g) H
112 O Cy H OH MeO (g) H
113 O 4-(F)Ph H OH MeO EtO H
114 O 4-(F)Ph H OH MeO i-PrO H
115 O 4-(F)Ph H OH MeO BnO H
116 O 4-(F)Ph H OH MeO 4-(F)BnO H
117 O 4-(F)Ph H OH MeO (b) H
118 O 4-(F)Ph H OH MeO (c) H
119 O 4-(F)Ph H OH MeO (d) H
120 O 4-(F)Ph H OH MeO (e) H
121 O 4-(F)Ph H OH MeO (f) H
122 O 4-(F)Ph H OH MeO (g) H
123 O Ph H OH H i-PrO Cl
124 O 4-Py H OH H i-PrO Cl
125 O Ph H OH H (f) Cl
126 O Ph H OH H (g) Cl
127 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO EtO H
128 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO i-PrO H
129 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO BnO H
130 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO 4-(F)BnO H
131 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO (b) H
132 O 4-(Me)피페리딘 H OH MeO (c) H

133 none Ph H MeCO2 MeO MeCO2 (i)
134 none Ph H OH MeO MeCO2 (i)
135 none Ph H OH MeO OH (i)
136 5-하이드록시-6-메톡시-8,9,9-트리메틸-2-페닐-8,9-다이하이드로-퓨로[2,3-h]크로멘-4-온
137 O Ph H OH MeO OH (j)
138 O Ph H OH MeO OH (j)
139 O Ph H MeCO2 MeO MeCO2 (j)
140 O Ph H OH MeO OH (i)
141 5-하이드록시-6-메톡시-8,8-다이메틸-2-페닐-8H-피라노[2,3-f]크로멘-4-온
142 5-하이드록시-6-메톡시-8,8-다이메틸-2-페녹시-8H-피라노[2,3-f]크로멘-4-온
Figure 112004061348415-PAT00003

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 크로멘-4-온 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염의 제조과정을 포함하는 바, 그 대표적인 제조방법은 다음 반응식 1 내지 36으로 나타내었다.
Figure 112004061348415-PAT00004
Figure 112004061348415-PAT00005
Figure 112004061348415-PAT00006
Figure 112004061348415-PAT00007
Figure 112004061348415-PAT00008
Figure 112004061348415-PAT00009
Figure 112004061348415-PAT00010

Figure 112004061348415-PAT00011
Figure 112004061348415-PAT00012
Figure 112004061348415-PAT00013
Figure 112004061348415-PAT00014
Figure 112004061348415-PAT00015
Figure 112004061348415-PAT00016
Figure 112004061348415-PAT00017
Figure 112004061348415-PAT00018
Figure 112004061348415-PAT00019
Figure 112004061348415-PAT00020
Figure 112004061348415-PAT00021
Figure 112004061348415-PAT00022
Figure 112004061348415-PAT00023
Figure 112004061348415-PAT00024
Figure 112004061348415-PAT00025
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상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 통상적인 방법에 의해 화학적으로 합성할 수 있으며 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 치료학적으로 유효한 혈중 포도당치를 저하시킬수 있는 용량으로 당뇨병 환자에 투여하는 것으로 이루어진 당뇨병과 관련된 고혈당증으로부터 발생되는 당뇨성 합병증을 지연 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 환자는 1차 또는 2차 질병상태로서 인슐린 의존성 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 걸린 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유동물을 의미한다. 당뇨병 환자의 치료는 환자의 혈당 수준의 저하를 의미한다. 당뇨병 환자의 진단은 당 기술 분야의 숙련가의 능력과 지식 범위 내에 있다. 예를 들면, 정상 수준을 초과한 혈당 증가와 함께 다음다갈증, 다뇨증, 다식 및 체중감소 등의 증상을 가진 사람은 당뇨병 진단 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 당 기 술분야의 숙련된 임상의는 임상 시험, 신체검사, 건강진단/가족력을 이용하여 이를 용이하게 판정할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 치료상 효과적인 혈당 저하량은 1회 또는 복수투여로 당뇨병 환자의 혈중 클루코스를 상당히 감소시키는데 효과적인 양이다. 유효 투여량은 통상적인 기술을 이용하고 유사한 상황 하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정할 때, 이로써 제한되지는 않지만, 환자의 체격, 나이, 및 전반적인 건강 상태, 질병의 정도 또는 심각도, 각 환자의 반응, 특정 투여 화합물, 투여법, 투여된 제제의 생체이용성, 선택된 복용법 및 공공 투약 여부를 포함한 다수의 요인들이 고려된다. 일반적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효한 혈당저하용량은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏의 투여량이 좋다. 환자를 치료할 때 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화합물이 유효량에서 생체 이용성을 갖도록 하는 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 형태 또는 방법으로 투여 될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등으로 투여 될 수 있으며, 특히 경구 투여가 좋다. 제형 제조 기술분야의 숙련된 사람은 질병의 심각도 및 기타 관련된 상황에 따라 적절한 제형 및 투여법을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 제조된 약제 조성물 또는 약제의 형태로 투여 될 수 있으며 상기 담체 또는 부형제의 비율과 종류는 선택된 투여 경로 및 일반적인 제약학적 표준 지침에 따라 결정된다. 약제 조성물 또는 약제는 제약 업계에 공지된 방법으로 제조된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온의 합성 [반응식 1 참조]
2,4,6-트리하이드록시아세토페논 일수화물(500 g)을 75 ℃에서 하루 동안 진공 건조한 후 건조된 2,4,6-트리하이드록시아세토페논을 DMF(4.5L)에 녹인 후 i-PrBr(630 mL), K2CO3(2.3 kg)을 차례로 넣고 100 ℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 실온으로 반응물을 식힌 후 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고 잔여물을 H2O(5L)와 EtOAc(2 L×2)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 관크로마토그래피(7% EtOAc/Hexane)로 정제하여 1-(2-하이드록시-4,6-다이이소프로폭시-페닐)-에탄온(458 g, 68%)을 얻었다.
1-(2-하이드록시-4,6-다이이소프로폭시-페닐)-에탄온(40 g)을 10% NaOH 수용액(710 mL)에 넣고 교반하였다. 온도를 10~15 ℃로 유지하면서 K2S2O 8(52 g)을 녹인 H2O(1 L) 용액을 2~3시간동안 반응물에 천천히 넣어준 후 반응물의 온도를 실온으로 올리고 밤새도록 교반하였다. 반응물에 c-HCl(150 mL)을 넣고 EtOAc(250 mL×2)로 추출하였다. H2O층에 Na2SO3(50 g)을 넣은 후 c-HCl(200 mL)을 넣고 30분 동안 환류하였다. H2O층을 실온으로 식힌 후 EtOAc(200 mL×2)로 추출, 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 관크로마토그래피(10% EtOAc/Hexane)로 정제하여 1-(3,6-다이하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-페닐)-에탄온(32 g, 38%)을 얻었다.
1-(3,6-다이하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-페닐)-에탄온(72 g)을 아세톤(1 L)에 녹인 후 K2CO3(122 g), 다이메틸 설페이트(28 mL)을 차례로 넣고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다이메틸 설페이트(2.6 mL)을 추가로 반응물에 넣고 4시간동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사물을 0.5% HCl 수용액(300 mL)과 EtOAc(50 mL×2)로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 관크로마토그래피(10% EtOAc/Hexane)로 정제하여 6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(117 g, 77%)을 얻었다.
포타슘 t-부톡사이드(133 g)의 톨루엔(500 mL) 용액을 0 ℃로 온도를 낮춘 후 1-(6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(53 g)의 톨루엔(250 mL) 용액을 캐뉼라를 이용하여 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반 한 후 여기에 CS2(35 mL)의 톨루엔(250 mL) 용액을 캐뉼라를 이용하여 적가하 였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반 하고 실온으로 승온 후 밤새도록 교반하였다. 10% H2SO4(350 mL) 수용액을 반응물에 넣고 실온에서 5시간 교반 후 10% H2SO4 수용액(350 mL) 수용액을 추가로 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 농축하여 5,7-다이이소프로폭시-2-머캅토-6-메톡시-2H-크로멘-4-올 잔사를 얻었다. 이를 실온에서 1시간동안 진공 건조 후 DMF(500 mL)에 녹이고 K2CO3(40 g), MeI(23 mL)을 차례로 넣고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 잔여물을 EA(500 mL)에 묽힌 후 50% NaCl 수용액으로 3회 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 여과하고 농축하였다. 잔사물을 관크로마토그래피(50% EtOAc/Hexane)로 정제하여 5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(43 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.61(s, 1H), 6.00(s, 1H), 4.62(septet, J=6Hz, 1H), 4.52(septet, J=6Hz, 1H), 3.84(s, 1H), 2.49(s, 1H), 1.44(d, J=6.3Hz, 6H), 1.35(d, J=6.3Hz, 6H)
실시예 2. 5,7-다이이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온의 합성 [반응식 1 참조]
1-(2-하이드록시-4,6-다이이소프로폭시-페닐)-에탄온(81 g)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 얻었다.(72 g, 73%)
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.38(d, J=2.1Hz, 1H), 6.33(d, J=2.4Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 4.57(septet, J=6Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.43(d, J=6.3Hz, 6H), 1.38(d, J-6.3Hz, 6H)
실시예 3. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 1)과 2-(4-하이드록시-페녹시)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 5)의 합성 [반응식 1 참조]
5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(36 g)을 CH2Cl2(600 mL)에 녹인 후 m-CPBA(46 g)을 넣고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(250 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 DMF(350 mL)에 녹인 후 하이드로퀴논(35 g)과 NaOH(25 g)을 차례로 넣고 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응물을 100 mL 정도까지 감압 농축 후 잔사물을 0.1N HCl 수용액(1.2 L)에 적하하였다. 생성된 결정을 여과하여 취한 후 감압 건조하였다. 건조된 결정을 50% EtOAc/헥산 용액(1 L)로 씻은 후 건조하여 2-(4-하이드록시-페녹시)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(37 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.72(s, 1H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 4.90(s, 1H), 4.81(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.36(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.71(s,3H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H), 1.20(d, J=6.0Hz, 6H)
2-(4-하이드록시-페녹시)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(10 g)을 CH2Cl2(250 mL)에 녹인 후 -78 ℃에서 BCl3(100 mL, 1M in CH2Cl2)을 가하였다. -78 ℃에서 0 ℃까지 1시간에 걸쳐 승온 후 1시간 교반하였다. 반응물에 1N HCl 수용액(140 mL)을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응물을 10% MeOH/CHCl3(500 mL×3)으로 추출 후 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% 아세톤/CHCl3)로 정제하여 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-크로멘-4-온(4 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.91(s, 1H), 10.65(br s, 1H), 9.84(br s, 1H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 5.04(s, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 4. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 2)의 합성 [반응식 3 참조]
1-(6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(12.3 g, 43.7 mmol), 4-이소프로폭시-벤즈알데하이드(7.2 g, 43.7 mmol), KOH(57 g)의 EtOH(650 mL) 용액을 60 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온으로 식힌 후 감압 농축하고 H2O(400 mL)를 가하였다. 이를 교반하면서 1N HCl 수용액으로 pH를 4로 맞추고 EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% EtOAc/Hexane)로 정제하여 1-(6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-프로펜온(10.3 g, 55%)을 얻었다.
1-(6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-프로펜온(10.3 g, 24 mmol)과 SeO2(14.6 g, 132 mmol)의 i-아밀 알콜(250 mL) 용액을 교반하면서 밤새도록 환류하였다. 뜨거운 상태에서 셀라이트를 이용하여 여과한 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사물을 H2O(200 mL)과 EtOAc(150 mL×2)로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하고 잔사물을 MPLC(30% EtOAC/Hexane)로 정제하여 5,7-다이이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(10.3 g)을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.08(s, 1H), 10.68(br s, 1H), 10.33(br s, 1H), 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 6.92(d, J=8.7Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 5. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 3)과 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 6)의 합성 [반응식 2 참조]
4-머캅토페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.10(s, 1H), 11.13(br s, 1H), 10.66(br s, 1H), 7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 5.91(s, 1H), 4.12(s, 3H)
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.08(br s, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 6.84(d, J=8.7Hz, 2H), 6.70(s, 1H), 5.59(s, 1H), 4.65(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.50(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 1.46(d, J=6.0Hz, 6H), 1.32(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 6. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐셀라닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 4)의 합성 [반응식 2 참조]
4,4'-다이이소프로필다이페닐 다이셀레나이드(4.19 g, 9.78 mmol)의 THF(50 mL) 용액에 NaBH4(0.82 g, 21.2 mmol)를 0 ℃에서 넣어주었다. 반응물을 실온에 서 30분 동안 교반하고 30분 동안 환류하였다. 실온으로 식힌 후 반응물에 실시예 3의 방법에서 얻은 중간체의 THF(50 mL) 용액을 천천히 넣어주었다. H2O(50 mL)를 반응물에 넣고 EtOAc(50 mL×1), CHCl3(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 농축하였다. 잔사물을 MPLC(15% EtOAc/Hexane)하여 5,7-다이이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-페닐셀라닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(4.4 g, 54%)를 얻었다.
이 화합물(6.31 g, 14.8 mmol)을 실시예 3의 방법으로 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐셀라닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(2.23 g, 47%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.66(s, 1H), 10.72(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.7Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.75(s, 1H), 3.71(s,3H)
실시예 7. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐아미노)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 7)의 합성 [반응식 4 참조]
4-아미노페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.91(s, 1H), 10.25(br s, 1H), 9.88(br s, 1H), 9.60(br s, 1H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 6.81(d, J=8.7Hz, 2H), 6.28(s, 1H), 5.10(s, 1H), 3.71(s, 3H)
실시예 8. 2-(4-하이드록시-페닐아미노)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 8)의 합성 [반응식 2 참조]
4-아미노페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.43(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(d, J=8.7Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 5.05(s, 1H), 4.76(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.38(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 1.33(d, J=6.0Hz, 6H), 1.20(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 9. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 9)과 2-(4-하이드록시-페녹시)-5,7-다이이소프로폭시-크로멘-4-온(화합물번호 10)의 합성 [반응식 5 참조]
하이드로퀴논을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.79(s, 1H), 10.80(br s, 1H), 9.77(br s, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 6.86(d, J=6.86Hz, 2H), 6.35(d, J=1.8Hz, 1H), 6.20(d, J=1.8Hz, 1H), 5.02(s, 1H)
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.86(s, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 6.66(d, J=2.4Hz, 1H), 6.46(d, J=2.4Hz, 1H), 4.83(s, 1H), 4.78(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.62(septet, J=6.0Hz, 1H), 1.30(d, J=6.0Hz, 6H), 1.26(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 10. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 11)과 2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-5,7-다이이소프로폭시-크로멘-4-온(화합물번호 12)의 합성 [반응식 5 참조]
4-머캅토페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.59(s, 1H), 10.84(br s, 1H), 10.26(br s, 1H), 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 6.95(d, J=8.7Hz, 2H), 6.28(d, J=2.1Hz, 1H), 6.17(d, J=2.1Hz, 1H), 5.51(s, 1H)
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.19(s, 1H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 6.58(d, J=2.1Hz, 1H), 6.42(d, J=2.1Hz, 1H), 4.77(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.60(septet, J=6.0Hz, 1H), 1.29(d, J=6.0Hz, 6H), 1.25(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 11. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤질)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 13)과 2-(4-하이드록시-벤질)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 14)의 합성 [반응식 6 참조]
1-(6-하이드록시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(5.11 g)을 CH2Cl2(70 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 교반하였다. 반응물에 NaOH(594 mg)를 넣고 0 ℃에서 30분간 교반한 후 클로로메틸 에틸 에테르(1.94 mL)를 넣고 추가로 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액(40 mL)와 H2O(40 mL)를 넣은 후 10분간 교반하고 유기층을 CH2Cl2(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/Hexane)하여 1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(3.96 g, 64%)을 얻었다.
1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(6.5 g)을 THF(180 mL)에 녹이고 -78 ℃로 온도를 낮추어 교반하였다. 여기에 리튬 다이이소프로필아민(11.5 mL)을 넣고 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. (4-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-아세트알데하이드(11.2 g)를 THF(120 mL)에 녹인 용액을 -78 ℃에서 반응물에 천천히 넣어주고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 30분간 교반하였다. H2O(100 mL)을 넣고 CH2Cl2(50 mL×3)으로 추출하여 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(15% EtOAc/Hexane)하여 알콜화합물(12.05 g)을 얻었다.
옥살일 클로라이드(3.65 mL)를 CH2Cl2(150 mL)에 녹여 -78 ℃로 온도를 낮추어 교반하면서 메틸 설폭사이드(6.49 mL)를 넣고 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 앞에서 얻은 알콜화합물(12.05 g)을 CH2Cl2(80 mL)으로 녹여 -78 ℃에서 반응물에 천천히 넣고 -50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(13.3 mL)을 넣고 상온에서 30분간 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)를 넣고 EtOAc(100 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/Hexane)하여1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-5-(4-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-부탄-1,3-다이온(4.3 g, 36%)을 얻었다.
1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-5-(4-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-부탄-1,3-다이온(4.2 g)을 THF(60 mL)에 녹인 후 0 ℃로 온도를 낮추고 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(7.32 mL)을 천천히 넣은 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(100 mL)를 넣고 EtOAc(50 mL×3)로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(25% EtOAc/Hexane)하여 다이온화합물(1.05 g)을 얻었다.
얻어진 다이온(1.0 g)을 초산(15 mL)에 녹인 후 상온에서 30분간 교반한 후 황산(0.5 mL)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)를 넣고 EtOAc(40 mL×3)로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(40% EtOAc/Hexane)하여 2-(4-하이드록시-벤질)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(560 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(br s, 1H), 4.63(septet, J=6.3Hz, 1H), 4.51(septet, J=6.3Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.75(s, 2H), 1.43(d, J=6.3Hz, 6H), 1.34(d, J=6.3Hz, 6H)
2-(4-하이드록시-벤질)-5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(511 mg)을 CH2Cl2(13 mL)에 녹이고 -78 ℃에서 교반하면서 BCl3(5.13 mL, 1M in CH2Cl2)를 천천히 넣었다. -20 ℃에서 30분간 교반하고 0 ℃에서 30분간 교반하였다. H2O(30 mL)을 넣고 감압 농축하여 용매를 일부 제거한 후 여과하여 황색 고체를 얻었다. 수층을 20% MeOH in 클로로포름 용액으로 추출하여 황색 고체와 합쳐서 녹인 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% 아세톤/CHCl3)하여 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤질)-6-메톡시-크로멘-4-온(189 mg, 47%)을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.84(s, 1H), 10.68(br s, 1H), 9.37(br s, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 6.74(d, J=8.4Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 6.07(s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.72(s, 3H)
실시예 12. 2-싸이클로헥실옥시-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 15)의 합성 [반응식 2 참조]
싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.18(s, 1H), 10.54(br s, 1H), 6.41(s, 1H), 5.68(s, 1H), 4.75-4.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.60-1.23(m, 6H)
실시예 13. 2-싸이클로헥실설파닐-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 16)의 합성 [반응식 2 참조]
싸이클로헥실 머캅탄을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ12.83(s, 1H), 10.42(br s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.74-3.66(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.65-1.25(m, 6H)
실시예 14. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 17)과 5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 18)의 합성 [반응식 2 참조]
페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.87(s, 1H), 10.70(br s, 1H), 7.52~7.43(m, 2H), 7.43~7.35(m, 3H), 6.46(s, 1H), 5.15(s, 1H), 3.74(s, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.44(t, J=7.5Hz, 2H), 7.30(t, J=7.2Hz, 1H), 7.18(d, J=7.2Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.60(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.51(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.84(s, 1H), 1.44(d, J=6.0Hz, 6H), 1.34(d, J=6.3Hz, 6H)
실시예 15. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페닐설파닐-크로멘-4-온(화합물번호 19) 과 5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-페닐설파닐-크로멘-4-온(화합물번호 20)의 합성 [반응식 2 참조]
벤젠티올을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64(s, 1H), 10.79(br s, 1H), 7.69-7.72(m 2H), 7.53-7.66(m, 3H), 6.36(s, 1H), 5.74(s, 1H), 3.72(s, 3H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.61(m, 2H), 7.42-7.47(m, 3H), 6.58(s, 1H), 5.75(s, 1H), 4.60(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.46(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 1.42(d, J=6.0Hz, 6H), 1.32(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 16. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-2-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 21)의 합성 [반응식 2 참조]
2-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.80(s, 1H), 10.76(br s, 1H), 8.34(dd, J 1 = 3.0Hz, J 2= 1.2Hz, 1H), 8.04(td, J=9.0Hz, 1.7Hz, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.36(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.87(s, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 17. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-2-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 22)의 합성 [반응식 2 참조]
2-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.60(s, 1H), 10.85(br s, 1H), 8.57(br d, J=3.9Hz, 1H), 7.88(td, J 1 =7.5Hz, J 2=1.8Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 18. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 23)과 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 25)의 합성 [반응식 4 참조]
5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.3 g)을 아세톤(50 mL)에 녹인 후 4-메톡시벤질 클로라이드(3.1 g), K2CO3(2.8 g)와 NaI(0.38 g)를 차례로 넣고 밤새도록 환류하였다. 실온으로 반응물을 식힌 후 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 잔사물을 EtOAc(50 mL)로 묽힌 후 물, 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 MPLC(5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 6-메톡시-5,7-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.8 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.55(s, 1H), 8.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 6.99(d, J=8.7Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 6.34(d, J=8.1Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.73(s, 3H)
6-메톡시-5,7-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.7 g)을 CH2Cl2(35 mL)에 녹인 후 m-CPBA(1.5 g)을 넣고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(25 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 DMF(15 mL)에 녹인 후 하이드로퀴논(0.5 g) 과 NaOH(0.2 g)을 차례로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 mL)로 묽힌 후 H2O(50 mL×3), 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC 정제하여 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(0.9 g, 68%)을 얻었다.
5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(0.4 g)을 CH2Cl2(5 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 트리플루오로아세트산을 가하여 주었다. 반응물의 온도를 실온으로 올린 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 후 결정을 EtOAc(50 mL)로 씻은 후 건조하여 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(0.3 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.70(br s, 1H), 10.90(br s, 1H), 8.34(d, J=7.8Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.31(d, J=7.8Hz, 2H), 3.76(s, 3H)
실시예 19. 5,7-다이이소프로폭시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온 (화합물번호 24)의 합성 [반응식 2 참조]
4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84(d, J=7.8Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 6.51(d, J=7.8Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 4.67(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.57(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 1.47(d, J=6.0Hz, 6H), 1.37(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 20. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 26)의 합성 [반응식 2 참조]
4-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.55(s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.61(d, J=6.0Hz, 2H), 7.58(d, J=6.0Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.74(s, 3H)
실시예 21. 5,7-다이하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 27)의 합성 [반응식 6 참조]
실시예 11의 방법으로 얻은 1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-에탄온(6.0 g)을 THF(120 mL)에 녹이고 -78 ℃에서 교반하면서 리튬 다이이소프로필아민(10.6 mL)을 넣고 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 3-(4-이소프로폭시-페닐)-프로피온알데하이드(6.8 g)를 THF(50 mL)에 녹여서 반응물에 넣고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 10분간 추가로 교반한 후, 포화 NH4 Cl 수용액(50 mL)을 넣고 EtOAc(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-하 이드록시-5-(4-이소프로폭시-페닐)-펜탄-1-온(7.9 g, 84%)을 얻었다.
옥살릴 클로라이드(11.9 mL)를 CH2Cl2(180 mL)에 녹여 -78 ℃로 온도를 낮추어 교반한 후 메틸 설폭사이드(2.8 mL)를 넣고 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-하이드록시-5-(4-이소프로폭시-페닐)-펜탄-1-온(8.5 g)을 CH2Cl2(70 mL)으로 녹여 -78 ℃에서 반응물에 천천히 넣고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(11.2 mL)을 넣고 상온에서 30분간 교반한 후 H2O(100 mL)를 넣고 CH2Cl2(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-5-(4-이소프로폭시-페닐)-펜탄-1,3-다이온(6.2 g, 80%)을 얻었다.
1-(6-에톡시메톡시-2,4-다이이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-5-(4-이소프로폭시-페닐)-펜탄-1,3-다이온(6.1 g)을 초산(40 mL)에 녹인 후 상온에서 30분간 교반한 후 황산(0.5 mL)을 넣고 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 CH2Cl2(50 mL×3)으로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 크로멘온(3.24 g, 62%)을 얻었다.
얻어진 크로멘온(2.13 g)을 CH2Cl2(60 mL)에 녹이고 -78 ℃에서 교반하면서 BCl3(18.7 mL)를 천천히 넣었다. -78 ℃에서 30분, -10 ℃에서 30분, 0 ℃에서 10분씩 각각 교반하고 H2O(30 mL)을 넣고 CH2Cl2(50 mL×2), 20% MeOH/CHCl 3(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(3% MeOH/CHCl3)하여 5,7-다이하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-6-메톡시-크로멘-4-온(237 mg, 15.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 10.68(br s, 1H), 9.17(br s, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.66(d, J=8.4Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 6.10(s, 1H), 3.73(s, 3H), 2.87(s, 4H)
실시예 22. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤질설파닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 28)의 합성 [반응식 7 참조]
실시예 1에서 얻은 5,7-다이이소프로폭시-2-머캅토-6-메톡시-2H-크로멘-4-올(5 g, 15.4 mmol)의 DMF(40 mL) 용액에 K2CO3(3.2 g, 23.1 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 여기에, 4-이소프로폭시벤질 클로라이드(5.7 g, 30.8 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 실온에서 천천히 가하고 15분간 교반하였다. EtOAc(100 mL)을 반응물에 넣고 50% NaCl 수용액(100 mL×3)으로 추출하고 H2O층을 EA(100 mL×1) 로 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물으로 씻고 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 5,7-다이이소프로폭시-2-(4-이소프로폭시-벤질설파닐)-6-메톡시-크로멘-4-온을 얻고 이를 실시예 3의 방법으로 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤질설파닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(0.35 g, 46%)을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.81(s, 1H), 10.71(s, 1H), 9.47(s, 1H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 6.72(d, J=8.4Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.73(s, 3H)
실시예 23. 5,7-다이하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-비닐]-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 29)과 5,7-다이이소프로폭시-2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-비닐]-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 30)의 합성 [반응식 3 참조]
3-(4-이소프로폭시-페닐)-프로펜알데하이드(1.33 eq), Ba(OH)2(4 eq)과 cat. I2/DMSO 조건을 사용하여 실시예 4의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.05(s, 1H), 10.71(br s, 1H), 10.00(br s, 1H), 7.58(d, J=15.3Hz, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 6.92(d, J=15.9Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 2H), 6.54(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.74(s, 3H)
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.44(d, J=16.2Hz, 1H), 6.91(d, J=8.7Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 6.57(d, J=15.9Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 4.50-4.73(m, 3H), 3.85(s, 3H), 1.47(d, J=6.0Hz, 6H), 1.37(d, J=6.0Hz, 12H)
실시예 24. 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤젠설피닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 31)의 합성 [반응식 8 참조]
5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(0.2 g)을 메탄올(6 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 옥손(Oxone™, 0.2 g)의 메탄올 용액을 가하여 주었다. 반응물의 온도를 실온으로 올린 후 밤새도록 교반하였다. 반응물을 CHCl3(30 mL)로 묽힌 후 물(10 mL×2)로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% 아세톤/CHCl3)로 정제하여 5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-벤젠설피닐)-6-메톡시-크로멘-4-온(0.1 g, 52%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.39(s, 1H), 10.95(s, 1H), 10.48(s, 1H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.72(s, 3H)
실시예 25. 5,6,7-트리메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 32)의 합성 [반응식 9 참조]
5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-크로멘-4-온(250 mg)을 DMF(10 mL)에 녹이고 K2CO3(436 mg)와 MeI(0.50 mL)을 차례로 넣고 45~50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 감압 농축하고 잔여물을 MPLC(50% EtOAc/Hexane)하여 5,6,7-트리메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(201 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.30(d, J=9.3Hz, 2H), 7.06(d, J=9.3Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 6H)
실시예 26. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 33)의 합성 [반응식 4 참조]
페놀을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.76(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=8.1Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 5H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 5.23(s, 1H), 5.17(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.71(s, 3H)
실시예 27. 5,7-다이하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 34)의 합성 [반응식 5 참조]
페놀을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.76(s, 1H), 10.85(br s, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.43-7.38(m, 3H), 6.36(d, J=1.8Hz, 1H), 6.21(d, J=1.8Hz, 1H), 5.13(s, 1H)
실시예 28. 5-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 35)의 합성 [반응식 10 참조]
페놀을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.69(s, 1H), 7.47(dd, J 1, J 2=8.1Hz, 2H), 7.36-7.31(m, 3H), 7.19(d, J=7.5Hz, 2H), 6.93(d, J=7.5Hz, 2H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 6.43(d, J=2.4Hz, 1H), 5.26(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.83(s, 3H)
실시예 29. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-페닐설파닐-크로멘-4-온(화합물번호 36)의 합성 [반응식 10 참조]
벤젠티올을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.51(s, 1H), 7.73-7.70(m, 2H), 7.62-7.58(m, 3H), 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.15(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.69(s, 3H)
실시예 30. 5,7-다이하이드록시-2-페닐설파닐-크로멘-4-온(화합물번호 37)과 5-하 이드록시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-페닐설파닐-크로멘-4-온(화합물번호 38)의 합성 [반응식 10 참조]
벤젠티올을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.54(s, 1H), 10.88(br s, 1H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.54-7.63(m, 3H), 6.25(d, J=2.1Hz, 1H), 6.18(d, J=1.8Hz, 1H), 5.73(s, 1H)
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.56(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.45-7.52(m, 3H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 6.38(dd, J=4.2Hz, 2.1Hz, 2H), 5.71(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.83(s, 3H)
실시예 31. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 39)의 합성 [반응식 4 참조]
하이드로퀴논을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.80(br s, 1H), 9.75(br s, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 6.98(d, J=9.0Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 5.12(s, 1H), 3.77(s, 1H), 3.71(s, 1H)
실시예 32. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 40)의 합성 [반응식 10 참조]
하이드로퀴논을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.82(br s, 1H), 9.75(br s, 1H), 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 6.71(d, J=2.1Hz, 1H), 6.46(d, J=2.1Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.08(s, 1H), 3.76(s, 3H)
실시예 33. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 41)의 합성 [반응식 4 참조]
4-머캅토페놀을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.56(s, 1H), 10.29(s, 1H), 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.41(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 5.53(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.69(s, 3H)
실시예 34. 5-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐설파닐)-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 42)의 합성 [반응식 10 참조]
4-머캅토페놀을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.60(br s, 1H), 10.29(br s, 1H), 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(d, J=9.0Hz, 4H), 6.65(d, J=2.1Hz, 1H), 6.43(d, J=2.1Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.11(s, 2H), 3.76(s, 3H)
실시예 35. 5,7-다이하이드록시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 43)의 합성 [반응식 5 참조]
4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 9의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.60(s, 1H), 11.02(br s, 1H), 8.33(d, J=8.0Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 6.55(d, J=1.8Hz, 1H), 6.31(d, J=8.4Hz, 2H), 6.25(d, J=2.1Hz, 1H)
실시예 36. 5-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 44)의 합성 [반응식 10 참조]
4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.31(s, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 6.52(d, J=1.5Hz, 1H), 6.51(t, J=2.1Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.83(s, 3H)
실시예 37. 아세트산 7-아세톡시-2-(4-아세톡시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-5-일 에스테르(화합물번호 45)의 합성 [반응식 11 참조]
5,7-다이하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-크로멘-4-온(150 mg)을 DMF(5 mL)에 녹이고 트리에틸아민(0.66 mL), 4-(다이메틸아미노)피리딘(58 mg), 아세트산 무수물(0.45 mL)를 차례로 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL)을 넣고 EtOAc(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC하여 아세트산 5-아세톡시-2-(4-아세톡시-페녹시)-크로멘-4-온(176 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.56(s, 1H), 7.46(d, J=9,0Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 3H)
실시예 38. 프로피온산 6-메톡시-4-옥소-7-프로피오닐옥시-2-(4-프로피오닐옥시-페녹시)-4H-크로멘-5-일 에스테르(화합물번호 46)의 합성 [반응식 11 참조]
프로피온산 무수물을 이용하여 실시예 37의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.56(s, 1H), 7.46(d, J=9.0Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.73-2.59(m, 6H), 1.21-1.13(m, 9H)
실시예 39. 부티르산 7-부티릴옥시-2-(4-부티릴옥시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-5-일 에스테르(화합물번호 47)의 합성 [반응식 11 참조]
부티르산 무수물를 이용하여 실시예 37의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.57(s, 1H), 7.46(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(d, J=8.7Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 3.73(s, 3H), 2.68-2.56(m, 6H), 1.74-1.64(m, 6H), 1.03-0.96(m, 9H)
실시예 40. 이소부티르산 7-이소부티릴옥시-2-(4-이소부티릴옥시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-5-일 에스테르(화합물번호 48)의 합성 [반응식 11 참조]
iso -부티르산 무수물을 이용하여 실시예 37의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.57(s, 1H), 7.46(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 5.21(s, 1H), 3.72(s, 3H), 2.96-2.80(m, 3H), 1.29-1.23(m, 18H)
실시예 41. 프로피온산 5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-(4-프로피오닐옥시-페녹시)-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 49)의 합성 [반응식 12 참조]
화합물번호 1(0.8 g, 2.53 mmol)과 K2CO3(0.7 g, 5.1 mmol)의 아세톤(20 mL) 용액에 프로피온산 무수물(0.9 mL, 5.1 mmol) 을 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)로 묽힌 후 1N HCl 수용액으로 pH를 3~4로 맞추었다. EA(50 mL×2)로 추출한 후 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC하여 프로피온산 5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-(4-프로피오닐옥시-페녹시)-4H-크로멘-7-일 에스테르(1 g, 91%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.90(s, 1H), 7.20(s, 4H), 6.64(s, 1H), 5.39(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.70-2.58(m, 4H), 1.33-1.26(m, 6H)
실시예 42. 이소부티르산 5-하이드록시-2-(4-이소부티릴옥시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 50)의 합성 [반응식 12 참조]
i-부티르산 무수물을 이용하여 실시예 41의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 7.19(s, 4H), 5.39(s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.85(septet, J=6.9Hz, 2H), 1.35(t, J=6.3Hz, 12H)
실시예 43. 프로피온산 2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-5-프로피오닐옥시-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 51)의 합성 [반응식 13 참조]
실시예 18의 방법으로 얻을 수 있는 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1 g, 3.93 mmol), DMAP(0.48 g, 3.93 mmol)의 DMF(50 mL) 용액에 Et3N(1.5 mL, 9.83 mmol), 프로피온산 무수물(1.7 mL, 9.86 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 50% NaCl 수용액(70 mL)을 반응물에 넣고 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 유기층을 50% NaCl 수용액(50 mL×2)으로 씻어준 후 H2O층을 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하고 잔사물을 MPLC하여 프로피온산 6-메톡시-2-메틸설파닐-4-옥소-5-프로피오닐옥 시-4H-크로멘-7-일 에스테르를 정량적으로 얻었다.
이를 4-트리이소프로필실라닐옥시-페놀과 함께 이용하여 실시예 3의 방법으로 프로피온산 6-메톡시-4-옥소-5-프로피오닐옥시-2-(4-트리이소프로필실라닐옥시-페녹시)-4H-크로멘-7-일 에스테르(1.02 g, 60%)를 얻었다.
이것을 THF(50 mL) 용액에 녹인 후 온도를 0 ℃로 낮추고 TBAF(1.1 eq, 1M in THF)를 가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 올려서 30분 동안 교반한 후 50% NaCl 수용액(140 mL)으로 반응물을 묽힌 후 EtOAc(70 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC하여 프로피온산 2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-5-프로피오닐옥시-4H-크로멘-7-일 에스테르(0.6 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.16(s, 4H), 6.88(s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.78(quartet, J=7.5Hz, 2H), 2.61(quartet, J=7.8Hz, 2H), 1.33-1.25(m, 6H)
실시예 44. 이소부티르산 2-(4-하이드록시-페녹시)-5-이소부티릴옥시-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 52)의 합성 [반응식 13 참조]
i-부티르산 무수물을 이용하여 실시예 43의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.88(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.02(septet, J=6.9Hz, 1H), 2.81(septet, J=6.9Hz, 1H), 1.39(d, J=7.2Hz, 6H), 1.33(d, J=6.9Hz, 6H)
실시예 45. 2-아미노-3-메틸-부티르산 4-(5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-7-프로피오닐옥시-4H-크로멘-2-일옥시)-페닐 에스테르 염화수소염(화합물번호 53)의 합성 [반응식 14 참조]
실시예 43에서 얻은 프로피온산 2-(4-하이드록시-페녹시)-6-메톡시-4-옥소-5-프로피오닐옥시-4H-크로멘-7-일 에스테르(0.46 g, 1.01 mmol), Boc-L-발린(1.3 eq), DMAP(0.2 eq)의 CH2Cl2(25 mL) 용액에 EDC(1.5 eq)를 넣고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 50% NaCl 수용액(100 mL)을 반응물에 넣고 유기층을 추출하고 H2O층을 CH2Cl2(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축한 후 MPLC하여 2-t-부트옥시카보닐아미노-3-메틸-부티르산 4-(6-메톡시-4-옥소-5,7-비스-프로피오닐옥시-4H-크로멘-2-일옥시)-페닐 에스테르(0.6 g, 91%)를 얻었다.
이 화합물(0.3 g)을 CH2Cl2(15 mL)에 녹인 후 온도를 0 ℃로 낮추고 TFA를 천천히 가해주었다. 반응물의 온도를 실온으로 올려서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 잔사물에 디에틸에테르(70 mL)를 넣고 교반하면서 1N HCl(1 eq, in 디에틸에테르)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반 하고 생성된 고체를 여과하고 고체를 1시간동안 진공 건조하였다. 고체를 H2O(120 mL)에 녹인 후 막여과 하고 여액을 -78 ℃에서 동결시킨 후 밤새도록 동결 건조하여 2-아미노-3-메틸-부티르산 4-(5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-7-프로피오닐옥시-4H-크로멘-2-일옥시)-페닐 에스테르 염화수소염(0.15 g, 65%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.25(br s, 1H), 8.75(br s, 3H), 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.28(br s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.63(quartet, J=7.5Hz, 2H), 1.22-1.12(m, 9H)
실시예 46. 2-아미노-3-메틸-부티르산 4-(5-하이드록시-7-이소부티릴옥시-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일옥시)-페닐 에스테르 염화수소염(화합물번호 54)의 합성 [반응식 14 참조]
실시예 44에서 얻은 화합물번호 52를 이용하여 실시예 45의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.23(br s, 1H), 8.72(br s, 2H), 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.25(d, J=4.8Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.85(septet, J=7.2Hz, 1H), 2.38(sextet, J=6Hz, 1H), 1.25(d, J=7.2Hz, 6H), 1.22-1.12(m, 9H)
실시예 47. 5,6,7-트리하이드록시-2-(4-하이드록시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 55)의 합성 [반응식 2 참조]
화합물번호 5(0.7 g)과 BCl3(7 eq)을 이용하여 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.88(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.02(septet, J=6.9Hz, 1H), 2.81(septet, J=6.9Hz, 1H), 1.39(d, J=7.2Hz, 6H), 1.33(d, J=6.9Hz, 6H)
실시예 48. 2,5-다이하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 56)의 합성 [반응식 15 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.5 g)을 클로로포름(25 mL)에 녹인 후 m-CPBA(0.7 g)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 디에틸에테르(30 mL)로 씻고 감압 건조하였다. 건조된 생성물을 THF(15 mL)에 녹인 후 물(3 mL)에 녹인 LiOH 1수화물(0.2 g)을 가하였다. 70 ℃로 승온 후 밤새도록 교반하였다. 실온으로 반응물을 식힌 후 농축하였다. 잔여물에 0.5N HCl 수용액(7 mL)을 가한 후 여과하여 결정을 취하였다. 얻은 결정을 감압 건조하여 2,5-다이하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-크로멘-4-온(0.3 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.67(s, 3H)
실시예 49. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 57)의 합성 [반응식 4 참조]
4-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.42(s, 1H), 8.61(d, J=6.0Hz, 2H), 7.58(d, J=6.0Hz, 2H), 7.39(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.14(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.71(s, 3H)
실시예 50. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-2-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 58)의 합성 [반응식 4 참조]
2-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.82(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 5.09(s, 2 H), 6.29(s, 1 H), 6.41(s, 1 H), 6.89-6.94(m, 2 H), 7.28-7.36(m, 3 H), 7.48(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73(td, J 1=7.5Hz, J 2=1.8Hz, 1 H), 8.59-8.61(m, 1 H), 12.42(s, 1 H)
실시예 51. 5-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-4-일설파닐)-크로멘-4- 온(화합물번호 59)의 합성 [반응식 10 참조]
4-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 12.37(s, 1H), 8.65(d, J=5.7Hz, 2H), 7.39(d, J=6.0Hz, 2H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.43(d, J=2.1Hz, 1H), 6.35(d, J=2.1Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.82(s, 3H)
실시예 52. 5-하이드록시-7-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(피리딘-2-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 60) 과 5,7-다이하이드록시-2-(피리딘-2-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 62)의 합성 [반응식 10 참조]
2-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 18의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.48(s, 1H), 8.61(d, J=3.6Hz, 1H), 7.73(td, J 1=7.8Hz, J 2=2.1 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.1Hz, 1H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 7.30(d, J=8.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(d, J=2.1Hz, 1H), 6.35(d, J=2.1Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.82(s, 3H)
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.21-6.25(m, 2 H), 6.50(s, 1 H), 7.40-7.45(m, 1 H), 7.66(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.89(td, J 1=7.5Hz, J 2=1.8Hz, 1 H), 8.57-8.59(m, 1 H), 10.98(br s, 1 H), 12.51(s, 1 H)
실시예 53. 5,7-다이하이드록시-2-(피리딘-4-일설파닐)-크로멘-4-온(화합물번호 61)의 합성 [반응식 16 참조]
5,7-다이하이드록시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(630 mg), K2CO3(1.3 eq)의 아세톤(50 mL) 용액을 0 ℃로 온도를 낮춘 후 아세트산 무수물(1.2 eq)를 넣고 실온에서 반응물을 1시간 교반하였다. H2O(100 mL)와 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)을 반응물에 넣고 5분간 교반하였다. 10% MeOH/CHCl3(50 mL×2)로 추출하고 유기층을 소금물으로 씻어주었다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 농축 후 MPLC(5% EtOAc/CHCl3)하여 아세트산 5-하이드록시-2-메틸설파닐-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르(675 mg, 91%)를 얻었다.
이를 4-머캅토피리딘을 이용하여 실시예 3의 방법으로 아세트산 5-하이드록시-4-옥소-2-(피리딘-4-일설파닐)-4H-크로멘-7-일 에스테르(241 mg, 30%)를 얻었다. 이 화합물을 THF(20 mL)/H2O(3 mL) 용액에 녹인 후 LiOH 일수화물(2.1 eq)을 넣고 2시간동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후 감압 농축하였다. 잔사물을 H2O(50 mL)로 묽힌 후 교반하면서 1N HCl 수용액으로 pH를 5~6으로 맞추었다. 석출된 고체를 여과하고 H2O, EA, 디에틸에테르 순서대로 고체를 씻어준 후 진공 건조(1시간, 60 ℃)하여 5,7-다이하이드록시-2-(피리딘-4-일설파닐)-크로멘-4- 온(160 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.47(s, 1H), 10.97(s, 1H), 8.61(d, J=5.1Hz, 2H), 7.58(d, J=6.0Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 6.24(d, J=6.6Hz, 2H)
실시예 54. 5-하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 63)의 합성 [반응식 17 참조]
2,6-다이하이드록시아세토페논을 이용하여 실시예 1과 실시예 3의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.58(s, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.36(t, J=7.5Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(d, J=8.4Hz, 1H), 5.35(s, 1H)
실시예 55. 5-하이드록시-7-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 64)의 합성 [반응식 18 참조]
오르시놀(orcinol, 5.3 g, 42.2 mmol), K2CO3(18 g, 126.6 mmol), MeI(6.6 mL, 105.5 mmol)의 아세톤(200 mL) 용액을 밤새도록 환류하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔사물에 50% NaCl 수용액(100 mL)을 넣고 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하고 잔사물을 MPLC(2% EtOAc/Hexane)하여 1,3-다이메톡시-5-메틸-벤젠(3.8 g, 62%)를 얻었다.
1,3-다이메톡시-5-메틸-벤젠을 이용하여 문헌에 나온 방법(Tetrahedron, 49(47), 10843~10854,(1993))으로 1-(2,6-다이메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온(3.9 g, 81%)를 얻었다.
1-(2,6-다이메톡시-4-메틸-페닐)-에탄온을 CH2Cl2(85 mL)에 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추고 BBr3(1M in CH2Cl2, 74 mL, 4 eq)을 천천히 가한 후 반응물의 온도를 실온까지 천천히 올리고 밤새도록 교반하였다. 0 ℃로 온도를 낮춘 후 0.5N HCl 수용액(100 mL) 용액을 천천히 가하고 석출된 고체를 MeOH로 완전히 녹이고 5% MeOH/CHCl3(100 mL×2) 용액으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하고 잔사물을 MPLC(25% EtOAc/Hexane)하여 1-(2,6-다이하이드록시-4-메틸-페닐)-에탄온(2.5 g, 81%)를 얻었다.
1-(2,6-다이하이드록시-4-메틸-페닐)-에탄온을 이용하여 실시예 1과 실시예 3의 방법으로 5-하이드록시-7-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(0.74 g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.45(s, 1H), 7.48(t, J=7.5Hz, 2H), 7.35(t, J=7.5Hz, 1H), 7.19(d, J=7.5Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.32(s, 1H), 2.40(s, 3H)
실시예 56. 8-클로로-5,7-다이하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 65)의 합성 [반응식 19 참조]
5,7-다이하이드록시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.0 g, 4.460 mmol)을 MeOH(100 mL)에 현탁시키고 실온에서 교반하며 진한 HCl 용액(2 mL)과 30% H2O2 수용액(10 mL)의 혼합액을 적가한 후 질소기류하 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류수(500 mL)에 붓고 15 ℃에서 20분 동안 교반한 후 석출된 고체를 여과, 감압 건조하여 8-클로로-5,7-다이하이드록시-2-메탄설피닐-크로멘-4-온(675 mg, 55%)을 얻었다.
8-클로로-5,7-다이하이드록시-2-메탄설피닐-크로멘-4-온(600 mg, 2.184 mmol)를 DMF(30 mL)에 녹이고 페놀(617 mg, 6.553 mmol)과 K2CO3(453 mg, 3.277 mmol)를 가한 후 질소기류하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 1N-HCl 수용액으로 중화한 후 10% MeOH/CHCl3(100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 MPLC(2% MeOH/CHCl3)하여 8-클로로-5,7-다이하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(597 mg, 90%)을 얻었다
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ5.23(s, 1 H), 6.42(s, 1 H), 7.40-7.45(m, 3 H), 7.53-7.59(m, 2 H), 12.77(s, 1 H)
실시예 57. 5,7-다이하이드록시-3-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 66)의 합성 [반응식 20 참조]
Phloroglucinol 이수화물(8.13 g, 50.14 mmol)과 프로피오니트릴(5.52 g, 100 mmol)을 디에틸에테르에 녹이고 염화아연(3.34 g, 24.5 mmol)를 가하였다. 이 반응액에 염산 가스를 처리하여 실온에서 3시간 교반하였다. 여기에 물을 가하고 4시간 동안 환류 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 Na2SO4으로 건조, 여과 후 감압 증발시켜 얻은 잔사물을 MPLC(50% EtOAc/Hexane)하여 1-(2,4,6-트리하이드록시-페닐)-프로판-1-온(8.47 g, 78%)을 얻었다.
이 화합물을 이용하여 실시예 1과 실시예 3의 방법을 이용하여 5,7-다이하이드록시-3-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온을 얻었다.
1HNMR(CDCl3, 300MHz) δ12.97(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.12-7.09(m, 2H), 6.28(d, J=2.1Hz, 1H), 6.14(d, J=2.1Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 2.03(s, 3H).
실시예 58. 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 67)의 합성 [반응식 21 참조]
5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(3.5 g)을 아세톤/DMF(1:1, 150 mL)에 녹이고 K2CO3(2.5 g), EtBr(1.23 mL)을 차례로 넣고 상온에서 10분 동안 교반한 후 4시간 동안 환류하였다. 상온에서 감압 농축하고 1N HCl 수용액으로 pH = 4~5로 맞춘 후 EtOAc(100 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% EtOAc/CHCl3)하여 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(3.5 g, 90%)을 얻었다.
7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.0 g)을 CH2Cl2(50 mL)에 녹여서 0 ℃로 온도를 낮춘 후 m-CPBA(1.98 g)를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 50% 탄산수소나트륨 수용액(50 mL×2)으로 씻고 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 설폰(1.2 g)을 얻었다.
얻어진 설폰(600 mg)을 아세톤(30 mL)에 녹이고 K2CO3(367 mg), 페놀(202 mg)을 차례로 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액으로 산성화한 후 물(30 mL)을 넣고 5% MeOH /CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(30% EtOAc/Hexane)하여 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(433 mg, 75 %)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.74(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.5Hz, 2H), 7.43- 7.39(m, 3H), 6.78(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.16(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 1.38(t, J=6.9Hz, 3H)
실시예 59. 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 68)의 합성 [반응식 21 참조]
EtBr와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.53(s, 1H), 8.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.33(d, J=8.1Hz, 2H), 4.19(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 1.41(t, J=6.9Hz, 3H)
실시예 60. 5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 69)의 합성 [반응식 21 참조]
i-PrBr와 페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.73(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.44-7.39(m, 3H), 6.83(s, 1H), 5.20(s, 1H), 4.80(septet. J=5.7Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.32(d, J=5.7Hz, 6H)
실시예 61. 5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4- 온(화합물번호 70)의 합성 [반응식 21 참조]
i-PrBr와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.52(s, 1H), 8.36(d, J=7.8Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.33(d, J=7.8Hz, 2H), 4.77(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 1.37(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 62. 7-벤질옥시-5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 71)의 합성 [반응식 21 참조]
BnBr와 페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.77(s, 1H), 7.58-7.36(m, 10H), 6.91(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.24(s, 1H), 3.74(s, 3H)
실시예 63. 7-벤질옥시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 72)의 합성 [반응식 21 참조]
BnBr와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.57(s, 1H), 8.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.52-7.37(m, 5H), 7.13(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.34(d, J=8.1Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 3.77(s, 3H)
실시예 64. 7-(4-플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 73)의 합성 [반응식 21 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와 페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.78(s, 1H), 7.59-7.52(m, 4H), 7.44-7.39(m, 3H), 7.26(t, J=8.7Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 5.24(s, 3H), 3.72(s, 3H)
실시예 65. 7-(4-플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 74)의 합성 [반응식 21 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.57(s, 1H), 8.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.56(dd, J 1=8.7Hz, J 2=5.7Hz, 2H), 7.27(t, J=8.7Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.34(d, J=8.4Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 3.45(s, 3H)
실시예 66. 5-하이드록시-6-메톡시-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 75)의 합성 [반응식 21 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었 다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.73(s, 1H), 7.55(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.43-7.38(m, 3H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.29(t, J=6.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.02(t, J=6.6Hz, 2H)
실시예 67. 5-하이드록시-6-메톡시-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 76)의 합성 [반응식 21 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.51(s, 1H), 8.35(d, J=8.1Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 6.32(d, J=8.1Hz, 2H), 4.29(t, J=6.6Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.06(t, J=6.6Hz, 2H)
실시예 68. 7-하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 77)의 합성 [반응식 22 참조]
2,4-다이하이드록시아세토페논을 이용하여 실시예 1과 실시예 3의 방법으로 얻었다.
실시예 69. 5,7-다이하이드록시-6-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 78)의 합성 [반응식 23 참조]
3,5-다이메톡시-페놀(10.0 g, 64.86 mmol)과 TBDMSCl(11.7 g, 77.84 mmol)를 CH2Cl2(150 mL)에 녹이고 0 ℃에서 교반하며 Et3N(18.0 mL, 129.73 mmol)를 적가한 후 질소기류하 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)과 증류수(50 mL)를 가하고 CH2Cl2(150 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 MPLC(10% EtOAc/Hexanes)하여 t-부틸-(3,5-다이메톡시-페녹시)-다이메틸-실란(16.3 g, 93%)을 수득하였다.
t-부틸-(3,5-다이메톡시-페녹시)-다이메틸-실란(3.0 g, 11.18 mmol)를 THF(60 mL)에 녹이고 질소기류하 0 ℃에서 교반하며 2.5 N n-BuLi/헥산 용액(4.9 mL, 12.29 mmol)을 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 다시 0 ℃로 하여 MeI(0.77 mL, 12.29 mmol)를 적가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaCl 수용액(70 mL)과 증류수(30 mL)를 가하고 CH2Cl2(150 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 MPLC(2% EtOAc/Hexanes)하여 t-부틸-(3,5-다이메톡시-4-메틸-페녹 시)-다이메틸-실란(1.97 g, 62%)을 수득하였다.
t-부틸-(3,5-다이메톡시-4-메틸-페녹시)-다이메틸-실란(1.95 g, 6.903 mmol)을 THF(30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 교반하며 1N TBAF/THF 용액(8.3 mL, 8.284 mmol)를 적가한 후 질소기류하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 1N-HCl 수용액(30 mL)과 포화 NaCl 수용액(70 mL)의 혼합액에 붓고 CH2Cl2(100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사물을 MPLC(50% EtOAc/Hexanes)하여 3,5-다이메톡시-4-메틸-페놀(1.10 g, 95%)을 수득하였다.
3,5-다이메톡시-4-메틸-페놀(1.0 g, 5.945 mmol)를 CH2Cl2(30 mL)에 현탁시키고 0 ℃에서 교반하며 Ac2O(0.67 mL, 7.134 mmol)와 Et3N(1.66 mL, 11.890 mmol)을 적가한 후 질소기류하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)과 증류수(20 mL)를 가하고 CH2Cl2(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 MPLC(10% EtOAc/Hexanes)하여 아세트산 3,5-다이메톡시-4-메틸-페닐 에스테르 (1.23 g,98%)을 수득하였다.
아세트산 3,5-다이메톡시-4-메틸-페닐 에스테르(1.1 g, 5.232 mmol)를 벤젠(25 mL)에 녹이고 AlCl3(837 mg, 6.279 mmol)를 가한 후 질소기류 하에서 4시간 동 안 가열 환류 하였다. 반응액을 0 ℃에서 교반하며 1N-HCl 수용액(30 mL)과 포화 NaCl 수용액(50 mL)을 가하고 CH2Cl2(70 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 MPLC(10% EtOAc/Hexanes)하여 1-(6-하이드록시-2,4-다이메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온(836 mg, 76%)을 수득하였다.
1-(6-하이드록시-2,4-다이메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온(820 mg, 3.900 mmol)을 이용하여 실시예 1의 방법으로 5,7-다이메톡시-6-메틸-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(485 mg, 47%)을 수득하였다.
5,7-다이메톡시-6-메틸-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(370 mg, 1.389 mmol)과 옥손(Oxone™,1.28 g, 2.084 mmol)을 MeOH(8 mL)과 증류수(4 mL)의 혼합액에 현탁시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(30 mL)를 가하고 CH2Cl2(50 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과, 감압 농축 및 건조한 후 얻어진 잔사와 K2CO3(384 mg, 2.778 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹이고 실온에서 교반하며 DMF(5 mL)에 녹인 페놀(157 mg, 1.667 mmol)을 주가하고 질소기류하 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 증류수(20 mL)를 가하고 CH2Cl2(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO 4로 건조하고 여과, 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 MPLC(2% MeOH/CH2Cl2)하여 5,7-다이하이드록시-6-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온 (390 mg, 90%)을 수득하였다.
5,7-다이하이드록시-6-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(330 mg, 1.057 mmol)을 실시예 55의 방법으로 5,7-다이하이드록시-6-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(249 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97(s, 3 H), 5.14(s, 1 H), 6.42(s, 1 H), 7.38-7.43(m, 3 H), 7.53-7.58(m, 2 H), 10.86(brs, 1 H), 12.99(s, 1 H)
실시예 70. 7-클로로-5-하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 79)의 합성 [반응식 24 참조]
1-클로로-3,5-다이메톡시-벤젠을 BBr3를 이용한 탈메틸화반응(실시예 54)을 통해 1-클로로-3,5-다이하이드록시-벤젠을 얻었다. 이를 CH3CN(0.2 M)에 녹인 후 NIS(1.1 eq)를 넣고 실온에서 20분간 교반하였다. EtOAc로 반응물을 묽히고, 포화 NaHSO3 수용액과 소금물으로 차례로 유기층을 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하고 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/CH2Cl2)하여 5-클로로-2-요오도-벤젠-1,3-다이올(62%)를 얻었다.
5-클로로-2-요오도-벤젠-1,3-다이올을 다이메틸 설페이트(2.5 eq), K2CO3(5.0 eq)와 함께 실시예 1의 방법으로 5-클로로-2-요오도-1,3-다이메톡시-벤젠(97%)를 얻었다.
5-클로로-2-요오도-1,3-다이메톡시-벤젠을 DMF(0.1M) 용액에 녹이고 CuCN(1.5 eq)를 넣어준 후 150 ℃에서 반응물을 3시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후 EtOAc로 묽히고 묽은 NH4OH 수용액으로 2회 씻어주었다. 유기층을 50% NaCl 수용액으로 씻어주고 H2O층을 EtOAc로 추출한 후 유기층을 모아서 MgSO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 4-클로로-2,6-다이메톡시-벤조니트릴(92%)를 얻었다.
4-클로로-2,6-다이메톡시-벤조니트릴을 문헌의 방법(J. Am. Chem. Soc. 55, 3032(1933))으로 1-(4-클로로-2,6-다이메톡시-페닐)-에탄온(75%)를 얻었다.
1-(4-클로로-2,6-다이메톡시-페닐)-에탄온 을 이용하여 실시예 65, 문헌의 방법(J. Med. Chem., 43, 4126~4134(2000)), 실시예 1의 방법을 이용하여 5,7-다이하이드록시-6-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.72(s, 1H), 7.49(t, J=7.5Hz, 2H), 7.37(t, J=7.5Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 2H), 6.90(d, J=2.1Hz, 1H), 6.83(d, J=1.8Hz, 1H), 5.35(s, 1H)
실시예 71. 6-클로로-5,7-다이하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 80)의 합성 [반응식 25 참조]
5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(1.0 g, 3.7 mmol)과 AlCl3(500 mg, 3.7 mmol)의 CH2Cl2(50 mL) 용액에 NCS(526 mg, 3.7 mmol)를 첨가하 였다. 1시간 30분 후 10% HCl 수용액(100 mL)에 부어 1시간 동안 교반하였다. 층 분리 후 수층을 5% MeOH/CHCl3(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사는 MPLC(20% EtOAc/Hexane)로 정제하여 6-클로로-5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(580 mg, 51%)를 얻었다.
위에서 얻은 6-클로로-5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(450 mg, 1.5 mmol)를 이용하여 실시예 69과 실시예 3의 방법으로 6-클로로-5,7-다이하이드록시-2-페녹시-크로멘-4-온(218 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.22(s, 1H), 6.56(s, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.53-7.59(m, 2H), 11.72(br s, 1H), 13.53(s, 1H)
실시예 72. 5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 81)의 합성 [반응식 26 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(600 mg)을 MeOH / H2O(1:4, 50 mL)에 녹이고 1N HCl 수용액(3.47 mL)을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 반응물에 옥손(Oxone™, 1.07 g)을 넣고 상온에서 3시간 교반한 후 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=10 정도로 맞춘 후 10% MeOH/CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하 였다. 잔사물을 MPLC(5% MeOH/CHCl3)하여 5-하이드록시-2-메탄설피닐-6-메톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(450 mg, 72%)을 얻었다.
5-하이드록시-2-메탄설피닐-6-메톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온 220 mg)을 DMF(20 mL)에 녹이고 K2CO3(126 mg), 페놀(70 mg)을 차례로 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후 MPLC(5% MeOH/CHCl3)하여 5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(166 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.81(s, 1H), 8.62(d, J=5.4Hz, 2H), 7.55(dd, J 1, J 2=7.5Hz, 2H), 7.47-7.39(m, 3H), 7.46(d, J=5.4Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.26(s, 1H), 3.80(s, 3H)
실시예 73. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 82)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(브로모메틸)-피리딘 브롬화수소염과 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.614(s, 1H), 8.63(d, J=6.0Hz, 2H), 8.32(d, J=8.1Hz, 2H), 7.47(d, J=6.0Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.33(d, J=8.1Hz, 2H), 5.37(s, 2H), 3.82(s, 3H)
실시예 74. 5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 83)의 합성 [반응식 26 참조]
1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소염과 페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.74(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 3H), 6.85(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.21(t, J=6.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.70(t, J=6.0Hz, 2H), 2.46-2.43(m, 4H), 1.52-1.35(m, 6H)
실시예 75. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 84)의 합성 [반응식 26 참조]
1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소염과 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다
1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) δ 8.37(d, J=7.8Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.54(d, J=7.8Hz, 2H), 4.42(t, J=5.1Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.32-3.30(m, 2H), 3.10-2.95(br s, 4H), 1.83-1.75(m, 4H), 1.65-1.59(m, 2H)
실시예 76. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-몰포린-4-일-에톡시)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 85)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(2-클로로에틸)몰포린 염화수소염과 페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.74(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.44-7.39(m, 3H), 6.84(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.23(t, J=5.7Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(t, J=5.7Hz, 4H), 2.74(t, J=5.7Hz, 2H)
실시예 77. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-몰포린-4-일-에톡시)-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 86)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(2-클로로에틸)몰포린 염화수소염과 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.52(s, 1H), 8.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.34(d, J=8.1Hz, 2H), 4.25(t, J=5.7Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.58(t, J=5.7Hz, 4H), 2.78(t, J=5.7Hz, 2H)
실시예 78. 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 87)의 합성 [반응식 27 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-7-(3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시)-크로멘-4-온(0.6 g)을 CH2Cl2(13 mL)에 녹인 후 m-CPBA(0.6 g)을 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔여물을 아세톤(30 mL)에 녹인 후 페놀(0.2 g)과 K2CO3(0.3 g)를 가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 mL)로 묽힌 후, 포화 NaHCO3 수용액(10 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/CHCl3 )로 정제하여 5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-7-(3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시)-크로멘-4-온(0.6 g, 95%)을 얻었다. 5-하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-7-(3-트리이소프로필실라닐옥시-프로폭시)-크로멘-4-온(0.6 g)을 THF(12 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 1.0N 테트라부틸암모늄 플루오라이드/THF 용액(3 mL)를 가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 올린 후 1시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc(30 mL)로 묽힌 후 0.3N HCl 수용액(10 mL)와 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(5% MeOH/CHCl3)정제하여 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(0.2 g, 42%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.74(s, 1H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.44-7.39(m, 3H), 6.80(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.59(t, J=5.1Hz, 1H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.59(td, J 1=6.3Hz, J 2=5.1Hz, 2H), 1.91(quintet, J=6.3Hz, 2H)
실시예 79. 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 88)의 합성 [반응식 27 참조]
5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.5 g)을 아세톤(10 mL)과 DMF(10 mL)에 녹인 후 3-브로모-프로판-1-올(0.4 g)과 K2CO3(0.4 g)을 가하였다. 반응물을 70 ℃로 승온 후 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 반응물을 식힌 후 감압 농축하였다. 잔사물을 EtOAc(30 mL)에 녹인 후 물(25 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(7% MeOH/CHCl3)로 정제하여 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.6 g, 97%)을 얻었다.
5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.6 g)을 메탄올(12 mL)과 H2O(6 mL)에 녹인 후 옥손(Oxone™, 2.3 g)을 가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 묽힌 후 10% 메탄올/클로로포름(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 아세톤(30 mL)에 녹인 후 피리딘-4-올(0.2 g)과 K2CO3(0.3 g)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 묽힌 후 1N HCl 수용액로 pH 7로 중화하였다. 중화 된 반응물을 10% MeOH/CHCl3(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(10% MeOH/CHCl3 )하여 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(0.3 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.52(s, 1H), 8.36(d, J=8.1Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.33(d, J=8.1Hz, 2H), 4.61(t, J=5.1Hz, 1H), 4.20(t, 6.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.60(td, J 1=6.3Hz, J 2=5.1Hz, 2H), 1.94(quintet, J= 6.3Hz, 2H)
실시예 80. (5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-페녹시-4H-크로멘-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 89)의 합성 [반응식 21 참조]
에틸 브로모아세테이트와 페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.56(dd, J 1, J 2=7.5Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 3H), 6.81(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.19(quartet, J=7.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 81. [5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-(피리딘-4-일옥시)-4H-크로멘-7-일옥 시]-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 90)의 합성 [반응식 21 참조]
에틸 브로모아세테이트와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.58(s, 1H), 8.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.33(d, J=8.1Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 4.20(quartet, J=7.2Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 1.24(t, 3H)
실시예 82. 5-하이드록시-6-메톡시-7-(1-옥시-피리딘-4-일메톡시)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 91)의 합성 [반응식 28 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(1.0 g)을 CH2Cl2(50 mL)에 녹이고 0 ℃로 낮춘 후 m-CPBA(1.62 g)를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 수용액(40 mL×3)으로 씻고 유기층을 모은다. 수층은 CH2Cl2(30 mL×3)으로 재추출하였다. 유기층을 합쳐서 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 5-하이드록시-2-메탄설피닐-6-메톡시-7-(1-옥시-피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(970 mg, 89%)을 얻었다.
5-하이드록시-2-메탄설피닐-6-메톡시-7-(1-옥시-피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(480 mg)을 아세톤(30 mL)에 녹이고 K2CO3(264 mg), 페놀(145 mg)을 차례로 넣 고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL)을 넣고 5% MeOH / 클로로포름(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(7% MeOH/CHCl3)하여 5-하이드록시-6-메톡시-7-(1-옥시-피리딘-4-일메톡시)-2-페녹시-크로멘-4-온(310 mg, 62 %)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.81(s, 1H), 8.25(d, J=7.2Hz, 2H), 7.56(dd, J 1, J 2=7.8Hz, 2H), 7.48(d, J=7.2Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 3H), 6.88(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.26(s, 1H), 3.77(s, 3H)
실시예 83. 5,7-다이하이드록시-8-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 92)의 합성 [반응식 29 참조]
3,5-다이메톡시페놀(10 g, 64.8 mmol)의 BF3.Et2O(80 mL) 용액에 -10 ℃에서 CH(OEt)3(10 mL, 64.8 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 5% NaOAc 수용액(250 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL×3))로 추출하였다. 포화 NaCl 수용액(100 mL)로 2회 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 2-하이드록시-4,6-다이메톡시-벤즈알데하이드(5.5 g, 46%)를 얻었다.
위에서 얻은 2-하이드록시-4,6-다이메톡시-벤즈알데하이드(2.0 g, 11.0 mmol)의 MeOH(70 mL) 용액에 10% Pd/C(500 mg)을 넣고 H2로 치환한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 50% EtOAc/Hexane에 녹여 실리카겔로 여과하였다. 감압 하에서 농축하고 진공 하에서 건조하여 3,5-다이메톡시-2-메틸-페놀을 얻고 다음 반응에 사용하였다.
위에서 얻어진 3,5-다이메톡시-2-메틸-페놀의 CH2Cl2(60 mL) 용액에 0 ℃에서 Ac2O(1.3 mL, 13.2 mmol)와 Et3N(3.1 mL, 22.0 mmol)을 차례로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 묽은 NaCl 수용액(50 mL)에 부어 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(30 mL)로 1회 더 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사는 MPLC(10% EtOAc/Hexane)로 정제하여 아세트산 3,5-다이메톡시-2-메틸-페닐 에스테르(1.9 g, 두 단계 84%)를 얻었다.
아세트산 3,5-다이메톡시-2-메틸-페닐 에스테르 (1.9 g, 9.2 mmol)를 실시예 69의 방법을 이용하여 5,7-다이하이드록시-8-메틸-2-페녹시-크로멘-4-온(136 mg, 89%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.98(s, 3H), 5.20(s, 1H), 6.30(s, 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.53-7.58(m, 2H), 10.78(br s, 1H), 12.69(s, 1H)
실시예 84. 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 93)의 합성 [반응식 21 참조]
EtBr와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.77(s, 1H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 5.15(s, 1H), 4.17(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.38(6.9Hz, 3H)
실시예 85. 2-싸이클로헥실옥시-7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 94)의 합성 [반응식 30 참조]
7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.3 g)을 CH2Cl2(10 mL)에 녹인 후 m-CPBA(0.4 g)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL×3)과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔사물을 THF(20 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 싸이클로헥산올(1 g)과 포타슘 t-부톡사이드(0.2 g)를 가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 올리고 1시간 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 묽힌 후 1N HCl 수용액으로 중화하였다. 중화 된 반응물을 EtOAc(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/CHCl3) 정제하여 2-싸이클로헥실옥시-7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(0.1 g, 41%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.85(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.56-4.47(m, 1H), 4.12(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.49(t, J=6.9Hz, 3H), 1.72-1.37(m, 6H)
실시예 86. 5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 95)의 합성 [반응식 21 참조]
i-PrBr와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.64(s, 1H), 7.10(d, J=9.3Hz, 2H), 6.96(d, J=9.3Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.63(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 1.43(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 87. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 96)의 합성 [반응식 30 참조]
i-PrBr와 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.84(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.60(septet, J=6.0Hz, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.41(d, J=6.0Hz, 6H), 1.75-1.33(m, 6H)
실시예 88. 7-벤질옥시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 97)의 합성 [반응식 21 참조]
BnBr와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.69(s, 1H), 7.46-7.34(m, 5H), 7.09(d, J=9.3Hz, 2H), 6.95(d, J=9.3, 2H), 6.46(s, 1H), 5.23(s, 1H), 5.21(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.84(s, 3H)
실시예 89. 7-벤질옥시-2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 98)의 합성 [반응식 30 참조]
BnBr와 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 7.44-7.31(m, 5H), 6.40(s, 1H), 5.43(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.52-4.46(m. 1H), 3.92(2, 3H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.69-1.32(m, 6H)
실시예 90. 7-(4-플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 99)의 합성 [반응식 21 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.70(s, 1H), 7.42(dd, J 1=8.1Hz, J 2=5.1Hz, 2H), 7.12-7.06(m, 4H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 5.24(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(s, 3H)
실시예 91. 2-싸이클로헥실옥시-7-(4-플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 100)의 합성 [반응식 30 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.90(s, 1H), 7.41(dd, J 1=8.4Hz, J 2=5.4Hz, 2H), 7.08(t, J=8,4Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.43(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.04-1.99(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.33(m, 6H)
실시예 92. 5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-크로멘-4-온(화합물번호 101)의 합성 [반응식 21 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.66(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.22(t, J=6.9Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.12(t, J=6.9Hz, 2H)
실시예 93. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-크로멘-4-온(화합물번호 102)의 합성 [반응식 30 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.86(s, 1H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 4.20(t, J=7.2Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.11(t, J=7.2Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.70-1.39(m, 6H)
실시예 94. 5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 103)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(브로모메틸)-피리딘 브롬화수소염과 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.75(s, 1H), 8.65(d, J=5.4Hz, 2H), 7.38(d, J=5.4Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 5.25(s, 1H), 5.22(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.84(s, 3H)
실시예 95. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 104)의 합성 [반응식 31 참조]
4-(브로모메틸)-피리딘 브롬화수소염과 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.95(s, 1H), 8.64(d, J=5.4Hz, 2H), 7.36(d, J=5.4Hz, 2H), 6.32(s, 1H), 5.44(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.33(m, 6H)
실시예 96. 5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 105)의 합성 [반응식 26 참조]
1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소염과 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.67(s, 1H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(d, J=9.0Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.21(t, J=6.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 2.60-2.50(br s, 4H), 1.7-1.45(m, 6H)
실시예 97. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 106)의 합성 [반응식 31 참조]
1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소염과 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 95의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.87(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.19(t, J=6.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.85(t, J=6.0Hz, 2H), 2.60-2.50(br s, 4H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.30(m, 12H)
실시예 98. 5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-7-(2-몰포린-4-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 107)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(2-클로로에틸)몰포린 염화수소염과 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.68(s, 1H), 7.11(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(d, J=9.0Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.20(t, J=5.7Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.73(t, J=4.8Hz, 4H), 2.88(t, J=5.7Hz, 2H), 2.61(t, J=4.8Hz, 4H)
실시예 99. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-몰포린-4-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 108)의 합성 [반응식 31 참조]
4-(2-클로로에틸)몰포린 염화수소염과 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 95의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.55-4.49(m, 1H), 4.19(t, J=5.7Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.73(t, J=4.5Hz, 4H), 2.87(t, J=5.7Hz, 2H), 2.62(t, J=4.5Hz, 4H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.33(m, 6H)
실시예 100. 5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-크로멘-4-온(화합물번호 109)의 합성 [반응식 21 참조]
3-브로모-1-프로판올과 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.69(s, 1H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.23(t, J=6.0Hz, 2H), 3.93(t, J=5.7Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.13(quintet, J=5.7Hz, 2H), 1.92(t, J=2.1Hz, 1H)
실시예 101. 2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 110)의 합성 [반응식 32 참조]
3-브로모-1-프로판올과 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 7, 58, 67의 방법 으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 6.40(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 4.21(t, J=6.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.88(t, J=6.0Hz, 2H), 2.16-2.08(m, 2H), 2.08-1.95(m, 3H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.33(m, 6H)
실시예 102. [5-하이드록시-6-메톡시-2-(4-메톡시-페녹시)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 111)의 합성 [반응식 21 참조]
브로모 에틸아세테이트와 4-메톡시페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.75(s, 1H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.28(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.84(s, 3H), 1.31(t, J=6.9Hz, 3H)
실시예 103. (2-싸이클로헥실옥시-5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 112)의 합성 [반응식 32 참조]
브로모 에틸아세테이트와 싸이클로헥산올을 이용하여 실시예 7, 58, 67의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.95(s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.45(s, 1H), 4.74(s, 2H), 4.55-4.48(m, 1H), 4.24(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.33(m, 6H), 1.30(t, J=6.9Hz, 3H)
실시예 104. 7-에톡시-2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 113)의 합성 [반응식 21 참조]
EtBr와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.58(s, 1H), 7.16(d, J=5.7Hz, 4H), 6.41(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.14(quartet, J=6.9Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.50(t, J=6.9Hz, 3H)
실시예 105. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 114)의 합성 [반응식 21 참조]
i-PrBr와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.57(s, 1H), 7.16(d, J=6.0Hz, 4H), 6.41(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.63(septet, J=6.0Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 1.42(d, J=6.3Hz, 6H)
실시예 106. 7-벤질옥시-2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 115)의 합성 [반응식 21 참조]
BnBr와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.61(s, 1H), 7.33-7.46(m, 5H), 7.15(d, J=6.0Hz, 4H), 6.46(s, 1H), 5.25(s, 1H), 5.21(s, 2H), 3.93(s, 3H)
실시예 107. 7-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 116)의 합성 [반응식 21 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.62(s, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(d, J=5.7Hz, 4H), 7.09(t, J=9.0Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 5.26(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.91(s, 3H)
실시예 108. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-크로멘-4-온(화합물번호 117)의 합성 [반응식 21 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.57(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(d, J=6.0Hz, 4H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.21(t, J=7.2Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.12(t, J=7.2Hz, 2H)
실시예 109. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 118)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(브로모메틸)-피리딘 브롬화수소염과 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.68(s, 1H), 8.65(d, J=5.7Hz, 2H), 7.37(d, J=5.7Hz, 2H), 7.16(d, J=6.3Hz, 4H), 6.38(s, 1H), 5.27(s, 1H), 5.22(s, 2H), 3.95(s, 3H)
실시예 110. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 119)의 합성 [반응식 26 참조]
1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소염과 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.59(s, 1H) 7.17(d, J=6Hz, 4H), 6.44(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.21(br t, J=6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.86(br t, J=5.4Hz, 2H), 2.55(br s, 4H), 1.60(br s, 4H), 1.47(br d, J=4.8Hz, 2H)
실시예 111. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-7-(2-몰포린-4-일-에톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 120)의 합성 [반응식 26 참조]
4-(2-클로로에틸)몰포린 염화수소염과 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 72의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.60(s, 1H), 7.17(d, J=6Hz, 4H), 6.43(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.73(br t, J=4.5Hz, 4H), 2.88(t, J=5.4Hz, 2H), 2.61(br t, J=4.5Hz, 4H)
실시예 112. 2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-6-메톡시-크로멘-4-온(화합물번호 121)의 합성 [반응식 21 참조]
3-브로모-1-프로판올과 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.60(s, 1H) 7.17(d, J=6Hz, 4H), 6.43(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 3.88(s, 5H), 2.13(quintet, J=6Hz, 2H), 2.00(br s, 1H)
실시예 113. [2-(4-플루오로-페녹시)-5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 122)의 합성 [반응식 21 참조]
브로모 에틸아세테이트와 4-플루오로페놀을 이용하여 실시예 58의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.67(s, 1H), 7.16(d, J=6Hz, 4H), 6.32(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.28(quartet, J=7.2Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 114. 8-클로로-5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 123)의 합성 [반응식 33 참조]
5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.5 g)을 클로로포름(20 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 1.0 N 설파닐 클로라이드/다이클로로메탄(5 mL)을 가한 후 1시간 교반하였다. 반응물에 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)를 가하여 반응을 종결시킨 후 클로로포름(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후 잔사물을 MPLC(5% EtOAc/CHCl3)로 정제하여 8-클로로-5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-메틸설파닐-크로멘-4-온(0.4 g, 74%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.77(s, 1H), 7.47(dd, J 1, J 2=7.5Hz, 2H), 7.38-7.21(m, 3H), 6.44(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.67(septet, J=6.0Hz, 1H), 1.43(d, J=6.0Hz, 6H)
실시예 115. 8-클로로-5-하이드록시-7-이소프로폭시-2-(피리딘-4-일옥시)-크로멘- 4-온(화합물번호 124)의 합성 [반응식 33 참조]
i-PrBr와 4-하이드록시피리딘을 이용하여 실시예 114의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.33(s, 1H), 7.94(d, J=5.4Hz, 2H), 6.54(d, J=5.4Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 6.17(s, 1H), 4.71(septet, J=6Hz, 1H), 1.46(d, J=6.3Hz, 6H)
실시예 116. 8-클로로-5-하이드록시-7-(3-하이드록시-프로폭시)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 125)의 합성 [반응식 33 참조]
3-브로모-1-프로판올과 페놀을 이용하여 실시예 114의 방법으로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.92(s, 1H), 7.57(dd, J 1, J 2=7.2Hz, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 6.71(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.59(t, J=4.8Hz, 1H), 4.25(t, J=6.0Hz, 2H), 3.59(td, J 1=6.0Hz, J 2=4.8Hz, 2H), 1.91(tt, J 1 , J 2=6.0Hz, 2H)
실시예 117. (8-클로로-5-하이드록시-4-옥소-2-페녹시-4H-크로멘-7-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르(화합물번호 126)의 합성 [반응식 33 참조]
브로모 에틸아세테이트와 페놀을 이용하여 실시예 114의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.83(s, 1H), 7.48(t, J=7.8Hz, 2H), 7.36(t, J=7.2Hz, 1H), 7.22(d, J=7.8Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 5.32(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.29(quartet, J=7.2Hz, 2H), 1.32(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 118. 7-에톡시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 127)의 합성 [반응식 30 참조]
EtBr와 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.79(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.58(quintet, J=3.9Hz, 1H), 4.12(quartet, J=7.2Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.68~2.70(m, 2H), 2.35(s, 5H), 2.04 ~2.12(m, 2H), 1.89~2.00(m, 2H), 1.49(t, J=7.2Hz, 3H)
실시예 119. 5-하이드록시-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 128)의 합성 [반응식 30 참조]
i-PrBr와 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.78(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.60(quintet, J=6Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 2.65~2.71(m, 2H), 2.33(s, 5H), 2.05~2.10(m, 2H), 1.92~2.01(m, 2H), 1.41(d, J=6Hz, 6H)
실시예 120. 7-벤질옥시-5-하이드록시-6-메톡시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 129)의 합성 [반응식 30 참조]
BnBr와 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 13.05(s, 1H), 7.90~7.87(m, 2H), 7.64(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53~7.36(m, 3H), 6.86(s, 1H), 5.23(s, 2H), 4.80(quintet, J=3.6Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.61~2.51(m, 2H), 2.34(br t, J=8.4Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.05~1.95(m, 2H), 1.82~1.75(m, 2H)
실시예 121. 7-(4-플루오로-벤질옥시)-5-하이드록시-6-메톡시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 130)의 합성 [반응식 30 참조]
4-플루오로벤질 브로마이드와 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.84(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(d, J=8.7Hz, 1H), 7.08(t, J=8.7Hz, 2H), 6.39(s, 1H), 5.44(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.55(quintet, J=3.6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.65~2.70(m, 2H), 2.32(s, 5H), 2.04~2.11(m, 2H), 1.89~1.99(m, 2H)
실시예 122. 5-하이드록시-6-메톡시-7-[2-(4-메톡시-페닐)-에톡시]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-크로멘-4-온(화합물번호 131)의 합성 [반응식 30 참조]
4-메톡시펜에틸 브로마이드와 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 85의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.79(s, 1H), 7.22(d, J=9Hz, 2H), 6.86(d, J= 8.7Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.57(quintet, J=3.3Hz, 1H), 4.20(t, J=6.9Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.12(t, J=6.9Hz, 2H), 2.70(br s, 2H), 2.33(s, 5H), 2.03~2.17(m, 2H), 1.90~1.99(m, 3H)
실시예 123. 5-하이드록시-6-메톡시-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(피리딘-4-일메톡시)-크로멘-4-온(화합물번호 132)의 합성 [반응식 31 참조]
4-(브로모메틸)-피리딘 브롬화수소염과 4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 이용하여 실시예 95의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.89(s, 1H), 8.64(d, J=5.7Hz, 2H), 7.35(d, J=5.7Hz, 2H), 6.32(s, 1H), 5.45(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.56(br s, 2H), 3.95(s, 3H), 2.69(br s, 2H), 2.33(s, 5H), 2.01~2.15(m, 2H), 1.91~1.99(m, 2H)
실시예 124. 아세트산 7-아세톡시-8-(1,1-다이메틸-알릴)-6-메톡시-4-옥소-2-페닐- 4H-크로멘-5-일 에스테르(화합물번호 133)의 합성 [반응식 34 참조]
오록시린 A(Oroxylin A, 4 g), K2CO3(5.8 g), TBAI(520 mg)의 DMF(70 mL) 현탁액에 프레닐 브로마이드(2.5 mL)를 넣고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 H2O(30 mL)에 희석하고 포화 NH4Cl 수용액으로 산성화시켰다. 이 용액을 EtOAc(200 mL)로 추출하고 유기층을 물과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과하여 얻은 용액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페닐-크로멘-4-온(3.6 g, 73%)을 얻었다.
5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페닐-크로멘-4-온(800 mg), NaOAc(427 mg)의 혼합물에 Ac2O(32 mL)를 넣고 24시간동안 환류 교반하였다. 반응용액을 상온으로 식히고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 중단하였다. 얻은 용액을 EA(200 mL)로 추출하고 H2O과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔사를 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 아세트산 5-아세톡시-8-(1,1-다이메틸-알릴)-6-메톡시-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일 에스테르(630 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.93-5.00(m, 2H), 6.33(dd, J=10.7Hz, 17.6Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 7.49-7.55(m, 3H), 7.84-7.87(m, 2H)
실시예 125. 아세트산 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 134)의 합성 [반응식 34 참조]
화합물번호 133(300 mg)을 THF/MeOH 1:1 용액(15 mL)에 녹이고 8M HCl 용액(10 mL)를 넣고 밤새도록 교반 하였다. 반응 용액을 EtOAc로 추출하고 H2O과 소금물으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 증류하였다. 얻은 잔사를 MPLC(1% MeOH/CH2Cl2)하여 아세트산 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일 에스테르(225 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.65(s. 6H), 2.30(s, 3H), 4.92-4.98(m, 2H), 6.29(dd, J 1 =10.7Hz, J 2=17.6Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.50-7.57(m, 3H), 7.89-7.91(m, 2H), 13.27(s, 1H)
실시예 126. 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페닐-크로멘-4-온(화합물번호 135)의 합성 [반응식 34 참조]
화합물번호 133(300 mg)에 1M NaOH 수용액과 EtOH의 1 : 1 용액(27 mL)를 넣고 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 1M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 얻은 유기층을 H2O과 소금물으로 씻어주고 무수 Na2SO4 건조, 여과, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC(1% MeOH/CH2Cl 2)하여 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페닐-크로멘-4-온(161 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.70(s, 6H), 4.06(s, 3H), 4.92(s, 2H), 4.97(d, J=7.8Hz, 2H), 6.32(dd, J 1 =10.7Hz, J 2=17.6Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.88-7.91(m, 2H), 13.41(s, 1H)
실시예 127. 5-하이드록시-6-메톡시-8,9,9-트리메틸-2-페닐-8,9-다이하이드로-퓨로[2,3-h]크로멘-4-온(화합물번호 136)의 합성 [반응식 34 참조]
화합물번호 133(300 mg), NaOH(274 mg)에 MeOH(14 mL)를 넣고 60 ℃에서 밤새도록 반응하였다. 온도를 상온으로 식힌 다음, 1M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 중단하고 EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 H2O과 소금물으로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 증류하였다. 얻은 잔사를 MPLC(1% MeOH/CH2Cl 2)하여 5-하이드록시-6-메톡시-8,9,9-트리메틸-2-페닐-8,9-다이하이드로-퓨로[2,3-h]크로멘-4-온(225 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.34(s, 3H), 1.47(d, J=6.6Hz, 3H), 1.61(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.60(q, J=6.6Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 7.52-7.56(m, 3H), 7.84- 7.87(m, 2H), 13.08(s, 1H)
실시예 128. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페닐-크로멘-4-온(화합물번호 137)의 합성 [반응식 34 참조]
실시예 124에서 얻은 5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페닐-크로멘-4-온(600 mg)과 톨루엔(34 mL)의 투명한 용액에 프로리실(Florisil, 6 g)을 넣고 22시간동안 환류, 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각하고 10% MeOH/CH2Cl2(30 mL)로 희석하여 여과하고 10% MeOH/ CH2Cl2로 고체를 씻어주었다. 얻은 용액의 용매를 감압 증류하여 얻은 잔사를 Hexane/EtOAc로 재결정하여 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페닐-크로멘-4-온(130 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.71(s, 3H), 1.83(s, 3H), 3.58(d, J=6.6Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 5.27-5.31(m, 1H), 6.6(s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.49-7.56(m. 3H), 7.88-7.91(m, 2H), 12.93(s, 1H)
실시예 129. 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 138)의 합성 [반응식 35 참조]
5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온을 이용하여 실시예 124의 방법으로 얻은 5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페녹시-크 로멘-4-온(500 mg), 프로리실(Florisil, 5 g)의 혼합물에에 톨루엔(30 mL)을 넣고 밤새도록 환류, 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석시키고 여과하였다. 얻어진 용액을 감압 증류시키고 MPLC(1.5% MeOH/CH2Cl2)하여 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페녹시-크로멘-4-온(201 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 3H), 1.73(s, 3H), 3.38(d, J=7.2Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 5.14-5.19(m, 1H), 5.32(s, 1H), 6.53(s, 3H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.44-7.49(m, 1H)
실시예 130. 아세트산 5-아세톡시-8-(1,1-다이메틸-알릴)-6-메톡시-4-옥소-2-페녹시-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물번호 139)의 합성 [반응식 35 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페녹시-크로멘-4-온(400 mg), NaOAc(356 mg)의 혼합물에 Ac2O(20 mL)를 넣고 24시간동안 환류, 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 중단하였다. 얻은 용액을 EtOAc(100 mL)로 추출하고 H2O과 소금물으로 씻어준 다음 무수 Na2SO4로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔사를 MPLC(20% EtOAc/Hexane)하여 아세트산 5-아세톡시-8-(1,1-다이메틸-알릴)-6-메톡시-4-옥소-2-페녹시-4H-크로멘-7-일 에스테르(466 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.54(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.88-4.97(m, 2H), 5.36(s, 1H), 6.16(dd, J 1 =10.5Hz, J 2=17.1Hz, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.42-7.47(m, 2H)
실시예 131. 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(화합물번호 140)의 합성 [반응식 35 참조]
5-하이드록시-6-메톡시-7-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-2-페녹시-크로멘-4-온(507 mg)을 DMF(20 mL)에 녹이고 NaOMe를 70mg씩 나눠서 2회에 걸쳐 천천히 넣고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 중단하고 EtOAc(50 mL)로 추출하여 얻은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 필터, 감압 증류하였다. 얻은 잔사를 MPLC(MeOH/CH2Cl2)하여 8-(1,1-다이메틸-알릴)-5,7-다이하이드록시-6-메톡시-2-페녹시-크로멘-4-온(160 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 3H), 1.73(s, 3H), 3.38(d, J=7.2Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 5.14-5.19(m, 1H), 5.32(s, 1H), 6.53(s, 1H), 7.18-7.20(m. 2H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.44-7.49(m, 2H), 12.92(s, 1H)
실시예 132. 5-하이드록시-6-메톡시-8,8-다이메틸-2-페닐-8H-피라노[2,3-f]크로멘-4-온(화합물번호 141)의 합성 [반응식 34 참조]
실시예 128의 방법으로 얻은 5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페닐-크로멘-4-온(250 mg, 0.71 mmol)의 벤젠(20 mL) 용액에 DDQ(214 mg, 0.92 mmol)을 넣은 후 밤새도록 환류하였다. 실온으로 식힌 후 반응물을 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 MPLC(5% EtOAc/CHCl3)로 정제하여 5-하이드록시-6-메톡시-8,8-다이메틸-2-페닐-8H-피라노[2,3-f]크로멘-4-온(115 mg, 46%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.88(s, 1H), 7.89~7.86(m, 2H), 7.57~7.52(m, 3H), 6.83(d, J=9.9Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.65(d, J=9.9Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.55(s, 6H)
실시예 133. 5-하이드록시-6-메톡시-8,8-다이메틸-2-페녹시-8H-피라노[2,3-f]크로멘-4-온(화합물번호 142)의 합성 [반응식 35 참조]
5,7-다이하이드록시-6-메톡시-8-(3-메틸-부트-2-에닐)-2-페녹시-크로멘-4-온을 이용하여 실시예 132의 방법으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 12.87(s, 1H), 7.48(t, J=7.5Hz, 2H), 7.35(t, J=7.2Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 2H), 6.60(d, J=9.9Hz, 1H), 5.60(d, J=10.2Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 3.89(s, 3H), 1.52(s, 6H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 정제의 제조
본 발명의 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구투여용 정제를 습식과립법 및 건식과립법을 이용하여 제조하였다.
[조성]
유효화합물 200 mg, 경질 무수규산 10 mg, 스테아린산 마그네슘 2 mg, 미세결정 셀룰로오즈 50 mg, 전분 글리콜산 나트륨 25 mg, 옥수수 전분 113 mg, 무수에탄올 적량.
제조예 2 : 연고제의 제조
본 발명의 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 연고제를 제조하였다.
[조성]
유효화합물 5 g, 세틸팔미테이트 20 g, 세탄올 40 g, 스테아릴알콜 40 g, 미리스탄이소프로필 80 g, 모노스테아린산 소르비탄 20 g, 폴리솔베이트 60 g, 파라옥시안식향산 프로필 1 g, 파라옥시안식향산 메틸 1 g, 인산 및 정제수 적량
제조예 3 : 주사제의 제조
본 발명의 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.
[조성]
유효화합물 100 mg, 만니톨 180 mg, 인산일수소나트륨 25 mg, 주사용 물 2974 mg
실험예 1. 포도당 흡수도 분석
근육 세포인 C2C12 세포를 10% 우혈청알부민(BSA: bovine serum albumin)이 들어있는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 세포 배양하였다. 세포배양 후 3일째 되는 날에 2% 우태혈청(FBS: Fetal Bovine Serum)이 포함된 배양액으로 치환한 후 6일간 세포 분화를 유도시켜 세포가 85% 이상 분화하였을 때 실험에 사용하였다. 세포를 완전히 분화시킨 후, 제시된 농도의 시료를 세포 배양액에 가하고 일정시간 배양한 후, HBS(HEPES buffered saline, pH 7.4)로 2회 세척하여 배지 안에 존재하는 포도당을 제거하였다. 각 웰에 [3H]-2- 데옥시글루코스(3.2 μCi/nmol)를 첨가하고, 10분 동안 방치한 후 HBS 완충액을 제거하고 차가운 PBS를 가함으로써 반응을 정지시켰다. 차가운 PBS로 두 번 더 세척한 후, 세포융해 완충액(Cell lysis buffer; 1% SDS, 0.2N NaOH)을 가하여 세포를 용해시킨 후, 액체 방사능 계측기를 이용하여 방사능을 측정하였다.
다음 표 2는 각 시험화합물에 대한 대조군을 기준으로 증가된 포도당의 흡수 도를 나타낸 것이다.
화합물번호 포도당 흡수도(배) 화합물번호 포도당 흡수도(배)
50 ㎛ 100 ㎛ 50 ㎛ 100 ㎛
1 1.62 1.78 31 0.03 0.03
2 1.15a 1.01a, b 32 0.54
3 1.90 0.10 33 0.90 0.85
4 2.02a 1.18a, b 34 2.19 1.29
5 0.56a 0.47a, b 35 0.93 0.85
6 0.53a 0.54a, b 36 0.82 1.01
7 1.33a 1.24a, b 37 1.18 0.05
8 0.82a 0.87a, b 38 1.01 1.01
9 1.38 1.94 39 0.99 0.81
10 0.92a 0.91a, b 40 1.12 0.77
11 0.64 0.10 41 0.10 0.15
12 0.87a 0.73a, b 42 1.04 0.99
13 0.85 1.30 43 1.15 0.86
14 0.43 0.03 44 1.12 0.43
15 0.93 2.00 45 Prodrug
16 1.43 0.03 46 Prodrug
17 0.92 1.73 47 Prodrug
18 0.75 0.60 48 Prodrug
19 0.85 1.68 49 Prodrug
20 0.50 0.38 50 Prodrug
21 0.81 0.85 51 Prodrug
22 0.66 1.18 52 Prodrug
23 1.23 1.53 53 Prodrug
24 1.03 1.10 54 Prodrug
25 1.25 2.99 55 1.27 1.18
26 0.95 0.78 56 Metabolite
27 0.94 1.20 57 1.16
28 0.85 0.53 58 1.73
29 0.88 0.53 59 1.68
30 0.68 0.55 60 1.52

화합물번호 포도당 흡수도(배) 화합물번호 포도당 흡수도(배)
50 ㎛ 100 ㎛ 50 ㎛ 100 ㎛
61 1.05 0.02 96 1.23 0.54
62 0.95 0.48 97 1.10 0.60
63 0.86 1.08 98 0.93 1.08
64 0.89 0.95 99 0.75 0.72
65 1.59 1.52 100 0.68 0.60
66 0.98 0.59 101 0.65 0.66
67 0.91 0.85 102 0.91 1.03
68 1.55 0.70 103 0.94 0.95
69 0.66 0.86 104 0.88 0.66
70 1.30 2.14 105 0.68 0.64
71 0.64 1.00 106 0.86 0.82
72 1.77 0.00 107 0.75 0.45
73 0.77 0.89 108 1.49 1.60
74 0.98 1.61 109 0.57 0.57
75 0.52 0.93 110 1.25 1.36
76 1.05 1.23 111 0.68 0.62
77 1.52 1.05 112 0.84 0.91
78 0.96 0.61 113 1.21 0.94
79 1.27 0.91 114 0.86 0.72
80 2.30 2.08 115 1.00 0.68
81 0.95 0.84 116 0.83 0.66
82 2.43 0.73 117 0.84 0.59
83 1.16 0.91 118 0.84 1.02
84 1.29 0.47 119 0.70 0.61
85 1.14 0.76 120 0.68 0.72
86 1.57 1.01 121 0.77 0.75
87 1.01 0.62 122 0.72 0.74
88 0.94 2.61 123 0.80 0.72
89 1.14 0.84 124 1.71 0.02
90 2.28 1.92 125 0.51 0.75
91 0.76 0.63 126 0.81 0.99
92 0.89 0.05 127 0.86 0.70
93 0.79 0.51 128 0.95 0.82
94 0.66 0.45 129 0.86 0.27
95 0.64 0.49 130 0.86 0.51

화합물번호 포도당 흡수도(배) 화합물번호 포도당 흡수도(배)
50 ㎛ 100 ㎛ 50 ㎛ 100 ㎛
131 1.03 0.00 137 1.12 0.98　
132 0.79 0.60 138 0.98 1.20　
133 1.20 1.02　 139 0.85 1.24　
134 1.00 0.85 140 1.10 　0.85
135 1.29 0.77 141 0.88 0.68　
136 0.76 0.22 142 0.76 0.24　
* (+)-대조군 : 로지글리타존(Rosiglitazone), 포도당 흡수도 1.7∼3.0 배 증가(100 mm) * L6 근육세포 : 22~24 시간 동안 배양 a : 4시간 배양 b : 75 mm

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 혈당 강하 효과가 우수하므로 당뇨병 치료제로 유용하다.

Claims (2)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 크로멘-4-온 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 112004061348415-PAT00040
    상기 화학식 1에서,
    X는 단일결합; O; S; S(O); SCH2; Se; NH; CH2; CH2CH2; 또는 CH=CH를 나타내고,
    R1은 C1-C6알킬기; 할로겐원자, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보네이트 및 아미노C1-C6알킬카보네이트기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기; 피리딘기; 또는 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 피페리딘기를 나타내고,
    R2는 수소원자; 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
    R3은 수소원자; 하이드록시; C1-C6알콕시기; 또는 C1-C6 알킬카보네이트기를 나타내고,
    R4는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록시기; C1-C6알킬기; 또는 C1 -C6알콕시기 를 나타내고,
    R5는 할로겐원자; C1-C6알킬기; C1-C6알킬카보네이트기; 하이드록시기; C1-C6알콕시기; 하이드록시C1-C6알콕시기; 할로겐원자, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 벤질C1-C6알콕시기; C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐C1-C6알콕시기; 피리디닐C1 -C6알콕시기; 피페리디닐C1-C6알콕시기; 또는 몰포리닐C1-C6알콕시기를 나타내고.
    R6은 수소원자; 할로겐원자; C1-C6알킬기; 또는 C2-C6 알케닐기를 나타내고,
    또는 상기 R5 및 R6은 서로 결합하여 산소원자가 포함된 5-7원의 헤테로고리를 형성한다.
  2. 다음 화학식 1로 표시되는 크로멘-4-온 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭을 함유하는 것임을 특징으로 하는 당뇨 및 비만 치료예방제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004061348415-PAT00041
    상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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