KR20060036399A - 피페라진 유도체 및 사용 방법 - Google Patents

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제니퍼 엔 차우
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토마스 누옌
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지아왕 주
크리스토퍼 에이치 포트쉬
니안헤 한
아이웬 리
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Abstract

본 발명은 염증 매개 질환과 같은 동통 및 질환의 치료에 유용한 선택된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 화합물, 이의 유사체, 약물 전구체 및 약학적으로 용인가능한 유도체에 관한 것이며, 또한 동통, 염증 등을 포함하는 질환 및 그밖의 다른 질병 또는 증상을 예방하고 치료하기 위한 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법 뿐만 아니라 상기 제조방법에 유용한 중간 물질에 관한 것이다.
피페라진 유도체, 브라디키닌, 칼리딘, 염증성 동통

Description

피페라진 유도체 및 사용 방법{PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE}
본 출원은 본원에서 참고문헌으로 인용된, 2003 년 6 월 20 일자로 출원한 미국 가출원 번호 제 60/480,303 호의 이점을 청구하고 있다.
본 발명은 약학적 제제 분야에 속하며 특히 동통을 포함하는 염증-관련 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 용도 및 방법에 관한 것이다.
미국에서만 2 백만명 이상의 사람들이 어떤 일정한 날에 만성 동통으로 고통받고 있다[T. Jessell 및 D. Kelly, Pain and Analgesia in PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE, third edition(E. Kandel, J. Schwartz, T. Jessell, eds.), (1991)]. 불행하게도, 현재 동통의 치료는 단지 부분적으로만 효과적이며 생활방식의 변화, 쇠약 및/또는 위험한 부작용을 야기할 수 있다. 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항-염증 약물("NSAIDs")은 염증성 동통을 효과적으로 완화시키지만 이들 약물은 또한 신장에 독성을 나타내며 고투여량일 경우에는 위장 과민상태, 궤양형성, 출혈, 증가되는 심혈관 위험도 및 착란을 야기하는 경향이 있다. 아편양제제를 치료받은 환자는 자주 착란 및 변비를 경험하며 장기간의 아편양제제 사용은 내성 및 의존성에 관련되어 있다. 리도카인 및 믹셀리틴(mixelitine)과 같은 국소 마취제는 동통의 저해 및 정상 감각의 손실을 동시에 야기한다. 게다가, 전신적으로 사용하였을 경우, 국소 마취제는 심혈관 부작용과 관련되어 있다. 그러므로, 현재 만성 동통의 치료시에 충족되지 않는 요구가 있다.
동통은 환경으로부터 수용하고 전달하여 신경계에서 판단하는 신호를 기저로 하는 지각 반응이다[M. Millan, Prog. Neurobiol. 57:1-164 (1999)를 참조하라]. 열 및 접촉과 같은 유해한 자극은 중추 신경계("CNS")로 신호를 보내기 위해 특수화된 피부의 감각 수용체를 야기시킨다. 이러한 과정을 외상수용(nociception)이라 명명하며 이를 매개하는 말초성 감각 신경원이 외상수용기이다. 외상수용기로부터 신호의 강도 및 CNS 에 의한 그 신호의 추출 및 생성에 따라 사람은 유해한 자극을 고통스럽게 느끼거나 느끼지 않을 수 있다. 동통의 지각이 자극의 강도에 대하여 적절히 결정될 때, 동통은 그것의 의도된 예방 작용을 제공한다. 그러나, 특정한 유형의 근육 손상은 상대적으로 해가 없 는 자극을 강한 고통으로 지각하는, 통각과민이나 전유해감각(pronociception)으로 알려진 현상을 야기하며 이는 사람의 동통 역치가 낮아졌기 때문이다. 염증 및 신경 손상 둘 다 통각과민을 유도할 수 있다. 그러므로, 햇볕화상, 골관절염, 대장염, 심장염, 피부염, 근육염, 신경염, 염증성 장질환, 교원성 혈관 질환(류마티스성 관절염 및 루푸스 포함) 등과 같은 염증성 증상을 앓고 있는 사람들은 종종 증가된 감각의 동통을 경험한다. 유사하게, 외상, 수술, 절단, 농양, 작열통, 교원성 혈관 질환, 탈수 질환, 삼차 신경통, 암, 만성 알콜중독, 발작, 시상통 증후군, 당뇨병, 헤르페스 감염, 후천성 면역 결핍 증후군("AIDS"), 독소 및 화학요법은 동통을 야기하는 신경 손상을 유발한다.
외상수용기가 정상 이하로 외부 신호를 도입하는 메카니즘 및 통각과민이 더 잘 이해되었기 때문에, 동통 역치의 감소를 억제시켜 경험하는 동통의 양을 감소시키기 위해 통각과민에 관련된 과정을 목표로 할 수 있다.
브라디키닌(BK) 및 관련 펩티드인 칼리딘(Lys-BK)은 심혈관 및 신장계에서의 키닌의 생리학적 작용을 중재한다. 그러나, 활성 펩티드인 BK 와 칼리딘은 혈장 및 그외 생물학적 체액 내의 펩티다제 및 다양한 세포로부터 방출되는 펩티다제에 의해 빨리 분해되며, 혈장에서의 BK 의 반감기는 대략 17 초로 보고되었다(1). BK 와 칼리딘은 카르복시말단의 아르기닌 잔기를 제거하여 des-Arg BK 또는 des-Arg-칼리딘을 생성하는 카르복시펩티다제 N 에 의해 체내에서 급속히 물질대사로 변화된다. Des-Arg-칼리딘은 인간에서 우세한 키닌 중 하나이고 인간에서 키닌의 병태생리학적 작용을 중재한다. 게다가 매우 유력한 전염증성(proinflammatory) 펩티드인 des-Arg-BK 또는 des-Arg-칼리딘은 혈관확장, 혈관 투과 및 기관지수축을 유도한다고 알려져 있다[Regoli 및 Barabe, Pharmacological Rev, 32(1), 1-46 (1980)을 참조하라]. 게다가, des-Arg-BK 및 des-Arg-칼리딘은 염증 및 염증성 동통의 매우 중요한 매개체일 뿐만 아니라 이를 유지하는데 관련되어 있다. 또한 패혈증성 쇽, 관절염, 안지나 및 편두통과 같은 동통이 현저한 특징인 증상이 des-Arg-칼리딘의 과생산과 연관되어 있다는 증거가 있다.
키닌의 다면발현성 작용을 매개하는 막 수용체는 B1 및 B2 로 명명된 상이한 두 부류가 존재한다. 두 부류의 수용체 둘 다를 인간을 포함하는 다양한 종으로부터 클로닝하고 서열결정하였다[Menke 등의 J. Biol. Chem. 269, 21583-21586 (1994) ; Hess 등의 Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 260-268 (1992)]. 이들 수용체는 7 개의 추정 막 스패닝 영역(seven putative membrane spanning region)을 갖는 수용체에 연결된 전형적인 G 단백질이다. 다양한 조직에서, BK 수용체는 널리 공지 된 모든 2 차 전달자(messenger)에 연결된다. BK 에 대해 더 높은 친화성을 갖는 B2 수용체는 브라디키닌 수용체의 가장 효과적인 형태가 됨을 나타낸다. 브라디키닌에 대한 기본적인 모든 일반 생리학적 반응 및 많은 병태생리-병리학적 반응은 B2 수용체에 의해 매개된다.
반면에, B1 수용체는 BK 보다 des-Arg-BK 에 더 높은 친화성을 나타내지만 des-Arg-BK 는 B2 수용체에서 불활성이다. 게다가, B1 수용체는 대부분의 조직에서 일반적으로 발현되지 않는다. B1 수용체의 발현은 특정한 종류의 만성 염증이나 전신 손상 뿐만 아니라 상해 또는 조직 손상에 따라 유도된다[F. Marceau 등의 Immunopharmacology, 30, 1-26 (1995)]. 게다가, B1 수용체에 의해 매개되는 반응은 토끼, 랫 및 돼지에서의 박테리아성 리포다당류(LPS) 또는 염증성 사이토카인의 투여 후에 0 의 수준(null level)으로부터 상향-조절된다.
B1 수용체의 유도할 수 있는 발현과 연관된 키닌의 동통-유도 특성으로 인해 정상 조직에서 최소한의 작용을 나타내며 손상 조직에서 특히 작용할 수 있는 항-염증성 제제, 항-외상수용 제제, 항통각과민 제제 및 진통제의 개발에서 B1 수용체가 중요한 표적으로 여겨지게 되었다.
특정 화합물이 브라디키닌 길항물질로서 기재되어 있다. 2003 년 1 월 30 일자로 공개된 제 WO 03/07958 호에 테트라히드로퀴녹살린이 기재되어 있다. 디히드로퀴녹살린온이 JACS 커뮤니케이션에 기재되어 있다.
피페라진-2,3,5-트리온이 Tet. Lett., 40, 7557-7560 (1999)에 기재되어 있다. 1995 년 3 월 8 일자로 공개된 유럽 출원 제 641779 호에 혈소판 응집 저해제로서 3,6-디옥소피페라진을 기재하고 있다.
명확하게, 염증 및 동통의 신규하고 안전하고 효과적인 치료가 필요하다. 이러한 제제를 본 발명에서 제공하였다.
본 발명은 염증 및 동통을 치료하는데 유용한 다음 화학식 Ⅰ 로 규정된 화합물 부류에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00001
이 식에서,
R1 이 H 이고, R2 가 4-메틸페닐이고, R3 과 R3a 가 함께 옥소를 형성하고, R5 와 R5a 가 둘 다 H 이며, R4 와 R4a 가 둘 다 메틸일 때 R 은 시클로헵틸이 아니고 ; 또한 R1 이 H 이고, R2 는 2,4,6-트리메틸페닐이고, R3 과 R3a 가 함께 옥소를 형성하며, R4, R4a, R5 및 R5a 가 H 일 때 R 은 시클로헵틸이 아니며 ; 또한 염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
q 는 0-3 이고 ;
t 는 0-2 이고 ;
X 는 NH, S, O 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 여기에서, Ra 가 -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 또는 -SO2NR8R8 ’일 때 R3 과 R3a 또는 R4 와 R4a 가 함께 옥소를 형성하지 않는 경우에는, Ra 는 알킬, 치환된 알킬, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 및 -SO2NR8R8 ’ 중에서 선택한 것이고 ;
R 은 다음의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 및 (i) 중에서 선택한 것이고
(a) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(b) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 4-7 개의 원자로 이루어진 카르보시클로 고리
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(c) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 4-7 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 고리
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(d) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 아릴알킬
할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(e) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일알킬
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(f) 5-7 개의 원자로 이루어진 시클로알킬,
(g) 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 4-7 개의 원자로 이루어진 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(h) 디페닐메틸, 및
(i) 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리
할로, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
R1 은 H, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택한 것이고 ; 선택적으로 R 과 R1 은 상기 R 과 R1 에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 1-2 개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 페닐 기가 융합되며, 또한 염기성 성분으로 치환된 5-8 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 고리를 형성하며 ;
R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일, 4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
R3, R3a, R4, R4a, R5 및 R5a 는 독립적으로 H, C1 -3 알킬 및 치환된 C1 -3 알킬 중에서 선택한 것이고 ;
또는 R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R4 와 R4a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R5 와 R5a 는 함께 옥소를 형성하고 ;
R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오 로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
Rx 는 H, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택한 것이며 ;
상기 각각의 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, q 는 1-2 이고, t 는 1 인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, q 는 1 인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, X 는 NH 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 상기 Ra 는 (C1 -3)알킬 또는 Boc 이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅰ 에서, X 가 NH 인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 인단일과 같은 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 크로만(chroman) 및 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일과 같은 부분적으로 불포화된 헤테로시클일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디 히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 페닐 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고 ; R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되며, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일 및 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬 중에서 선택한 염기성 성분으로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 3-((피페리딘-1-일에틸)아미노메틸)페닐 및 4-이미다졸린-2-일페닐 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 예를 들어, 4-(이미다졸린-2-일)페닐메틸, 4-(이미다졸린-2-일)페닐에틸 및 4-(이미다졸린-2-일)페닐프로필과 같은, 염기성 성분으로 치환된 페닐-(C1 -3)-알킬이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, R1 은 H 또는 메틸인 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-(C2 -4)-알켄일, 페닐, 나프틸, 5 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 5 개의 원자로 이루어진 황 함유 헤테로아릴, 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 9 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 10 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 2-티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 3-피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 임의로 치환된 것이며, 바람직하게 메틸, 클로로, 메톡시, -OCF3 또는 -CF3 중에서 독립적으로 선택한 1 또는 2 개의 기로 치환되었으며 ; R2 는 예를 들어, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 4-3차-부틸페닐 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 4-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 다음 중에서 독립적으로 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 이다.
선택적으로, 본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 메틸 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R8 및 R8’는 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이며, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, Rx 는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다(예를 들어, Rx 는 H 이다).
본 발명은 또한 다음의 화학식 Ⅱ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00002
이 식에서,
염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
X 는 NH, S, O 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 여기에서, Ra 가 -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 또는 -SO2NR8R8 ’일 때, R3 과 R3a 또는 R4 와 R4a 가 함께 옥소를 형성하지 않는 경우에는, Ra 는 알킬, 치환된 알킬, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 및 -SO2NR8R8 ’ 중에서 선택한 것이고 ;
R 은 다음의 (a), (b), (c), (d) 및 (e) 중에서 선택한 것이고
(a) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(b) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페닐
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(c) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
(d) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 아릴알킬
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일, 및
(e) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴알킬
할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
R1 은 H, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택한 것이고 ; 선택적으로 R 과 R1 은 상기 R 과 R1 에 부착된 질소 원자와 함께, 페닐 고리가 융합되고, 임의로 1-2 개의 다른 헤테로원자를 함유하며, 또한 염기성 성분으로 치환된 5-8 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 고리를 형성하며 ;
R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일, 4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
R3, R3a, R4, R4a, R5 및 R5a 는 독립적으로 H, C1 -3 알킬 및 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ;
또는 R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R4 와 R4a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R5 와 R5a 는 함께 옥소를 형성하고 ;
R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
Rx 는 H, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택한 것이며 ;
상기 각각의 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알 킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, X 는 NH 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 상기 Ra 는 (C1 -3)알킬 또는 Boc 이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅱ 에서, X 가 NH 인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 인단일과 같은 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 크로만 및 2,2-디옥소 -3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일과 같은 부분적으로 불포화된 헤테로시클일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 페닐 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고 ; R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되며, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일 및 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬 중에서 선택한 염기성 성분으로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 3-((피페리딘-1-일에틸)아미노메틸)페닐 및 4-이미다졸린-2-일페닐 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 예를 들어, 4-(이미다졸린-2-일)페닐메틸, 4-(이미다졸린-2-일)페닐에틸 및 4-(이미다졸린-2-일)페닐프로필과 같은, 염기성 성분으로 치환된 페닐-(C1 -3)-알킬이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, R1 은 H 또는 메틸인 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-(C2-4)-알켄일, 페닐, 나프틸, 5 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 5 개의 원자로 이루어진 황 함유 헤테로아릴, 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 9 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 10 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 2-티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 3-피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 임의로 치환된 것이며, 바람직하게 메틸, 클로로, 메톡시, -OCF3 또는 -CF3 중에서 독립적으로 선택한 1 또는 2 개의 기로 치환되었으며 ; R2 는 예를 들어, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로- 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 4-3차-부틸페닐 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1-6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알 킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 다음 중에서 독립적으로 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히 드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 이다.
선택적으로, 본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 메틸 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R8 및 R8’는 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이며, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅱ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, Rx 는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다(예를 들어, Rx 는 H 이다).
본 발명은 또한 다음의 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00003
이 식에서,
염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리이고
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이고 ;
R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일, 4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R 은 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 인단일과 같은 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 크로만 및 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일과 같은 부분적으로 불포화된 헤테로시클일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, 각각의 R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알 킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택하였으며 ;
R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록 시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ;
각각의 R2 는 임의로 치환된 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일이고 ;
Ra 는 H 이며 ;
R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2-4-알켄일, 5 내지 8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R 위치에서의 염기성 성분은 다음 중에서 독립적으로 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로(azaicyclo) [3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 다음의 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00004
이 식에서,
R9, R10 및 R11 중 적어도 하나가 염기성 성분이고 ; 또한 염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
C 고리는 4 내지 7 개의 원자로 이루어진 포화 카르보시클로 또는 헤테로시클로 성분이고 ; 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일로 임의로 치환된 것이며 ;
상기 화학식 Ⅳ 에서, R’은
Figure 112005072484846-PCT00005
이고 ;
이 식에서,
R1 은 독립적으로 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일
중에서 선택한 것이고
티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일, 4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로
치환된 것이며
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이며 ;
R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
R9, R10 및 R11 은 동일하거나 또는 상이한 것으로, H, 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, 염기성 성분, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일을 나타내며, 여기에서 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R9 및 R11 은 H 이고, 이때의 R10 은 다음 중에서 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸- N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R10 및 R11 은 H 이고, 이때의 R9 는 다음 중에서 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아 미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R9 및 R10 은 H 이 고, 이때의 R11 은 다음 중에서 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, C 고리는 다음 중에서 선택한 것이고
Figure 112005072484846-PCT00006
;
상기 화학식에서,
Rb 는 R’, H 및 C1 -2-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
Ry 는 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C4)알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, C3 -6-시클로알킬, 치환된 C3 -6-시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것이며 ;
Rb 가 수소이거나 또는 C1 -2 알킬일 때 R”은 R’이거나, 또는 Rb 가 R’일 때 R”가 수소이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔-6-일, 1-벤조푸르-2-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1H-피라졸-4-일, 티엔-2-일, 5-이소옥사졸티엔-2-일, 벤조티엔-2-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 테트라히드로이소퀴놀일, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8- 퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이며, 각각의 R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅳ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 2-나프틸, 1-나프틸, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디클로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-비페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-메틸페닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅳ 에서, R1 은 H 인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅳ 에서, R2 는 2-나프틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅳ 에서, R2 는 3,4-디클로로페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅳ 에서, R2 는 3-트리플루오로메틸페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음의 화학식 Ⅴ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00007
이 식에서,
R7 이 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
R2 는 나프틸, 페닐, 티에닐, 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일, 여기에서, 상기 각각의 티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 선택한 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되었으며 ;
R7 은 아미노-(CH2)p-, 모노(C1-4)알킬아미노-(CH2)p-, 디(C1-C4)알킬아미노-(CH2)p-, 아미노-(C2 -4)-알켄일, (C1 -4)알킬아미노-(C2 -4)-알켄일, 디(C1-4)알킬아미노-(C2-4)-알켄일, 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-(C2 -4)-알켄일, 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-(CH2)p- 중에서 선택한 것이고, R7 은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, =NCN, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되었으며,
여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이며 ;
P 는 0-2 이고 ;
R7 은 위치 6, 7 또는 8 에 존재하며 ;
R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅴ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R7 은 다음 중에서 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸 아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅴ 에서, R7 은 위치 7 에 존재하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 화학식 Ⅴ 에서, R2 는 2-나프틸, 3,4-디클로로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음의 화학식 Ⅵ 을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112005072484846-PCT00008
이 식에서,
염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리이고
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이고 ;
R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일, 4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 인단일과 같은 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된, 예를 들어, 크로만 및 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일과 같은 부분적으로 불포화된 헤테로시클일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디 히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, 각각의 R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1- C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이며 ;
R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택하였으며 ;
R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선 택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것이다 : 이 식에서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ;
각각의 R2 는 임의로 치환된 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일이고 ;
Ra 는 H 이며 ;
R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2-4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것이다.
본 발명은 또한 상기 또는 하기의 모든 실시형태와 함께, 다음과 같은 화학식 Ⅵ 의 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, R 위치에서의 염기 성 성분은 다음 중에서 선택한 것이다 : 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
화학식 Ⅰ 을 갖는 특정 화합물의 부류는 다음과 같은 화합물 및 이의 약학적으로-용인가능한 염으로 이루어져 있다 : 2-[3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)-피페리진-2(R,S)-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아세트아미드 ; N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ; 2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페리진-2-일]-N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아세트아미드 ; N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ; N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ; N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ; N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ; N-((4R)-2,2-디메틸-7-(2-피페리딘일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ; 2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ; N-[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드 ; N-((1R,S)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ; 2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페리진-2(R,S)-일]-N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드 ; 및 N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드.
지시
본 발명은 또한 다음과 같은 장애의 치료를 위해 화합물을 사용하는 방법을 제공한다 : 급성 동통, 치통, 등 동통, 허리 동통, 외상으로 인한 동통, 수술 동통, 절단이나 농양에 의해 야기되는 동통, 작열통, 섬유근육통, 탈수 질환, 삼차 신경통, 암, 만성 알콜중독, 발작 시상통 증후군, 당뇨병, 후천성 면역 결핍 증후군("AIDS"), 독소 및 화학요법, 일반적인 두통, 편두통, 군발성 두통, 혼합성-혈관(mixed-vascular) 증후군 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 루푸스, 골관절염, 염증성 장질환, 염증성 안장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증 성분을 갖는 피부 병소, 햇볕화상, 심장염, 피부염, 근육염, 신경염, 교원성 혈관 질환, 만성 염증 증상, 염증성 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 신경병질증 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증 동통, 교감신경에 의해 유지되는 동통, 구심로차단 증후군, 천식, 혈관운동신경성 또는 알러지성 비염, 상피 조직 손상 또는 기능부전, 단순포진, 포진후 신경통, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서의 내장 운동성 장애, 창상, 화상, 알러지성 피부 반응, 소양증, 백반, 일반 위장 장애, 대장염, 염증성 장질환, 위장 궤양화, 십이지장 궤양, 시상통 증후군, 당뇨병, 독소 및 화학요법, 패혈증성 쇽 및 기관지 장애.
본 발명은 또한 다음과 같은 장애의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다 : 급성 동통, 치통, 등 동통, 허리 동통, 외상으로 인한 동통, 수술 동통, 절단이나 농양에 의해 야기되는 동통, 작열통, 섬유근육통, 탈수 질환, 삼차 신경통, 암, 만성 알콜중독, 발작 시상통 증후군, 당뇨병, 후천성 면역 결핍 증후군("AIDS"), 독소 및 화학요법, 일반적인 두통, 편두통, 군발성 두통, 혼합성-혈관(mixed-vascular) 증후군 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 루푸스, 골관절염, 염증성 장질환, 염증성 안장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증 성분을 갖는 피부 병소, 햇볕 화상, 심장염, 피부염, 근육염, 신경염, 교원성 혈관 질환, 만성 염증 증상, 염증성 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 신경병질증 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증 동통, 교감신경에 의해 유지되는 동통, 구심로차단 증후군, 천식, 혈관운동신경성 또는 알러지성 비염, 상피 조직 손상 또는 기능부전, 단순포진, 포진후 신경통, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서의 내장 운동성 장애, 창상, 화상, 알러지성 피부 반응, 소양증, 백반, 일반 위장 장애, 대장염, 염증성 장질환, 위장 궤양화, 십이지장 궤양, 시상통 증후군, 당뇨병, 독소 및 화학요법, 패혈증성 쇽 및 기관지 장애.
따라서, 본 발명은 또한 다음과 같은 장애 치료용 약제 제조시 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다 : 급성 동통, 치통, 등 동통, 허리 동통, 외상으로 인한 동통, 수술 동통, 절단이나 농양에 의해 야기되는 동통, 작열통, 섬유근육통, 탈수 질환, 삼차 신경통, 암, 만성 알콜중독, 발작 시상통 증후군, 당뇨병, 후천성 면역 결핍 증후군("AIDS"), 독소 및 화학요법, 일반적인 두통, 편두통, 군발성 두통, 혼합성-혈관(mixed-vascular) 증후군 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 루푸스, 골관절염, 염증성 장질환, 염증성 안장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증 성분을 갖는 피부 병소, 햇볕화상, 심장염, 피부염, 근육염, 신경염, 교원 성 혈관 질환, 만성 염증 증상, 염증성 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 신경병질증 동통 및 관련 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증 동통, 교감신경에 의해 유지되는 동통, 구심로차단 증후군, 천식, 혈관운동신경성 또는 알러지성 비염, 상피 조직 손상 또는 기능부전, 단순포진, 포진후 신경통, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서의 내장 운동성 장애, 창상, 화상, 알러지성 피부 반응, 소양증, 백반, 일반 위장 장애, 대장염, 염증성 장질환, 위장 궤양화, 십이지장 궤양, 시상통 증후군, 당뇨병, 독소 및 화학요법, 패혈증성 쇽 및 기관지 장애.
본 발명의 화합물은 또한 다른 수용체 또는 키나아제의 저해제로서 작용할 수 있으며 이러한 작용으로 인해 다른 단백질 키나아제에 관련된 질환 치료에 효과적이다.
인체 치료에 유용한 것 이외에도, 이러한 화합물들은 또한 포유동물, 설치류 등을 포함하는 애완동물, 외래동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다. 가장 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
정의
용어 "치료학적으로-유효한" 은 대체요법에 일반적으로 관련되는 부작 용은 피하면서 각 제제 자체의 치료 기간 동안의 장애 심각성 및 발생 빈도의 개선 목표를 이루기 위한 각 제제의 양으로 한정하려는 의도로 사용된다. 예를 들어, 효과적인 동통 치료제는 환자의 통감을 경감시킨다. 선택적으로, 염증 치료에 효과적인 치료제는 염증 등으로부터의 손상을 최소화시킨다.
용어 "치료" 는 예방 치료(장애의 발병을 완전히 예방하거나 각각의 장애의 예비-임상학적으로 명백한 단계에서의 발병의 지연) 뿐만 아니라 치료학적 치료를 포함한다.
용어 "H" 는 단일 수소 원자를 의미한다. 이 라디칼은 예를 들어 산소 원자에 부착되어 히드록시 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬" 이 단독으로 또는 "할로알킬", "시아노알킬" 및 "알킬아미노" 와 같이 다른 용어 내에서 사용되었을 경우, 이는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 가지난 라디칼을 포함하거나 다른 식으로 지시된 것과 같다. 좀 더 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다. 1 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이 더 바람직하다. 용어 "알킬" 은 또한 메틸렌일 및 에틸렌일과 같은 이가 라디칼을 포함한다.
용어 "알켄일" 은 2 내지 약 20 개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 약 12 개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형이거나 가지난 라디칼을 포함하거나 다른 식으로 지시된 것과 같다. 더 바람직한 알켄일 라디칼은 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알켄일" 라디칼이다. 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 2-프로펜일, 알릴, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다. 용어 "알켄일" 및 "저급 알켄일" 은 "시스" 및 "트랜스" 방향 또는 선택적으로 "E" 및 "Z" 방향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알킨일" 은 2 내지 약 20 개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 약 12 개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼차 결합을 갖거나 또는 다른 식으로 지시한 바와 같은 선형이나 가지난 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킨일 라디칼은 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킨일" 라디칼이다. 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 2-프로핀일 및 4-메틸부틴일을 포함한다.
용어 "할로" 는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 하나 또는 그 이상의 알킬 탄소가 상기 정의한 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히 모노할로알킬, 디할로알킬 및 페르할로알킬(perhaloalkyl)을 포함하는 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 하나의 요드, 브롬, 염소 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 개 또는 그 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬" 은 1-6 개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이 더 바람직하다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "페르플루오로알킬" 은 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 이의 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
용어 "히드록시알킬" 은 하나 또는 그 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 가지난 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 히드록시알킬 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "알콕시" 는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 각각 선형이거나 가지난 산소-함유 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이 더 바람직하다. "알콕시" 라디칼은 "할로알콕시" 라디칼을 제공하기 위해 플루오르, 염소 또는 브롬과 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알콕시 라디칼이 더 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬" 은 하나 또는 그 이상의 알콕시 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형이거나 가지난 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알콕시알킬 라디칼은 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 등을 포함한다. 각각 1 내지 3 개의 탄소 원자 알킬 라디칼을 갖는 저급 알콕시알킬이 더 바람직하다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴" 은 1 또는 2 개의 고리를 포함하는 카르보시클로 방향족 계를 의미하며 여기에서 이들 고리는 미해결 방식(pendent manner)으로 함께 결합되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴" 기는 저급 알킬, 히드록시, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급 알킬아미노와 같은 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 벤조디옥솔일은 주요한 아릴이다.
용어 "헤테로시클일" 은 포화, 부분적 포화 및 불포화 헤테로원자-포함 고리 라디칼이며 헤테로원자는 질소, 황 및 산소 중에서 선택할 수 있다. -O-O- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리는 포함하지 않는 다. 상기 "헤테로시클일" 기는 히드록시, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아랄킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
포화된 헤테로시클로 라디칼의 예는 다음을 포함한다 : 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기[예를 들어, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일] ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기[예를 들어, 모폴린일] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기[예를 들어, 티아졸리딘일]. 부분적으로 포화된 헤테로시클일 라디칼은 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다.
"헤테로아릴" 라디칼로도 명명되는 불포화된 헤테로시클로 라디칼의 예는 다음을 포함한다 : 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클일기, 예를 들어, 피롤일, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 2-피리딘일, 3-피리딘일, 4-피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일[예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일] ; 1 개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기, 예를 들어, 피란일, 2-푸란일, 3-푸란일 등 ; 1 개의 황 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등 ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기, 예를 들어, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일[예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로모노시클로기, 예를 들어, 티아졸일, 티아디아졸일[예를 들어, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일].
이 용어 "헤테로아릴" 은 또한 헤테로시클로 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼을 포함한다 : 1 내지 5 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클로기, 예를 들어, 인돌린일, 이소인돌린일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일[예를 들어, 테트라졸로 [1,5-b]피리다진일] ; 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클로기[예를 들어, 벤즈옥사졸일, 벤즈옥사디아졸일] ; 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클로기[예를 들어, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일].
이 용어는 또한 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실, 프탈이미딜, 1,4,-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데실 및 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)과 같은 가지난, 스피로 및 옥소 함유 헤테로시클로 고리를 포함한다.
바람직한 헤테로시클로 라디칼은 5 내지 10 개의 원자로 이루어진 융합되거나 융합되지 않은 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴의 더 바람직한 예는 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 이미다졸일, 피리딘일, 티엔일, 티아졸일, 옥사졸일, 푸라닐 및 피라진일을 포함한다. 좀 더 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티엔일, 푸란일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피페리딘일 및 피라진일 중에서 선택한, 황, 질소 및 산소 중에서 선택한 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이다.
단독으로 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어와 함께 쓰인 용어 "술포닐" 은 각각 이가 라디칼 -SO2- 를 의미한다.
단독으로 또는 "N-알킬아미노술포닐", "N-아릴아미노술포닐", "N,N-디알킬아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐" 과 같은 용어와 함께 쓰인 용어 "술팜일" 은 아민 라디칼로 치환된, 술폰아미드(-SO2NH2)를 형성하는 술포닐 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬아미노알킬" 은 알킬 라디칼이 독립적으로 각각 하나의 시클로알킬 라디칼 또는 2 개의 시클로알킬 라디칼로 치환된 "N-시클로알킬아미노알킬" 및 "N,N-디시클로알킬아미노알킬" 을 포함한다. 더 바람직한 시클로알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 시클로알킬아미노알킬" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 저급 시클로알킬아미노알킬이 좀 더 바람직하다. 이러한 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예는 N-시클로헥실아미노메틸 및 N-시클로펜틸아미노에틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬-알킬아미노알킬" 은 알킬아미노알킬 라디칼에 부착된, 상기 기술한 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 포함한다. 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 시클로알킬-알킬아미노알킬이 더 바람직하다.
용어 "N-아릴아미노알킬" 은 아릴 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 더 바람직한 아릴아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 N-아릴아미노알킬" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 페닐아미노알킬 라디칼이 더 바람직하 다. 이러한 라디칼의 예는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐아미노에틸을 포함한다.
용어 "아랄킬아미노알킬" 은 아미노알킬 라디칼에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 아랄킬 라디칼을 포함한다. 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 아릴알킬아미노알킬 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "헤테로시클일아미노알킬" 은 아미노알킬 라디칼에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 헤테로시클일 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬아미노알킬" 은 아미노알킬 라디칼에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 헤테로아릴알킬아미노알킬 라디칼이 더 바람직하다.
단독으로 또는 "카르복시알킬" 과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카르복시" 또는 "카르복실" 은 -CO2H 를 의미한다.
단독으로 또는 "아미노카르보닐" 과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카르보닐" 은 -(C=O)- 를 의미한다.
용어 "알킬카르보닐" 은 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 의미한다. 카르보닐 라디칼에 부착된 상기 기재한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬카르보닐" 이 더 바람직하다.
용어 "아릴카르보닐" 은 아릴 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 의미한다. "임의로 치환된 페닐카르보닐" 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "시클로알킬카르보닐" 은 시클로알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 의미한다. "임의로 치환된 시클로알킬카르보닐" 이 더 바람직하며 C3 -6 시클로알킬을 포함하는 것이 좀 더 바람직하다.
용어 "헤테로시클일카르보닐" 은 헤테로시클일 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 의미한다. "임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일카르보닐" 라디칼이 더 바람직하다.
그 자체로 사용하거나 또는 "아미노카르보닐알킬", "N-알킬아미노카르보닐", "N-아릴아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐알킬", "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐", "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐알킬" 과 같이 다른 용어와 함께 사용하는 용어 "아미노카르보닐" 은 화학식 H2NC(=O)- 의 아미드기를 의미한다.
용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 은 각각 1 개의 알킬 라디칼 및 독립적으로 2 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 의미한다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카르보닐" 이 더 바람직하다.
용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐" 은 각각 1 개의 아릴 라디칼 또는 1 개의 알킬과 1 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 의미한다.
용어 "아미노알킬" 은 하나 또는 그 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형이거나 가지난 알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 또는 그 이상의 아미노 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 아미노알킬 라디칼이 좀 더 바람직하다.
용어 "알킬아미노알킬" 은 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 질소 원자를 갖는 아미노알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이 좀 더 바람직하다. 적절한 알킬아미노알킬 라디칼은 N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸 등과 같이, 치환된 모노알킬 또는 디알킬일 수 있다.
용어 "헤테로시클일알킬" 은 헤테로시클로-치환 알킬 라디칼이다. 더 바람직한 헤테로시클일알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 부분 및 5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5 또는 6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬이 좀 더 바 람직하다. 이러한 라디칼의 예는 피리딘일메틸 및 티에닐메틸을 포함한다.
용어 "아랄킬" 은 아릴-치환 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 저급 아랄킬 라디칼인 페닐이 좀 더 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 상기 아랄킬에서의 아릴은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알켄일" 은 아릴-치환 알켄일 라디칼을 포함한다. 바람직한 아릴알켄일 라디칼은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알켄일 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아릴알켄일" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 페닐에텐일을 포함한다. 상기 아릴알켄일에서의 아릴은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오" 는 이가 황 원자에 부착된, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 가지난 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오 라디칼이 좀 더 바람직하다. "알킬티오" 의 예는 메틸티오(CH3S-)이다.
용어 "할로알킬티오" 는 이가 황 원자에 부착된, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬티오 라디칼이 좀 더 바람직하다. "할로알킬티오" 의 예는 트리플루오로메틸티오이다.
용어 "알킬술피닐" 은 이가 -S(=O)- 원자에 부착된, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 가지난 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬술피닐 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "아릴술피닐" 은 이가 -S(=O)- 원자에 부착된, 아릴 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 임의로 치환된 페닐술피닐 라디칼이 좀 더 바람직하다.
용어 "할로알킬술피닐" 은 이가 원자 -S(=O)- 원자에 부착된, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함 한다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 할로알킬술피닐 라디칼이 좀 더 바람직하다.
용어 "알킬아미노" 는 용어 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노" 를 포함하는, 1 개의 알킬 라디칼 및 2 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 더 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 1 내지 2 개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이 좀 더 바람직하다. 적절한 "알킬아미노" 는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 수 있다.
용어 "아릴아미노" 는 N-페닐아미노와 같은, 1 내지 2 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴아미노" 는 N-티에닐아미노와 같은, 1 또는 2 개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬아미노" 는 1 또는 2 개의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. N-벤질아미노와 같은 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼이 더 바람직하다. "아랄킬아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노알킬아미노" 는 1 또는 2 개의 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬아미노기를 의미한다. C1-C3-알킬아미노-C1-C3-알킬아미노 라디칼이 더 바람직하다.
용어 "알킬아미노알콕시알콕시" 는 알킬아미노알콕시 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 독립적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼이 좀 더 바람직하다. 적절한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 N-메틸아미노에톡시메톡시, N,N-디메틸아미노에톡시메톡시, N,N-디에틸아미노메톡시메톡시 등과 같은, 치환된 모노알킬 또는 디알킬일 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시" 는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이 좀 더 바람직하다. 적절한 알킬아미노알콕시 라디칼은 N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시 등과 같은, 치환된 모노알킬 또는 디알킬일 수 있다.
용어 "아미노알콕시" 는 아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아미노알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 아미노알콕시" 라디칼이다. 적절한 아미노알콕시 라디칼은 아미노에톡시, 아미노메톡시, 아미노프로폭시 등일 수 있다.
용어 "N-아랄킬-N-알킬아미노" 및 "N-알킬-N-아릴아미노" 는 각각 아미노기에서 1 개의 아랄킬과 1 개의 알킬 라디칼 또는 1 개의 아릴과 1 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다.
용어 "아릴티오" 는 이가 황 원자에 부착된, 6 개 내지 10 개의 탄소 원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오" 의 예는 페닐티오 이다.
용어 "아랄킬티오" 는 이가 황 원자에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 아랄킬 라디칼이다. 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이 더 바람직하다. "아랄킬티오" 의 예는 벤질티오이다.
용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 페녹시를 포함한다.
용어 "아랄콕시" 는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 산소-함유 아랄킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 아랄콕시 라디칼은 상기 기재한 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환된 페닐 라디칼을 갖는 "저급 아랄콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로시클일옥시" 는 산소 원자에 부착된, 상기 기재한 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 피페리딜옥시를 포함한다.
용어 "헤테로시클일알콕시" 는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 산소-함유 헤테로시클일알킬 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 헤테로시클일알콕시 라디칼은 상기 기재한 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로시클일옥시알킬" 은 에테르 산소 원자를 통해 알킬 라디칼에 부착된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 헤테로시클일옥시알킬 라디칼은 -O-C1 -6 알킬 라디칼에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "저급 헤테로아릴옥시알킬" 라디칼이다.
용어 "시클로알킬" 은 포화된 카르보시클로기를 포함한다. 바람직한 시클로알킬기는 C3-C6 고리를 포함한다. 좀 더 바람직한 화합물은 시클로펜틸, 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알켄일" 은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카르보시클로기를 포함한다. "시클로알켄일" 및 "시클로알킬디엔일" 화합물을 포함한다. 바람직한 시클로알켄일기는 C3-C6 고리를 포함한다. 좀 더 바람직한 화합물은 예를 들어, 시클로펜텐 일, 시클로펜타디엔일, 시클로헥센일 및 시클로헵타디엔일을 포함한다.
용어 "염기성 성분" 또는 "염기성 성분들" 은 약 7 내지 약 13 의 측정치 pKa 또는 계산치 pKa 를 갖는 화학 성분을 의미한다. 이 용어는 또한 약 7 내지 약 10 의 pH 범위 사이로 어느 정도까지는 양성자첨가될 수 있는 화학 성분을 포함할 수 있다. 염기성 성분의 예는 다음을 포함하나 이로 한정되지는 않는다 : 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알켄일, 4-8 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일(C2-C6)알켄일, 헤테로시클일(C1-C6)아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일 및 5-7 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일알킬 ; 더 명확하게 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1- C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알켄일, 5-8 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일(C2-C6)알켄일, 헤테로시클일(C1-C6)아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일 및 5-7 개 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일(C1-C6)알킬 ; 및 좀 더 명확하게, 아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸. 각 염기성 성분은 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환할 수 있다 : 할로, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, =NCN ; 및 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일, 이들 각각은 할로, -NH2, -OH, -CN, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다. 한 실시형태에서, 염기성 성분은 다음 중에서 선택한 것이다 : 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알켄일, 4-8 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일(C2-C6)알켄일, 헤테로시클일(C1-C6)아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일알킬. 다른 실시형태에서, 염기성 성분은 다음 중에서 선택한 것이다 : -COOR8, 할로, C1 -6 알킬 또는 시클로알킬로 치환된 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알켄일, 4-8 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일(C2-C6)알켄일, 헤테로시클일(C1-C6)아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자 로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소-함유 헤테로시클일알킬.
용어 "포함하는" 은 기재한 성분을 포함하지만 다른 요소를 배제하지는 않는 개방적인 의미이다.
명세서 및 청구범위는 "... 및 ... 중에서 선택한" 및 "... 은 ... 및... 이다"(가끔 마쿠시 그룹으로도 언급됨)를 사용하여 종류를 열거함을 포함한다. 이러한 표현을 본 출원에 사용했을 때, 다른 식으로 언급되지 않는다면 이는 전체로서의 그룹, 또는 이의 단일 구성요소 또는 이의 서브그룹을 포함하는 의미이다. 이러한 표현은 주로 속기의 목적으로 사용된 것이며 이는 종류로부터 개별 요소나 서브그룹을 제거하는 것을 제한하기 위한 어떤 방법을 의미하는 것은 아니다.
본 발명은 바람직하게는 브라디키닌 1 을 길항하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 기재한 질환을 포함하는 급성이나 만성 동통 또는 염증 매개 질환 상태를 치료하기 위한 약제 제조시 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 용인가능한 이의 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 항-염증 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 브라디키닌 1 의 저해를 통해 장애를 약화시키거나 예방하기 위한 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 동통을 치료하기 위한 약제의 제조에 유용하다.
본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 용인가능한 담체, 아쥬반트 또는 희석제와 함께 화학식 Ⅰ 내지 Ⅵ 의 화합물의 치료학적-유효량을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
조합
본 발명의 화합물을 활성 약학적 제제로서 단독으로 투여할 수 있지만, 이들 화합물을 또한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 다른 제제와 함께 사용할 수 있다. 복합물의 형태로 투여하였을 때, 치료제는 동일한 시각에 투여하거나 다른 시각에 연속적으로 투여하는 개별 조성물로서 제형화할 수 있거나 또는 치료제를 단일 조성물로서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 다른 약학적 제제의 사용을 정의하는 용어 "공동-치료"(또는 "복합-치료")는 약물 조합의 이로운 효과를 제공할 양생법에서 연속적인 방식으로 각 제제를 투여함을 의도하며 고정 비율의 이 러한 활성 제제들을 갖는 단일 캡슐의 형태로 또는 각 제제의 다수의 개별 캡슐의 형태로 실질적으로 동시에 이들 제제를 공동-투여함을 또한 의도한다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 아편양제제 및 그외 항-동통 진통제와 함께 복합 치료에 사용할 수 있다 : 마취성 진통제, Mu 수용체 길항물질, 카파 수용체 길항물질, 비-마취성(즉, 비-중독성) 진통제, 모노아민 유입 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, P 물질 길항물질, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 및 다레콕시브와 같은 COX-2 저해제, NSAID's 및 나트륨 채널 차단제 등. 다음 중에서 선택한 화합물과 함께 복합 치료에 사용하는 것이 더 바람직하다 : 모르핀, 메페리딘, 코데인, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르판올, 데조신, 멥타지놀, 히드로코돈, 옥시코돈, 메타돈, 테트라히드로카니비놀, 프레가발린, 트라마돌[(+)거울상이성질체], DuP 747, 디노르핀 A, 에나돌린, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, 아세토니노펜(파라세타몰), 프로폭시펜, 날부핀, E-4018, 필레나돌, 미르텐타닐, 아미트립티린, DuP 631, 트라마돌[(-)거울상이성질체], GP-531, 아데노신 AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, 트라마돌 라세미체, 디노르핀 A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 및 CP99,994.
선택적으로, 본 발명의 화합물을 예를 들어, 스테로이드, NSAIDs, iNOS 저해제, p38 저해제, TNF 저해제, 5-리폭시제나제 저해제, LTB4 수용체 길항물질 및 LTA4 히드롤라제 저해제와 같은 다른 염증 치료제와 함께 공동-치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 Ⅰ-Ⅵ 의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며 이로 인해 이의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 형태 뿐만 아니라 광학 이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 다른 식으로 지시하지 않는다면, 묘사되거나 명명된 바와 같이 본 발명의 화합물은 라세미체, 단일 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 불규칙한(즉, 50/50 이 아닌) 혼합물로서 존재하며 화학식 Ⅰ-Ⅵ 의 화합물군에 모두 포함된다. 광학 이성질체는 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성, 광학적으로 활성인 산이나 염기로의 처리와 같은 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분할하여 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이며 결정화한 후 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리시켜 부분입체이성질체 혼합물을 분리하였다. 광학 이성질체의 다른 분리 방법은 예를 들어, CHIRAL-AGP 컬럼과 같은 광학 이성질체의 분리를 최대화시키기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 다른 이용가능한 방법은 활성 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 본 발명의 화합물을 반응시켜 공유 부분입체이성질체 분자를 합성함을 포함한다. 합성된 부분입체이성질체를 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있으며 그런 다음 가수분해시켜 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 만들 수 있다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 마찬가지로 수득할 수 있다. 이러한 이성질체들은 유리산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 예에서 아미드 결합에서의 R 배위를 갖는다.
Figure 112005072484846-PCT00009
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식 Ⅰ-Ⅵ 의 화합물군에 포함되는, 엔올레이트 음이온을 포함하는 토오토머 형태를 갖는다.
또한 약학적으로-용인가능한 이의 염도 화학식 Ⅰ-Ⅵ 의 화합물군에 포함된다. 용어 "약학적으로-용인가능한 염" 은 알칼리 금속염의 형성 및 유리산 또는 유리 염기의 부가 염 형성을 위해 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 약학적으로 용인가능한 경우에는 임계적이지 않다. 화학식 I-VI 의 화합물의 적절한 약학적으로 용인가능한 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염화수소산, 부롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 다음 중에서 선택한 것이다 : 지방족 유기산, 시클로지방족 유기산, 방향족 유기산, 아릴지방족 유기산, 헤테로시클로 카르복시류 유기산, 술폰류 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팔모산) [embonic acid(pamoic acid)], 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 캄파산, 캄파술폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 도데실술폰산, 글루코펩탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-히드록시-에탄술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페르술폰산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실 산, 운데칸산, 스테아르산, 알젠산(algenic acid), β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산. 화학식 I-VI 의 화합물의 적절한 약학적으로 용인가능한 염기 부가 염은 다음을 포함한다 : 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어진 염과 같은 금속염, 또는 알차, 이차 및 삼차 아민, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모폴린, N-에틸모폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민과 같은 시클로 아민을 포함하는 치환된 아민을 포함하는 유기 염기로부터 만들어진 염. 이러한 염 모두는 예를 들어, 화학식 I-VI 의 화합물과 적절한 산이나 염기를 반응시켜 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 염기성 질소-함유기를 다음과 같은 제제를 사용하여 사차 화합물로 변환시켰다 : 염화메틸, 염화에틸, 염화프로필 및 염화부틸, 브롬화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필 및 브롬화부틸, 요드화메틸, 요드화에틸, 요드화프로필 및 요드화부틸과 같은 저급 할로겐화알킬 ; 황산디메틸, 황산디에틸, 황산디부틸 및 황산디아밀과 같은 황산디알킬 및 염화데실, 염화라우릴, 염화미리스틸 및 염화스테아릴, 브롬화데실, 브롬화라우릴, 브롬화미리스틸 및 브롬화스테아릴 및 요드화데실, 요드화라우릴, 요드화미리스틸 및 요드화스테아릴과 같은 긴사슬 할로겐화물, 브롬화벤질 및 브롬화펜에틸 과 같은 할로겐화아랄킬 등. 수용성 또는 지용성 또는 분산 산물을 수득하였다.
약학적으로 용인가능한 산 부가 염에 사용할 수 있는 산의 예는 HCl, H2SO4 및 H3PO4 와 같은 이러한 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 다른 예는 알칼리성 금속, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 또는 유기산을 갖는 염을 포함한다.
일반적인 합성 과정
본 발명의 화합물을 하기 반응식 1 내지 20 의 과정에 따라 합성할 수 있으며, 여기에서 치환기는 추가로 언급한 경우를 제외하고는 상기 화학식 I-VI 에서 규정한 바와 같다.
Figure 112005072484846-PCT00010
화학식 Ⅰ 의 화합물을 반응식 1 에 기재된 수렴 방식으로 제조할 수 있다. CH2Cl2 와 같은 용매에 용해된 HOBT, EDC 및 DIEA 를 사용하는 것과 같은 표준 펩티드 결합 조건을 사용하여 산 1 을 치환된 아민 2 와 결합시키고 실온에서 반응시켜 치환된 아미드 3 을 생성하였다. 산 1 은 상업적으로 수득가능하거나 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Dieter 등의 Liebigs Annalen/Recueil 4, 699-706 ; 1997 에 기재된 방법)으로 제조할 수 있다. 유사하게, 치환된 아민 2 도 상업적으로 수득가능하거나 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있거나 유사 화합물에 대하여 기재된 문헌 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 방법 중 몇몇은 연속적인 반응식에 도시되어 있다. 선택적으로, 치환된 아미드 3 은 화학식 Ⅰ 의 화합물에 대한 중간체이다. 보호된 아세트아미드 3 을 탈보호시키고 CH2Cl2 와 같은 용매에 용해시킨 바람직하게는 DIEA 와 같은 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에서 치환된 염화술포닐과 같은 활성 술포닐과 반응시켜 치환된 술포닐 화합물 4 를 형성하였다.
Figure 112005072484846-PCT00011
화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응식 2 에 기재한 바와 같이 제조하였다. 피페라진일 에스테르 5 를 말레산디메틸과 같은 말레산염 디에스테르와 에틸렌디아민을 반응시켜 제조할 수 있으며, 결과적으로 생성된 에스테르를 CH3CN 이나 CH2Cl2 와 같은 용매에 용해시킨 염기, 바람직하게는 DIEA 와 같은 유기 염기의 존재 하에 치환된 염화술포닐과 같은 활성 술포닐 화합물과 결합시켜 치환된 술포닐 피페라진일 에스테르 6 을 형성하였다. 가수분해시킨 후, 치환된 술포닐 피페라진일 라세미 에스테르 7 을 분할제로서 (R)-α-메틸벤질아민과 같은 키랄 아민을 사용하여 R 또는 S 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 산 매개 염 파괴(acid mediated salt break) 후에, 결과적으로 생성된 거울상이성질체적으로 순수한 산을 CH2Cl2 와 같은 용매에 용해시킨 HOBT, EDC 및 DIEA 를 사용하는 것과 같은 표준 펩티드 결합 조건을 사용하여 HNRR1 과 반응시키고 실온에서 반응시켜 치환된 아미드 8 을 수득하였다. 반응을 약 0 ℃ 이상, 바람직하게는 실온에서 유지시켜 화학식 Ⅲ 의 화합물을 수득하였다. 이러한 방법에서, 화학식 Ⅲ 의 화합물의 라세미 또는 R 이나 S 거울상체 중 하나를 라세미 또는 R 이나 S 화합물 8 로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00012
(5(R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올을 반응식 3 에 기재된 방법으로 제조하였다. (R)-메틸 CBS 옥사자보롤리딘(톨루엔이나 디클로로메탄과 같은 건조 용매에 용해시킴)을 보란 메틸 황화물 복합체 및 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복시산 메틸 에스테르(9)로 처리하였다. 반응을 실온 이하, 바람직하게는 약 0 ℃ 이하, 더 바람직하게는 약 -10 ℃ 의 온도에서 유지시켜 알콜 10 을 수득하였다. 아지드 11 을 약 0 ℃ 이상, 바람직하게는 실온에서 DPPA 및 DBU 를 처리하는 것과 같은 방법으로 알콜 10 으로부터 형성하였다.
약 0 ℃ 이상의 온도, 바람직하게는 실온에서 LAH 로 아지드 11 을 환원시켜 메탄올 12 를 제공하였다. 유사하게, (4-(R)-아미노-크로만-7- 일)-메탄올 및 (1-(R)-아미노-인단-5-일)-메탄올을 제조할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00013
(5-옥소-피페라진-2-일)-아세트산(R4 및 R4A 가 함께 옥소를 형성함)을 반응식 4 에 기재된 수렴 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어 CBZ 기로 보호되는 아지드 13 을 모노메틸말론산마그네슘으로 동족체화시켜 보호된 에스테르 15 를 제공하였다. 산 12 은 상업적으로 수득할 수 있거나 문헌에 기재된 방법[예를 들어, Patino-Molina, R. Tetrahedron (1999) 55, 15001 에 기재된 방법]으로 제조할 수 있다. 유사하게, 모노메틸말론산마그네슘 14 를 Reetz, M.T., J. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1979) 18, 72 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 보호되는 에스테르 15 를 CBZ 기에 대한 수소화와 같은 방법으로 탈보호화시킨 후 NaBH3CN 으로 환원시킬 수 있는 이민을 생성하기 위해 ZnCl2 와 반응시킬 수 있으며 이로 인해 5-옥소피페라진-2-일 에스테르 16 을 산출하였다. 일반적인 문헌 기재 조건에 따라 에스테르를 가수분해시킨 후 아민을 보호하여 산 17 을 형성하였다.
Figure 112005072484846-PCT00014
(2-옥소-[1,4]디아제판-5-일)-아세트산 에스테르(R4 와 R4A 가 함께 옥소를 형성하고 t 는 2 임)를 7 개의 원자로 이루어진 물질 20 을 수득하기 위해 반응식 4 에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00015
(5-옥소-[1,4]디아제판-2-일)-아세트산 에스테르(R4 와 R4A 가 함께 옥소를 형성하고 q 는 2 임)를 7 개의 원자로 이루어진 물질 23 을 수득하기 위해 반응식 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00016
아미노 화합물 26 을 반응식 7 에 기재된 방법으로 상응하는 케톤 24 로부터 제조하였다. 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 75 ℃ 이상의 온도, 더 바람직하게는 환류시키면서 NaOAc 와 같은 용매에 용해시킨 히드록실아민으로 케톤을 처리하여 옥심 25 를 수득하였다 Pd/C 와 같은 촉매의 존재 하에서 옥심 25 을 수소화시켜 아민 26 을 수득하였다.
Figure 112005072484846-PCT00017
선택적으로, (5-옥소-[1,4]디아제판-2-일)-아세트산 에스테르(R4 와 R4A 가 함께 옥소를 형성하고 q 는 2 임) 29 및 (5-옥소-피페라진-2-일)-아세트산 에스테르(R4 와 R4A 가 함께 옥소를 형성하고 q 는 1 임) 31 을 반응식 8 에 기재한 것과 유사한 방식으로 키랄 3,4-디아미노부티르산으로부터 거울상이성질선택적으로 합성할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00018
(3-옥소-[1,4]디아조칸-2-일)-아세트산 36(R3 와 R3A 가 함께 옥소를 형성하고 R4 및 R4A 는 H 이며 q 는 3 임)을 8 개의 원자로 이루어진 물질 37 을 수득하기 위해 고리 형성 복분해(RCM)을 사용하여 반응식 9 에 기재된 것과 유사한 방식으로 키랄 2-아미노-숙신산 4-벤질 에스테르 32 로부터 거울상이성질선택적으로 합성할 수 있다. RCM 단계는 J. Reichwein 등의 J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3684-3687 에 기재된 바와 같다.
Figure 112005072484846-PCT00019
유사하게, (3-옥소-피페라진-2-일)-아세트산 41(R3 와 R3A 가 함께 옥소를 형성하고 q 는 1 임)을 6 개의 원자로 이루어진 물질 41 을 수득하기 위해 미츠노부 알킬화 고리 닫힘을 사용하여 반응식 10 에 기재된 것과 유사한 방식으로 키랄 치환된 술포닐아미노-숙신산 4-벤질 에스테르로부터 거울상이성질선택적으로 합성할 수 있다. 미츠노부 알킬화 단계는 S. Pikul 등의 Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11 : 1009-1013 에 기재된 바와 같다.
Figure 112005072484846-PCT00020
화학식 Ⅰ 의 화합물 47(X 는 O 임)을 반응식 1 에 기재된 바와 같은 수렴 방식으로 제조할 수 있다. 에스테르 42 의 제조에 대해서는 H. Fukawa 등의 Chem. Pharm. Bull. (1983) 31 : 94-99 를 참조하라.
Figure 112005072484846-PCT00021
화합물 51(R3 와 R3A 가 함께 옥소를 형성하고 R4 및 R4A 둘 다 메틸이며 q 는 1 임)을 반응식 2 와 유사한 반응식 12 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. (5,5-디메틸-3-옥소-피페라진-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 48 을 Dutta 및 Foye[J. Pharmaceutical Science (1990) 79 : 447-452]의 방법에 따라 제조하였다. 실온 내지 약 80 ℃ 의 온도에서 CH3CN 또는 CH2Cl2 와 같은 유기 용매에 용해시킨 Na2CO3 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에서 염화술포닐로 화합물 48 을 처리하여 술폰아미드 49 를 수득하였다. 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 MeOH 및 THF 와 같은 수성 용매에 용해된 LiOH 또는 NaOH 와 같은 염기의 존재 하에서 산으로 가수분해시켜 산 50 을 형성하였다. 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 TEA 또는 DIEA 와 같은 유기 염기를 수반하거나 수반하지 않는 결합제 HOBt/EDCI 또는 HATU 를 사용하여 적절한 아민과 산 50 을 결합시켜 화합물 51 을 제공한다.
Figure 112005072484846-PCT00022
화학식 Ⅱ 의 화합물의 추가적인 유사체를 반응식 13-15 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. Boc 보호 후에, 아민 알콜 12 를 반응식 13 에 묘사된 세 단계 방법에 의해 그것의 메틸 케톤 55 로 변환시켰다. 보호된 1-아미노-6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 52 를 바람직하게는 실온에서 CH2Cl2 와 같은 유기 용매에 용해시킨 MnO2 와 같은 것으로 산화시켜 알데히드 53 을 형성하였다. 알데히드를 실온 이하, 바람직하게는 약 -30 ℃ 및 더 바람직하게는 약 -78 ℃ 에서 시작하여 실온에서 끝나는 온도에서 THF 와 같은 용매에 용해시킨 그리냐르 시약과 같은 것으로 알킬화시켜 알콜 54 를 형성하였다. 알콜 54 를 상기 기재한 바와 같은 MnO2 로 산화시켜 보호된 케톤 55 를 형성하였다. 결과적으로 생성된 케톤 56 은 HCl 로 탈보호시킨 것이고 반응식 11 에 기재된 방법과 유사하게 화합물 57 로 변환시켰다.
Figure 112005072484846-PCT00023
화학식 Ⅱ 의 화합물의 비닐 아민 유도체를 반응식 14 에 도시된 방법으로 제조할 수 있다. 6-히드록시-1-테트랄론을 트리플릭(triflic) 무수물과 반응시키고 온도는 바람직하게는 0 ℃ 및 실온 사이로 유지하여 트리플레이트(triflate) 59 를 형성하였다. 0 ℃ 및 실온 사이의 온 도에서 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 및 BMS 및 트리플루오로-메탄술폰산으로 트리플레이트 59 를 처리하여 알콜 60 을 제공하였다. 0 ℃ 및 실온 사이의 온도에서 DBU 및 dppa 를 첨가하여 알콜 60 을 아지드로 변환시켰다. 아지드 61 에 PPh3 를 첨가하여 아민 62 를 제공하였으며 이를 상기 기재한 바와 같이 적절한 산과 결합시켜 아미드 63 을 형성할 수 있다. 아미드 62 팔라듐(Ⅱ) 아세트산염, dppf, 염기(예를 들어 Et3N) 및 알릴 알콜의 반응물을 실온 이상으로 바람직하게는 약 50 ℃ 및 약 100 ℃ 사이, 더 바람직하게는 약 80 ℃ 로 가열하여 비닐 알콜 64 를 제공하였다. 염화메틸술포닐로 1-히드록시메틸-비닐 화합물 64 를 처리하여 메실 유도체 65 를 제공하였으며 이를 피롤리딘과 같은 아민으로 처리하여 비닐 아민 66 을 제공하였다.
반응식 15 및 16 에 도시된 프로토콜에 따라, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 모든 아미노 화합물에 대한 한계 길이(tether length)는 1 내지 4 개의 탄소로 다양하다. 보호된 알콜 52 를 염화 메탄 술포닐과 반응시켜 활성화시킬 수 있다. 결과적으로 생성된 메실산염 67 을 산화리튬화된 디티안 시약(lithiated dithiane reagent) 68 로 반응시켜 보호된 알데히드 69 를 수득할 수 있다. 0 ℃ 및 25 ℃ 사이의 온도에서 에테르성 HCl 용액이나 트리플루오로아세트산으로 Boc 보호기를 제거한 후에, 결과적으로 생성된 아민을 산 41 과 결합시켜 화합물 70 을 수득하였다. 이를 에탄올과 같은 용매에 용해된 Hg(ClO4)2 와 반응시켜 잠복 알데히드 작용성이 나타났으며 결과적으로 생성된 알데히드 71 을 상기 기재된 환원성 아민화 조건을 사용하여 1 차 또는 2 차 아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ 의 화합물로 변환시켰다. 3 개의 탄소 한계를 갖는 화합물을 반응식 17 에 기재된 방법으로 제조하였다. 약 -78 ℃ 및 실온 사이의 온도에서 디에틸 시아노포스페이트 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드로 알데히드 53 을 처리하여 시아노-비닐 화합물 73 을 제조하였다. 탈보호로 유리 아민 74 를 산출하였으며 이 아민을 상기 기재한 바와 같이 결합시켜 중간체 75 를 제공할 수 있다. H2 와의 Pt 촉매화 처리와 같은 반응으로 본 발명의 아미노프로필 화합물 76 을 산출하였으며 이를 널리 공지된 방법을 사용하여 결과적으로 생성된 일차 아민을 알킬화시켜 추가로 생성할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00024
Figure 112005072484846-PCT00025
P(Ph)3, DEAD 및 아세톤 시아노히드린으로의 처리로 알데히드 53 을 카르보니트릴 73 으로 변환시킬 수 있다. 니트릴 74 를 HATU, EDC 및 DIEA 와 같은 산과 결합시킬 수 있다. 7-시아노메틸-4-테트랄린 75 를 예를 들어 MeOH 와 같은 알콜에 용해된 팔라듐 촉매로 수소화시켜 본 발명의 알킬 아민 76 을 형성하였다. 알킬 아민을 표준 방법을 사용하여 치환시켜 치환된 아민 77(Rn 은 알킬, 치환된 알킬 등이다)을 생성할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00026
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 추가적인 화합물을 제조하는 방법이 반응식 18-20 에 기재되어 있다. 시아노 알콜 78 을 DMAP, 염기(예를 들어, NEt3) 및 PBDPSCl 로 처리하여 보호된 알콜 79 를 형성할 수 있다. 보호된 알콜 79 를 실온 이하 및 바람직하게는 약 0 ℃ 에서 Me3Al 로 아민화시켜 아미딘 80 을 생성하였다. 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 50 ℃ 이상의 온도 및 더 바람직하게는 약 80 ℃ 의 온도에서 아미딘 80 과 2-디메틸아미노메틸렌-시클로헥산-1,3-디온 81 을 반응시켜 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸론 82 를 형성하였다. 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸론 82 를 NaBH4 로 환원시켜 알콜 83 을 생성하였다. 알콜 83 을 DPPA 및 DBU 로 처리하여 아지드 유도체를 형성하였으며 이를 환원시켜 아민 84 를 형성하였다. 아민 84 를 TBAF 로 탈보호시켜 바람직한 중간체 85 를 형성하였으며 이를 상기 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 Ⅰ 의 화합물 86 으로 변환시켰다.
화학식 Ⅰ 의 테트라히드로인다졸 유사체를 반응식 18 에 묘사된 바와 같이 제조할 수 있다. 히드록시에틸 히드라진 87 을 0 및 25 ℃ 사이의 온도에서 2-디메틸아미노-메틸렌-시클로헥산-1,3-디온 81 과 반응시켜 높은 수득률로 히드록시 케톤 87 을 생성하였다. TBS 와 같은 실릴 보호기로 히드록실 성분을 탈보호시킨 후, 케톤을 환원시키고 결과적으로 생성된 알콜을 본 발명에서 이미 기술한 방법을 사용하여 화학식 Ⅰ 의 화합물로 변환시켰다.
Figure 112005072484846-PCT00027
본 발명의 추가적인 화합물을 반응식 19 와 20에 묘사하였으며 아릴 트리필레이트(trifilate) 및 유사한 아릴 할로겐화물 상에서 팔라듐 매개 교차 결합 반응으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 아릴 트리필레이트 63 을 부론산 93 과 반응시켜 보호된 아민 94 을 제공하였다. 탈보호 후에, 결과적으로 생성된 아민을 알데히드나 케톤으로 환원성 알킬화시켜 화합물 96 으로 변환시켰다. 상기 예에 기술된 바이날 브론산 93 외에 상업적으로 수득할 수 있거나 쉽게 합성할 수 있는 다양한 브론산 또는 브론산염 에스테르를 유사 알킬 또는 비아릴 유사체를 생성 하는데 사용할 수 있다. 게다가, 말단 알킨 또는 알켄을 반응식 20 에 기재된 바와 같이 유사한 팔라듐 매개 교차 결합 반응에 사용할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00028
본 발명의 화합물을 반응식 20 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 보호된 아미노 비시클로 화합물 97 을 PPh3, Et3N 과 같은 염 기 및 예를 들어 Pd2(dba)3 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 비닐트리부틸틴으로 알킬화시켜 처리하였다. 반응을 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 50 ℃ 및 약 100 ℃ 사이의 온도 범위에서, 더 바람직하게는 약 80 ℃ 에서, 더 바람직하게는 마이크로파에서 유지시켰다. 아민이 BOC 보호되는 경우에 TFA 로 탈보호시킨 후에, 유리 아민 99b 를 상기 기재한 바와 같이 결합시킬 수 있다. 비닐 화합물 101 을 OsO4 로 산화시켜 알데히드 102 를 생성하였다. 아민의 존재 하에서 NaHB(OAc)3 으로 환원성 아민화시켜 화합물 103 을 생성하였다.
Figure 112005072484846-PCT00029
반응식 1-20 에 기재된 모든 주형의 추가적인 유사체를 상기 기재된 방법 및 하기 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물에 대한 상기 반응식에서의 모든 중간체의 추가적인 완성은 유기화학 및 의약화학 분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 이룰 수 있다.
예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 기능기가 화학식 I-VI 의 화합물에서 보호되기 위해 필요하다면, 이러한 기들이 반응에 참가하지 않아야 하기 때문에 이러한 기들은 펩티드 화합물 및 또한 핵산 유도체 및 당뿐만 아니라 세팔로스포린 및 페니실린의 합성에 일반적으로 사용되는 기이다.
보호기는 이미 전구체 형태로 존재하며 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매 분해 및 유사 반응과 같은 원하지 않는 이차 반응에 대항하여 관계된 기능기를 보호해야 한다. 보호기는 일반적으로 가용해 분해, 환원, 양성자 이전 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서의 효소 활성에 의해 쉽게 제거되는, 즉 바람직하지 않은 이차 반응 없이도 쉽게 제거되는 특성을 나타내며 이들 보호기는 최종 생성물에는 존재하지 않는다. 보호기가 상기 및 하기에 언급된 반응에 적절함이 전문가에게 공지되어 있거나 쉽게 확립될 수 있다.
이러한 보호기에 의한 기능기의 보호, 보호기 자체 및 보호기의 제거 반응이 예를 들어 다음에 기재되어 있다 : J. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York(1973) 과 같은 표준 참고문헌 연구 ; T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York(1981) ; "The Peptides", Volume 3(eds: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York(1981) ; "Methoden der organischen Chemie"(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974) ; H. Jakubke and H Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine"(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982) ; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974).
원하는 경우에 실행되는 추가적인 방법 단계에서, 반응에 참가하지 않아야 하는 출발 화합물의 기능기는 보호되지 않는 형태로 존재하거나 또는 예를 들어 "보호기"에 대하여 상기 언급된 하나 또는 그 이상의 보호기에 의해 보호될 것이다. 보호기는 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명에 기재된 방법에 따라 제거된다.
염-형성기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 염을 원래 알려진 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 산 부가 염을 산 또는 적절한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 2 개의 산 분자(예를 들어 화학식 I 의 화합물의 디할로겐화물)를 갖는 염을 또한 화합물 당 하나의 산 분자를 갖는 염(예를 들어 모노할로겐화물)으로 변환시킬 수 있다 ; 이러한 변환은 용융되도록 가열하거나 예를 들어 130-170 ℃ 와 같은 상승된 온도에서의 고진공 하에서 고체로서 가열함에 의해 이뤄질 수 있으며, 화학식 I 의 화합물의 분자 당 하나의 산 분자가 없어지게 된다.
염을 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 일반적으로는 탄산칼륨이나 수산화나트륨과 같은 적절한 염기 제제로 처리하여 유리 화합물로 변환시킬 수 있다.
본 발명에 기재된 모든 방법 단계는 용매나 희석제의 부재시 또는 일반적으로는 존재시에 공지된 반응 조건, 바람직하게는 명확하게 언급된 반응 조건 하에서 실행할 수 있고, 바람직하게는 이들 용매나 희석제는 사용된 시약에 대해 불활성이며, 대기압 하에서 또는 기압 하에서 또는 기압 하에서 사용하는 밀폐된 병 안에서 및/또는 예를 들어 아르곤이나 질소와 같은 불활성 대기에서 환산온도, 일반온도 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 - 100 ℃ 내지 약 190 ℃ 의 범위, 바람직하게는 약 - 80 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 범위, 예를 들어 약 - 80 ℃ 내지 약 60 ℃, 실온, 약 - 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 또는 사용된 용매의 끓는점에서 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라 예를 들어 이온 교환제, 일반적으로 H+ 형태의 양이온 교환제와 같은 촉매, 축합제 또는 중화제의 부재 또는 존재시에 이들을 용해시킬 수 있다.
염은 이들이 염-형성기를 포함한다면 모든 출발 물질 및 과도 물질에 존재할 수 있다. 염은 또한 반응이 저해되지 않는다면 이러한 화합물의 반응 중에도 존재할 수 있다.
특정한 경우에, 통상적으로 수소화 과정에서, 예를 들어 각각의 이성질체의 더 쉬운 회수를 위한 입체선택적 반응을 실행하는 것이 가능하다.
본 발명의 반응에 적합하도록 선택할 수 있는 용매는 방법의 기재에서 다른 식으로 언급되지 않는다면 다음을 포함한다 : H2O, 에스테르, 일반적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 EtOAc, 에테르, 일반적으로 Et2O 와 같은 지방족 에테르, 또는 THF 와 같은 시클로 에테르, 액상의 방향족 탄화수소, 일반적으로 벤젠이나 톨루엔, 알콜, 일반적으로 MeOH, EtOH 또는 1-프로판올, IPA, 니트릴, 일반적으로, CH3CN, 수소화된 탄화수소, 일반적으로 CH2Cl2, 산 아미드, 일반적으로 DMF, 염기, 일반적으로, 피리딘과 같은 헤테로시클로 질소 염기, 카르복시산, 일반적으로 HOAc 와 같은 저급 알칸카르복시산 , 카르복시산 무수물, 일반적으로 아세트산 무수물과 같은 저급 알칸 산 무수물, 시클로, 선형 또는 가지난 탄화수소, 일반적으로 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 수용액과 같은 이 들 용매의 혼합물.
본 발명은 또한 과도기로서 어느 단계에서 수득가능한 화합물로부터 시작하며 빠진 단계를 실행하거나 어느 단계에서 방법을 중단하거나 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하거나 반응성 유도체나 염 형태로 상기 출발 물질을 사용하거나 본 발명에 따른 방법의 수단에 의해 수득가능한 화합물을 생산하고 원위치에서 상기 화합물을 생산하는 여러 형태의 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 기재된 화합물을 생성시키는 출발 물질로부터 시작하는 것이 바람직하다.
화학식 I-VI 의 화합물(염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득할 수 있으며 또는 그들의 결정은 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다(용매 화합물로서 존재함).
신규한 출발 화합물 및/또는 중간물질뿐만 아니라 이의 제조방법도 마찬가지로 본 발명의 목적이다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 출발 물질이 사용되었으며 반응 조건은 수득하고자 하는 바람직한 화합물을 생산할 수 있도록 선택되었다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 공지된 것이거나 상업적으로 수득할 수 있으며 또는 본 분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
출발 물질의 제조에서, 반응에 참여하지 않는 기능기는 필요하다면 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 그들의 도입 및 그들의 제거는 상기에 기재되거나 실시예에 기재되어 있다.
남아있는 모든 출발 물질은 공지된 것이며 공지된 방법에 따라 제조할 수 있거나 상업적으로 수득할 수 있다 ; 특히 이들은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 화학식 I-VI 의 화합물의 제조방법의 상세 기재를 포함한다. 이러한 상세 기재는 본 발명의 범주에 속하며 본 발명의 일부를 형성하는 상기 기재된 일반적 합성 과정을 예시하기 위해 제공되는 것이다. 이러한 상세 기재는 단지 설명하려는 목적으로 존재하며 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며 이로 인해 라세미체 및 라세미 혼합물, 스켈레믹(scalemic) 혼 합물, 단일 거울상이성질체, 각각의 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하게 된다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 하기 도시한 바와 같이 다형의 토오토머 형태로 나타낼 수 있다 :
Figure 112005072484846-PCT00030
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 토오토머 형태를 명백하게 포함한다. 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중결합 이성질체 형태로 나타날 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
고리 성분(예를 들어 페닐, 티에닐 등)에서의 치환기는 특정 원자에 부착될 수 있으며 이로 인해 치환기가 그 원자에 고정되려는 의도이고 치환기는 특정 원자에 부착되지 않고 끌어당길 수 있으며 이로 인해 치환기가 H(수소) 이외의 원자에 의해 미리 치환되지 않은 모든 가능한 원 자에 부착되려는 의도이다.
본 발명의 화합물은 다른 고리계에 부착된 헤테로시클로 고리계를 포함할 수 있다. 이러한 헤테로시클로 고리계는 탄소 원자 또는 고리계의 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
선택적으로, 본원에 서술된 모든 화학식의 화합물을 본원에 서술된 모든 방법에 따라 합성할 수 있다. 본원에 서술된 방법에서, 단계를 교체된 순서로 실행할 수 있으며 필요에 따라 추가적인 보호/탈보호 단계를 우선해서 또는 나중에 실행할 수 있다. 이러한 방법은 불활성 용매, 염기(예를 들어 LDA, DIEA, 피리딘, K2CO3 등)와 같은 추가 시약, 촉매 및 상기 기재한 염 형태를 포함하는 적절한 반응 조건의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 중간물질을 정제하여 또는 정제하지 않고 분리하거나 원위치에서 계속 유지할 수 있다. 정제 방법은 본 분야에 공지되어 있으며 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피(액상 및 가스상), 추출, 증류, 분쇄, 역상 HPLC 등을 포함한다. 온도, 기간, 압력 및 공기(불활성 가스, 대기)와 같은 반응 조건은 본 분야에 공지되어 있으며 반응에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 분야의 숙련자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 상기 합성 반응식이 본 출원에 기재되고 청구되는 화합물을 합성하기 위한 모든 수단의 포괄적인 열거를 포함함을 의도하는 것은 아니다. 추가적인 방법은 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 게다가, 요구되는 화합물을 수득하기 위해 상기 기재된 다양한 합성 단계를 교체된 순서로 실행할 수 있다. 본원에 기재된 저해제 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)는 본 분야에 공지되어 있으며 예를 들어 다음의 문헌에 기재된 방법들을 포함한다 : R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher (1989) ; T. Greene 및 P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons(1999) ; L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
본 발명의 화합물을 선택적인 생물학적 특성을 강화시키기 위해 적절한 기능성을 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 본 분야에 공지되어 있으며 주어진 생물학적 구획(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 투과성의 증가, 경구 이용효율의 증가, 주사에 의한 투과를 위한 수용성 증가, 물질대사의 변경 및 배출율의 변경을 포함한다.
다른 식으로 언급되지 않는다면, 모든 물질은 상업적인 공급자로부터 수득한 것이며 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 비율은 중량비이며 온도는 다른 식으로 지시하지 않는다면 섭씨온도이다. 모든 화합물은 그들의 지정된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본원에 기재된 발명을 더 쉽게 이해하기 위해, 하기 실시예를 설명하였다. 이러한 실시예들은 단지 설명하려는 목적을 위한 것이며 본 발명을 어떤 식으로든 한정하려는 것으로 해석되지는 않는다.
다음의 실시예는 화학식 I-VI 의 화합물의 제조방법의 상세한 설명을 함유한다. 이러한 상세한 설명은 본 발명의 범위에 포함되고 본 발명의 부분을 형성하는 상기에 기재된 일반적인 합성 과정을 예증하기 위한 것으로 간주된다. 이러한 상세한 설명은 본 발명을 예증하기 위한 목적으로 나타내었으며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
다음의 약어를 사용하였다 : AcOH, HOAc - 아세트산 CH3CN - 아세토니트릴 NH3 - 암모니아 NH4Cl - 염화암모늄 NH4OH - 수산화암모늄 HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 AIBN - 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (PPh3)2NiBr2 - 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 브로마이드 BH3 - 보란 BH3SMe2 - 보란-메틸 설파이드 복합체 Br2 - 브롬 NBS - N-브로모숙신이미드 CCl4 - 사염화탄소 CHCl3 - 클로로포름 CBS - 4-시아노벤조산 DBU - 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 CH2Cl2 - 디클로로메탄 Et2O - 디에틸에테르 Ip2NEt, DIEA - 디이소프로필에틸아민 Me2NH - 디메틸아민 EDC - (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드-HCl 염 DMAP - 4-(디메틸아미노)피리딘 DMF - 디메틸포름아미드 DMSO - 디메틸술폭시드(메틸 술폭시드로 또한 공지됨) DPPA - 디페닐포스포릴 아지드 EtOH - 에탄올 EtOAc - 아세트산에틸 HCO2H - 포름산 g - 그램 h - 시간 HCl - 염산 H2 - 수소 HOAt - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸 IPA - 이소프로판올 iPrOH - 이소프로판올 LAH - 수소화알루미늄리튬 LDA - 디이소프로필아미드화리듐 LiOH - 수산화리튬 MgSO4 - 황산마그네슘 MeOH - 메탄올 NMM - N-메틸모르폴린 NMP - 1-메틸-2-피롤리돈 mL - 밀리리터 min - 분 N2 - 질소 Pd/C - 탄소상 팔라듐 Pd(OH)2 - 수산화팔라듐 H3PO4 - 인산 K2CO3 - 탄산칼륨 KCN - 시안화칼륨 KOH - 수산화칼륨 RT - 실온 SiO2 - 실리카 NaOAc - 아세트산나트륨 NaN3 - 아지드화나트륨 NaHCO3 - 중탄산나트륨 NaBH4 - 수산화붕소나트륨 NaOH - 수산화나트륨 NaBH(OAc)3 - 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 H2SO4 - 황산 SOCl2 - 염화티오닐 THF - 테트라히드로푸란 TsCl - 토실 클로라이드 TsOH - 톨루엔 술폰산 TEA, Et3N - 트리에틸아민 TFA - 트리플루오로아세트산 PPh3 - 트리페닐포스핀 H2O - 물
다른 식으로 언급하지 않은 경우 외에 모든 물질을 상업적인 공급자로부터 수득하였으며 추가적인 정제없이 사용하였다. 다른 식으로 나타내지 않은 경우 외에 모든 비율은 중량비이다. 모든 화합물을 이들의 지정된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼으로 나타냈다. 녹는 점은 부치(Buchi) 장치로 측정하였고 수정하지 않았다. 질량 스펙트럼 데이터를 전기분무 이온화 기술에 의해 측정하였다. 모든 실시예에서의 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하여 90 % 이상의 순도로 정제하였다. 다른 식으로 나타내지 않은 경우 외에 반응물을 실온에서 반응시켰다.
제조방법 I-크로만-4-온 옥심
EtOH(100 mL)에 용해시킨 4-크로만온(10.00 g, 67.50 mmol) 및 히드록시아민 히드로클로라이드(7.04 g, 101 mmol)의 혼합물에 H2O(30 mL)에 용해시킨 NaOAc(16.61 g, 202.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 로 희석시키고 1 N HCl 로 산성화시켰다. 수성층에서 TLC 분석이 표제 화합물이 존재하지 않음을 나타낼 때까지 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 추가적인 정제없이 사용되는 가공하지 않은(crude) 표제 화합물을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. MS(APCI pos) 164(M+H).
제조방법 Ⅱ-크로만-4-일아민
0 ℃ 에서 LAH(6.35 g, 167 mmol)을 THF(100 mL)에 현탁시켰다. THF(100 mL)에 용해시킨 크로만-4-온 옥심(10.92 g, 66.92 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키기 위해 서서히 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O 에 용해시킨 로셸염(Rochelle's salt)의 교반시킨 포화 용액에 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 이-상성(bi-phasic)의 혼합물을 빠르게 교반시켰다. 층을 분리시키고 수성층의 TLC 분석이 표제 화합물이 존재하지 않음을 낼 때까지 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 조(crude)물질을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 150(M+H).
제조방법 Ⅲ-6-브로모-크로만-4-일아민
실온에서 AcOH(50 mL)에 용해시킨 크로만-4-일아민(2.550 g, 17.09 mmol)의 용액을 Br2(3.01 g, 0.96 mL, 18.8 mmol)로 점적하여 처리하였다. HPLC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비됨을 나타낼 때까지 실온에서 반응물을 교반시켰다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석시키고 용액이 염기성이 될 때까지 NaOH 를 첨가하였다. 수성층의 TLC 분석이 표제 화합물이 존재하지 않음을 나타낼 때까지 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 조화합물을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 229(M+H).
제조방법 Ⅳ-(6-브로모-크로만-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
CH2Cl2(50 mL)에 용해시킨 6-브로모-크로만-4-일아민(2.270 g, 9.952 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.606 g, 11.94 mmol)의 실온 용액에 H2O(50 mL)에 용해시킨 NaHCO3(1.672 g, 19.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비됨이 관찰될 때까지 이-상성의 혼합물을 빠르게 교반시켰다(밤새). 반응물을 EtOAc 및 H2O 로 희석하고 층을 분리시켰다. 추가적인 정제없이 사용되는 가공하지 않은 표제 화합물을 수득하기 위해 유기물을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
제조방법 V-(6-포르밀-크로만-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
(6-브로모-크로만-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(3.859 g, 11.76 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리듐 (2.5 M)(11.76 mL, 29.40 mmol)를 교반시킨 용액에 점적하여 첨가하였다. 30 분 동안 -78 ℃ 에서 반응물을 교반시키고 DMF(4.55 mL, 58.8 mmol)을 점적하여 첨가하였으며 시스템을 밤새 실온으로 서서히 항온시켰다. 반응물을 포화시킨 수성 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고(quenched) EtOAc 로 추출하였다. 조물질을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
제조방법 VI-6-브로모-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 옥심
EtOH(80 ml)에 용해시킨 6-브로모-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(5.370 g, 23.86 mmol) 및 히드록시아민 히드로클로라이드(2.487 g, 35.79 mmol)의 혼합물에 H2O(20 ml)에 용해시킨 NaOAc(5.871 g, 71.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 로 현탁시키고 여과하였다. 추가적인 정제없이 사용되는 표제 화합물을 수득하기 위해 패드(pad)를 H2O(2×50 mL) 및 Et2O(2×50 mL)로 세척하고 용액을 진공에서 농축시켰다. MS(APCI pos) 242(M+H).
제조방법 VⅡ-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민
BH3-THF 복합체(1 M)(35.9 mL, 35.9 mmol)의 용액을 0 ℃ 에서 THF(125 mL)에 용해시킨 6-브로모-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 옥심(3.450 g, 14.37 mmol)의 교반시킨 용액에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 항온시키고 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물이 산성이 될 때까지 1 N 수성 HCl 을 조심스럽게 첨가하고 난 다음에 추가적인 가스 증발이 없을 때까지 시스템을 교반시켰다. 용액에 NaOH 을 첨가하여 염기성이 되게 하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 가공하지 않은 표제 화합물을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 228(M+H).
제조방법 VⅢ-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
디-3차-부틸 디카르보네이트(1.030 g, 4.179 mmol)를 CH2Cl2(100 mL)에 용해시킨 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민(0.970 g, 4.290 mmol)의 교반시킨 실온 용액에 첨가하였다. TEA(0.897 mL, 6.435 mmol)을 반응물에 첨가하고 HPLC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비됨을 나타낼 때까지 실온에서 혼합물을 교반시켰다. 조물질을 수득하기 위해 반응물을 CH2Cl2 로 희석시키고 포화시킨 수성 NaHCO3 로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조물질을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 269(M-t-Bu).
제조방법 IX-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(1.080 g, 3.311 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리듐(2.5 M)(3.311 mL, 8.276 mmol)을 교반시킨 용액에 점적하여 첨가하였다. 30 분 동안 -78 ℃ 에서 반응물을 교반시키고 DMF(1.282 mL, 16.55 mmol)를 점적하여 첨가하였으며 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 항온시켰다. 반응물을 포화시킨 수성 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하였다. 조물질을 수득하기 위해 혼합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 217(M-t-Bu).
제조방법 X-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르
(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(0.090 g, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 용해시켰다. 피페리딘(0.162 mL, 1.63 mmol)을 첨가하고 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. NaBH(OAc)3(0.173 g, 0.817 mmol)을 일부분 첨가하고 HPLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비됨이 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O 로 희석시키고 난 다음에 수성층을 NaOH 로 염기성이 되게 하였다. 추가적인 정제없이 사용하는 가공하지 않은 표제 화합물을 수득하기 위해 층을 분리시키고 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. MS(APCI pos) 345(M+H).
제조방법 XI-6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민
(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(0.113 g, 0.327 mmol)를 CH2Cl2(2.5 mL)에 현탁시킨 후에 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비됨이 관찰될 때까지(2 시간) 반응물을 실온에서 교반시켰다. 추 가적인 정제없이 사용하는 비스-TFA 염과 같은 가공하지 않은 표제 화합물을 수득하기 위해 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. MS(APCI pos) 245(M+H).
제조방법 XⅡ-4- 히드록시이미노 -1- 메틸 -2,2- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -2λ 6 -벤조[c][1,2]티아진-7-카르복실산 메틸 에스테르
NaOAc(3.66 g, 44.5 mmol)를 1-메틸-2,2,4-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ6-벤조[c][1,2]티아진-7-카르복실산 메틸 에스테르(4.00 g, 14.8 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(1.55 g, 22.3 mmol)의 EtOH(100 mL) 용액에 첨가하였다. 4 일 동안 환류시키면서 가열한 후에, 이를 증발시키고 CH2Cl2(400 mL)로 희석시키고 H2O 로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후에 진공에서 농축시켰다. MeOH 로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(-APCI, m/z):283(M-H)-.
제조방법 XⅢ-4-아미노-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ 6 -벤조[c][1,2]티아진-7-카르복실산 메틸 에스테르
4-히드록시아미노-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ6-벤조[c][1,2]티아진-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.50 g, 5.28 mmol)를 60 시간 동안 MeOH(100 mL)에서 용해시킨 Pd(OH)2(1.30 g, 탄소상 20 %, 습윤성) 상에서 수소화시켰다. 여과하고 증발시킨 후에, 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2 에 용해시킨 0-3 % MeOH)로 표제 화합물을 수득하였다. MS(+APCI, m/z):271 (M+H)+, 254(M-NH2)+, MS(-APCI, m/z):252(M-NH4)-.
제조방법 XIV-5(S)-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
아르곤 주입구/유출구 및 자석 교반기가 갖추어진 오븐-건조된 2 L 둥근-바닥 플라스크에 (R)-메틸 CBS 옥사보롤리딘(톨루엔에 용해시킨 7.4 mL 의 1 M 용액, 7.4 mmol, 알드리치에서 입수)을 첨가하였다. 190 mL 의 톨루엔을 첨가하고 반응물을 얼음-염 수조(수조 온도=-10 ℃)에서 냉각시켰다. BH3-SMe2(17 mL, 180 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가한 다음에 200 mL 의 THF 에 용해시킨 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(30 g, 150 mmol, 알바니 몰레큘러에서 입수)를 주사기 펌프를 사용하여 5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 첨가 깔때기에 붓고, 혼합물을 200 mL 의 MeOH 에 첨가하고 난 다음에 내부온도를 0 ℃ 아래로 유지시키면서 30 분에 걸쳐 얼음-염 수조에서 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Et2O(1 L)를 첨가하고 혼합물을 1 M H3PO4(3×), 포화시킨 NaHCO3 및 염수(각각 약 400 mL 로 세척함)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다시 Et2O(500 mL)에 용해시키고 혼합물을 1 M H3PO4(3×200 mL), 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 유기층을 건조시킨 후에, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 황백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(+ion ESI) m/z=207(MH+), 189(MH+-H2O).
제조방법 XV-5(R)-아지도-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르
아르곤 주입구/유출구, 온도계 및 자석 교반기가 갖추어진 500 mL 삼구 둥근-바닥 플라스크에 280 mL 의 톨루엔에 용해시킨 5(S)-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(29 g, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 얼음-염 욕조에서 냉각시키고 DPPA(36 mL, 170 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하였다(내부 온도=-4 ℃). DBU(25 mL, 170 mmol, 알드리치에서 입수)를 내부 온도를 1 ℃ 아래로 유지시키면서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 수조에서 얼음을 녹이고 12 시간의 혼합물을 교반시키지 않은 시간 동안 침전물이 형성되기 때문에 반응을 계속하였다. 교반을 다시 시작하여 혼합물을 11 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 내용물을 2 L 분별 깔때기에 붓고 하층의 암갈색층을 제거하였다. 잔류한 상층에 물(250 mL)을 첨가하고 혼합물을 Et2O(3×250 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1 M H3PO4, 물, 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(330 g, Isco Redisep® 컬럼, 1:1 헥산-CH2Cl2)로 조물질을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(+ion ESI) m/z=232(MH+).
제조방법 XVI -(5(R)-아미노-5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-메탄올
아르곤 주입구/유출구, 첨가 깔때기, 온도계 및 오버헤드 교반기가 갖추어진 오븐-건조된 삼구 2 L 둥근-바닥 플라스크에 700 mL 의 THF 및 LAH(THF 에 용해시킨 470 mL 의 1 M 용액, 470 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하였다. 반응물을 얼음-염 수조에서 냉각시키고 100 mL 의 THF 에 용해시킨 5-아지도-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르(27 g, 120 mmol)를 약 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실 온으로 밤새 항온시키고 그 다음 아침에 얼음-염 수조에서 냉각시켰다. THF(20 mL)에 용해시킨 물(18 mL)을 4 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 강력한 가스 증발이 발생하였다. 5 M NaOH(18 mL)를 30 분에 걸쳐 첨가한 후에 54 mL 의 물을 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 CH3CN 으로 재구성하고 다시 진공에서 농축시켜 연한 갈색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(+ion ESI) m/z=161(M-NH3).
(4-(R)-아미노-크로만-7-일)-메탄올 및 (1-(R)-아미노-인단-5-일)-메탄올을 유사하게 제조하였다.
제조방법 XVⅡ-7-브로모메틸-6-클로로-크로만-4-온
무수 CCl4(300 mL)에 용해시킨 6-클로로-7-메틸-크로만-4-온(20 g, 101.71 mmol), NBS(19.9 g, 111.88 mmol) 및 AIBN(4.17 g, 25.43 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 고형물을 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음 방법에서 정제없이 사용하였다.
제조방법 XVⅢ-7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-온
무수 CH2Cl2(50 mL)에 용해시킨 3차-부틸아민(7.3 g, 99.78 mmol) 및 Et3N(10.1 g, 99.78 mmol)의 교반시킨 혼합물에 CH2Cl2(150 mL)에 점적하여 용해시킨 7-브로모메틸-6-클로로-크로만-4-온(25 g, 90.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 에 흡수시키고 pH 1 이 될 때까지 10 % HCl 로 산성화시킨 후에 Et2O 로 추출하였다(제거함). 산성의 수성층을 5 N NaOH 로 중화시키고 CH2Cl2(3×)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다.
제조방법 XIX-7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4(S)-올
i-PrOH(15 mL)에 용해시킨 (1S,2S)-(+)-N-(4-톨루엔-술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(0.29 g, 8.08 mmol)의 교반시킨 용액에 아르곤 하에서 [RuCl2(n6-p-시멘)]2 및 Et3N 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후에 건조시키기 위해 농축시켰다. 이러한 혼합물에 무수 CH3CN(150 mL)에 용해시킨 7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-온(12 g, 44.91 mole)의 용액을 첨가한 후에 5:2 포름산/TEA(6 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 에 흡수시키고 10 % Na2CO3 로 중화시킨 후에 CH2Cl2(3×)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 폼(foam)을 수득하였고 이를 헥산/에테르(1:1)에서 교반시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 연한 갈색 폼을 수득하였다.
제조방법 XX-4(R)-아지도-6-클로로-크로만-7-일메틸)-3차-부틸아민
무수 톨루엔(150 mL)에 용해시킨 7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4(S)-올(11.55 g, 42.91 mmol)의 교반시키고 냉각시킨(0 ℃) 용액에 0.5 시간 동안 점적하여 DPPA(23.6 g, 85.81 mmol) 및 DBU(13.1 g, 85.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 로 흡수시키고 CH2Cl2(3×)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 ISCO(3 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. MS(APCI) m/z 296(M+2).
제조방법 XXI-7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-(4R)-일아민
무수 THF(100 mL)에 용해시킨 4(R)-아지도-6-클로로-크로만-7-일메틸)-3차-부틸아민(12 g, 40.73 mmol) 및 Ph3P(16 g, 61.09 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. H2O(100 mL)를 첨가하고 혼합물을 24 시 간 동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음 톨루엔으로 흡수시키고 5 N HCl 로 추출하였다. 수성층을 10 N NaOH 로 중화시키고 CHCl3(3×)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. MS(APCI)m/z 270(M+2).
제조방법 XXⅡ-(5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2-일)아세트산 에틸 에스테르
(5,5-디메틸-3-옥소-피페라진-2(R,S)-일)아세트산 에틸 에스테르(2.0 g, 10 mmol, Dutta 및 Foye, J. Pharmaceutical Science 1990, 79, 447-452 의 문헌 절차에 따라 제조함)를 CH3CN(40 mL)에 용해시킨 4-톨루엔술포닐 클로라이드(알드리치에서 입수, 3.5 g, 20 mmol) 및 Na2CO3(3.0 g, 30 mmol)에 첨가하였다. 혼합물 45 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고 혼합물을 염수(3×100 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 증발시켰다. 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-10 % EtOAc/헥산-10 % EtOAc/-CH2Cl2)로 정제하여 백색 고형의 바람직한 화합물을 수득하였다 : MS(APCI+, m/z):369 (M+1)+.
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 : a) (5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠-술포닐)피페라진-2(R,S)-일) 아세트산 에틸 에스테르 ; b) 3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산 에틸 에스테르 ; 및 c) 3-옥소-1-(4-톨루엔-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산 에틸 에스테 르.
제조방법 XXⅢ-(5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산
(5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산 에틸 에스테르(1.5 g, 4 mmol)를 30 mL 의 MeOH 및 30 mL 의 THF 에 용해시켰다. 물(10 mL)에 용해시킨 LiOH(15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 산성화시켰다. 30 분 후에, 침전물을 여과하고 물로 세척한 후에 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS:339 (M-1)+.
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 : a) (5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠-술포닐)피페라진-2(R,S)-일) 아세트산 ; b) 3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산 ; 및 c) 3-옥소-1-(4-톨루엔-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산.
제조방법 XXIV-[1-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]-아세트산
EtOH(5 mL)에 용해시킨 [1-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]아세트산 에틸 에스테르(0.2 g, 0.52 mmol)의 교반시킨 용액에 1 N LiOH(0.52 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 도웩스(Dowex) 1×8-400(1 g), i-Pr2NEt(0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 수지(resin)를 여과하고 MeOH/H2O(85:15, 10 mL)로 세척하고 건조시키고 HCO2H/H2O(9:1, 10 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과하여 제거하고 CH3CN/H2O(85:15)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 회색을 띤 백색의 고형물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 356(M+1).
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 : a) [3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트산 ; MS(APCI) m/z 313 (M+1) ; b) [3-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]아세트산 ; MS(APCI) m/z 367 (M+1) ; c) [1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]-아세트산 ; MS(APCI) m/z 329 (M+1) ; 및 d) [1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]-아세트산 ; MS(APCI) m/z 333 (M+1).
실시예 1
Figure 112005072484846-PCT00031
N- 클로로헵틸 -2-(5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6- 트리메틸벤젠 - 술포닐 )피페라진-2(R,S)-일) 아세트아미드
DMF(3 mL)에 용해시킨 (5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠-술포닐)피페라진-2-일)아세트산(0.32 g, 0.94 mmol)에 클로로헵틸 아민(0.5 mL), EDC(0.5 g, 2.5 mmol) 및 DMAP(0.3 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. TLC 는 반응이 완성되지 않음을 나타낸다. 추가적인 EDC(0.3 g)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. EtOAc(80 mL)를 첨가하고 혼합물을 염수에 용해시킨 희석시킨 HCl 로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-2 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:464.1 (M+1)+.
실시예 2
Figure 112005072484846-PCT00032
2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠술포닐 )-피페라진-2(R,S)-일]-N-인단-1-일- 아세트아미드
[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트산(50 mg, 0.135 mmol)을 DMF(2.5 mL)에 용해시키고 용액을 만들기 위해 DIEA(0.1 mL)를 첨가하였다. HATU(117 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 2 분 동안 교반시킨 후에, (R)-(-)-인단아민(0.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용액을 EtOAc(50 mL)에 붓고 포화시킨 NH4Cl(1×50 mL), 1 N HCl(1×50 mL), 포화시킨 NaHCO3(1×50 mL) 및 포화시킨 염수(1×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 가공하지 않은 갈색 오일(140 mg)을 수득하였다. 가공하지 않은 오일을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(헥산에 용해시킨 40 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 484 (M+H).
실시예 3
Figure 112005072484846-PCT00033
N- 벤즈히드릴 -2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠술포닐 )-피페라진-2(R,S)-일]- 아세트아미드
5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트산(100 mg, 0.27 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고 용액을 만들기 위해 DIEA(0.2 mL)를 첨가하였다. HATU(206 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고 반응물을 2 분 동안 교반시킨 후에, 아미노디페닐메탄(0.2 mL)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반시켰다. 용액을 EtOAc(50 mL)에 붓고 포화시킨 NH4Cl(1×50 mL), 1 N HCl(1×50 mL), 포화시킨 NaHCO3(1×50 mL) 및 포화시킨 염수(1×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 가공하지 않은 갈색 오일(355 mg)을 수득하였다. 가공하지 않은 오일을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(헥산에 용해시킨 50 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI pos) 534 (M+H).
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 : 실시예 3a-2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2- 피페라진일)-N-((1R)-5-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트 아미드 ; MS 514 (M+H). 실시예 3b-2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2- 피페라진일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ; MS 498 (M+H). 실시예 3c-2-[3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N- (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아세트아미드. MS (ESI, pos. ion.) m/z:470 (M+1).
실시예 4
Figure 112005072484846-PCT00034
N-[6-(3차- 부틸아미노 - 메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠술포닐 )-피페라진-2(R,S)-일]- 아세트아미드
A) 2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드의 제조방법
[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트산(600 mg, 1.6 mmol) 및 (5(R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올(290 mg, 1.6 mmol)을 무수 톨루엔(3×1 mL)과 함께 공비혼합시켜 건조시키고 무수 DMF(10 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.55 mL, 3.2 mmol) 및 HATU(923 mg, 2.4 mmol)를 반응물에 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 수득하기 위해 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고 희석시킨 HCl(2×), 1 N NaOH(2×) 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 다음 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 에 용해시킨 5 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESMS 528.4 (M+H), 526.6 (M-H).
B) 2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드의 제조방법
산화(IV) 망간(1.0 g, 11.5 mmol)을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시킨 2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드(방법 a, 620 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 Celite® 를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. ESMS 526.4 (M+H), 524.5 (M-H).
c) N-[6-(3차-부틸아민-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일]-2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드의 제조방법
2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드(방법 b, 550 mg, 1.0 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 mL) 및 3차-부틸아민(1.5 mL)에 용해시켰다. NaBH(OAc)3(1.5 g, 6.0 mmol)를 반응물에 첨가하고 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 85 ℃ 로 가열하였다. 잔류물을 수득하기 위해 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 포화시킨 NaHCO3 용액(2×) 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 다음 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2+1 % NH3 에 용해시킨 10 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESMS 583.4 (M+H), 581.5 (M-H).
다음의 화합물을 적절한 출발물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 : 실시예 4a-5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일 -아세트산 및 (1-(R)-아미노-인단-5-일)메탄올로부터 N-((1R)-5-(((1,1- 디메틸에틸)아미노)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2R,S)-5,5-디메 틸-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드를 수득하였 다. 실시예 4b-5-디메틸-3-옥소-1-(4-톨루엔-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트산 및 (5-(R,S)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올로부터 N-((1R,S)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프 탈렌일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진 일)아세트아미드를 수득하였다.
실시예 5
Figure 112005072484846-PCT00035
N-{6-[2- 메틸 - 프로필아미노 )- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페라진-2(R,S)-일]- 아세트아미드
A) N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드의 제조방법
50 mL 플라스크에 3-옥소-1-(4-톨루엔-술포닐)피페라진-2(R,S)-일)아세트산(312 mg, 1.0 mmol), HOBT(162 mg, 1.2 mmol) 및 EDC(230 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 2 mL 의 디클로로에탄 및 1 mL 의 NMP 에 용해시켰다. 이러한 용액을 1 mL 의 NMP 에 용해시킨 (5- (R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올의 교반시킨 용액에 20 분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 용액을 EtOAc 로 희석시키고 물로 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc(10 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 물, 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 MeOH/EtOAc=5 % 내지 10 % 내지 12 %)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
B) N-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드의 제조방법
실온에서 CH2Cl2(10 mL)에 용해시킨 N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드(425 mg, 0.90 mmol)의 용액에 MnO2(392 mg, 4.51 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, 또다른 392 mg 의 MnO2 를 첨가하였다. 3 시간 후에, 혼합된 용매(EtOAc/MeOH=2:1)의 도움으로 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 결과적으로 생성된 용액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
C) N-{6-[2- 메틸프로필아미노 )- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드의 제조방법
12 mL 의 디클로로에탄에 용해시킨 N-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드(방법 b, 646 mg, 1.38 mmol) 및 이소부틸아민(0.69 mL, 6.89 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(875.5 mg, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후에, 반응물을 EtOAc 로 희석하고 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 건조시키기 위해 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:15 에 대하여 MeOH 에 용해시킨 EtOAc/NH3=100:10 내지 100:20)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:527.3 (M+1).
다음의 화합물을 적절한 출발물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 :
Figure 112005072484846-PCT00036
실시예 5a-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드 로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일) 아세트아미드 ; 백색고형. MS:527.4 (M+1).
Figure 112005072484846-PCT00037
실시예 5b-N-((1R)-6-((시클로부틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나 프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트 아미드 ; 백색고형. MS:525.6 (M+1).
Figure 112005072484846-PCT00038
실시예 5c-N-((1R)-6-(((1-메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로- 1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아 세트아미드 ; 백색고형. MS:513.4 (M+1).
Figure 112005072484846-PCT00039
실시예 5d-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-피페리 딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드. 백색고형. MS:539.7 (M+1).
Figure 112005072484846-PCT00040
실시예 5e-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-피롤리 딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드. 백색고형. MS:525.4 (M+1).
Figure 112005072484846-PCT00041
실시예 5f-N-{6-[2,2-디메틸-프로필아미노)-메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-나 프탈렌-1(R)-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세 트아미드 ; 백색고형. MS:541.4 (M+1).
실시예 6
Figure 112005072484846-PCT00042
2-[3-옥소-1-(톨루엔-4- 술포닐 ) 피페리진 -2-일]-N-(6-피페리딘-1- 일메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)- 아세트아미드
A) 5(S)-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴의 제조방법
N2 하에서 (R)-CBS(2.9 mL, 톨루엔에 용해시킨 1.0 M, 2.9 mmol, 알드리치에서 입수)를 함유하는 250 mL 삼구 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 톨루엔(50 mL)에 점적하여 용해시킨 BH3-SMe2(4.0 g, 53 mmol, 알드리치에서 입수)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후에, 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. THF(180 mL)에 용해시킨 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴(10 g, 58 mmol, 린테크에서 입수)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. MeOH(50 mL) 및 아세틸 클로라이드(0.21 mL, 2.9 mmol, 알드리치에서 입수)의 예비 형성된 혼합물을 반응 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 HCl(150 mL, 5 %)에 용해시켰다. 화합물을 EtOAc(3×250 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수(300 mL, 5 %)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켜 연한 황색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:174(M+1).
B) 5(R)-아지도-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴의 제조방법
실온에서 THF(240 mL)에 용해시킨 5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴[방법 a, 9.9 g, 57 mmol]을 함유하는 500 mL 둥근-바닥 플라스크에 DPPA(21 g, 77 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 DBU(12 g, 78 mmol, 알드리치에서 입수)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 HCl(100 mL, 10 %)로 퀀칭시키고 THF 를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 흡수시키고 화합물을 CH2Cl2(3×200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수(300 mL, 5 %)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시킨 후에 실리카-겔 크로마토그래피(10:1 헥산 :EtOAc)하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
C) 5(R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴의 제조방법
EtOH(150 mL)에 용해시킨 5-아지도-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴[10 g, 53 mmol, 방법(b)]의 용액을 H2(1 atm)하에서 실온에서 4 시간 동안 10 % Pd/C(1050 mg, 알드리치에서 입수)에서 교반시켰다. 반응물을 Celite® 패드를 통해 통과시키고 패드를 MeOH(2×100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 주황색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:173(M+1).
D) 5(R)-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르보니트릴의 제조방법
딘-스티크(Dean-Steak) 장치가 갖추어진 200 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴[9.0 g, 52 mmol, 방법(c)], 무수 프탈산(8.5 g, 58 mmol, 알드리치에서 입수), DIEA(2.4 g, 19 mmol, 알드리치에서 입수) 및 톨루엔(175 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl(150 mL, 10 %)에 흡수시키고 CH2Cl2(3×150 mL)로 추출하였다. 유기상을 5 % 염수(2× 70 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. CH2Cl2(100 mL)에 용해시킨 조화합물의 용액을 실온에서 밤새 두고 부분적으로 결정질의 물질을 첨전시켰다. 결정질 고형물을 여과하여 수집하였다(2.4 g, 98 % ee.). 모액제(mother liquor)를 진공에서 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 5:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 회색을 띄는 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:303 (M+1).
E) 5(R)-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르발데히드의 제조방법
포름산(11 mL, 알드리치에서 입수)에 용해시킨 5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보니트릴[0.95 g, 3.2 mmol, 방법 (d)]을 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 라니(Raney)-Ni(0.95 g, 3201, 알드리치에서 입수) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 6 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 Celite® 를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 흡수시키고 5 % 염수(2×10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켜 조화합물을 수득하였다. 헥산:EtOAc(5:1)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
F) 2-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조방법
DMF 에 용해시킨 5(R)-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르발데히드[0.54 g, 1.8 mmol, 방법(e)]를 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 피페리딘(0.35 mL, 3.5 mmol, 알드리치에서 입수), NaBH(OAc)3(0.75 g, 3.5 mmol) 및 빙초산(glacial AcOH)(12 mg, 0.2 mmol, 제이.티. 베이커에서 입수)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 흡수시키고 결과적으로 생성된 유기상을 5 % 염수(2×15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켜 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:375 (M+1).
(G) 6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일아민의 제조방법
EtOH(10 mL)에 용해시킨 2-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-이소인돌-1,3-디온[0.63 g, 1.7 mmol, 방법(f)]을 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 히드라진(1.3 mL, 42 mmol, 알드리치에서 입수)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매 및 과량의 히드라진을 진공에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOH(15 mL)에 흡수시키고 N2 하에 2 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 소결-유리 깔때기를 통해 여과하여 투명한 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:245 (M+1).
H) 2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드의 제조방법
HATU의 존재 하에서 [3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2-일]-아세트산 및 6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민(방법 g)을 결합시킨 후에 실시예 3 에 기재된 방법의 일반적인 제조방법으로 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:539(M+1).
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 :
Figure 112005072484846-PCT00043
실시예 6a-2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]- N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미 드. MS(ESI, pos. ion.) m/z:567(M+1).
실시예 7
Figure 112005072484846-PCT00044
N-7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드
무수 DMF(2 mL)에 용해시킨 3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트산(0.050 g, 0.14 mmol), HOAt(0.025 g, 0.18 mmol), i-Pr2NEt(0.12 mL, 0.70 mmol) 및 EDC(0.035 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 에 흡수시키고 CH2Cl2(3×) 로추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 예비-TLC 플레이트로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 563 (M+1). C27H35ClN4O5S 에 대한 계산치-562.20.
다음의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 상기에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 :
실시예 8
Figure 112005072484846-PCT00045
2-[1-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]-N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-아세트아미드
MS(APCI) m/z 606 (M+1). C28H36ClN5O6S 에 대한 계산치-605.21.
실시예 9
Figure 112005072484846-PCT00046
N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드
MS(APCI) m/z 579 (M+1). C27H35ClN4O6S 에 대한 계산치-578.20.
실시예 10
Figure 112005072484846-PCT00047
N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드
MS(APCI) m/z 583 (M+1). C26H32Cl2N4O5S 에 대한 계산치-582.15.
실시예 11
Figure 112005072484846-PCT00048
N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(3-트리플 루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드
MS(APCI) m/z 617 (M+1). C27H32ClF3N4O5S 에 대한 계산치-616.71.
실시예 12
Figure 112005072484846-PCT00049
N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드
실시예 13
Figure 112005072484846-PCT00050
N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드
실시예 14
Figure 112005072484846-PCT00051
N-((4R)-2,2-디메틸-7-(2-피페리딘일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드
A) N-(2,2-디메틸-7-피리딘-2-일-크로만-4R-일)-2R-[3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드의 제조방법
무수 DMF(10 mL)에 용해시킨 [3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]-아세트산(0.41 g, 1.30 mmol), HOAt(0.30 g, 1.95 mmol), i-Pr2NEt, [2,2-디메틸-7-피리딘-2R-일-크로만-4-일아민(0.33 g, 1.30 mmol) 및 EDC(0.40 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O 로 퀀칭시키고 고형물을 여과한 다음 ISCO(3% MeOH/-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI)m/z 549(M+1).
B) N-((4R)-2,2-디메틸-7-(2-피페리딘일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드의 제조방법
MeOH(10 mL)에 용해시킨 N-(2,2-디메틸-7-피리딘-2-일-크로만-4R-일)-2R-[3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드(방법 a, 0.15 g, 0.27 mmol), PtO2(0.20 g) 및 HOAc(0.1 mL) 의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하였다. 여과물을 농축시키고 ISCO(15 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 555(M+1).
실시예 15
Figure 112005072484846-PCT00052
N-[6-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1R-일]-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페라진-2R-일]- 아세트아미드
A) 3(R)-벤질옥시카르보닐아미노-N-(2,2-디메톡시-에틸)-숙시남산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
무수 CH3CN(100 mL)에 용해시킨 D-CBz-ASP(OTBU)-OH(5 g, 15.46 mmol), HOAt(2.72 g, 20.1 mmol), i-Pr2NEt(10 g, 77.3 mmol), 아미노 아세틸알데히드 디메틸 아세탈(3.25 g, 30.92 mmol) 및 EDC(3.90 g, 20.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 에 흡수시키고 EtOAc(3×)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 ISCO(30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
B) 2R-3차-부톡시카르보닐메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조방법
무수 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 3R-벤질옥시카르보닐아미노-N-(2,2-디메톡시-에틸)-숙시남산 3차-부틸 에스테르(방법 a, 3.2 g, 7.80 mmol) 및 p-TsOH(0.13 g, 0.78 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃ 에서 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음 ISCO(20 % EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
C) (3-옥소-피페라진-2R-일)-아세트산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
MeOH(20 mL)에 용해시킨 2R-3차-부톡시카르보닐메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(방법 b, 1.7 g, 4.91 mmol)의 용액을 36 시간 동안 실온에서 10 % Pd/C(0.1 g)에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과물을 농축시킨 후에 다음 방법에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
D) [3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]아세트산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
무수 CH2Cl2(15 mL)에 용해시킨 (3-옥소-피페라진-2R-일)-아세트산 3차-부틸 에스테르(방법 c, 1.06 g, 4.95 mmol) 및 Et3N(0.76 mL, 1.1 mmol)의 교반시 키고 냉각시킨(0 ℃) 혼합물에 p-TsCl 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고 H2O 를 첨가한 다음 층을 분리시켰다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 다음 방법에서 추가적인 정제없이 사용하였다. MS(APCI) m/z 369(M+1).
E) [3-옥소-1-톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]-아세트산의 제조방법
CH2Cl2(20 mL)에 용해시킨 3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]아세트산 3차-부틸 에스테르(방법 d, 1.7 g, 4.62 mmol)의 교반시킨 용액에 95 % TFA/H2O(1 mL)를 첨가하고 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 313 (M+1).
F) N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1R-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일)]-아세트아미드의 제조방법
N-(2,2-디메틸-7-피리딘-2-일-크로만-4R-일)-2R-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드(실시예 14)의 동일한 제조방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 472 (M+1).
G) N-(6-클로로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1R-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]-아세트아미드의 제조방법
무수 p-디옥산(5 mL)에 용해시킨 N-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1R-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일)]-아세트아미드(방법 f, 0.16 g, 0.34 mmole)의 교반시킨 용액에 SOCl2(0.13 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. MS(APCI) m/z 490 (M+1).
H) N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,2,3,4-나프탈렌-1R-일]-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]-아세트아미드의 제조방법
무수 p-디옥산(2 mL)에 용해시킨 N-(6-클로로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1R-일)-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2R-일]-아세트아미드(방법 g, 0.16 g, 0.32 mmole)의 교반시킨 용액에 N-메틸피페라진(0.08 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 H2O 에 흡수시키고 황갈색의 고형물을 여과하였다. 고형물을 공기 중에서 건조시키고 예비-TLC 로 정제하여 황갈색의 고형물을 수득하였다. MS(APCI) m/z 554 (M+1).
실시예 16
Figure 112005072484846-PCT00053
3-{[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1(R,S)-카르복실산 3차-부틸 에스테르
A) 3(R,S)-메톡시카르보닐메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-카르복실산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
THF(5 mL)에 용해시킨 메틸 4-Boc-피페리진-2(R,S)-아세테이트(2.0 g, 7.7 mmol, 아스타테크에서 입수)를 함유하는 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드(1.9 g, 7.7 mmol, 알드리치에서 입수) 및 포화시킨 K2CO3(5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 화합물을 EtOAc(25 mL)로 추출하고 유기상을 5 % 염수(2×5 mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시킨 다음 헥산:EtOAc(3:1)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:467 (M+1).
B) 3(R,S)-카르복시메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
THF(10 mL)에 용해시킨 3(R,S)-메톡시카르노닐메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르[3.0 g, 6.4 mmol, 방법 (a)]를 함유하는 200 mL 둥근-바닥 플라스크에 LiOH(0.81 g, 19 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 2 N HCl 로 pH 6 이 되도록 산성화시키고 화합물을 EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 유기상을 5 % 염수(2×10 mL)로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켜 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:453 (M+1).
C) 3(R,S)-[6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일카르바모일)-메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
DMF(8 mL)에 용해시킨 3(R,S)-카르복시메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르[0.30 g, 0.66 mmol, 방법 (b)]를 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 5(R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올(0.12 g, 0.66 mmol), HATU(0.88 g, 2.3 mmol, 퍼셉티브 바이오시스템에서 입수) 및 DIEA(0.40 mL, 2.3 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고 화합물을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 5 % 염수(2×10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 헥산:EtOAc(1:1)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:612 (M+1).
D) 3(R,S)-[6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일카르바모일)-메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
CH2Cl2(10 mL)에 용해시킨 3(R,S)-[6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일카르바모일)-메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르[0.39 g, 0.64 mmol, 방법 (c)]를 함유하는 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 MnO2(0.83 g, 9.6 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가 하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. Celite® 를 통해 여과한 후에, 용액을 진공에서 농축시켜 백색 분말의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:611 (M+1).
E) 3(R,S)-{[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
DMF(10 mL)에 용해시킨 3(R,S)-[6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일카르바모일)-메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-카르복시-카르복실산 3차-부틸 에스테르[0.35 g, 0.58 mmol, 방법 (d)]를 함유하는 50 mL 반응 튜브에 3차-부틸아민(0.61 mL, 5.8 mmol, 알드리치에서 입수) 및 AcOH(33 ㎕, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃ 에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, NaBH(OAc)3(0.35 g, 2.88 mmol, 알드리치에서 입수)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 5 % 염수(5 mL)로 퀀칭시키고 화합물을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 유기상을 5 % 염수(2×5 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 헥산:EtOAc:MeOH(5:5:1)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:667 (M+1).
실시예 17
Figure 112005072484846-PCT00054
N-[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일]-2-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일-아세트아미드
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 3(R,S)-{[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(33 mg, 0.050 mmol, 실시예 16), HCl(1.5 mL, 6.0 mmol, 1,4-디옥산에 용해시킨 4.0 M, 알드리치에서 입수) 및 MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 백색 고형의 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. ion.) m/z:567 (M+1).
실시예 18
Figure 112005072484846-PCT00055
2-[3-옥소-1-(톨루엔-4- 술포닐 )-피페라진-2-일]-N-[6-(1-피페리딘-1- 일메틸 -비닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1(R)-일]- 아세트아미드
A) 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조방법
0 ℃ 에서 6-히드록시-1-테트라론(알드리치에서 입수, 21.97 g, 0.136 mmol)으로 충전시킨 1 L 둥근-바닥 플라스크에 CH2Cl2(500 mL) 및 피리딘(알드리치에서 입수, 11 mL, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 트리플릭 무수물(알드리치에서 입수, 23 mL, 0.136 mmol)을 12 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 항온시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 두 개의 상을 분리시켰 다. 유기상을 1 N HCl(100 mL×2), 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시킨 후에, 조물질을 속성 크로마토그래피(5-11 % EtOAc-헥산)로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI):295 (M+H)+.
B) 트리플루오로-메탄술폰산 5(S-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조방법
N2 하에서 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(알드리치에서 입수, 1.94 mL, 톨루엔에 용해시킨 1.0 M, 1.93 mmol, 0.05 eq)을 함유하는 건조 삼구 플라스크에 톨루엔(200 mL)에 용해시킨 BH3-Me2S(알드리치에서 입수, 3.30 mL, 34.80 mmol, 0.9 eq)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. THF(180 mL)에 용해시킨 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르(방법 a, 11.37 g, 38.67 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 점적하여 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반시키고 MeOH 로 퀀칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조물질을 H2O(50 mL)로 희석시켰다. 수성상을 에테르(3×150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켰다. 표제 화합물을 속성 크로마토그래피(16-22 % EtOAc-헥산)로 정제하여 회색을 띄는 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
C) 트리플루오로-메탄술폰산 5(R)-아지도-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조방법
실온에서 THF(150 mL)에 용해시킨 트리플루오로-메탄술폰산 5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르(방법 b, 11.2 g, 37.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DPPA(알드리치에서 입수, 11.1 mL, 51.6 mmol, 1.36 eq)를 첨가하였다. 결과적으로 형성된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 DBU(알드리치에서 입수, 7.7 mL, 51.6 mmol, 1.36 eq)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 항온시키고 주말 동안에 걸쳐 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조화합물을 EtOAc(400 mL)에 용해시켰다. 유기층을 NH4Cl(두 번), H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시킨 후에, 조물질을 속성 크로마토그래피(5 % EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
D) 트리플루오로 - 메탄술폰산 5(R)-아미노-5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일 에스테르의 제조방법
THF(70 mL)에 용해시킨 트리플루오로-메탄술폰산 5-아지도-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르(방법 c, 10.3 g, 32.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PPh3(알드리치에서 입수, 8.4 g, 32.1 mmol, 1.0 eq) 및 H2O(30 mL)를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 항온시키고 밤새 교반시켰다. 혼합물이 산성(pH=1-2)이 될 때까지 2 N HCl 을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔(3×100 mL)으로 추출하였다. 수성상을 pH=12-13 이 될 때까지 5 N NaOH 로 중화시키고 Et2O(3×150 mL)로 추출하였다. 에테르 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(6 % MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
E) 트리플루오로-메탄술폰산 5(R)-3차-부톡시카르보닐아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 제조방법
CH2Cl2(20 mL)에 용해시킨 트리플루오로-메탄술폰산 5(R)-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르(방법 d, 2.0 g, 6.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Et3N(1.9 mL, 13.6 mmol, 2.0 eq) 및 디-3차-부틸 카르보네이트(알드리치에서 입수, 1.8 g, 8.1 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 포화시킨 NaHCO3(2×20 mL) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시킨 후에, 조물질을 속성 크로마토그래피(4-10 % EtOAc-헥산)로 정제하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
F) [6-(1-피페리딘-1- 일메틸 -비닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1(R)-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
N2 로 세척한 CH3CN(25 mL)에 용해시킨 트리플루오로-메탄술폰산 5-3차-부톡시카르보닐아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르(방법 e, 1.89 g, 4.79 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아세트산(Ⅱ) 팔라듐(스템 케이컬즈에서 입수, 65 mg, 0.29 mmol, 0.06 eq), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(알드리치에서 입수, 0.70 g, 1.26 mmol, 0.26 eq), K2CO3(0.99 g, 7.18 mmol, 1.5 eq) 및 N-알리 피페리딘(랭커스터에서 입수, 3.00 g, 23.96 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 용기를 격막(septum)으로 밀봉하고 80 ℃ 로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 H2O 로 희석시키고 Et2O(3×)로 추출하였다. 에테르 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(14-21 % EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI):371(M+H)+.
G) 6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일아민의 제조방법
CH2Cl2(3 mL)에 용해시킨 [6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 용액에 TFA(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 수성상이 염기성이 될 때까지 조물질을 10 % Na2CO3 로 중화시키고 난 다음에 CH2Cl2 로 세 번 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI):271(M+H)+.
H) 2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-N-[6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일]-아세트아미드의 제조방법
교반시키는 기능이 갖추어진 20 mL 플라스크에 [3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트산(104 mg, 0.33 mmol), 6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일아민(방법 g, 90 mg, 0.33 mmol), EDC(알드리치에서 입수, 96 mg, 0.50 mmol), HOBt(알드리치에서 입수, 45 mg, 0.33 mmol) 및 CH2Cl2(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 CH2Cl2(50 mL)로 희석시켰다. 유기상을 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조물질을 10 % MeOH-CH2Cl2 에서 예비 TLC 로 정제하여 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI):565(M+H)+.
실시예 19
Figure 112005072484846-PCT00056
3-{[6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
연한 황색 고형을 산출하는 실시예 18 에 기재되어 있는 필수적인 동일한 제조방법을 사용하여 3-카르복시메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르로부터 3-{[6-(1-피페리딘-1-일메 틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1(R)-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르를 제조하였다. MS(ESI):705(M+H)+.
실시예 20
Figure 112005072484846-PCT00057
(R)-2-(3-옥소-1- 토실피페라진 -2-일)-N-(2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5,6,7,8- 테트라히드로퀴나졸린 -5-일) 아세트아미드
A. 3-(3차-부틸디페닐-실릴옥시)프로판니트릴의 제조방법
실온에서 건조시킨 30 mL 의 DCM 에 용해시킨 3-히드록시프로판니트릴(7.1 g, 0.1 mol) 및 DMAP(1.22 g, 0.01 mmol)의 용액에 NEt3(30.3 g, 0.3 mol) 를 첨가한 다음 3차-부틸디페닐-실릴클로라이드(27.5 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 백색의 많은 고형물이 나타났다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화시킨 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 DCM 으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc = 100:2 내지 100:5 내지 100:10)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 3-(3차-부틸디페닐실릴옥시)프로판아미딘의 제조
0 ℃ 에서 60 mL 의 건조 벤젠드(benzend)에 용해시킨 NH4Cl(5.35 g, 0.1 mol)의 현탁액에 톨루엔에 용해시킨 50 mL 의 2 M 용액의 트리메틸알루미늄을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 항온시키고 가스 증발이 중지될 때까지 2 시간 동안 교반시켰다. 20 mL 건조 벤젠에 용해시킨 상기 니트릴 용액을 알루미늄 아미드 시약에 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 20 시간 동안 80 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고 난 다음에 300 mL 의 DCM 및 200 g 의 실리카 겔의 슬러리에 조심스럽게 부었다. 이를 여과하고 MeOH/DCM(1:2)으로 완전히 세척하였다. 농축시킨 후에, 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:20 내지 100:30 에 대하여 MeOH 에 용해시킨 EtOAc/2 m NH3=100:30)하여 백색 고형의 산물을 수득하였다.
C. 3-(3차-부틸디페닐실릴옥시)프로판아미딘2-(2-(3차-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-7,8-디히드로퀴나졸린-5(6H)-온의 제조방법
400 mL 의 건조 EtOH 에 용해시킨 3-(3차-부틸디페닐실릴옥시)프로판아미딘(25 g, 77 mmol) 및 2-((디메틸아미노)메틸렌)시클로헥산-1,3-디온(12.8 g, 77 mmol)의 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산=1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
D. 2-(2-(3차-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-5-올의 제조방법
30 mL 의 건조 MeOH 에 용해시킨 상기 케톤(2.16 g, 5 mmol)의 용액을 NaBH4(189 mg, 5 mmol)로 처리하였다. 5 분 후에, 반응물을 5 mL 의 포화시킨 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. MeOH 로 증발시키고 잔류물을 DCM 으로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, DCM 대 EtOAc)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하 였다.
E. 5-아지도-2-(2-(3차-부틸디페닐 실릴옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조방법
-10 ℃ 에서 25 mL 의 톨루엔에 용해시킨 상기 산물(2.0 g, 4.63 mmol)의 용액에 DPPA(1.2 mL, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0 ℃ 아래로 유지시키면서, 교반시킨 용액에 DBU(0.83 mL, 5.56 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 건조시키기 위해 증발시키고 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, 헥산/DCM=1:2)하여 백색 고형의 아지드를 수득하였다.
F. 2-(2-(3차-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-5-아민의 제조방법
30 mL 의 EtOAc 에 용해시킨 상기 아지드(800 mg, 1.75 mmol)의 용액에 용해시킨 80 mg 의 Pd/C(10 % w/w)의 현탁액을 H2 대기 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:15 에 대하여 MeOH 에서 용해시킨 EtOAc/2 M NH3=2:1)하여 백색 고형의 아민(570 mg, 76 %)을 수득하였다.
G. 2-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)에탄올의 제조방법.
0 ℃ 에서 10 mL 의 THF 에 용해시킨 상기 산물(570 mg, 1.32 mmol)의 용액을 THF(1.56 mL, 1.56 mmol)에 용해시킨 1 M TBAF 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:15 에 대하여 MeOH 에 용해시킨 EtOAc/2 M NH3=1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
H. (R)-N-(2-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-5-일)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
2.5 mL 의 DMF 에 용해시킨 (R)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산(1.55 g, 5.0 mmol), 가공하지 않은 2-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)에탄올(966 mg, 5.0 mmol), HOBt(676 mg, 5.0 mmol) 및 EDCl(959 mg, 5.0 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 베코(vaco)에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:15 내지 100:20 내지 100:25 내지 100:30)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
I. (R)-2-(5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)에틸 메탄술포네이트의 제조방법
0 ℃ 에서 건조 DCM 에 용해시킨 이전 방법으로부터의 산물(1.22 g, 2.5 mmol)의 용액에 MsCl(860 mg, 7.5 mmol)을 첨가한 다음 NEt3(1.25 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 0 ℃ 에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 베코에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:10 내지 100:15 내지 100:16 내지 100:18)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:566.2 (M+1).
J. (R)-2-(5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)에틸 메탄술포네이트의 제조방법
실온에서 건조 DCM 에 용해시킨 (R)-2-(5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)에틸 메탄술포네이트(565 mg, 1.0 mmol) 및 피페리딘(170 mg, 2.0 mmol)의 용액을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화시킨 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 물로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 베코에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:15 내지 100:20 에 대하여 MeOH 에 용해 시킨 EtOAc/2 M NH3=100:15 내지 100:20 내지 100:30)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:555.2 (M+1).
실시예 21
Figure 112005072484846-PCT00058
(R)-2-(3-옥소-1- 토실피페라진 -2-일)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 인다졸 -4-일) 아세트아미드
A. 1-(2-히드록시에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온의 제조방법
2-히드록시에틸 히드라진(1.36 mL, 20 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시킨 2-((디메틸아미노)메틸렌)시클로헥산-1,3-디온(3.34 g)의 얼음-냉각시킨 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:5 내지 100:7 내지 100:10)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온의 제조방법
100 mL 의 건조 DCM 에 용해시킨 방법 A 로부터의 산물(14 g, 77.8 mmol)의 용액에 NEt3(22 mL, 155.6 mmol)를 첨가한 후에 TBSCl(14 g, 93.3 mmol) 및 DMAP(95 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응물을 염수로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하였다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산=1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
C. 1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올의 제조방법
200 mL 의 건조 MeOH 에 용해시킨 방법 B 의 산물(21 g, 71.4 mmol)의 용액을 NaBH4(2.7 g, 71.4 mmol)로 처리하였다. 30 분 후에, 반응물을 15 mL 의 포화시킨 NH4Cl 용액로 퀀칭시켰다. MeOH 를 증발시키고 잔류물을 EtOAc 로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산=1:1 내지 EtOAc)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
D. 4-아지도-1-(2-(3차-푸틸디메틸 실릴옥시)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸의 제조방법
-10 ℃ 에서 200 mL 의 톨루엔에 용해시킨 상기 알콜(23 g, 77.7 mmol)의 용액에 DPPA(20 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0 ℃ 이하로 유지시키면서 이러한 교반시킨 용액에 DBU(13.9 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 건조시키기 위해 증발시키고 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc=2:1 에 대하여 EtOAc)하여 복구된 12 g 의 출발 알콜과 함께 무색 액체의 표제 화합물을 수득하였다.
E. 1-(2-(3차-부틸메틸실릴옥시)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-아민의 제조방법
100 mL 의 EtOAc 에 용해시킨 방법 D 로부터의 산물(2.0 g, 6.23 mmol)의 용액에 용해시킨 150 mg 의 Pd/C(10 % w/w)의 현탁액을 H2 대기 하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:20 에 대하여 MeOH 에 용해시킨 EtOAc/2 M NH3=100:20 내지 100:30 내지 100:40)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수 득하였다.
F. (R)-N-(1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
1.2 mL 의 DMF 에 용해시킨 (R)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산(624 mg, 2.0 mmol), 1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-아민(649 mg, 2.2 mmol), HOBt(297 mg, 2.2 mmol) 및 EDCI(422 mg, 2.2 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 베코에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:4 내지 100:8 내지 100:10 내지 100:15)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:590.2(M+1).
G. (R)-N-(1-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
0 ℃ 에서 15 mL 의 THF 에 용해시킨 방법 F 로부터의 산물(810 mg, 1.375 mmol)의 용액을 HOAc(991 mL, 16.5 mmol)로 처리하고 난 다음에 THF(5.5 mL, 5.5 mmol)에 용해시킨 1.0 M 용액의 TBAF 로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 건조시키기 위해 증발시키고 이를 직접적으로 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:15 내지 100:18 내지 100:20 내지 100:25 내지 100:30)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:476.2(M+1).
H. (R)-2-(4-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트의 제조방법
0 ℃ 에서 건조 DCM 에 용해시킨 방법 G 의 산물(900 mL, 1.89 mmol)의 용액에 MsCl(0.44 mL, 5.68 mmol)을 첨가하고 난 다음에 NEt3(1.3 mL, 9.45 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 베코에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:12 내지 100:15 내지 100:18 내지 100:20 내지 100:25 내지 100:30)하여 백색 고형의 조산물을 수득하였다.
I. ((R)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)아세트아미드의 제조방법
실온에서 건조 DCM 에 용해시킨 방법 H 의 산물(220 mL, 0.4 mmol) 및 피페리딘(135 mg, 1.6 mmol)의 용액을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화시킨 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 베코에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/MeOH=100:15 내지 100:20 에 대하여 MeOH 에 용해시킨 EtOAc/2 M NH3=100:15 내지 100:20 내지 100:25)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:543.2(M+1).
실시예 22
Figure 112005072484846-PCT00059
3-((5R)-5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)벤즈아미드
3-((5R)-5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)벤즈아미드의 제조방법
25 mL 압력 튜브에 N2 하의 실온에서 (R)-5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(150 mg, 0.25 mmol), 벤즈아미드-3-붕소산(프론티어에서 입수, 63 mg, 0.38 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(알드리치에서 입수, 30 mg, 0.025 mmol), 톨루엔(1.5 mL), EtOH(0.4 mL) 및 1 M NaHCO3(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80 ℃ 에서 밤새 교반시키고 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화시킨 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI):561(M+H)+.
실시예 23
Figure 112005072484846-PCT00060
N-((1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
A. 3차-부틸(1R)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
150 mL 의 밀봉된 튜브에 (R)-5-(3차-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(1.0 g, 3.38 mmol)를 첨가한 다음 (2-히드록시메틸페닐)붕소산(677.0 mg, 5.05 mmol), Pd(PPh3)4(292.0 mg, 0.253 mmol), EtOH(5 mL), NaHCO3(1 M, 5 mL) 및 톨루엔(20 mL)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물이 담긴 튜브의 마개를 닫고, 20 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 용액 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할하였 다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. Hex:EtOAc 혼합물(80:20)으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z:354.3 (M+H). C22H27NO3 에 대한 계산치-353.47.
B. 2-((5R)-5-(3차-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)벤조산의 제조방법
100 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 (3차-부틸(1R)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트(200 mg, 0.565 mmol)를 첨가한 다음 CCl4(2 mL), MeCN(2 mL), H2O(3 mL), NaIO4(363.0 mg, 1.70 mmol) 및 RuCl3(수화물, 6 mg, 0.0289 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물이 담긴 플라스크를 밀봉하고 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분할하였다. 유기층을 셀라이트를 통해 통과시켜 RuCl3 로부터 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. CH2Cl2:MeOH 혼합물(95:5)로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z:368.4 (M+H). C22H25NO4 에 대한 계산치-367.45.
C. 3차-부틸(1R)-6-(2-(클로로카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
100 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 2-((5R)-5-(3차-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)벤조산(270.0 mg, 0.735 mmol)을 첨가한 다음 CH2Cl2(15 mL), 옥살릴 클로라이드(0.7 mL, 1.5 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액 혼합물을 건조시키기 위해 모든 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z:386.4 (M+H). C22H24ClNO3 에 대한 계산치-385.89.
D. 3차-부틸(1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
100 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 3차-부틸(1R)-6-(2-(클로로카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트(150.0 mg, 0.388 mmol)를 첨가한 다음 CH2Cl2(15 mL), NEt3(0.11 mL, 1.3 mmol) 및 아세트아미드(86 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 건조시키기 위해 용매를 제거하였다. 톨루엔(15 mL)을 첨가하고 20 시간 동안 115 ℃ 에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2:MeOH 혼합물(95:5)로 용리하여 표제 화합물(75 mg, 48 %)을 수득하였다. MS m/z:406.2 (M+H). C24H27N3O3 에 대한 계산치-405.3.
E. (1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 제조방법
무수 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시킨 방법 D 의 산물(75 mg, 184 mmol)의 용액에 디옥산에 용해시킨 20 mL 의 4 N HCl 을 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 무색 유리의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z:306.2 (M+H). C19H19N3O 에 대한 계산치-305.3.
F. N-((1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
100 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 (1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(25.0 mg, 0.06 mmol)을 첨가한 다음 2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산(50 mg, 0.016 mmol), 건조 CH2Cl2(10 mL), HATU(12 mg, 0.03 mmol), EDCI(13 mg, 0.068 mmol) 및 후니그 염기(hunig base)(0.022 mL 0.123 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 생 성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 건조시키기 위해 용매를 제거하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2:MeOH 혼합물(97:3)로 용리하여 최종 화합물을 수득하였다. MS m/z:600.3 (M+H). C32H33N5O5S 에 대한 측정치-599.71s.
실시예 24
Figure 112005072484846-PCT00061
(R)-2-(7-옥소-4-토실-1,4-디아제판-5-일)-N-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일) 아세트아미드
A. 디에틸 3-(2-아미노에틸아미노)펜탄디오에이트의 제조방법
N2 하에서 에틸렌디아민(13.0 mL, 194 mmol)에 디에틸 클루타코네이트(3.40 mL, 19.2 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후에, 혼합물을 환산 압력 하에서 농축시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수 득하였다. MS:247.2.
B. 에틸 2-(7-옥소-4-토실-1,4-디아제판-5-일)아세테이트의 제조방법
방법 A 의 산물(1.34 g, 5.44 mmol)의 용액을 0 ℃ 에서 THF(30 mL)에서 교반시켰다. THF 8.0 ml 에 용해시킨 Bu3SnOTf(90 %, 2.73 g, 5.60 mmol)을 6 분에 걸쳐 점적하여 첨가하고 혼합물을 22 시간 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 반응물을 0 ℃ 로 냉각시키고 트리에틸아민(1.52 ml, 10.9 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.135 g, 1.11 mmol)을 첨가한 후에 THF 4.0 ml 에 용해시킨 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.09 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 두고 4 시간 후에 환산 압력 하에서 농축시켰다. AcOEt(100 mL)를 잔류물에 첨가하고 0.1 N HCl aq.(100 ml×2), 포화시킨 NaHCO3 aq.(100 ml×2) 및 포화시킨 NaCl aq.(100 ml×2)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 환산 압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 실리카(AcOEt->AcOEt/MeOH=80/1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:355.2.
C. 2-(7-옥소-4-토실-1,4-디아제판-5-일)아세트산(3)
1,4-디옥산(24 ml) 및 MeOH(24 ml)에 용해시킨 방법 B 로 수득한 산물(0.416 g, 1.17 mmol)의 용액에 0.13 N LiOH(28 ml, 3.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 AcOEt(400 ml)를 첨가하고 포화시킨 NaCl(400 ml×5)로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 환산압력 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS:327.1.
D. (R)-2-(7-옥소-4-토실-1,4- 디아제판 -5-일)-N-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일) 아세트아미드
DMF(3.0 ml)에 용해시킨 2-(7-옥소-4-토실-1,4-디아제판-5-일)아세트산(0.115 g, 0.352 mmol), (R)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(0.0945 g, 0.387 mmol) 및 HOBt(< 5 % H2O, ~0.398 mmol)의 혼합물에 EDCI＊HCl(0.0805 g, 0.420 mmol)을 첨가하고 N2 하에서 밤새 교반시켰다. AcOEt(60 ml)를 첨가하고 포화시킨 NaHCO3 aq.(60 ml×3) 및 포화시킨 NaCl aq.(60 ml×3)으로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 환산압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 실리카(2 N NH3 를 수반하는 CH2Cl2/MeOH=10/1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:553.1.
실시예 25
Figure 112005072484846-PCT00062
(R)-2-(5-옥소-1- 토실피페라진 -2-일)-N-(6-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -1-일) 아세트아미드
A. 에틸 4-(2-(벤질옥시카르보닐)아세트아미도)-3-옥소부타노에이트의 제조방법
2-(2-벤질옥시카르보닐)아세트아미도)아세트산(1.0 g. 3.75 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(730 ㎎, 4.5 mmol, 1.2 equiv)을 1 시간 동안 실온에서 THF(10 mL) 내에서 교반시키고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 분리 오븐-건조 둥근바닥 플라스크에서, THF(5 mL)에 용해시킨 아세트산에틸(1.9 mL, 19.5 mmol, 5.2 equiv)을 -78 ℃ 로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(THF 에 용해시킨 1.0 M 용액의 20 mL, 5.3 equiv, 19.8 mmol)를 점적 방식으로 첨가하여 처리하였다. 90 분 후에, 산 이미다졸라이드 용액을 배관을 통해 플라스크로 옮겼다. 반응물을 75 분 동안 실온으 로 항온시키고 포화시킨 염화암모늄 용액(10 mL)으로 퀀칭(quenched)시킨 다음 아세트산에틸(2×20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 농축시킨 다음 용리액으로서 헥산에 용해시킨 80 % 아세트산에틸을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸 4-(2-(벤질옥시카르보닐)아세트아미도)-3-옥소부타노에이트를 수득하였다. MS:337.2(M+H)+.
B. 에틸 2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세테이트의 제조방법
디옥산(25 mL)에 용해시킨 에틸 4-(2-(벤질옥시카르보닐)아세트아미도)-3-옥소부타노에이트(630 ㎎, 1.87 mmol) 용액을 Pd/C(10 %, 100 ㎎)로 처리한 다음 24 시간 동안 실온에서 수소 대기 하에서 교반시켰다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물은 농축시키고 1,2-디클로로에탄(25 mL)에 용해시킨 다음 소듐 시아노보로히드라이드(352 ㎎, 5.61 mmol, 3.0 equiv) 및 염화아연(Ⅱ)(THF 에 용해시킨 0.5 M 용액의 3.8 mL, 1.87 mmol, 1.0 equiv)로 처리하였다. 반응물을 2 시간 동안 50 ℃ 로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조반응 혼합물을 1:1 디옥산:물(40 mL)에 용해시키고 p-톨루엔술포닐 클로라이드(680 ㎎, 3.74 mmol, 2.0 equiv) 및 탄산나트륨(1.9 g, 18 mmol, 10.0 equiv)을 실온에서 교반시키면서 첨가하였다. 4 시간 후에, 반응물을 아세트산에틸(50 mL)로 희석시키고 HCl 용액(10 %), 물 및 염수로 세척한 다음 농축시키고 용리액으 로서 염화메틸렌에 용해시킨 4 % 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 에틸 2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세테이트를 수득하였다. MS:341.2(M+H)+.
C. 2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산의 제조방법
4:1 THF:물(10 mL)에 용해시킨 에틸 2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세테이트(500 ㎎, 1.47 mmol)를 LiOH·H2O(75 ㎎, 1.76 mmol, 1.2 equiv)와 혼합하고 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물은 도웩스-50 산성 수지로 퀀칭시키고 여과시킨 다음 농축시켜 2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산을 수득하였다. MS:313.2(M+H)+.
D. (R)-2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)-N-(6-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 제조방법
2-(5-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산과 (R)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 결합을 앞서 예시하여 나타낸 바와 같이 표준 펩티드 결합 시약을 사용하는 일반적인 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:539.2(M+H)+.
실시예 26
Figure 112005072484846-PCT00063
N-((R)-6-((R,S)-1-(이소부틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
방법 A-(6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메탄올(2.50 g, 14.1 mmol, 1.0 eq)와 디-3차-부틸 디카보네이트(알드리츠에서 입수, 3.69 g, 16.9 mmol, 1.2 eq) 및 CH2Cl2(60 mL)에 용해시킨 트리에틸아민(알드리츠에서 입수, 2.85 g, 28.2 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 H2O(100 mL)로 퀀칭시키고 CH2Cl2(100 mL×3)로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농 축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-35 % EtOAc-헥산)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온) m/z:278(M+1).
방법 B-(6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
CH2Cl2(110 mL)에 용해시킨 MnO2(알드리츠에서 입수, 12.9 g, 148.3 mmol, 13 eq) 및 (6-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(3.16 g, 11.4 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고 패드는 CH2Cl2(100 mL×2)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 백색의 점착성 반고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:298(M+Na).
방법 C-[6-(1-히드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
THF(100 mL)에 용해시킨 (6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(2.80 g, 10.2 mmol, 1.0 eq) 용액에 MeMgBr[알드리츠에서 입수, 톨루엔/THF(3:1)에 용해시킨 1.4 M, 29 mL, 40.7 mmol, 4.0 eg]의 용액을 -78 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -78 ℃ 에서 교반시키고 실온까지 항온시킨 다음 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화시킨 NaHCO3(120 mL)로 퀀칭시키고, 조산물을 EtOAc(100 mL×3)로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켰다. 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:292(M+1).
방법 D-(6-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르의 제조방법
CH2Cl2(100 mL)에 용해시킨 MnO2(알드리츠에서 입수, 10.2 g, 117.5 mmol, 13 eq) 및 [6-(1-히드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(2.63 g, 9.04 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고 패드는 CH2Cl2(100 mL×2)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 백색의 점착성 반고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:290(M+1).
방법 E-N-((R)-6-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
HCl/EtOAc(4.7 M, 20 mL)에 용해시킨 (6-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(463 ㎎, 1.6 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 결과적으로 생성된 1-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에탄온 히드로겐 클로라이드를 진공에서 건조시켰다.
CH2Cl2(20 mL)에 용해시킨 1-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에탄온 히드로겐 클로라이드, (R)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산(500 ㎎, 1.6 mmol, 1.0 eq), EDCI(알드리츠에서 입수, 552 ㎎, 2.88 mmol, 1.8 eq), HOBt(알드리츠에서 입수, 43 ㎎, 0.32 mmol, 0.2 eq) 및 디이소부틸에틸아민(알드리츠에서 입수, 416 ㎎, 3.2 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 5 % HCL(80 mL)로 퀀칭시켰다. 조산물을 CH2Cl2(80 mL×3)로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-5 % MeOH-CH2Cl2)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:484(M+1).
방법 F-N-((R)-6-((R,S)-1-(이소부틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
ClCH2CH2Cl(4 mL)에 용해시킨 N-((R)-6-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드(120 ㎎, 0.248 mmol, 1.0 eq), 이소부틸아민(알드리츠에서 입수, 145 ㎎, 1.99 mmol, 8.0 eq), NaBH(OAc)3(알드리츠에서 입수, 158 ㎎, 0.744 mmol, 3.0 eq) 및 빙초산(제이, 티. 베이커에서 입수, 30 ㎎, 0.496 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화시킨 NaHCO3(60 mL)로 퀀칭시켰다. 조산물은 CH2Cl2(60 mL×3)으로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10 % MeOH-CH2Cl2)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:541(M+1).
실시예 27
Figure 112005072484846-PCT00064
3차-부틸 4-((R)-5-(2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
3차-부틸 4-((R)-5-(2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조방법
톨루엔(3 mL), 에탄올(0.7 mL) 및 수성 NaHCO3(1.0 M, 0.7 mL)에 용해시킨 (R)-5-(2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(330 ㎎, 0.562 mmol, 1.0 eq), 3차- 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(켐샵에서 입수, 261 ㎎, 0.843 mmol, 1.5 eq) 및 Pd(PPh3)4(알드리츠에서 입수, 65 ㎎, 0.0562 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 20 시간 동안 80 ℃ 의 N2 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화시킨 NaHCO3(60 mL)로 희석하였다. 조산물을 EtOAc(60 mL×3)로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켰다.
5-(2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트(900 ㎎, 1.53 mmol, 1.0 eq), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(켐샵에서 입수, 710 ㎎, 2.3 mmol, 1.5 eq) 및 Pd(PPh3)4(알드리츠에서 입수, 177 ㎎, 0.153 mmol, 0.1 eq)를 상기한 바와 같이 동일한 조건 하에서 반복하여 반응시켰다.
상기 두 실험에서 수득한 혼합된 산물을 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-7 % MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 황갈색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:623(M+1).
실시예 28
Figure 112005072484846-PCT00065
2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)-N-((R)-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
HCl/EtOAc(4.7 M, 20 mL)에 용해시킨 3차-부틸 4-((R)-5-(2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미도)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.10 g, 1.77 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화시킨 NaHCO3(100 mL)로 퀀칭시켰다. 산물을 CH2Cl2(100 mL×4)로 추출하였다. 추출상을 포화시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 여과시켰다. 회전 증발기로 농축시켜 노란색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:523(M+1).
실시예 29
Figure 112005072484846-PCT00066
N-((R)-6-(1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
ClCH2CH2Cl(2 mL)에 용해시킨 2-((R,S)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)-N-((R)-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(97 ㎎, 0.19 mmol, 1.0 eq), 시클로프로판카르발데히드(알드리츠에서 입수, 20.3 ㎎, 0.29 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 의 혼합물을 밤새 실온의 N2 하에서 교반시켰다. 반응물을 포화시킨 NaHCO3(30 mL)로 퀀칭시켰다. 조산물을 CH2Cl2(40 mL×3)로 추출하였다. 추출상을 포화 시킨 NaCl 로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 농축시켰다. 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10 % MeOH-CH2Cl2)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, pos. 이온)m/z:577(M+1).
실시예 30
Figure 112005072484846-PCT00067
2-((R)-1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-((R)-6-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
A. (S)-3차-부틸 6-(요드메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
실온에서 디클로로메탄/에테르(1:1, 30 mL)에 용해시킨 (R)-3차-부틸 6- (히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트(415.5 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(590 ㎎, 2.25 mmol) 및 이미다졸(153 ㎎, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 교반시킨 상기 용액에 요드(571 ㎎, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 20 분 동안 교반시킨 후에, 투명한 2-상 용액이 될 때까지 반응물을 10 % Na2S2O3(15 mL)로 퀀칭시켰다. 수상을 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 순수한 CH2Cl2 에 대한 헥산/CH2Cl2=3:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
B. (R)-3차-부틸 6-(2-(1,3-디티안-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
-30 ℃ 에서 10 mL 의 건조 THF 에 용해시킨 1,3-디티안(1.01 g, 8.4 mmol)의 용액에 헥산(3.36 mL, 8.4 mmol)에 용해시킨 2.5 M n-부틸리튬을 점적하여 첨가하였다. 1.5 시간 동안 -20 ℃ 에서 교반시킨 후에, 10 mL 의 건조 THF 에 용해시킨 상기 방법에 사용한 요드(542 ㎎, 1.4 mmol, 벤젠과 함께 끓임)의 용액을 -20 ℃ 에서 점적하여 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 교반시켰다. 그런 다음 포화시킨 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 Na2SO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/EtOAc=100:3 에 대한 CH2Cl2/헥산=1:1 내지 2:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
C. (R)-6-(2-(1,3-디티안-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 제조방법
실온에서 5 mL 의 메탄올에 용해시킨 상기 디티안(146 ㎎, 0.385 mmol)의 용액에 디옥산(0.48 mL, 1.93 mmol)에 용해시킨 4N HCl 을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 용액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 0.5 mL 의 트리에틸아민으로 처리하고 진공에서 다시 증발시켰다. 조산물을 벤젠과 함께 끓인 다음 다음 방법에 바로 사용하였다.
D. N-((R)-6-((1,3-디티안-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)아세트아미드의 제조방법
15 mL 의 DMF 에 용해시킨 (R)-2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)아세트산(1.98 g, 6.0 mmol), 가공하지 않은 (R)-6-(2-(1,3-디티안-2-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(1.8 g, 6.45 mmol), HOBt(892 ㎎, 6.6 mmol) 및 EDCI(1.265 g, 6.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc/헥산(1:1, 200 mL×2)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc=2:1 내지 3:2 내지 1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:609.7(M+1).
E. 2-((R)-1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-((R)-6-(2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 제조방법
상기 방법의 디티안(3.5 g, 5.56 mmol) 및 CaCO3(1.61 g, 16.08 mmol)를 60 mL 의 THF/물(5:1)에 현탁시켰다. 그런 다음 10 mL 의 물에 용해시킨 Hg(ClO4)2(4.28 g, 10.72 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 의 보조를 수반하는 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc=3:2 내지 1:2)하여 230 ㎎ 의 회복된 출발물질과 함께 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
F. 2-((R)-1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-((R)-6-(2-피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 제조방법
1 mL 의 디클로로에탄에 용해시킨 방법 E 에서 수득한 산물(63 ㎎, 0.116 mmol) 및 피페리딘(20 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(49 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 용액을 EtOAc 로 희석하고 포화시킨 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:10 내지 100:12)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:573.2(M+1).
실시예 31
Figure 112005072484846-PCT00068
(R)-2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-(6-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드
A. (R)-3차-부틸 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트의 제조방법
DMF(10 mL)에 용해시킨 (t-Boc)2O(3.28 g, 15 mmol) 및 (R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민(3.94 g, 15 mmol)의 용액에 0 ℃ 에서 트리에틸아민(3.0 g, 30 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 용액을 EtOAc/헥산(2:1)으로 희석하고 물로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 증발시켜 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
B. (R)-3차-부틸 6-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트의 제조방법
톨루엔(2 mL)에 용해시킨 상기 산물(1.63 g, 5 mmol), 비닐트리부틸틴(2.2 g, 7 mmol), 트리-t-부틸포스핀(101 ㎎, 0.5 mmol), 트리에틸아민(1.0 g, 10 mmol) 및 Pd2(dba)3(229 ㎎, 0.25 mmol)의 혼합물을 20 분 동안 마이크로파로 80 ℃ 에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 용액을 포화시킨 NH4Cl 로 퀀칭시키고 EtOAc 로 추출하고 건조시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, 순수한 DCM 에 대한 헥산 대 헥산/DMC=2:1 내지 1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였 다.
C. (R)-3차-부틸 6-비닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일카르바메이트의 제조방법
DCM(10 mL)에 용해시킨 방법 A 에서 수득한 산물(620 ㎎, 2.27 mmol)의 용액에 TFA(0.7 mL, 9.07 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물에 NEt3(1 mL)을 첨가하고 다시 증발시켜 다음 방법에 직접적으로 사용되는 조산물을 수득하였다.
D. (R)-2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-(6-비닐-1,2,3,4 -테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드의 제조방법
1 mL 의 DMF 에 용해시킨 2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)아세트산(332 ㎎, 1 mmol), 가공하지 않은 48999-36(190 ㎎, 1.1 mmol), Ⅱ(135 ㎎, 1 mmol) 및 Ⅲ(191 ㎎, 1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화시킨 NaHCO3 용액으로 퀀칭시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:3 내지 100:5 내지 100:6)하여 백색 고형의 표 제 화합물을 수득하였다.
E. (R)-2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-(6-포르밀-1,2, 3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드의 제조방법
13 mL 의 용매 t-부탄올/THF/물(10:2:1)의 혼합물에 용해시킨 방법 D에서 수득한 산물(280 ㎎, 0.575 mmol)의 용액에 NMO(135 ㎎, 1.15 mmol)를 첨가한 다음 OsO4(t-부탄올에 용해시킨 2.5 % w/w, 175 ㎎, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 4 mL 의 pH 7.2 인산염 완충용액을 첨가한 다음 NaIO4(615 ㎎, 2.875 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 용액을 EtOAc 로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산=1:1)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-3-옥소피페라진-2-일)-N-(6-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드의 제조방법
1 mL 의 디클로로에탄에 용해시킨 상기 방법에서 수득한 산물(60 ㎎, 0.123 mmol) 및 피페리딘(20 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(49 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 용액을 EtOAc 로 희석하고 포화시킨 NaHOC3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2O4 로 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 속성 크로마토그래피(SiO3, MeOH 에 용해시킨 EtOAc/2.0 M NH3=100:15 내지 100:20 에 대하여 EtOAc 대 EtOAc/MeOH=100:15 내지 100:20)하여 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS:559.2(M+1).
실시예 32
Figure 112005072484846-PCT00069
N-((R)-6-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
A. (R,E)-3차-부틸 6-(2-시아노비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트의 제조방법
300 mL 의 불꽃 건조 3-구 둥근바닥 플라스크에 디에틸 시아노포스포네이트(14.86 g, 83.89 mmol) 및 THF(100 mL)를 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후에, 소듐 비스(트리메틸-실일)아미드(72.0 mL, 71.90 mmol)를 첨가 깔떼기를 통해 점적하여 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반시킨 후에, -78 ℃ 로 냉각시킨 다음 THF(60 mL)에 용해시킨 (R)-3차-부틸-6-포르밀-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바메이트(6.6 g, 23.97 mmol)를 첨가 깔데기를 통해 점적하여 첨가하였다. 18 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 아세톤 시아노히드린(3.1 mL, 33.48 mmol)을 첨가 깔데기를 통해 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온까지 항온시킨 다음 18 시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화시킨 NH4Cl 로 퀀칭시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4 로 건조시킨 다음 용매를 제거하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. Hex:EtOAc 혼합물(70:30)로 용리하여 최종 화합물을 수득하였다. MS m/z:299.12(M+H). C18H22N2O2 에 대한 계산치-298.23.
B. (R,E)-3-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아크릴로니트릴
상기 방법에서 수득한 산물을 디옥산에 용해시킨 HCl 을 사용하여 탈보호시켜 양적 수득량의 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z:199.12(M+H). C13H14N2 에 대한 계산치-198.23.
C. N-((R)-6-((E)-2-시아노비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
250 mL 의 둥근바닥 플라스크에 (R)-2-(3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트산(2.0 g, 6.40 mmol)을 첨가한 다음 (R,E)-3-(5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아크릴로니트릴(1.26 g, 6.40 mmol), 건조 CH2Cl2(70 mL), HATU(1.2 ㎎, 3.20 mmol), EDCI(1.4 g, 7.04 mmol) 및 후니그 염기(2.2 mL, 12.80 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. CH2Cl2:MeOH 혼합물(95:5)로 용리하여 최종 화합물(2.1 g, 66 %)을 수득하였다. MS m/z:493.3(M+H). C26H28N4O4S 에 대한 계산치-492.6.
D. N-((R)-6-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
EtOH:CHCl3=20:1 용매 혼합물(40 mL)에 용해시킨 N-((R)-6-((E)-2-시아노 비닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드(1.6 g, 3.25 mmol)의 용액에 PtO2(221.0 ㎎, 0.97 mmol)를 첨가하였다. N2 로 세척한 다음 진공시켰다-공기 및 N2 를 제거하기 위해 이 과정을 3 회 실시하였다. 마지막 진공 후에, H2 풍선을 삽입하였다. 20 시간 동안 H2 하의 실온에서 교반시켰다. 셀라이트를 통해 통과시켜서 촉매로부터 용매를 분리하였다. 그런 다음 용매를 제거하여 최종 산물을 수득하였다. MS m/z:499.1(M+H). C26H34N4O4S 에 대한 계산치-498.6.
실시예 33
Figure 112005072484846-PCT00070
N-((R)-6-(3-(디이소부틸아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드
건조 DCM(15 mL)에 용해시킨 N-((R)-6-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-((R)-3-옥소-1-토실피페라진-2-일)아세트아미드(650.0 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 이소부틸알데히드(240.0 μL, 2.61 mmol) 및 HOAc(2 방울)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 N2 하의 실온에서 교반시켰다. 1 시간 후에, MS 는 이민의 형성을 나타내고 ; 그런 다음 NaBH(OAc)3(830.0 ㎎, 3.91 mmol)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화시킨 NaHCO3 로 퀀칭시켰다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 가공하지 않은 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. DCM:MeOH(2M NH3) 혼합물(95:5)로 용리하여 최종 화합물을 수득하였다. MS m/z:611.21(M+H). C34H50N4O4S 에 대한 계산치-610.87.
"＊" 로 표시된 실시예 번호는 피페라진온 고리 상의 알파 위치에서의 입체화학적 결합이 R 배위에서 우세함을 나타낸다.
Figure 112005072484846-PCT00071
Figure 112005072484846-PCT00072
Figure 112005072484846-PCT00073
Figure 112005072484846-PCT00074
Figure 112005072484846-PCT00075
Figure 112005072484846-PCT00076
Figure 112005072484846-PCT00077
Figure 112005072484846-PCT00078
Figure 112005072484846-PCT00079
Figure 112005072484846-PCT00080
Figure 112005072484846-PCT00081
Figure 112005072484846-PCT00082
Figure 112005072484846-PCT00083
Figure 112005072484846-PCT00084
다음의 화합물은 실질적으로 상기한 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 215
Figure 112005072484846-PCT00085
2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드
실시예 216
Figure 112005072484846-PCT00086
2-[3-옥소-1-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드
실시예 217
Figure 112005072484846-PCT00087
2-[3-옥소-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤젠술포닐 )-피페라진-2-일]-N-(1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일)- 아세트아미드
실시예 218
Figure 112005072484846-PCT00088
3-{[6-(1-피페리딘-1-일메틸-비닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일]-메틸}-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-1-카르복시산 3차- 부틸 에스테르
실시예 219
Figure 112005072484846-PCT00089
N-[6-(1-피페리딘-1- 일메틸 -비닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-1-일]-2-[1-(3- 트리플루오로메틸 - 벤젠술포닐 )-피페라진-2-일]- 아세트아미드
실시예 220
Figure 112005072484846-PCT00090
2-((2R)-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)-N-((1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드
실시예 221
Figure 112005072484846-PCT00091
N-((1R)-6-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드
다음의 실시예는 상기 실시예 및 일반적인 반응식으로 제조할 수 있다.
Figure 112005072484846-PCT00092
Figure 112005072484846-PCT00093
Figure 112005072484846-PCT00094
Figure 112005072484846-PCT00095
Figure 112005072484846-PCT00096
Figure 112005072484846-PCT00097
Figure 112005072484846-PCT00098
Figure 112005072484846-PCT00099
화학식 Ⅰ-Ⅵ 를 갖는 화합물의 약리학적 특성이 구조적 변화에 따라 다양함에도 불구하고, 일반적으로 화학식 Ⅰ-Ⅵ 를 갖는 화합물의 활성도는 생체내에서 증명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다양한 약리학적 생체내 검정으로 확인할 수 있다. 하기한 바와 같이 예시한 약리학적 검정은 본 발명의 화합물 및 이의 염으로 수행하였다. 본 발명의 화합물은 20 μM 보다 적은 투여량에서 B1 의 결합 IC50 을 나타낸다.
생물학적 시험
인체 브라디키닌 B1 수용체 및 인체 B2 수용체의 생체내 결합 검정 지지 방법
인체 B1 및 인체 B2 브라디키닌 수용체를 발현하는 멤브레인의 제조방법
멤브레인은 인체 브라디키닌 B1 수용체 cDNA 로 안정하게 트랜스펙션시킨 CHO-d-AQN 세포로 제조하였다. 멤브레인의 대규모 생산을 위해, 세포를 1.0E8 세포/mL 에 대한 100 L 현탁 배양으로 성장시킨 다음 1000 g 로 연속 원심분리하고 비아푸즈(Viafuge)를 사용하여 수확하였다. 준비 조사를 위해, 세포를 2 L 교반 배양으로 성장시킨 다음 원심분리(1900 g, 10 분, 4 ℃)하여 수확하였다. 세포 펠렛을 PBS 로 세척하고 원심분리(1900 g, 10 분, 4 ℃)한 다음, 마이크로플루이다이저(마이크로플루이딕스 110 에스, 3 패스, 6,000 psi)를 통해 통과시키기 위해 14 % w/v 의 밀도가 되도록 용해 완충용액[25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 3 mM MgCl2, 10 %(w/v) 수크로스, 완전 프로테아제 저해 정제(EDTA 를 함유하지 않음)]으로 세포를 재현탁시켰다. 결과적으로 생성된 세포 용해물을 원심분리(1900 g, 10 분, 4 ℃)하고, 가공하지 않은 미립자 분획을 저 속 상청액으로부터 원심분리(142,000 g, 1 시간, 4 ℃)로 분리하였다. 결과적으로 생성된 펠렛은 원래의 용해 완충용액 부피의 1/3 로 재현탁시키고 균질화한 다음 상기와 같이 다시 원심분리하였다. 멤브레인 펠렛을 저장 완충용액[25 mM HEPES, pH 7.4, 3 mM MgCl2, 10 %(w/v) 수크로스 및 완전 프로테아제 저해 정제(EDTA 를 함유하지 않음)]으로 균질화함으로써 재현탁시켰다. -80 ℃ 에서 저장하기 전에 1 회-용도의 분취량을 제조한 다음 액상 N2 로 속성-냉각시켰다.
인체 브라디키닌 B2R 을 함유하는 멤브레인은 리셉터 바이올로지(현재는 펄킨 엘머 라이프 사이언스임)에서 입수가능하다. 상기 멤브레인은 리셉터 바이올로지에 의해 개발되고 암전에 의해 시판되는 인체 B2 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 주에서 유도된다. 몇몇 연구를 위해, 세포를 롤러 병에서 성장시키고 셀메이트(Cellmate)로 수확하는 것을 제외하고는, 멤브레인은 인체 B1 수용체 멤브레인을 제조하는 방법을 사용하여 동일한 세포주로부터 사내에서(in-house) 제조하였다.
인체 B1 및 인체 B2 브라디키닌 수용체에 대한 방사표지 결합 검정
인체 B1 수용체 결합 검정은 90 μl 검정 완충용액[24 mM TES, pH 6.8, 1 mM 1,10 o-페나트롤린, 0.3 % BSA, 0.5 mM 페파블로크 에스시(Pefabloc SC), 2 ㎍/mL 아프로티닌(aprotinin), 5 ㎍/mL 레우펩틴(leupeptin) 및 0.7 ㎍/mL 펩스타틴(pepstatin) A]으로 용해시킨 10 μl 시험 화합물에 50 μl [3H]des-arg10 칼리딘(kallidin)(NET 1064 ; 펄킨 엘머 라이브 사이언스에서 입수)을 첨가함으로써 96-웰 폴리프로필렌 플레이트[코스타(Costar)3365]에서 수행하였다. 멤브레인(50 μl)을 마지막으로 첨가하였다. [3H]des-arg10 칼리딘을 원료로부터 검정 완충용액으로 희석하여 검정에서 ~0.3 nM 의 최종 농도를 수득하였으나, 상기 농도는 수용체 멤브레인 각각의 배치에 대하여 측정된 Kd 의 농도 또는 그 이하가 되도록 필요에 따라 조절하였다. 비특이적 결합은 2 μM des-Arg10 Leu9 칼리딘으로 확인하였다. 멤브레인을 검정 완충용액으로 희석하여 검정에서 hB1 수용체를 최종 농도인 0.068 nM 로 수득하였다. 화합물을 DMSO 또는 ddH2O 로 용해시키고 폴리프로필렌 플레이트(코스타 3365)에 평판화시킨 다음 DMSO 또는 희석 완충용액[20 mM 헤퍼스(Hepes), pH 7.6, 0.1 % BSA]으로 계열 희석하여 검정시 5 % DMSO 가 존재하거나 DMSO 가 없는 최종 농도를 수득하였다. 검정 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 흔들면서 항온한 다음 필터메이트(Filtermate) 96-웰 수확기(펄킨 엘머 라이프 사이언스에서 입수)를 사용하여 0.5 % 폴리에틸렌이민(유니필터 ; 펄킨 엘머 라이프 사이언스에서 입수)에 미리 담궈둔 GF/C 플레이트를 통해 여과시켰 다. 여과 플레이트를 빠르게 200 μl 의 얼음같이 찬 완충용액(50 mM 트리스, pH 7.4)으로 6 회 세척하고 15-20 분 동안 55 ℃ 의 진공 오븐에서 건조시키고 회복시킨 다음 웰 당 40 μl 의 마이크로스신트 20 을 첨가하였다. 플레이트를 차단시키고 채널 당 3 분 마다 탑카운트(펄킨 엘머 라이프 사이언스에서 입수) 상에서 활성도를 측정하였다.
인체 B2 브라디키닌 수용체에 대하여, 다음을 제외한 동일한 방법을 수행하였다:[3H]브라디키닌(NET 706 ; 펄킨 엘머 라이프 사이언스에서 입수)을 ~0.2 nM 의 최종 농도에서 사용하였고, 비-특이적 결합은 2 μM 브라디키닌으로 확인하였다. 검정시 인체 B2 수용체 최종 농도는 0.068 nM 이다.
데이터 분석
데이터는 4-파라미터 공식 y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))를 수반하는 XLFit 로 분석하고 레벤버그-마르퀴르드트 알고리줌(Levenburg-Marguardt algorithm)으로 조정하였다. 처리 안한 cpm 은 분석하기 전에 대조값의 백분율로 전환시켰다[POC=((화합물 cpm-비특이적 cpm)/(비-화합물 cpm-비특이적 cpm)*100)). Ki 값은 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC50 으로부터 측정하고 Kd 값은 방사리간드를 직접적인 포화 결합시킴으로써 측정 하였다.
실시예 3b-3c, 4, 4b, 5a, 6, 6a, 7, 9-12 및 14 의 화합물은 1 μM 이하의 농도에서 hB1 수용체에 대한 Ki 의 결합을 갖는다. 상기 화합물은 1 μM 이상의 농도에서 hB2 에 대한 Ki 의 결합을 가져야 한다.
생체외 B1-저해 활성도
칼슘 유동을 이용한 인체 B1 수용체 기능의 생체외 검정
B1 수용체에 결합된 Gq 의 활성으로 세포내 칼슘이 증가된다. 따라서, 칼슘 민감성 발광단백질 에쿠오린을 B1 수용체 활성화의 표지로 사용할 수 있다. 에쿠오린은 발색단 보조인자 코엘렌테라진(coelenterazine)과 결합되는 경우에 생물발광성 복합체를 형성하는 21-kDa 발광단백질이다. 칼슘과 상기 복합체가 결합한 이후에, 코엘렌테라진의 산화 반응으로 인해 아포에쿠오린, 코엘렌테라미드, CO2 및 빛이 생성되며, 이들은 통상적인 발광측정법으로 측정할 수 있다.
안정한 CHO D-/hB1/에쿠오린 세포주를 설계하고 세포는 1:1 비율의 DMEM 및 HAM F12(기브코 11765-047), 고 글루코스(기브코 11965-084), 10 % 열불활성화된 투석 혈청(기브코 26300-061), 1X 비-필수 아미노산(기브코 11140-050), 1X 글루타민-펜-스트렙(기브코 10378-016) 및 300 ㎍/mL 의 히그로마이신(로체 843555)을 함유하는 회전 병 내의 현탁액에서 유지시켰다. 광도계 검정하기 15-24 시간 전에, 25,000 세포/웰(2.5E6 세포/10 mL/플레이트)을 96-웰의 옆면이 검은색인 투명 바닥 플레이트(코스타 # 3904)에 평판하였다.
웰에서 배지를 제거하고 30 mM HEPES(pH 7.5) 및 15 μM 코엘렌테라진(어세이 디자인즈에서 입수한 코엘렌테라진 에이치 루시페린 # 90608)을 갖는 HAM's F12 가 유리된 60 μl 의 혈청으로 대체하였다. 플레이트를 1.5-2 시간 동안 항온하였다. 1:3 또는 1:5 로 희석한 길항 화합물을 포함하는 10 의 IC50 값을 갖는 화합물 플레이트 및 작동물질 활성화 인자 플레이트(20 nM des-Arg10-칼리딘 최종 농도, EC80)를 30 mM HEPES, pH 7.5 를 갖는 Ham's F12 를 사용하여 제조하였다. 코엘렌테라진을 항온한 후에, 자동 섬광-광도계 플랫폼을 사용하여 세포 평판에 B1 길항 화합물[DMSO 로 용해시키고 바람직한 농도(최종 DMSO 농도 < 1 % DMSO)가 되도록 완충용액으로 희석하였음]을 분산시키고, 세포 플레이트 밑에 설치한 CCD 카메라로 5 초 간격으로 세포 플레이트의 12 개의 사진을 찍어서 화합물이 모두 작동작용 활성을 나타내는지의 여부를 측정하였다. hB1 작동물질, des-Arg10-칼리딘을 세포 플레이트에 첨가하고, 다른 12 개의 사진으로 기록하여 길항물질의 IC50 을 측정하였다. 실시예 3c, 7 및 9-12 의 화합물은 1 μM 이하의 농도에서 hB1 수용체 기능에 대하여 결합 IC50 을 갖는다.
칼슘 유동을 이용한 hB2 수용체 기능의 생체외 검정
hB2 수용체 활성화에 의해 유도된 세포내 칼슘 유동은 형광 영상 플레이트 판독기(fluorometric imaqing plate reader ; FLIPR) 상에서 펄킨엘머(카달로그 번호:제 RBHB2C000EA 호)에 의해 시판되는 hB2 재조합 세포주(CHO-K1)를 사용하여 분석하였다. 세포를 Ham's F12 영양분 혼합물(인비트로겐 코포레이션에서 입수, Cat # 11765-047), 10 % 우태아 혈청 클론 Ⅱ(하이클론에서 입수 ; Cat # SH 3006603), 1mM 피루브산나트륨(100 mM 원료, 인비트로겐 코포레이션에서 입수, Cat # 12454-013) 및 0.4 ㎎/mL 제네티신(G418 ; 50 ㎎/mL 활성 제네티신, 인비트로겐에서 입수, Cat # 10131-207)을 포함하는 T225 플라스크에서 배양하였다. 배양 배지를 매일 바꿔주었다. FLIPR 검정하기 24 시간 전에, hB2/CHO 세포를 PBS(인비트로겐에서 입수, Cat #)로 1 회 세척하고 각각의 플라스크에 10 mL 의 벌진(1:5000, 인비트로겐에서 입수, Cat # 15040-066)을 첨가하였다. 37 ℃ 에서 5 분 동안 항온한 후에, 벌진을 제거하고 세포를 플라스크에서 분리한 다음 배양 배지로 재현탁시켰다. 세포를 계수하고 25,000 세포/웰을 96-웰의 옆면이 검은색인 투명 바닥 플레이트(코스타 # 3904)에 평판하였다. 세포를 밤새 37 ℃ CO2 항온기에서 항온하였다.
세포로부터 배지를 빨아들이고 65 μl 의 염료-로딩 완충용액으로 대체하였다. 로딩 완충용액을 0.1 % BSA, 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로벤시드를 함유하는 깨끗한 둘베코 변성 이글 배지(DMEM) 내에서 1 μM 의 농도가 되도록 0.5 mM 플루오-4 AM(몰레큘러 프로브즈에서 입수, 10 %[w/v] 플루론산을 함유하는 DMSO 로 용해시킴)의 원액으로 희석하였다. 세포에 실온에서 1 시간 동안 염료를 로딩하였다. 초과량의 염료는 검정 완충용액으로 세포를 2 회 세척하여 제거하였다. 검정 완충용액은 20 mM HEPES 를 포함하는 핸크 균형염류용액(HBSS), 0.1 % BSA 및 2.5 mM 프로벤시드로 이루어져 있다. 세척 과정 이후에, 각 웰에 100 μL 의 부피만 남기고 플레이트를 FLIPR 시스템으로 검정하기 위해 준비하였다. 1(10 μM 최종 농도)의 POC 길항 화합물 플레이트나 1:3 이나 1:5 로 희석한 길항 화합물[DMSO 에 용해시키고 바람직한 농도(최종 DMSO 농도 < 1 % DMSO)가 되도록 완충용액으로 희석하였음]을 포함하는 10 의 IC50 갖는 화합물의 플레이트 및 작동물질 활성화 인자 플레이트(0.3 nM 브라디키닌 최종 농도, EC80)를 검정 완충용액으로 제조하였다. 세포 플레이트 및 화합물 플레이트를 FLIPR 상에 로딩한 다음 검정하는 동안 세포 플레이트의 96 웰 모두에서 동시에 형광을 측정하였다. 10 개의 1 초에서의 측정치를 각 웰에 대한 안정한 기준선으로 확립한 다음 B1 길항물질 플레이트에서 수득한 25 μL 를 빠르게(50 μL/초) 첨가하였다. 총 3 분 동안 형광 신호를 1 초(1 분) 간격으로 측정한 다음 6 초(2 분) 간격으로 화합물이 작동 활성을 나타내는지의 여부를 측정하였다. B2 작동물질, 브라디키닌을 세포에 첨가하고 추가적인 3 분에 저해 물질의 10 μM(POC 플레이트) 또는 IC50 에서 저해율을 측정하였다.
hB1 수용체 결합에 관한 세포 및 조직 기저 생체외 검정
이러한 연구로 세포-기저 및 분리된 기관의 생체외 검정시 브라디키닌 B1 수용체에서의 여러 화합물의 저해 활성도를 확립하였다.
1. 토끼 내피세포 B1-특이적 PGI2 분비 검정 2. B1 및 B2 제정맥 검정
생체외 B1-저해 활성도
B1 활성의 저해제(즉, B1 "중화")로서의 화합물의 효능은 후근 신경절(DRG) 신경세포 배양시 B1 자극 CGRP 및 기질 P 방출 및 칼슘 시그 널링을 차단하는 각각의 화합물에 대한 능력을 측정하여 평가할 수 있다.
후근 신경절 신경세포 배양
후근 신경절은 일시적으로 마취시킨 새끼를 가진 스프래그-돌레이 랫(매사추세츠 윌밍턴에 소재하는 챨스 리버에서 입수)의 자궁에서 외과수술로 떼어낸 19-일(E19)된 배아 랫의 모든 척수 절편을 무균상태에서 차례로 해부한 것이다. DRG 를 5 % 의 열불활성화된 마혈청(키브코비알엘에서 입수)을 포함하는 얼음같이 찬 L-15 배지(뉴욕 그랜드 아이슬랜드에 소재하는 기브코비알엘에서 입수)에 수집한 다음, 모든 성긴 결합 조직 및 혈관을 제거하였다. DRG 를 Ca2+- 및 Mg2+-유리 달베코 인산완충생리식염수(DPBS), pH 7.4(기브코비알엘에서 입수)로 2 회 세척하였다. DRG 를 파파인 해리 시스템(뉴저지 프리홀드에 소재하는 워딩턴 바이오케미컬 코포레이션에서 입수)을 사용하여 단일 세포 현탁액으로 용해시켰다. 간단하게, DRG 를 50 분 동안 37 ℃ 에서 알의 균형염류용액(EBSS)에 용해시킨 20 U/mL 의 파파인을 함유하는 소화 용액에서 항온하였다. MEM/Ham's F12, 1:1 의 1 ㎎/mL 오브뮤코이드 저해제와 1 ㎎/mL 오브알부민 및 0.005 % DNA 분해효소 Ⅰ(DN아제)으로 이루어진 해리 배지에서 세포를 잘-연마된 파스퇴르 피펫트로 분쇄하였다. 분쇄된 세포를 5 분 동안 200×g 에서 펠렛화한 다음 1 ㎎/mL 오브뮤코이드 저해제, 1 ㎎/mL 오 브알부민 및 0.005 % DN아제를 함유하는 EBSS 로 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 6 분 동안 200×g 로 10 ㎎/mL 오브뮤코이드 저해제, 10 ㎎/mL 오브알부민을 함유하는 구배 용액으로 원심분리하여 세포 부스러기를 제거한 다음 88 μM 나일론 메쉬(펜실베니아 피츠버그에 소재하는 피셔 사이언티픽에서 입수)로 여과시켜 모든 응집괴를 제거하였다. 혈구계로 세포수를 측정하고, 세포를 폴리-오르니틴 100 μg/mL(미주리 세인트루이스에 소재하는 시그마에서 입수) 및 마우스 라미닌 1 μg/mL(기브코비알엘에서 입수)-코팅된 96-웰 플레이트에 완전배지에서 10×103 세포/웰로 접종하였다. 완전배지는 최소 필수영양배지(MEM)와 Ham's F12, 1:1, 페니실린(100 U/mL), 스트렙토마이신(100 ㎍/mL) 및 10 % 열불활성화된 마혈청(기브코비알엘에서 입수)으로 이루어져 있다. 배지를 37 ℃, 5 % CO2 및 100 % 습도로 유지시켰다. 비-신경 세포의 성장을 조절하기 위해, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘(75 μM) 및 우리딘(180 μM)을 배지에 포함시켰다. 평판한지 2 시간 후에, 세포에 10 ㎎/mL(0.38 nM)의 농도로 재조합 인체 β-B1 또는 재조합 랫 β-B1 을 처리하였다. 계열-희석한 항-B1 항체(미네소타 미니애폴리스에 소재하는 알 앤드 디 시스템즈에서 입수)를 포함하는 양성대조를 각각의 배양 플레이트에 가하였다. 화합물은 3.16-배 계열 희석한 10 농도로 첨가하였다. 배지에 첨가하기 전에 모든 시료를 완전 배지로 희석하였다. VR1 발현을 측 정하기 전의 항온 시간은 일반적으로 대략 40 시간이다.
DRG 신경세포에서의 VR1 발현의 측정
배지를 15 분 동안 핸크 균형염류용액에 용해시킨 4 % 파라포름알데히드로 고정시키고 슈퍼블록(일리노이 록퍼드에 소재하는 피어스에서 입수)으로 차단시킨 다음 실온에서 1 시간 동안 트리스.HCl(시그마에서 입수)-완충 염수(TBS)에 용해시킨 0.25 % 노니데트 피-40(시그마에서 입수)을 투과시켰다. 배지를 0.1 % 트윈 20(시그마에서 입수)을 함유하는 TBS 로 세척하고 실온에서 1.5 시간 동안 토끼 항-VR1 IgG(암젠에서 제조함)와 함께 항온한 다음 실온에서 1 시간 동안 Eu-표지된 항-토끼 2 차 항체(필란드 투르쿠에 소재하는 발라그 위에서 입수)와 항온하였다. TBS 로 세척(천천히 흔들면서 5 분 동안 3 회)한 다음 각각의 항체를 항온하였다. 증강 용액(150 mL/웰, 발라그 위에서 입수)을 상기 배지에 첨가하였다. 시간-분해 형광계(발라그 위에서 입수)로 형광 신호를 측정하였다. 화합물로 처리한 시료에서의 VR1 발현을 0-1000 ng/mL 에 의한 B1 적정에 관한 표준곡선을 비교하여 측정하였다. DRG 신경세포에서의 VR1 발현에 대한 B1 효과의 저해율(최대 가능 저해에 대한)은 B1-처리하지 않은 대조군과 비교하여 측정하였다.
랫 및 원숭이 동통 모델에서의 생체내
항침해수용성 활성도
랫 신경병증성 동통 모델
Kim 및 Chung[Kim, S. H. ; Chung, J. M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-363,(1992)를 참조하라]에 의해 기재된 바와 같이, 수컷 스프레그-돌레이 랫(200 g)을 이소플루란 흡입마취로 마취시키고 L5 및 L6 정도에서 왼쪽 요추 신경을 후근 신경절의 말초 및 좌골신경의 입구의 앞 부분에 단단히 연결(4-0 견사제)시켰다. 절개를 봉한 후에 랫을 회복시켰다. 이러한 방법으로 인해 와이어-메쉬 관찰 우리를 통해 발(발바닥 사이)의 발바닥 표면에 수직으로 가해진 단계적인 자극(4.0 내지 148.1 mN 범위의 본 프레이 필라멘트)을 받아 발을 뺐을 때 자극을 받은 발(신경 손상 부위에 대한 동측)에서 압력을 측정하여 평가한 바와 같이 왼쪽의 후측에서 기계적(촉각) 이질통증이 발생한다. 발 철회 역치(PWT)를 Chaplan 등의[Chaplan, S. R. ; Bach, F. W. ; Pogrel, J. W. ; Chung, J. M. ; Yaksh, T. L. Quantitaitve of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Meth., 53:55-63(1994)를 참조하라]에 기재되어 있는 바와 같이 순차적으로 자극 세기를 증가 및 감소시킨 다음 딕손 비-파라미터 시험을 사용하여 철회 데이터를 분석하여 측정하였다.
정상인 랫 및 겉보기 외과수술한 랫(신경을 연결시키지 않고 신경을 분리함)은 반응 없이 적어도 148.1 mN(15 g 과 동일함)의 압력을 견디어냈다. 척수신경이 연결된 랫은 자극을 받은 발에서 4.0 mN(0.41 g 과 동일함) 만큼 작은 압력에 반응한다. 랫은 운동 기능부전(예를 들어, 발을 끌거나 쓰러지는 행동)을 나타내지 않으며 이들의 PWT 가 39.2 mN(4.0 g 과 동일함) 이하인 경우에 연구에 포함된다. 수술한지 적어도 7 일 이후에, 팻에게 화합물(일반적으로 60 ㎎/㎏ 의 스크리닝 투여량) 또는 대조 희석제(PBS)를 피하주사로 1 회 처리한 다음 7 일 동안 PWT 를 측정하였다.
랫 CFA 염증성 동통 모델
수컷 스프래그-돌레이 랫(200 g)을 이소플루란 흡입마취로 가볍게 마취시킨 다음 왼쪽 후족에 완전 프로인드 아쥬반트(CFA) 0.15 mL 를 주사하였다. 이로 인해, 와이어-메쉬 관찰 우리를 통해 발(발바닥 사이)의 발바닥 표면에 수직으로 가해진 단계적인 자극(4.0 내지 148.1 mN 범위의 본 프레이 필라멘트)을 받아 발을 뺐을 때 자극을 받은 발에서 압력을 측정하여 평가한 바와 같이 왼쪽 후족에서 기계적(촉각) 이질통증이 발생한다. Chaplan 등의(1994)에 기재되어 있는 바와 같이, 자극 세기를 순차적으로 증가 및 감소시킨 다음 딕손 비-파라미터 시험으로 철회 데이터를 분석하여 PWT 를 측정하였다. 랫은 운동 기능부전(예를 들어, 발을 끌거나 쓰러지는 행동)을 나타내지 않거나 피부가 상하지 않고, 이들의 PWT 가 39.2 mN(4.0 g 과 동일함)이하인 경우에만 본 연구에 포함된다. CFA 주사한지 적어도 7 일 후에, 랫에게 화합물(일반적으로 60 ㎎/㎏ 의 스크리닝 투여량) 또는 대조 용액(PBS)을 1 회 피하주사한 다음 그 이후 7 일 동안 매일 PWT 를 측정하였다. 평균 발 철회 역치(PWT)는 다음 식을 사용하여 최대 가능 효과율(% MPE)로 전환시킬 수 있다: % MPE=100*(처리받은 랫의 PWT-대조군 랫의 PWT)/(대조군 랫의 15-PWT). 따라서, 15 g(148.1 mN)의 경계값은 MPE 의 100 % 와 동일하며 대조 반응은 0 % MPE 와 동일하다.
60 ㎎/㎏ 의 스크리닝 투여량에서, 담체 내의 화합물이 PD 관련성을 수반하는 항침해수용 효과를 나타낼 것이라고 예상된다.
녹색 원숭이 LPS 염증 모델
B1 활성의 저해제로서의 화합물의 효능은 deBlois 및 Horlick[본원에 참고문헌으로 인용하고 있는 British Journal of Pharmacology, 132:327-335(2002)를 참조하라]에 기재되어 있는 바와 같이, B1 작동물질을 국소적으로 투여한 수컷 녹색 원숭이(세르코피테커스 에티오프스 세인트 키츠 ; Cercopithaecus aethiops St kitts)에서 측정하였다.
본 발명의 화합물이 B1 유도 부종을 저해하는지의 여부를 측정하기 위해, 하기한 연구를 카리브빈 프리메이츠 리미티드 실험 농장(서인도 제도 세인트 키츠에 소재)에서 수컷 녹색 원숭이(세르코피테커스 에티오프스 세인트 키츠)로 수행하였다. 과정을 검토한 다음 시알-첨(캐나다 몬트리얼에 소재) 및 카리브빈 프리메이츠 리미티드(서인도 제도 세이트 키츠에 소재)의 동물 보호 협회의 승인을 받았다. 무게가 6.0±0.5 ㎏(n=67)인 동물을 마취(50 ㎎ 케타민 ㎏-1)시키고 복제정맥을 통해 LPS(90 ㎍ ㎏-1) 또는 염수(1 mL)를 단일 정맥내 주사로 전처리하였다.
염증 연구
키닌-유도 부종을 복부 피하지방 검정(Sciberras 등의 1987 참조)으로 평가하였다. 간단하게, 마취시킨 원숭이에게 캅토프릴(검정하기 전 30 분에 1 ㎎ ㎏-1)을 주사하였다. 복부 영역에 dKD, BK 또는 부형제(100 μl 링거 락트산에 용해시킨 2 mM 아마스타틴)를 단일 피하주사하고 피하지방 두께의 증가를 보정 캘리퍼스를 사용하여 30-45 분 동안 모니터링하였다. 피하주사하기 전 및 피하주사한 후의 히파지방의 두께의 차이가 나타났다. 카르복시- 및 아미노-말단 각각에서 키닌의 분해를 감소시키기 위해 캅토프릴 및 아마스타틴을 사용하였다.
길항물질 실드(SCHILD) 분석
dKD(1-100 nmol)-유도 부종에 대한 투여량-반응 관련성을 상이한 농도의 길항물질이 없거나 존재하는 경우에 24 시간 후-LPS 로 측정하였다. 양성대조로서 BK(30 nmol)를 사용하였다.
길항물질 시간 경과
시간 경과에 따른 길항물질에 의한 저해를 단일 농축괴 투여 후 4, 24 및 48 시, 72 및/또는 96 시에 측정하였다. 양성대조로서 BK(30 nmol)를 사용하였다.
약물
케타민 히드로클로라이드, LPS, 아마스타틴 및 캅토프릴은 시그마(미국 미주리에 소재)에서 입수한 것이다. 포에닉스 파마슈티컬즈(미국 캘리포니아에 소재)에서 입수한 것이다.
통계
수치는 평균±평균의 표준오차(s.e. 평균)로 나타낸다. 부종 연구에서, 피하지방의 주사하기 전 두께는 피하 투여 후 값에서 제외하였다. 곡선 맞춤 및 EC50 계산은 애플 컴퓨터에 의한 델타 그래프 4.0 소프트웨어를 사용하여 수득하였다. 데이터는 분산의 양방향 분석으로 비교한 다음 분리하고 한 쪽 말단을 본페로니 수정을 수반하는 스투덴트 티-시험하였다. 통계점으로 P < 0.05 가 중요하다고 여겨진다.
제형
또한 본 발명에는 하나 또는 그 이상의 비-독성이고 약학적으로-용인가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트(통합적으로 본원에서는 "담체" 물질이라 함)와 함께 화학식 I-V 를 갖는 활성 화합물 및 필요에 따라 다른 유효성분을 포함하는 약학적 조성물이 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 모든 적합한 경로, 바람직하게 상기 경로로 투여하기에 적합한 약학적 조성물의 형태 및 의도되는 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조성물은 통상적인 약학적으로 용인가능한 담체, 아쥬반트 및 부형제를 포함하는 단위 투여량 제형으로 경구, 점막, 국소, 직장, 흡입용 스프레이를 통한 폐 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 포함하는 비경구 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 활성인 화합물은 사람 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 약물을 생산하기 위해 통상적인 약학적 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여에 대하여, 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 특정 양의 유효성분을 함유하는 투여 단위 형태로 조제하는 것이 바람직하다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 약 1 내지 2000 ㎎, 바람직하게 약 1 내지 500 ㎎ 또는 5 내지 1000 ㎎ 의 양의 유효성분을 함유한다. 사람 또는 다른 포유동물에 대한 적합한 일일 투여량은 환자의 상태 및 다른 요인에 따라 매우 다양하지만 일반적인 방법으로 결정할 수 있다.
투여될 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 섭생은 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 심각성, 투여 경로와 빈도 및 사용되는 특정 화합물을 포함하는 다양한 요인에 따라 다르다. 따라서, 투여 섭생은 다양하지만 표준방법으로 결정할 수 있다. 일일 투여량은 약 0.01 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게 약 0.1 및 약 50 ㎎/㎏ 사이, 더 바람직하게 약 0.1 및 약 20 ㎎/㎏ 체중이 적합하다. 일일 투여량은 하루에 1 내지 4 회 투여할 수 있다.
치료 목적에 대하여, 본 발명의 활성 화합물은 일반적으로 지시된 투여 경로에 적합한 하나 또는 그 이상의 아쥬반트와 혼합된다. 그 자체로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 가루 녹말, 알칸산(alkanoic acid)의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 주석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 겔라틴, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음 편리한 투여를 위해 정제모양으로 만들거나 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로 활성 화합물을 분산시켜 제공하는 서방성 제형을 포함한다.
건선 및 다른 피부 질병인 경우에, 본 발명의 화합물을 환부에 하루에 2 내지 4 회 국소용 장제로 적용하는 것이 바람직하다.
국소 투여하기에 적합한 제형은 피부를 투과하기에 적합한 액제 또는 반-액제 제제(예를 들어, 도포제, 로숀, 연고, 크림 또는 이고) 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 본 발명의 화합물인 유효성분의 적합한 국소 투여량은 하루에 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 2 회 투여하는 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎ 이다. 국소 투여에 대하여, 유효성분은 제형의 0.001 중량 % 내지 10 중량 % w/w, 예를 들어, 1 중량 % 내지 2 중량 % 를 함유할 수 있으며, 10 중량 % 만큼 함 유할 수 있음에도 불구하고, 바람직하게 제형의 많아야 5 중량 % w/w, 더 바람직하게 0.1 중량 % 내지 1 중량 % 를 함유할 수 있다.
연고로 제형화되는 경우에, 유효성분은 파라핀 또는 물과 혼합될 수 있는 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 선택적으로 유효성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 필요에 따라, 크림 기제의 수상은 예를 들어, 적어도 30 % w/w 의 프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게 피부 또는 다른 환부를 통한 유효성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함한다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 DMSO 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피성 장치로 투여할 수 있다. 바람직하게 경피 투여는 저장용기 및 다공질 멤브레인 유형 또는 고형의 매트릭스 다형체의 패치를 사용하여 수행할 수 있다. 둘 중 하나의 경우에서, 활성제는 수용자의 피부 또는 점막과 접촉되는, 활성제가 투과가능한 점착약 내의 멤브레인을 통해 저장용기 또는 마이크로캡슐로부터 계속적으로 방출된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우에, 조절되고 미리 결정된 유량의 활성제가 수용자에게 투여된다. 마이 크로캡슐인 경우에, 캡슐화된 제제는 멤브레인처럼 작용할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 유상은 공지된 방법을 사용하여 공지된 성분으로 구성할 수 있다. 상기 유상은 에멀젼화제를만을 포함하며, 지방이나 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와 적어도 하나의 에멀젼화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 에멀젼화제는 안정화제로 작용하는 친유성 에멀젼화제를 함께 포함한다. 또한 오일과 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제를 수반하거나 수반하지 않는 에멀젼화제는 소위 에멀젼화 왁스로 제조하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 기제로 제조한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 60, 스판 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 모노스테아르산글리세릴, 황산 라우릴 나트륨, 글리세릴 스테아레이트 단독 또는 왁스를 수반하는 글리세릴 스테아레이트 또는 본 분야에 공지되어 있는 다른 물질을 포함한다.
약학적인 에멀젼 제형에 사용될 대부분의 오일 내에서의 활성 화합물의 용해가 매우 느리기 때문에, 제형에 대한 적합한 오일이나 지방은 바람직한 미용 특성을 수득하도록 선택한다. 따라서, 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 새어나오는 것을 피하기 위해 적합한 농도를 가지 고 기름기가 없고 염색되지 않으며 세척가능한 산물이 바람직하다. 적쇄 또는 가지난 사슬, 디-이소아디페이트와 같은 모노- 또는 2 염기 알킬 에스테르, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 올레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 가지난 사슬 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 선택적으로, 백색의 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀과 같은 녹는점이 높은 지질 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
안구에 국소 투여하기에 적합한 제형은 유효성분이 적합한 담체, 특히 유효성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 현탁되는 안구용 점적제를 포함한다. 유효성분은 이러한 제형 내에 0.5 내지 20 %, 유리하게 0.5 내지 10 %, 특히 약 1.5 % w/w 의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
비경구 투여용 제형은 수성 또는 비-수성의 등장성 멸균 주사 용제 또는 현탁제 형태이다. 이러한 용제 및 현탁제는 경구 투여용 제형에 사용하기 위해 언급한 하나 또는 그 이상의 담체 또는 희석제를 사용하거나 다른 적합한 분산제나 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 고무 및/또는 다양한 완충용액으로 용해시킬 수 있다. 다른 아쥬반트 및 투여 방식은 약학적 분야에 널리 공지된 것이다. 유효성분은 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함하는 적합한 담체 또는 시클로덱스트린(즉, 캅티솔), 공용매 용해보조제(즉, 프로필렌 글리콜)이나 미셀 용해보조제(즉, 트윈 80)를 갖는 조성물로서 주입하여 투여할 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 비-독성이며 비경구적으로 용인가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 용액 내 1,3-부탄디올에 용해시킨 멸균 주사가능한 용제 또는 현탁제이다. 용인가능한 부형제 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균 지방유도 통상적으로 용매 또는 현탁화 배지로 사용할 수 있다. 이러한 목적에 대하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 모든 완화성 지방유를 사용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산도 주사가능한 제제에 사용한다.
폐 투여에 대하여, 약학적 조성물은 에어로졸 형태로 투여하거나 건조 분말 에어로졸을 포함하는 흡입기로 투여할 수 있다.
약물을 직장 투여하기 위한 좌제 삽입기는 상온에서는 고체지만 직장 온도에서는 액상 형태이므로 직장에서 용해되어 약물을 방출시키는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리클과 같은 적합한 비-자극성 보형약과 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약학적 방법으로 조작하고/조작하거나 통상적인 방부제와 같은 아쥬반트, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 완충용액 등을 포함한다. 정제 및 환제는 부가적으로 장용성 제피로 조제할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 감미제, 향미료 및 향료 제제를 포함할 수 있다.
상기한 내용은 본 발명을 설명하려는 것이며 본 발명을 기재한 화합물로 한정하려는 의도가 아니다. 본 분야의 숙련자들에게 명백한 다양성 및 변화도 첨부된 청구범위에 정의되어 있는 본 발명의 범주 및 본질 내에 포함된다.
상기한 상세한 설명으로부터, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 실질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 의도 및 범주에서 벗어남이 없이 다양한 용도 및 상태를 수득하기 위해 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 분 발명에 따라 투여되는 경우에는 독성 효과가 일어나지 않을 것이라고 예상된다.
본원에 기재한 바와 같은 모든 참고문헌, 특허, 출원 및 공개 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용된 것이다.

Claims (118)

  1. 다음 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅰ
    Figure 112005072484846-PCT00100
    이 식에서,
    R 이 1-구아니딘일-피페리딘-3-일메틸이 아니고 ; 또한 R1 이 H 이고, R2 가 4-메틸페닐이고, R3 과 R3a 가 함께 옥소를 형성하고, R5 와 R5a 가 둘 다 H 이며, R4 와 R4a 가 둘 다 메틸일 때 R 은 시클로헵틸이 아니고 ; 또한 R1 이 H 이고, R2 는 2,4,6-트리메틸페닐이고, R3 과 R3a 가 함께 옥 소를 형성하며, R4, R4a, R5 및 R5a 가 H 일 때 R 은 시클로헵틸이 아니며 ; 또한 염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    q 는 0-3 이고 ;
    t 는 0-2 이고 ;
    X 는 NH, S, O 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 여기에서, Ra 가 -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 또는 -SO2NR8R8 ’일 때 R3 과 R3a 또는 R4 와 R4a 가 함께 옥소를 형성하지 않는 경우에는, Ra 는 알킬, 치환된 알킬, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 및 -SO2NR8R8 ’ 중에서 선택한 것이고 ;
    R 은 다음의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 및 (i) 중에서 선택한 것이고
    (a) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는
    헤테로시클로 고리
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (b) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    4-7 개의 원자로 이루어진 카르보시클로 고리
    할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (c) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    4-7 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 고리
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (d) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    아릴알킬
    할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (e) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일알킬
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (f) 5-7 개의 원자로 이루어진 시클로알킬,
    (g) 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    임의로 치환된 4-7 개의 원자로 이루어진 카르보시클로 또는
    헤테로시클로 고리
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (h) 디페닐메틸, 및
    (i) 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로
    카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리
    할로, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
    R1 은 H, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택한 것이고 ; 선택적으로 R 과 R1 은 상기 R 과 R1 에 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 1-2 개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 페닐 기가 융합되며, 또한 염기성 성분으로 치환된 5-8 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 고리를 형성하며 ;
    R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
    티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일,
    4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일,
    벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐,
    티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
    R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소,
    (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노,
    -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된
    (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된
    헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
    R3, R3a, R4, R4a, R5 및 R5a 는 독립적으로 H, C1 -3 알킬 및 치환된 C1 -3 알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    또는 R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R4 와 R4a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R5 와 R5a 는 함께 옥소를 형성하고 ;
    R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
    Rx 는 H, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    상기 각각의 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, q 는 1-2 이고, t 는 1 임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, q 는 1 임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X 는 NH 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 상기 Ra 는 (C1 -3)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X 는 NH 임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 인단일임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클일임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만(chroman)임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R 은 페닐 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고 ; R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되며, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R 은 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일 및 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬 중에서 선택한 염기성 성분으로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R 은 3-((피페리딘-1-일에틸)아미노메틸)페닐 및 4-이미다졸린-2-일페닐 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환된 페닐-(C1 -3)-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R 은 4-(이미다졸린-2-일)페닐메틸, 4-(이미다졸린-2-일)페닐에틸 및 4-(이미다졸린-2-일)페닐프로필 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1 은 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R2 는 페닐-(C2 -4)-알켄일, 페닐, 나프틸, 5 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 5 개의 원자로 이루어진 황 함유 헤테로아릴, 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 9 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 10 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 2-티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 3-피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1- C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R2 는 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 4-3차-부틸페닐 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  26. 제 25 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 디-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  27. 제 26 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메 틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  28. 제 1 항에 있어서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 메틸 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이며, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, Rx 는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, Rx 는 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 다음 화학식 Ⅱ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅱ
    Figure 112005072484846-PCT00101
    이 식에서,
    염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    X 는 NH, S, O 및 NRa 중에서 선택한 것이되, 여기에서, Ra 가 -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 또는 -SO2NR8R8 ’일 때, R3 과 R3a 또는 R4 와 R4a 가 함께 옥소를 형성하지 않는 경우에는, Ra 는 알킬, 치환된 알킬, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)NR8R8’, -SO2R8 및 -SO2NR8R8 ’ 중에서 선택한 것이고 ;
    R 은 다음의 (a), (b), (c), (d) 및 (e) 중에서 선택한 것이고
    (a) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는
    헤테로시클로 고리
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (b) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페닐
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (c) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    (d) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    아릴알킬
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일, 및
    (e) 1 내지 3 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서
    독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된
    5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴알킬
    할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)
    알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴,
    치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된
    포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지
    않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
    R1 은 H, C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬, 아릴 및 치환된 아릴 중에서 선택한 것이고 ; 선택적으로 R 과 R1 은 상기 R 과 R1 에 부착된 질소 원자와 함께, 페닐 고리가 융합되고, 임의로 1-2 개의 다른 헤테로원자를 함유하며, 또한 염기성 성분으로 치환된 5-8 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 고리를 형성하며 ;
    R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
    티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일,
    4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일,
    벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐,
    티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
    R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소,
    (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노,
    -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된
    (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된
    헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 ;
    R3, R3a, R4, R4a, R5 및 R5a 는 독립적으로 H, C1 -3 알킬 및 치환된 알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    또는 R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R4 와 R4a 는 함께 옥소를 형성하거나, 또는 R5 와 R5a 는 함께 옥소를 형성하고 ;
    R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
    Rx 는 H, (C1-C3)할로알킬 및 (C1-C3)알킬 중에서 선택한 것이며 ;
    상기 각각의 치환된 알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
  34. 제 33 항에 있어서, X 는 NH 및 NRa 중에서 선택한 것이되, Ra 는 (C1-3)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, X 는 NH 임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 33 항에 있어서, R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 37 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 인단일임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 37 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 33 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클일임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 41 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 41 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 33 항에 있어서, R 은 페닐 및 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고 ; R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되며, 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, R 은 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1-4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일 및 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬 중에서 선택한 염기성 성분으로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서, R 은 3-((피페리딘-1-일에틸)아미노메틸)페닐 및 4-(이미다졸린-2-일)페닐 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 33 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환된 페닐-(C1-3)-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서, R 은 4-(이미다졸린-2-일)페닐메틸, 4-(이미다졸린- 2-일)페닐에틸 및 4-(이미다졸린-2-일)페닐프로필 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 33 항에 있어서, R1 은 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 33 항에 있어서, R2 는 페닐-(C2 -4)-알켄일, 페닐, 나프틸, 5 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 5 개의 원자로 이루어진 황 함유 헤테로아릴, 6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로아릴, 9 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 10 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1- C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52 항에 있어서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 33 항에 있어서, R2 는 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 4-3차-부틸페닐 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 33 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2 -6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1- C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  56. 제 55 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 디-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알 켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  57. 제 56 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1- 피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  58. 제 33 항에 있어서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 C1 -3 알킬 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 58 항에 있어서, R3 과 R3a 는 함께 옥소를 형성하고 ; R4 및 R4a 는 H 및 메틸 중에서 독립적으로 선택하였으며 ; R5 및 R5a 는 독립적으로 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 33 항에 있어서, R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나, 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이며, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 33 항에 있어서, Rx 는 H, 메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 61 항에 있어서, Rx 는 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  63. 다음 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅲ
    Figure 112005072484846-PCT00102
    이 식에서,
    염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리이고
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’,
    -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된
    아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된
    시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일
    및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된
    헤테로아릴 및 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시,
    시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    치환된 것이고 ;
    R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
    티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일,
    4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일,
    벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐,
    티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
    R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소,
    (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노,
    -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된
    (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된
    헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴,
    치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된
    헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노,
    (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    임의로 치환된 것이며 ;
    R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
  64. 제 63 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 64 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 64 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 인단일임을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 64 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 63 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클일임을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 68 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만임을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 68 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일임을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제 68 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일임을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 63 항에 있어서,
    각각의 R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔 일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
    R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택하였으며 ;
    R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  73. 제 72 항에 있어서,
    R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ;
    각각의 R2 는 임의로 치환된 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일이고 ;
    Ra 는 H 이며 ;
    R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2-4-알켄일, 5 내지 8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  74. 제 63 항에 있어서 R1 은 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 63 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소 -부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  76. 제 63 항에 있어서, 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및/또는 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    2-[3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈 렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-2-일]-N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아세트아미드 ;
    N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ;
    N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ;
    N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ;
    N-[7-(3차-부틸아미노-메틸)-6-클로로-크로만-4-일]-2-[3-옥소-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2-일]-아세트아미드 ; 및
    N-((4R)-2,2-디메틸-7-(2-피페리딘일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드.
  77. 다음 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅳ
    Figure 112005072484846-PCT00103
    이 식에서,
    R9, R10 및 R11 중 적어도 하나가 염기성 성분이고 ; 또한 염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    C 고리는 4 내지 7 개의 원자로 이루어진 포화 카르보시클로 또는 헤테로시클로 성분이고 ; 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일로 임의로 치환된 것이며 ;
    상기 화학식 Ⅳ 에서, R’은 다음 화학식 중에서 선택한 것이고
    Figure 112005072484846-PCT00104
    ;
    이 식에서,
    R1 은 독립적으로 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일
    중에서 선택한 것이고
    티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일,
    4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일,
    벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐,
    티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
    R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로
    치환된 것이며
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노,
    옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일,
    디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’,
    (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴,
    헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된
    시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된
    헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로
    포화된 헤테로시클일,
    여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴,
    치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시,
    시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    치환된 것이며 ;
    R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며 ;
    R9, R10 및 R11 은 동일하거나 또는 상이한 것으로, H, 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, 염기성 성분, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일을 나타내며, 여기에서 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이다.
  78. 제 77 항에 있어서, R9 및 R11 은 H 이고, 이때의 R10 은 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로 프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  79. 제 77 항에 있어서, R10 및 R11 은 H 이고, 이때의 R9 는 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노 메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  80. 제 77 항에 있어서, R9 및 R10 은 H 이고, 이때의 R11 은 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아 미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  81. 제 77 항에 있어서, C 고리는 다음 중에서 선택한 것이고
    Figure 112005072484846-PCT00105
    ;
    상기 화학식에서,
    Rb 는 R’, H 및 C1 -2-알킬 중에서 독립적으로 선택한 것이고 ;
    Ry 는 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C4)알킬, 치환된 (C1-C4)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로아릴, C3 -6-시클로알킬, 치환된 C3 -6-시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 5-6 개 의 원자로 이루어진 헤테로시클일 중에서 선택한 것이며 ;
    Rb 가 수소이거나 또는 C1 -2 알킬일 때 R”은 R’이거나, 또는 Rb 가 R’일 때 R”가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  82. 제 81 항에 있어서, C 고리는
    Figure 112005072484846-PCT00106
    이며, 여기에서, Rb 는 R’임을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 77 항에 있어서, R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔-6-일, 1-벤조푸르-2-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1H-피라졸-4-일, 티엔-2-일, 5-이소옥사졸티엔-2-일, 벤조티엔-2-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 테트라히드로이소퀴놀일, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중 에서 선택한 것이며, 각각의 R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 77 항에 있어서, R2 는 2-나프틸, 1-나프틸, 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디클로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3- 플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-비페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-메틸페닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 77 항에 있어서, R1 은 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 77 항에 있어서, R2 는 2-나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 77 항에 있어서, R2 는 3,4-디클로로페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 77 항에 있어서, R2 는 3-트리플루오로메틸페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  89. 다음 화학식 Ⅴ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅴ
    Figure 112005072484846-PCT00107
    이 식에서,
    염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    R2 는 나프틸, 페닐, 티에닐, 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
    티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일,
    여기에서, 상기 각각의 티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 퀴놀린일 및
    이소퀴놀린일은 클로로, 플루오로, 메톡시, 메틸,
    트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 선택한 1 내지 3 개의
    치환기로 임의로 치환되었으며 ;
    R7 은 아미노-(CH2)p-, 모노(C1-4)알킬아미노-(CH2)p-, 디(C1-C4)알킬아미노-(CH2)p-, 아미노-(C2 -4)-알켄일, (C1 -4)알킬아미노-(C2 -4)-알켄일, 디(C1-4)알킬아미노-(C2-4)-알켄일, 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-(C2 -4)-알켄일, 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-(CH2)p- 중에서 선택한 것이고, R7 은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, =NCN, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되었으며,
    여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴,
    치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시,
    시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    치환된 것이며 ;
    P 는 0-2 이고 ;
    R7 은 위치 6, 7 또는 8 에 존재하며 ;
    R8 및 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
  90. 제 89 항에 있어서, R7 은 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1- 일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  91. 제 89 항에 있어서, R7 은 위치 7 에 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 89 항에 있어서, R2 는 2-나프틸, 3,4-디클로로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  93. 다음 화학식 Ⅵ 를 갖는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    화학식 Ⅵ
    Figure 112005072484846-PCT00108
    이 식에서,
    염기성 치환기가 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피리딜 또는 2-옥소-피페라진-4-일메틸이 아닌 경우에는,
    R 은 1 내지 2 개의 염기성 성분으로 치환되고, 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 9-11 개의 원자로 이루어진 융합 비시클로 카르보시클로 또는 헤테로시클로 고리이고
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’,
    -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된
    아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된
    시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일
    및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된
    헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시,
    시아노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    치환된 것이고 ;
    R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택한 것이고 ;
    R2 는 아릴알켄일, 아릴, 및 다음 중에서 선택한 헤테로시클일 중에서 선택한 것이고
    티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 3-피리딜, 티아졸-4-일,
    4-이미다졸일, 벤조푸릴, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일,
    벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐,
    티에노[3,2-c]피리딘일 및 테트라히드로이소퀴놀린일,
    R2 는 다음 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것이며
    할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 옥소,
    (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노,
    -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된
    (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된
    헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는
    부분적으로 포화된 헤테로시클일,
    여기에서, 상기 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴,
    치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된
    헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노,
    (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시,
    (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일,
    (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’
    및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로
    임의로 치환된 것이며 ;
    R8 과 R8 ’는 독립적으로 H 이거나 또는 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택한 것이고, 상기 R8 및 R8 ’ 각각은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택한 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된 것이다.
  94. 제 93 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 카르보시클로 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 94 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 94 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 인단일임을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 94 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 인단-1-일 및 인단-2-일 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 93 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클일임을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 98 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만임을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 98 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진일임을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 98 항에 있어서, R 은 염기성 성분으로 치환되고, 염소로 임의로 치환된 크로만-4-일 또는 2,2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아진-4-일임을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 93 항에 있어서,
    각각의 R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 나프토[2.3-d]디옥솔 일, 벤조푸란일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 1H-피라졸일, 티에닐, 이소옥사졸티에닐, 벤조티에닐, 티에노[3,2-c]피리딘일, 나프틸, 페닐, 피리딘일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일 중에서 선택한 것이고 ; R2 는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되었으며, 여기에서, 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 치환된 것이며 ;
    R1 은 H 및 C1 -2-알킬 중에서 선택하였으며 ;
    R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 시클로알킬아미노(C1-C6)알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일아미노(C1-C6)알킬, 헤테로시클일(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴아미노(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬아미노-C1 -6-알콕시-C1 -6-알콕시, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, C1 -4-알킬아미노-C2-6-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2 -6-알켄일, 헤테로시클일-(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알킬, 5-6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클일옥시, 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-7 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-알킬 중에서 선택한 것이고 ; 여기에서, 각각의 상기 염기성 치환기는 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, -CF3, (C1-C6)알킬아미노, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 디(C1-C6)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8’, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 및 치환되지 않은 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것이며, 여기에서 각각의 치환된 (C1-C6)알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클일은 할로, -NH2, 히드록시, 시아노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알켄일, (C2-C4)알킨일, 디(C1-C4)알킬아미노, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8’ 및 -NR8C(O)R8’ 중에서 독립적으로 선택한 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  103. 제 102 항에 있어서,
    R2 는 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일 중에서 선택한 것이고 ;
    각각의 R2 는 임의로 치환된 페닐-CH=CH-, 테트라히드로나프틸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일, 티엔-2-일, 2-나프틸, 페닐, 3-피리딜, 8-퀴놀일 및 5-이소퀴놀일이고 ;
    Ra 는 H 이며 ;
    R 위치에서의 염기성 치환기는 아미노, 모노-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디-C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 모노-C1 -4-알킬아미노-C2 -4-알켄일, 디-C1 -4-알킬아미노-C2-4-알켄일, 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C2-4-알켄일, 임의로 치환된 5-6 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일 및 5-8 개의 원자로 이루어진 질소 함유 헤테로시클일-C1 -4-알킬 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 유도체.
  104. 제 93 항에 있어서 R1 은 H 임을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 93 항에 있어서, R 위치에서의 염기성 치환기는 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    아미노, 아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 2-t-부틸아미노에틸, 2-3차-부틸아미노-1-메틸-에틸, 1-3차-부틸아미노에틸, 1-(3차-부틸아미노-메틸)-비닐, 1-(피페리딘-1-일메틸)-비닐, N-이소부틸-아미노메틸, N-이소부틸-아미노에틸, (2,2-디메틸)프로필아미노메틸, N-이소프로필-N-에틸아미노메틸, N-이소프로필-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-메틸아미노메틸, N-이소-부틸-N-메틸아미노메틸, N-t-부틸-N-에틸아미노메틸, N-이소부틸-N-메틸아미노 메틸, N-t-부틸-N-이소프로필아미노메틸, N,N-디(이소프로필)아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디(t-부틸)-아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로프로필메틸아미노메틸, 시클로프로필메틸아미노에틸, 시클로부틸아미노메틸, 시클로부틸아미노에틸, 시클로부틸메틸아미노메틸, 시클로부틸메틸아미노에틸, 4,5-디히드로-이미다졸일, 1-피페리딘일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘일메틸, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸, 4-모르폴린일메틸, 1-피롤리딘일메틸, 2-메틸피롤리딘-1-일메틸, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 아조칸-1-일메틸, 아제판-1-일메틸, (7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)메틸, (1,3,3-트리메틸-6-아자이시클로[3.2.1]옥트-6-일)메틸, 2-피페리딘일 및 4-메틸피페라진-1-일메틸.
  106. 제 93 항에 있어서, 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및/또는 약학적으로 용인가능한 이의 유도체
    2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    N-[6-(3차-부틸아미노-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-아세트아미드 ;
    N-((1R,S)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    2-[5,5-디메틸-3-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피페라진-2(R,S)-일]-N-(6-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일)-아세트아미드 ; 및
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-5,5-디메틸-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드.
  107. 제 1 항에 있어서, 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물 및/또는 약학적으로 용인가능한 이의 유도체 :
    2-((2R,S)-1-((5-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-(2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-메틸프로필)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(2-메틸프로필)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌 일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((1R,S)-1-((2-메틸프로필)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(페닐메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((시클로펜틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진 일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피레라진일)-N-((4R)-7-(1-피페리딘일메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-5-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-5-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(1-피페리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-(1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-((2-메틸프로필)아미노)-1-프로핀일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-((2-메틸프로필)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-피페 리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-피페리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-((2-메틸프로필)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(1-피페리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((1S)-1-메틸-2-(1-피페리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(1-피롤리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)벤즈아미드 ;
    메틸 3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)벤조에이트 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-메틸술포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)벤조산 ;
    2-플루오로-4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)벤조산 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(1-피페리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-(1-피롤리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((2-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페 리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((2-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-3-옥소-1-(페닐술포닐)-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-3-옥소-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3-브로모-5-클로로-2-티에닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((5-클로로-2-티에닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1- 디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((시클로부틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-(1-피롤리딘일)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(4-모르폴린일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((페닐메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(1-피페리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    메틸(2E)-3-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)-2-프로페노에이트 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(4-모르폴린일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((페닐메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((((2-페닐에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((((2-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((시클로부틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-(1-피롤리딘일)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((3-메틸부틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((4-플루오로-1-피페리딘일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1-나프탈렌일메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-(2-(메틸옥시)페닐)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(1-피페리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-((2-메틸프로필)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-((1,1-디메틸에틸)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(시클로부틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-((페닐메틸)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(4-모르폴린일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(1-피롤리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((2R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((2R)-6-(2-((2-(1-피롤리딘일)에틸)아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((((1S)- 1-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-(1-피롤리딘일)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(1-피페리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(2-(1-피페리딘일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(4-모르폴린일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-(펜타플루오로에틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1R,S)-1-(시클로펜틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2S)-1-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 d_2_;
    N-((1R)-6-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((4-플루오로-1-피페리딘일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-(비스(2-메틸프로필)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1- 나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-((시클로펜틸메틸)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-아미노프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-(비스(2-메틸프로필)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1-메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로부틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로펜틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(1-피페리딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아 미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-((시클로부틸아미노)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(1-아제티딘일메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-((4-플루오로-1-피페리딘일)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-(아세틸아미노)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-(히드록시메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-((시클로부틸아미노)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(3-((시클로펜틸아미노)메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)에텐일)-1,2,3,4-테트라히드 로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((4-플루오로-1-피페리딘일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((3-메틸부틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((3,3-디메틸부틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((시클로헥실메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-(2-플루오로페닐)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프 탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로펜틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((3-메틸부틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((시클로헥실메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로헥실아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로펜틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-((시클로프로필아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-아제판일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((3R,S)-3-히드록시-1-피페리딘일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-(메틸옥시)에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((4R)-7-((시클로펜틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((시클로펜틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((4-메틸-1-피페라진일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트 아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-((4-피리딘일메틸)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(3-((테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((4-클로로-2,5-디메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-7-((시클로펜틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-1,1-디옥사이도-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로 멘-4-일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((2,4,6-트리메틸페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-1-(2-나프탈렌일술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R,S)-3-옥소-1-((4-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)술포닐)-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-6-클로로-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    N-((4R)-7-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-((2R)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-5,5-디메틸-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    1,1-디메틸에틸 4-((5R)-5-((((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌일)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 ;
    2-((2R,S)-1-((4-(1,1디메틸에틸)페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-5-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(1-피페리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-((4-플루오로-1-피페리딘일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6- (1-피롤리딘일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2-메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R,S)-1-((3,5-디브로모-4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2R)-1-((3,5-디브로모-4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((2,2-디메틸프로필)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    2-((2S)-1-((3,5-디브로모-4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)-N-((1R)-6-(((1,1-디메틸에틸)아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)아세트아미드 ;
    N-((1R)-6-(1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드 ; 및
    N-((1R)-6-(1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌일)-2-((2R,S)-1-((4-메틸페닐)술포닐)-3-옥소-2-피페라진일)아세트아미드.
  108. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항의 화합물의 약학적으로 용 인가능한 염.
  109. 약학적으로 용인가능한 담체 및 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  110. 동통을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 108 항의 화합물의 용도.
  111. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는, 포유동물 피실험자에서 브라디키닌에 의해 매개되는 질환의 증상을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  112. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는, 다음과 같은 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물
    염증, 류마티스성 관절염, 방광염, 외상 후 부종 및 허혈성후
    대뇌 부종, 간경변, 알츠하이머병, 심혈관질환, 동통, 감기,
    알러지, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 머리 손상,
    다발성 외상, 비염, 간신성 부전, 당뇨병, 전이, 췌장염,
    혈관신생, 각막 혼탁, 녹내장, 안구 동통, 안내압항진 또는
    혈관부종.
  113. 포유동물 피실험자에서 브라디키닌에 의해 매개되는 질환의 증상을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 108 항의 화합물의 용도.
  114. 포유동물 피실험자에서, 다음 중에서 선택한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 108 항의 화합물의 용도
    염증, 류마티스성 관절염, 방광염, 외상 후 부종 및 허혈성후
    대뇌 부종, 간경변, 알츠하이머병, 심혈관질환, 동통, 감기,
    알러지, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 머리 손상,
    다발성 외상, 비염, 간신성 부전, 당뇨병, 전이, 췌장염,
    혈관신생, 각막 혼탁, 녹내장, 안구 동통, 안내압항진 및
    혈관부종.
  115. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항의 화합물, 약학적으로 용인가능한 담체 및 임의로, 하나 또는 그 이상의 다른 약리학적 유효 성분을 포함하는 약학적 제형.
  116. B1 활성과 관련된 질환이나 또는 증상을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 108 항의 화합물의 용도.
  117. 염증, 염증성 동통, 급성 동통, 치통, 등 동통(back pain), 허리 동통(lower back pain), 외상으로 인한 동통, 수술 동통(surgical pain), 염증성 장질환, 천식 및 알러지성 비염 중에서 선택한 질환이나 또는 증상을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 108 항의 화합물의 용도.
  118. 인체 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항의 화합물.
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