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Diese
Erfindung liegt auf dem Gebiet von pharmazeutischen Mitteln und
bezieht sich speziell auf Verbindungen, Zusammensetzungen, Verwendungen
und Verfahren zum Behandeln von mit Entzündungen in Beziehung stehenden
Störungen
einschließlich
Schmerz.
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Allein
in den Vereinigten Staaten sind mehr als zwei Millionen Menschen
durch chronischen Schmerz jeden Tag arbeitsunfähig (T. Jessell & D. Kelly, Pain
and Analgesia in PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE, 3. Auflage (E. Kandel,
J. Schwartz, T. Jessell, Hrsg. (1991)). Unglücklicherweise sind die derzeitigen
Behandlungen von Schmerz nur teilweise wirksam und können eine Änderung
des Lebensstils, Erschöpfungszustände und/oder
gefährliche
Nebenwirkungen hervorrufen. So sind z. B. nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel
("NSAIDs"), wie Aspirin, Ibuprofen
und Indomethacin, mäßig wirksam
gegen Entzündungsschmerz,
aber sie sind auch nierentoxisch, und hohe Dosen neigen dazu, gastrointestinale
Reizungen, Geschwürbildung,
Bluten, erhöhtes
kardiovaskuläres
Risiko und Verwirrung hervorzurufen. Patienten, die mit Opioiden
behandelt werden, erfahren häufig
Verwirrung und Verstopfung, und eine Langzeitverwendung von Opioid
ist mit Gewöhnung
und Abhängigkeit
verbunden. Lokalanästhetika,
wie Lidocain und Mixelitin, hemmen gleichzeitig den Schmerz und
verursachen den Verlust von normaler Empfindung. Wenn sie systemisch
verwendet werden, sind Lokalanästhetika
darüber
hinaus mit nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen verbunden. Daher
besteht derzeit ein unerfülltes
Bedürfnis
für die
Behandlung von chronischem Schmerz.
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Schmerz
ist eine Wahrnehmung, die auf Signalen beruht, die aus der Umgebung
empfangen und durch das Nervensystem übertragen und interpretiert
werden (zur Übersicht
vgl. M. Millan, Prog. Neurobiol. 57: 1-164 (1999)). Schädliche Stimuli,
wie Wärme
und Berührung,
veranlassen spezialisierte sensorische Rezeptoren in der Haut, Signale
an das zentrale Nervensystem ("CNS") auszusenden. Dieser
Vorgang wird Schmerzvermittlung genannt, und die peripheren sensorischen
Neuronen, die sie vermitteln, sind Nozirezeptoren. Abhängig von
der Stärke
des Signals von dem bzw. den Nozirezeptor(en) und der Abstraktion
und der physiologischen Aufbereitung dieses Signals durch das CNS
kann oder kann nicht eine Person eine schädliche Stimulierung als schmerzhaft
erfahren. Wenn die Wahrnehmung einer Person für Schmerz in geeigneter Weise
mit der Intensität
des Stimulus kalibriert ist, erfüllt
Schmerz seine beabsichtigte Schutzfunktion. Bestimmte Typen von
Gewebeschädi gungen
rufen jedoch ein Phänomen
hervor, das als Hyperalgesie oder Pronozizeption bekannt ist, worin
relativ harmlose Stimuli als intensiv schmerzvoll empfunden werden,
da die Schmerzschwellen der Person erniedrigt worden sind. Sowohl
eine Entzündung
als auch eine Nervenschädigung
können
Hyperalgesie induzieren. Daher erfahren Personen, die an entzündlichen
Zuständen
leiden, wie Sonnenbrand, Osteoarthritis, Kolitis, Karditis, Dermatitis,
Myositis, Neuritis, entzündlicher
Darmkrankheit, vaskulären
Kollagenerkrankungen (was rheumatoide Arthritis und Lupus umfasst)
und Ähnliches,
häufig
verstärkte
Schmerzempfindungen. In ähnlicher
Weise verursachen Trauma, Operation, Amputation, Abszess, Kausalgie,
vaskuläre
Kollagenerkrankungen, entmyelinisierende Krankheiten, trigeminale
Neuralgie, Krebs, chronischer Alkoholismus, Schlaganfall, Thalamusschmerzsyndrom,
Diabetes, Herpesinfektionen, erworbenes Immunschwächesyndrom
("AIDS"), Toxine und Chemotherapie
Nervenverletzungen, die zu Schmerz führen.
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Mit
dem besseren Verständnis
der Mechanismen, durch welche Nozizeptoren äußere Signale unter normalen
und hyperalgetischen Bedingungen transduzieren, können Vorgänge, die
bei der Hyperalgesie beteiligt sind, gezielt angegangen werden,
um die Erniedrigung der Schmerzschwelle zu hemmen und dadurch die
empfundene Schmerzstärke
zu erniedrigen.
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Bradykinin
(BK) und das verwandte Peptid Kallidin (Lys-BK) vermitteln die physiologischen
Wirkungen von Kininen an den kardiovaskulären und renalen Systemen. Die
aktiven Peptide BK und Kallidin werden jedoch durch Peptidasen im
Plasma und anderen biologischen Flüssigkeiten rasch abgebaut und
durch diese aus einer Vielzahl von Zellen freigesetzt, so dass die
Halbwertszeit von BK in Plasma mit etwa 17 Sekunden angegeben wird
(1). BK und Kallidin werden im Körper
durch Carboxypeptidase N rasch metabolisiert, die den carboxyterminalen
Argininrest unter Bildung von des-Arg-BK oder des-Arg-Kallidin entfernt.
Des-Arg-Kallidin befindet
sich unter den vorherrschenden Kininen im Menschen und vermittelt
die pathophysiologischen Wirkungen von Kininen im Menschen. Zusätzlich dazu,
dass es ein sehr wirksames proentzündliches Peptid ist, ist es
von des-Arg-BK oder des-Arg-Kallidin bekannt, dass es eine Gefäßerweiterung,
eine Gefäßdurchlässigkeit
und eine Bronchialverengung induziert (zum Überblick vgl. Regoli and Barabe,
Pharmacological Rev. 32(1), 1-46 (1980)). Zusätzlich scheinen des-Arg-BK
und des-Arg-Kallidin sowohl besonders wirksame Mediatoren der Entzündung und
des Entzündungsschmerzes
als auch an seiner Aufrechterhaltung beteiligt zu sein. Es gibt
auch eine beträchtliche
Anzahl von Hinweisen, dass eine Überproduktion
von des-Arg-Kallidin an Zuständen
beteiligt ist, in welchen Schmerz ein hervorstechendes Merkmal ist,
wie septischer Schock, Arthritis, Angina und Migräne.
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Die
Membranrezeptoren, welche die pleiotropen Wirkungen von Kininen
vermitteln, gehören
zwei verschiedenen Klassen an, die als B1 und B2 bezeichnet werden.
Beide Klassen von Rezeptoren sind aus einer Vielzahl von Spezies,
einschließlich
des Menschen, geklont und sequenziert worden (henke, et al., J.
Biol. Chem. 269, 21583-21586 (1994); Hess et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 184, 260-268 (1992)). Es gibt typische G-Protein-gekuppelte
Rezeptoren, die sieben putative Membranspannbereiche haben. In verschiedenen
Geweben sind BK-Rezeptoren an jeden zweiten bekannten Messenger
gekuppelt. B2-Rezeptoren, die eine höhere Affinität für BK haben,
scheinen die vorherrschendste Form des Bradykininrezeptors zu sein. Durch
B2-Rezeptoren werden im Wesentlichen alle normalen physiologischen
Reaktionen und zahlreiche pathophysiologische Reaktionen auf Bradykinin
vermittelt.
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Andererseits
haben B1-Rezeptoren eine höhere
Affinität
für des-Arg-BK
im Vergleich mit BK, während des-Arg-BK
an B2-Rezeptoren inaktiv ist. Zusätzlich werden B1-Rezeptoren
in den meisten Geweben normalerweise nicht exprimiert. Ihre Expression
wird sowohl durch Verletzung oder Gewebeschädigung als auch in bestimmten
Arten chronischer Entzündung
oder systemischem Insult induziert (F. Marceau et al., Immunopharmacology,
30, 1-26 (1995)). Weiterhin werden durch B1-Rezeptoren vermittelte
Reaktionen von einem Nullwert nach der Verabreichung von bakteriellem
Lipopolysaccharid (LPS) oder entzündlichen Cytokinen in Kaninchen,
Ratten und Schweinen nach oben reguliert.
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Die
schmerzinduzierenden Eigenschaften von Kininen, die mit der induzierbaren
Expression von B1-Rezeptoren gekoppelt sind, machen den B1-Rezeptor
zu einem interessanten Target bei der Entwicklung antiinflammatorischer,
antinozizeptiver, antihyperalgetischer und analgetischer Mittel,
die speziell auf verletzte Gewebe mit minimalen Wirkungen in normalen
Geweben gerichtet werden können.
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Es
sind bestimmte Verbindungen als Bradykinin-Antagonisten beschrieben
worden.
WO 03/07958 , veröffentlicht
am 30. Januar 2003, beschreibt Tetrahydrochinoxaline. Dihydrochinoxalinone
sind in einer JACS-Veröffentlichung
beschrieben.
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Piperazin-2,3,5-trione
sind in Tet. Lett., 40, 7557-7560 (1999) beschrieben. Die europäische Patentveröffentlichung
641779 , veröffentlicht
am 08. März
1995, beschreibt 3,6-Dioxopiperazine als Hemmer der Plättchenaggregation.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue, sichere
und wirksame Medikamente zur Behandlung von Entzündung und Schmerz bereitzustellen.
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Diese
Aufgabe ist gelöst
durch eine Verbindung der Formel 1
worin q 0 bis 3 ist,
worin
t 0 bis 2 ist,
worin X ausgewählt ist aus NH, S, O und NR
a, worin R
a ausgewählt ist
aus Alkyl, substituiertem Alkyl, -C(O)R
8,-CO
2R
8, -C(O)NR
8R
8 ', -SO
2R
8 und -SO
2NR
8R
8 ',
mit der Maßgabe,
dass R
3 und R
3a oder
R
4 und R
4a zusammen
nicht Oxo bilden, falls R
a -C(O)R
8, -CO
2R
8,
-C(O)NR
8R
8 ',
-SO
2R
8 oder -SO
2NR
8R
8 ' ist,
worin
R ausgewählt
ist aus:
1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl,
Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente,
optional substituiert mit Chlor, worin die basische Komponente Amino,
Cycloalkylamino(C
1-C
6)alkyl,
Cycloalkyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Arylamino(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
4)Alkylamino-(C
2-C
6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C
2-C
6)alkenyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)amino(C
2-C
6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist,
worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen
substituiert sein kann, unabhängig
ausge wählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ',
-NR
8C(O)R
8, =NCN,
und (C
1-C
6)Alkyl,
Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon
optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8',
worin R
1 ausgewählt
ist aus H, C
1-4-Alkyl, substituiertem C
1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl,
worin
R
2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl
und Heterocyclyl, ausgewählt
aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl,
4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl,
Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl,
worin R
2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
Oxo, (C
1-C
6)-Alkoxy,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8, (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl,
worin R
3, R
3a,
R
4, R
4a, R
5 und R
5a unabhängig ausgewählt sind
aus H, C
1-3-Alkyl und substituiertem C
1-3-Alkyl,
oder worin R
3 und
R
3a zusammen Oxo bilden, oder R
4 und
R
4a zusammen Oxo bilden oder R
5 und
R
5a zusammen Oxo bilden,
worin R
8 und R
8 ' unabhängig H oder
ausgewählt
sind aus C
1-C
6-Alkyl,
Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei
oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C
1-C
6-Alkyl, Halogen, C
1-C
6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino
und Trifluormethyl,
worin R
x ausgewählt ist
aus H, (C
1-C
3)Halogenalkyl
und (C
1-C
3)Alkyl
und
worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl,
substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte
gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl substituiert ist mit einer bis drei Gruppen substituiert
ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und
-NR
8C(O)R
8',
oder
pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass
der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl
ist.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
q 1 bis 2 ist und worin t 1 ist. Sie bezieht sich auch auf Verbindungen,
worin q 1 ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
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Die
Verbindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
X ausgewählt
ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist, in
Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
X NH ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
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Die
Verbindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
R1 H oder Methyl ist, in Verbindung mit
jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem
Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem
Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl, in Verbindung mit jeder
der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 2-Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl,
Thieno[3,2-c]pyridinyl,
Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl
und Isochinolinyl, worin R2 optional mit
einer bis fünf
Gruppen substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ',
-NR8C(O)R8, (C1-C6)-Alkyl, substituiertem
(C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem
Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino,
(C1-C4)Halogenalkyl,
Oxo, (C1-C4)Alkoxy,
(C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ' und
-NR8C(O)R8 ',
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl,
Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist, bevorzugt mit
einer oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Chlor,
Methoxy, -OCF3 oder -CF3,
wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl,
4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
R3 und R3a zusammen
Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind
aus H und C2-C6-Alkyl
und worin R5 und R5a unabhängig H sind,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Alternativ
bezieht sich die Erfindung auch auf Verbindungen, worin R3 und R3a zusammen
Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind
aus H und Methyl und worin R5 und R5a unabhängig
H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R8 und
R8' unabhängig H oder
ausgewählt sind
aus niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wovon jedes optional mit
einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino,
Dialkylamino und Trifluormethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden
oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel I, worin
Rx H, Methyl oder Trifluormethyl ist, wie
H, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II
worin X ausgewählt ist
aus NH, S, O und NR
a, worin R
a ausgewählt ist
aus Alkyl, substituiertem Alkyl, -C(O)R
8, -CO
2R
8, -C(O)NR
8R
8 ', -SO
2R
8 und -SO
2NR
8R
8 ',
mit der Maßgabe,
dass R
3 und R
3a oder
R
4 und R
4a zusammen nicht
Oxo bilden, wenn R
a -C(O)R
8,
-CO
2R
8, -C(O)NR
8R
8 ', -SO
2R
8 oder -SO
2NR
8R
8 ' ist,
worin
R ausgewählt
ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl,
Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente,
optional substituiert mit Chlor,
worin die basische Komponente
Amino, Cycloalkylamino(C
1-C
6)alkyl,
Cycloalkyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Arylamino(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
4)Alkylamino-(C
2-C
6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C
2-C
6)alkenyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)amino(C
2-C
6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist,
worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen
substituiert sein kann, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3, (C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)Alkoxyalkyl,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8', -NR
8C(O)R
8',
=NCN, und (C
1-C
6)Alkyl,
Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon
optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8',
worin R
1 ausgewählt ist
aus H, C
1-4-Alkyl, substituiertem C
1-4-Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl,
worin
R
2 ausgewählt ist aus Arylalkenyl, Aryl
und Heterocyclyl, ausgewählt
aus Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl,
4-Imidazolyl, Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl,
Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl,
worin R
2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8', (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem (C
1-C
6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl,
substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl,
substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl,
worin R
3, R
3a,
R
4, R
4a, R
5 und R
5a unabhängig ausgewählt sind
aus H, C
2-C
6-Alkyl
und substituiertem Alkyl,
oder worin R
3 und
R
3a zusammen Oxo bilden, oder R
4 und
R
4a zusammen Oxo bilden oder R
5 und
R
5a zusammen Oxo bilden,
worin R
8 und R
8 unabhängig H oder
ausgewählt
sind aus C
1-C
6-Alkyl,
Aryl und Heteroaryl, wobei jedes davon optional mit einer, zwei
oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C
1-C
6-Alkyl, Halogen, C
1-C
6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino
und Trifluormethyl,
worin R
X ausgewählt ist
aus H, (C
1-C
3)Halogenalkyl
und (C
1-C
3)Alkyl
und
worin jedes substituierte Alkyl, substituierte Aryl, Heteroaryl,
substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte
gesättigte
oder ungesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und
-NR
8C(O)R
8',
oder
pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass
der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl
ist.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
X ausgewählt
ist aus NH und NRa, und worin Ra (C2-C6)Alkyl ist, in
Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
X NH ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
R1H oder Methyl ist, in Verbindung mit jeder
der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl(C2-4)alkenyl, Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 5-gliedrigem Schwefel enthaltendem
Heteroaryl, 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heteroaryl, 9-gliedrigem
Heterocyclyl und 10-gliedrigem Heterocyclyl, in Verbindung mit jeder
der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 2-Thienyl, Isoxazolthienyl, Benzothienyl,
Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional
mit einer bis fünf
Gruppen substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl,
substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl,
substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino, (C1-C4)Halogenalkyl,
Oxo, (C1-C4)Alkoxy,
(C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ' und
-NR8C(O)R8, in Verbindung
mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl,
Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, und worin R2 optional substituiert ist, bevorzugt mit
einer oder zwei Gruppen, unabhängig
ausgewählt
aus Methyl, Chlor, Methoxy, -OCF3 oder -CF3, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl,
3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-tert-Butylphenyl,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
R3 und R3a zusammen
Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind
aus H und C2-C6-Alkyl
und worin R5 und R5a unabhängig H sind,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Alternativ
bezieht sich die Erfindung auch auf Verbindungen, worin R3 und R3a zusammen
Oxo bilden, worin R4 und R4a unabhängig ausgewählt sind
aus H und Methyl und worin R5 und R5a unabhängig
H sind, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R8 und
R8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind
aus niederem Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wovon jedes optional mit
einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino,
Dialkylamino und Trifluormethyl, in Verbindung mit jeder der vorstehenden
oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel II, worin
Rx H, Methyl oder Trifluormethyl, wie H,
ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden
Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel III
worin R ausgewählt ist
aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl,
lndan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer oder zwei basischen
Komponenten, und optional substituiert mit einer bis drei Gruppen,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, -C(O)R
8,
-COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem (C
1-C
6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl,
substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl,
substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C
1-C
6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder
teilweise gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl, Oxo,
(C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-(O)NR
8R
8 ' und
-NR
8C(O)R
8',
worin
die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C
1-C
6)alkyl, Cycloalkyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Arylamino(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
4)Alkylamino(C
2-C
6)alkenyl, 4- bis 8-gliedriges Stickstoff
enthaltendes Heterocyclyl(C
2-C
6)alkenyl,
Heterocyclyl(C
1-C
6)amino(C
2-C
6)alkyl, 5- bis
6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes
Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl
ist, worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei
Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH
2, -OH, -ON, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)Alkoxyalkyl,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', =NCN, und
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional
mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -ON, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8',
worin R
1 ausgewählt ist
aus H und C
1-2-Alkyl,
worin R
2 ausgewählt
ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus
Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl,
Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl,
Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl,
worin R
2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C
1-C
6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8 ', und
worin
R
8 und R
8 ' unabhängig H oder
ausgewählt
sind aus C
1-C
6-Alkyl,
Aryl und Heteroaryl,
wobei jedes davon optional mit einer,
zwei oder drei Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C
1-C
6-Alkyl, Halogen, C
1-C
6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino
und Trifluormethyl,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
mit der Maßgabe,
dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl
ist.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel III, worin
R ausgewählt
ist aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl,
Indan-1-yl und Indan-2-yl.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin jedes R2 ausgewählt
ist aus Phenyl-CH=CH-, Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl,
Benzofuranyl, Benzoxadiazo-lyl,
Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl,
Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem
(C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder
teilweise gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino,
Halogen(C1-C6)alkyl,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ' und
-NR8C(O)R8', worin R1 ausgewählt
ist aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische
Substituent an R ausgewählt
ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy,
Amino(C1-C6)alkoxy,
Amino(C1-C6)alkyl,
(C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl,
Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis
6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem
Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl,
und worin jeder dieser basischen Substituenten optional mit einer
bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3,
(C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ',
-NR8C(O)R8 ',
(C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl
und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino,
(C1-C4)Halogenalkyl,
Oxo, (C1-C4)Alkoxy,
(C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ' und
-NR8C(O)R8 ',
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist
aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl,
Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent
an R ausgewählt ist
aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl,
Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl,
5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis
6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV
worin der C-Ring eine 4-
bis 7-gliedrige gesättigte
carbocyclische Komponente ist, optional substituiert mit Halogen,
-NH
2, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, -C(O)R
8,
-COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem (C
1-C
6)Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl,
substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl,
substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin R' ausgewählt ist
aus
worin R
1 unabhängig ausgewählt ist
aus H und C
1-2-Alkyl,
worin R
2 ausgewählt
ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus
Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl,
Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl,
Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl,
worin R
2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, -CF
3, (C
1-C
6)Alkylamino,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ',
-NR
8C(O)R
8 ',
(C
1-C
6)Alkyl, substituiertem
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C
1-C
6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder teilweise
gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8',
worin R
8 und
R
8 ' unabhängig H oder ausgewählt sind
aus C
1-C
6-Alkyl,
Aryl und Heteroaryl, wobei jedes von ihnen optional mit einer, zwei
oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C
1-C
6-Alkyl, Halogen, C
1-C
6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino
und Trifluormethyl, und
worin R
9, R
10 und R
11 gleich
oder verschieden sind und H, Halogen, -NH
2,
Hydroxyl, Cyan, CF
3, (C
1-C
6)Alkylamino, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8,
-COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', eine basische Komponente, (C
1-C
6)Alkyl, substituiertes
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertes Cycloalkyl, substituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes
Heterocyclyl und unsubstituiertes gesättigtes oder teilweise gesättigtes
Heterocyclyl bedeuten, worin jedes substituierte (C
1-C
6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder
teilweise gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ' und -NR
8C(O)R
8',
und pharmazeutisch annehmbare
Salze davon, mit der Maßgabe,
dass wenigstens eines von R
9, R
10 und
R
11 eine basische Komponente ist, weiter
mit der Maßgabe,
dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl
ist, worin die basische Komponente Amino, Cycloalkylamino(C
1-C
6)alkyl, Cycloalkyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Arylamino(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
4)Alkylamino-(C
2-C
6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C
2-C
6)alkenyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)amino(C
2-C
6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist,
worin jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen
substituiert sein kann, unabhängig
ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', =NCN, und (C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional
mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8 ' und
-NR
8C(O)R
8'.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R9 und R11 H sind,
und worin R10 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl,
Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl,
1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl,
N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl,
N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl,
N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl,
N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl,
N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl,
Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl,
Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl,
Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl,
1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl,
3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl,
4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl,
4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl,
2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl,
(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylmethyl,
2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R10 und R11 H sind,
und worin R9 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl,
Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl,
1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl,
N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl,
N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl,
N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl,
N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl,
N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl,
Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl,
Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl,
Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl,
1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl,
4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl,
2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl, 4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl,
2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl,
Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl, (7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl,
(1,33-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl, 2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R9 und R10 H sind,
und worin R11 ausgewählt ist aus Amino, Aminomethyl,
Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl, 2-tert-Butylamino-1-methylethyl,
1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl, 1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl,
N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl, (2,2-Dimethyl)propylaminomethyl,
N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl, N-Isopropyl-N-methylaminomethyl,
N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl,
N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl, N,N-Di(isopropyl)aminomethyl,
N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl, N,N-Di(t-butyl)aminomethyl,
Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl,
Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl,
Cyclobutylmethylaminomethyl, Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl,
1-Piperidinylmethyl, 4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl,
3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl,
4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl, 2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl,
4-Morpholinylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl,
2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl, Azepan-1-ylmethyl,
(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl,
2-Piperidinyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, in Verbindung mit
jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
der C-Ring ausgewählt
ist aus
worin R
b unabhängig ausgewählt ist
aus R', H und C
1-2-Alkyl, worin R
y ausgewählt ist
aus Halogen, Hydroxyl, Cyan, Oxo, (C
1-C
4)Alkoxy, (C
2-C
4)Alkenyl, (C
2-C
4)Alkinyl, -C(O)R
8,
-COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', (C
1-C
4)Alkyl, substituiertem (C
1-C
4)-Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl,
5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl, substituiertem 5- bis 6-gliedrigem
Heteroaryl, C
3-6-Cycloalkyl, substituiertem
C
3-6-Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem
oder teilweise gesättigtem
5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl, und worin R'' R' ist, wenn R
b Wasserstoff oder C
1-2-Alkyl
ist, oder 2'' Wasserstoff ist,
wenn R
b R' ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden
oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxol-6-yl, 1-Benzofur-2-yl,
2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl,
1,3-Benzothiazolyl-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl,
Benzothien-2-yl, Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl,
3-Pyridyl, Tetrahydroisochinolinyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl,
worin R2 ausgewählt ist aus Phenyl-CH=CH, Tetrahydronaphthyl,
2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl, Phenyl, 3-Pyridyl,
8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional
mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem
(C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)-Alkyl,
substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl
und substituierte gesättigte oder
teilweise gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen,
-NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino, (C1-C6)-Halogenalkyl,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', in Verbindung
mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel IV, worin R2 ausgewählt
ist aus 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl,
3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 3-Fluorphenyl,
3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Biphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl,
4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl,
Thien-2-yl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, in Verbindung
mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R1 H ist, in Verbindung mit jeder der vorstehenden
oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R2 2-Naphthyl ist, in Verbindung mit jeder
der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R2 3,4-Dichlorphenyl ist, in Verbindung
mit jeder der nachstehenden oder vorstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel IV, worin
R2 3-Trifluormethylphenyl ist, in Verbindung
mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formel VI
worin R ausgewählt ist
aus 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl,
Indan-1-yl oder Indan-2-yl, substituiert mit einer basischen Komponente,
optional substituiert mit Chlor,
worin die basische Komponente
Amino, Cycloalkylamino(C
1-C
6)alkyl,
Cycloalkyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclylamino(C
1-C
6)alkyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, Arylamino(C
1-C
6)alkyl, Aryl(C
1-C
6)alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkoxy(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkoxy, Amino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkylamino(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
4)Alkylamino-(C
2-C
6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C
2-C
6)alkenyl, Heterocyclyl(C
1-C
6)amino(C
2-C
6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl ist,
wobei jede basische Komponente optional mit einer bis drei Gruppen
substituiert sein kann, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -CF
3, (C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', =NCN, und
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes von ihnen optional
mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen,
-NH
2, -OH, -CN, -CF
3,
(C
1-C
6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxyalkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8,
-C(O)NR
8R
8' und -NR
8C(O)R
8',
worin R
1 ausgewählt ist
aus H und C
1-2-Alkyl,
worin R
2 ausgewählt
ist aus Arylalkenyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt aus
Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 3-Pyridyl, Thiazol-4-yl, 4-Imidazolyl,
Benzofuryl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl,
Isoxazolthienyl, Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Tetrahydroisochinolinyl,
worin R
2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
Di(C
1-C
6)alkylamino,
-C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8 ', -NR
8C(O)R
8 ', (C
1-C
6)Alkyl, substituiertem
(C
1-C
6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C
1-C
6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH
2, Hydroxyl, Cyan, (C
1-C
6)Alkylamino,
(C
1-C
6)Halogenalkyl,
Oxo, (C
1-C
6)Alkoxy,
(C
1-C
6)Alkoxy(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, Di(C
1-C
6)alkylamino, -C(O)R
8, -COOR
8, -C(O)NR
8R
8' und -NR
8C(O)R
8 ', und
worin R
8 und
R
8 unabhängig
H oder ausgewählt
sind aus C
1-C
6-Alkyl,
Aryl und Heteroaryl,
wobei jedes von ihnen optional mit einer,
zwei oder drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C
1-C
6-Alkyl, Halogen, C
1-C
6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino
und Trifluormethyl,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
mit der Maßgabe,
dass der basische Substituent nicht 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 2-Oxopiperazin-4-ylmethyl
ist.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist
aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, Naphtho[2.3-d]dioxolyl, Benzofuranyl, Benzoxadiazolyl,
Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thienyl, Isoxazolthienyl,
Benzothienyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Naphthyl, Phenyl, Pyridinyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, worin R2 optional mit einer bis fünf Gruppen
substituiert ist, unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3, (C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', (C1-C6)Alkyl, substituiertem
(C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte
Heteroaryl, substituierte Cycloalkyl und substituierte gesättigte oder
teilweise gesättigte
Heterocyclyl mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C6)Alkylamino,
Halogen(C1-C6)alkyl,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8,
-COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 ', worin R1 ausgewählt ist
aus H und C1-2-Alkyl, worin der basische
Substituent an R ausgewählt
ist aus Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy,
Amino(C1-C6)alkoxy,
Amino(C1-C6)alkyl,
(C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, C1-4-Alkylamino-C2-6-alkenyl, 5- bis 8-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-6-alkenyl,
Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C2-C6)alkyl, 5- bis
6-gliedrigem Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem
Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl,
und worin jeder der genannten basischen Substituenten optional mit
einer bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, -CF3,
(C1-C6)Alkylamino,
Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8, (C1-C6)Alkyl, substituiertem (C1-C6)Alkyl, Aryl,
substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl,
substituiertem Cycloalkyl, substituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl und unsubstituiertem gesättigtem oder teilweise gesättigtem
Heterocyclyl, worin jedes substituierte (C1-C6)Alkyl, substituierte Aryl, substituierte Heteroaryl
und substituierte gesättigte
oder teilweise gesättigte
Heterocyclyl optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, -NH2, Hydroxyl, Cyan, (C1-C4)Alkylamino,
(C1-C4)Halogenalkyl,
Oxo, (C1-C4)Alkoxy,
(C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Di(C1-C4)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8 ' und
-NR8C(O)R8 ',
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, worin R2 ausgewählt ist
aus Phenyl-CH=CH-,
Tetrahydronaphthyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, Thien-2-yl, 2-Naphthyl,
Phenyl, 3-Pyridyl, 8-Chinolyl und 5-Isochinolyl, worin jedes R2 optional substituiert ist, worin R1 H ist und worin der basische Substituent
an R ausgewählt ist
aus Amino, Mono-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
Di-C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl,
Mono-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl,
Di-C1-4-alkylamino-C2-4-alkenyl,
5- bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C2-4-alkenyl, optional substituiertem 5- bis
6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5- bis 8-gliedrigem
Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl-C1-4-alkyl,
in Verbindung mit jeder der vorstehenden oder nachstehenden Ausführungsformen.
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Eine
Familie spezieller Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb
der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren
Salzen davon wie folgt:
- 2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid,
- N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid,
- 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid,
- 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid,
- N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid,
- N-((1R,S)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
und
- 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-acetamid.
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INDIKATIONEN
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Die
Verbindungen der Erfindung können
zur Behandlung einer Störung
verwendet werden, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz, Rückenschmerz,
unterer Rückenschmerz,
von einem von Trauma herrührenden Schmerz,
von Operationsschmerz, von einer Amputation oder von einem Abszess
herrührenden
Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten,
trigeminaler Neuralgie, Krebs, chronischem Alkoholismus, Schlaganfall,
Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie,
allgemeinem Kopfschmerz, Migräne,
Cluster-Kopfschmerz, gemischt-vaskulären und nicht-vaskulären Syndromen,
Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis, rheumatischen
Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen Darmstörungen,
entzündlichen
Augenstörungen,
entzündlichen
oder instabilen Blasenstörungen,
Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand,
Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenerkrankungen, chronischen
entzündlichen
Zuständen,
Entzündungsschmerz
und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem
Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem
Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen,
Asthma, vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder
-dysfunktion, Herpes simplex, post-herpetischer Neuralgie, Störungen der
viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen oder
vaskulären
Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis,
Vitiligo, allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher
Darmkrankheit, Magengeschwürbildung,
Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom,
Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verhinderung oder
zur Behandlung einer Störung
verwendet werden, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz, Rückenschmerz,
unterer Rückenschmerz, von
einem von Trauma herrührenden
Schmerz, von Operationsschmerz, von einer Amputation oder einem
Abszess herrührenden
Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten,
trigeminaler Neuralgie, Krebs, chroni schem Alkoholismus, Schlaganfall,
Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom
("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie,
allgemeinem Kopfschmerz, Migräne, Cluster-Kopfschmerz,
gemischt-vaskulären
und nicht-vaskulären
Syndromen, Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis,
rheumatischen Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen
Darmstörungen,
entzündlichen
Augenstörungen,
entzündlichen
oder instabilen Blasenstörungen,
Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand,
Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenerkrankungen, chronischen
entzündlichen
Zuständen,
Entzündungsschmerz
und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem
Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem
Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen, Asthma,
vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder
-dysfunktion, Herpes simplex, nachherpetischer Neuralgie, Störungen der
viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen
oder vaskulären
Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis, Vitiligo,
allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher
Darmkrankheit, Magengeschwürbildung,
Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom,
Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
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Demgemäß bezieht
sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung einer oder
mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, wie akuter Schmerz, Zahnschmerz,
Rückenschmerz,
unterer Rückenschmerz,
von einem von Trauma herrührenden
Schmerz, von Operationsschmerz, von einer Amputation oder einem
Abszess herrührenden
Schmerz, von Kausalgie, Fibromyalgie, entmyelinisierenden Krankheiten,
trigeminaler Neuralgie, Krebs, chronischem Alkoholismus, Schlaganfall,
Thalamusschmerzsyndrom, Diabetes, erworbenem Immunschwächesyndrom ("AIDS"), Toxinen und Chemotherapie,
allgemeinem Kopfschmerz, Migräne,
Cluster-Kopfschmerz, gemischt-vaskulären und nicht-vaskulären Syndromen,
Spannungskopfschmerz, allgemeiner Entzündung, Arthritis, rheumatischen
Krankheiten, Lupus, Osteoarthritis, entzündlichen Darmstörungen,
entzündlichen
Augenstörungen,
entzündlichen
oder instabilen Blasenstörungen,
Psoriasis, Hautkrankheiten mit entzündlichen Komponenten, Sonnenbrand,
Karditis, Dermatitis, Myositis, Neuritis, vaskulären Kollagenkrankheiten, chronischen
entzündlichen
Zuständen,
Entzündungsschmerz
und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, neuropathischem
Schmerz und damit verbundener Hyperalgesie und Allodynie, diabetischem
Neuropathieschmerz, sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz, Deafferentatierungssyndromen,
Asthma, vasomotorischer oder allergischer Rhinitis, Epithelgewebeschädigung oder
-dysfunktion, Herpes simplex, nach-herpetischer Neuralgie, Störungen der
viszeralen Beweglichkeit in respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen oder
vaskulären
Bereichen, Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritis,
Vitiligo, allgemeinen gastrointestinalen Störungen, Kolitis, entzündlicher
Darmkrankheit, Magengeschwürbildung,
Zwölffingerdarmgeschwüren, Thalamusschmerzsyndrom,
Diabetes, Toxinen und Chemotherapie, septischem Schock und Bronchialstörungen.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
auch als Inhibitoren anderer Rezeptoren oder Kinasen wirken und
daher bei der Behandlung von Krankheiten wirksam sein, die mit anderen
Proteinkinasen verbunden sind.
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Neben
ihrer Verwendbarkeit für
die menschliche Behandlung sind diese Verbindungen ebenfalls für die tiermedizinische
Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Farmtieren, einschließlich Säuger, Nager
und Ähnliche,
verwendbar. Bevorzugtere Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
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DEFINITIONEN
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Der
Ausdruck "therapeutisch
wirksam" soll die
Menge jedes Mittels angeben, die das Ziel einer Verbesserung der
Stärke
einer Störung
und der Häufigkeit
des Vorkommens bei einer Behandlung mit einem Mittel erreicht, wobei
nachteilige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen
Therapien verbunden sind, vermieden werden. So erleichtern z. B.
wirksame therapeutische Schmerzmittel die Schmerzempfindung des Patienten.
Alternativ minimieren wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung
von Entzündungen
die Schädigung
durch die Entzündung
und Ähnliches.
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Der
Ausdruck "Behandlung" umfasst sowohl die
therapeutische als auch die prophylaktische Behandlung (entweder
wird der Ausbruch von Störungen
insgesamt verhindert oder der Ausbruch eines vorklinisch evidenten
Zustandes von Störungen
in Patienten wird verzögert).
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Der
Ausdruck "H" bezeichnet ein einzelnes
Wasserstoffatom. Dieser Rest kann z. B. an ein Sauerstoffatom unter
Bildung eines Hydroxylrestes gebunden sein.
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Wo
der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird,
entweder allein oder in anderen Ausdrücken, wie "Halogenalkyl", "Cyanalkyl" und "Alkylamino", umfasst er lineare
oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt
1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere
Alkylreste sind "niedere
Alkyl"-Reste mit
1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl,
tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und Ähnliche. Noch bevorzugter sind
niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst auch zweiwertige Reste,
wie Methylenyl und Ethylenyl.
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Der
Ausdruck "Alkenyl" umfasst lineare
oder verzweigte Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 2 bis etwa 12
Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere Alkenylreste
sind "niedere Alkenyl"-Reste mit 2 bis
etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylresten umfassen Ethenyl,
2-Propenyl, Allyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "niederes Alkenyl" umfassen Reste mit "cis"- und "trans"-Orientierungen oder
alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen.
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Der
Ausdruck "Alkinyl" umfasst lineare
oder verzweigte Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
mit 2 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen oder bevorzugt 2 bis etwa 12
Kohlenstoffatomen oder wie sonst angegeben. Bevorzugtere Alkinylreste
sind "niedere Alkinyl"-Reste mit 2 bis
etwa 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkinylresten umfassen Ethinyl,
2-Propinyl und 4-Methylbutinyl.
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Der
Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogene,
wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
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Der
Ausdruck "Halogenalkyl" umfasst Reste, worin
ein oder mehrere Alkylkohlenstoffatome mit Halogen, wie vorstehend
definiert, substituiert sind. Speziell umfasst sind Monohalogenalkyl-,
Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylreste einschließlich Perhalogenalkyl.
Ein Monohalogenalkylrest kann z. B. entweder ein Jod-, Brom-, Chlor-
oder Fluoratom in dem Rest haben. Dihalogen- und Polyhalogenalkylreste
können
zwei oder mehr der gleichen Halogenatome oder eine Kombination von
verschiedenen Halogenresten haben. "Niederes Halogenalkyl" umfasst Reste mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Halogenalkylreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Halogenalkylresten umfassen
Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl,
Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl,
Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und
Dichlorpropyl. "Perfluoralkyl" bedeutet Alkylreste, bei
denen sämtliche
Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele umfassen
Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
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Der
Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare
oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen,
wobei jedes davon mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert
sein kann. Bevorzugtere Hydroxyalkylreste sind "niedere Hydroxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele solcher Reste
umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und
Hydroxyhexyl. Noch bevorzugter sind niedere Hydroxyalkylreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "Alkoxy" umfasst lineare
oder verzweigte Oxy enthaltende Reste, die jeweils Alkylteile mit
1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen haben. Bevorzugtere Alkoxyreste
sind "niedere Alkoxy"-Reste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy. Noch bevorzugter sind niedere Alkoxyreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die "Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder
mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert
sein und ergeben "Halogenalkoxy"-Reste. Noch bevorzugter sind niedere
Halogenalkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher
Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy,
Fluorethoxy und Fluorpropoxy.
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Der
Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst lineare
oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen,
von denen jedes mit einem oder mehreren Alkoxylresten substituiert
sein kann. Bevorzugtere Alkoxyalkylreste sind "niedere Alkoxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele solcher Reste umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl und Ähnliche.
Noch bevorzugter sind niedere Alkoxyalkylreste mit Alkylresten mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "Aryl", allein oder in
Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, das
einen oder zwei Ringe enthält,
worin diese Ringe aneinanderhängend
gebunden oder kondensiert sein können.
Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische
Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl.
Das bevorzugtere Aryl ist Phenyl. Die "Aryl"-Gruppe
kann 1 bis 3 Substituenten, wie niederes Alkyl, Hydroxyl, Halogen,
Halogenalkyl, Nitro, Cyan, Alkoxy und niederes Alkylamino haben.
Benzodioxolyl wird als Aryl angesehen.
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Der
Ausdruck "Heterocyclyl" umfasst gesättigte,
teilweise gesättigte
und ungesättigte
Heteroatom enthaltende Ringreste, worin die Heteroatome aus Stickstoff,
Schwefel und Sauerstoff ausgewählt
sein können. Er
umfasst keine Ringe, die -O-O- oder -S-S- -Teile enthalten. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis
3 Substituenten haben, wie Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Cyan,
niederes Alkyl, niederes Aralkyl, Oxo, niederes Alkoxy, Amino und
niederes Alkylamino.
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Beispiele
von gesättigten
heterocyclischen Resten umfassen gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten [z. B. Pyrrolidinyl,
Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl], gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
enthalten [z. B. Morpholinyl], gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische
Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten
[z. B. Thiazolidinyl]. Beispiele von teilweise gesättigten
Heterocyclylresten umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran
und Dihydrothiazol.
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Beispiele
von ungesättigten
heterocyclischen Resten, auch als "Heteroaryl"-Reste bezeichnet, umfassen ungesättigte 5-
bis 6-gliedrige Heteromonocyclylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthalten, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridinyl,
3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl
[z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl], ungesättigte 3-
bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom
enthalten, z. B. Pyranyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl usw., ungesättigte 5-
bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom
enthalten, z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl usw., ungesättigte 5-
bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome
und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl,
Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl],
ungesättigte
5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und
1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl
[z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl].
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Der
Ausdruck umfasst auch Reste, wo heterocyclische Reste mit Arylresten
kondensiert sind: ungesättigte
kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome
enthalten, z. B. Indolinyl, Isoindolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl
[z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl , ungesättigte kondensierte heterocyclische
Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoff atome
enthalten, [z. B. Benzoxazolyl und Benzoxadiazolyl], ungesättigte kondensierte
heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
enthalten [z. B. Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl].
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Der
Ausdruck umfasst auch Brücken
enthaltende Spiroringe und Oxo enthaltende heterocyclische Ringe,
wie 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decyl, Phthalimidyl, 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decyl
und (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl).
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Bevorzugte
heterocyclische Reste umfassen 5- bis 10-gliedrige kondensierte
oder unkondensierte Reste. Bevorzugtere Beispiele von Heteroarylresten
umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Thienyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Furanyl und Pyrazinyl. Noch bevorzugtere Heteroarylreste
sind 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das ein oder zwei Heteroatome
enthält,
ausgewählt
aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl,
Piperidinyl und Pyrazinyl.
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Der
Ausdruck "Sulfonyl" – ob allein verwendet oder
mit anderen Ausdrücken,
wie Alkylsulfonyl, verbunden – bedeutet
zweiwertige Reste -SO2-.
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Die
Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" – ob allein oder mit Ausdrücken, wie "N-Alkylaminosulfonyl", "N-Arylaminosulfonyl", "N,N-Dialkylaminosulfonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl", verwendet – bezeichnet
einen Sulfonylrest, der mit einem Aminrest unter Bildung eines Sulfonamids
(-SO2NH2) substituiert
ist.
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Der
Ausdruck "Cycloalkylaminoalkyl" umfasst "N-Cycloalkylaminoalkyl" und "N,N-Dicycloalkylaminoalkyl", worin Alkylreste
unabhängig
mit einem Cycloalkylrest oder zwei Cycloalkylresten substituiert
sind. Bevorzugtere Cycloalkylaminoalkylreste sind "niedere Cycloalkylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Cycloalkylaminoalkylreste
mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher
niederer Cycloalkylaminoalkylreste umfassen N-Cyclohexylaminomethyl und
N-Cycl opentylaminoethyl.
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Der
Ausdruck "Cycloalkylalkylaminoalkyl" umfasst Cycloalkylreste,
wie vorstehend beschrieben, die an einen Alkylaminoalkylrest gebunden
sind. Bevorzugter sind niedere Cycloalkylalkylaminoalkylreste, die
unabhängig
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
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Der
Ausdruck "N-Arylaminoalkyl" bezeichnet Alkylreste,
die mit einem Arylrest substituiert sind. Bevorzugtere Arylaminoalkylreste
sind "niedere N-Arylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind Phenylaminoalkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen
N-Phenylaminomethyl und N-Phenylaminoethyl.
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Der
Ausdruck "Aralkylaminoalkyl" umfasst Aralkylreste,
wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden
sind. Bevorzugter sind Arylalkylaminoalkylreste, die unabhängig Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
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Der
Ausdruck "Heterocyclylaminoalkyl" umfasst Heterocyclylreste,
wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden
sind.
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Der
Ausdruck "Heteroarylalkylaminoalkyl" umfasst Heteroarylalkylreste,
wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminoalkylrest gebunden
sind. Bevorzugter sind niedere Heteroarylalkylaminoalkylreste, die
unabhängig
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben.
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Der
Ausdruck "Carboxy" oder "Carboxyl" – ob allein oder mit anderen
Ausdrücken,
wie "Carboxyalkyl", verwendet – bezeichnet
-CO2H.
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Der
Ausdruck "Carbonyl" – ob allein oder mit anderen
Ausdrücken,
wie "Aminocarbonyl", verwendet – bezeichnet
-(C=O)-.
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Der
Ausdruck "Alkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste,
die mit einem Alkylrest substituiert sind. Bevorzugter ist "niederes Alkylcarbonyl" mit niederen Alkylresten,
wie vorstehend beschrieben, die an einen Carbonylrest gebunden sind.
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Der
Ausdruck "Arylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste,
die mit einem Arylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte
Phenylcarbonyl"-Reste.
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Der
Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste,
die mit einem Cycloalkylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte
Cycloalkylcarbonyl"-Reste,
noch bevorzugter solche, die C3-6-Cycloalkyl
enthalten.
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Der
Ausdruck "Heterocyclylcarbonyl" bezeichnet Carbonylreste,
die mit einem Heterocyclylrest substituiert sind. Bevorzugter sind "optional substituierte
5- bis 6-gliedrige Heterocyclylcarbonyl"-Reste.
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Der
Ausdruck "Aminocarbonyl" – wenn er selbst oder mit anderen
Ausdrücken,
wie "Aminocarbonylalkyl", "N-Alkylaminocarbonyl", "N-Arylaminocarbonyl", "N,N-Dialkylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl", verwendet wird – bezeichnet
eine Amidgruppe der Formel H2NC(=O)-.
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Die
Ausdrücke "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylreste,
die mit einem Alkylrest bzw. unabhängig mit zwei Alkylresten substituiert
worden sind. Bevorzugter ist "niederes
Alkylaminocarbonyl" mit
niederen Alkylresten, wie vorstehend beschrieben, die an einen Aminocarbonylrest
gebunden sind.
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Die
Ausdrücke "N-Arylaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonylreste,
die mit einem Arylrest bzw. einem Alkyl- und einem Arylrest substituiert
sind.
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Der
Ausdruck "Aminoalkyl" umfasst lineare
oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen,
wobei jedes davon mit einem oder mehreren Aminoresten substituiert
sein kann. Bevorzugtere Aminoalkylreste sind "niedere Aminoalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einem oder mehreren Aminoresten. Beispiele solcher Reste umfassen
Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl und Aminohexyl. Noch
bevorzugter sind niedere Aminoalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Aminoalkylreste
mit einem Stickstoffatom, das unabhängig mit einem Alkylrest substituiert
ist. Bevorzugtere Alkylaminoalkylreste sind "niedere Alkylaminoalkyl"-Reste mit Alkylresten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoalkylreste
mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkylreste
können
mono- oder dialkylsubstituiert sein, wie N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl,
N,N-Diethylaminomethyl und Ähnliche.
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Der
Ausdruck "Heterocyclylalkyl" umfasst heterocyclisch
substituierte Alkylreste. Bevorzugtere Heterocyclylalkylreste sind "5- oder 6-gliedrige
Heteroarylalkyl"-Reste
mit Alkylteilen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem 5- oder
6-gliedrigen Heteroarylrest. Noch bevorzugter sind niedere Heteroarylalkylreste
mit Alkylteilen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen
solche Reste wie Pyridinylmethyl und Thienylmethyl.
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Der
Ausdruck "Aralkyl" umfasst arylsubstituierte
Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "niedere Aralkyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkylreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ge bunden sind. Noch bevorzugter sind
niedere Aralkylreste, die Phenyl gebunden an Alkylteile mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispiele solcher Reste umfassen
Benzyl, Diphenylmethyl und Phenylethyl. Das Aryl in dem Aralkyl
kann zusätzlich
mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert
sein.
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Der
Ausdruck "Arylalkenyl" umfasst arylsubstituierte
Alkenylreste. Bevorzugte Arylalkenylreste sind "niedere Arylalkenyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkenylreste
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden sind. Beispiele solcher Reste
umfassen Phenylethenyl. Das Aryl in dem Arylalkenyl kann zusätzlich mit
Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert
sein.
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Der
Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, die
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
enthalten, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Noch bevorzugter
sind niedere Alkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel
von "Alkylthio" ist Methylthio (CH3S-).
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Der
Ausdruck "Halogenalkylthio" umfasst Reste, die
einen Halogenalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten,
gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Noch bevorzugter sind
niedere Halogenalkylthioreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ein
Beispiel von "Halogenalkylthio" ist Trifluormethylthio.
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Der
Ausdruck "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, die
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
enthalten, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom. Bevorzugter
sind niedere Alkylsulfinylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "Arylsulfinyl" umfasst Reste, die
einen Arylrest enthalten, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom.
Bevorzugter sind optional substituierte Phenylsulfinylreste.
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Der
Ausdruck " Halogenalkylsulfinyl" umfasst Reste, die
einen Halogenalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten,
gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)- -Atom. Bevorzugter sind niedere
Halogenalkylsulfinylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen,
die mit einem Alkylrest und mit zwei Alkylresten substituiert worden
sind, einschließlich
die Ausdrücke "N-Alkylamino" und "N,N-Dialkylamino". Bevorzugtere Alkylaminoreste
sind "niedere Alkylamino"-Reste mit 1 oder
2 Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Stickstoffatom
gebunden sind.
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Noch
bevorzugter sind niedere Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Geeignetes "Alkylamino" kann Mono- oder
Dialkylamino, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino und Ähnliches
sein.
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Der
Ausdruck "Arylamino" bezeichnet Aminogruppen,
die mit einem oder zwei Arylresten substituiert worden sind, wie
N-Phenylamino. Die "Arylamino"-Reste können weiter
an dem Arylteil des Restes substituiert sein.
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Der
Ausdruck "Heteroarylamino" bezeichnet Aminogruppen,
die mit einem oder zwei Heteroarylresten, wie N-Thienylamino, substituiert
worden sind. Die "Heteroarylamino"-Reste können weiter an dem Heteroarylringteil
des Restes substituiert sein.
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Der
Ausdruck "Aralkylamino" bezeichnet Aminogruppen,
die mit einem oder zwei Aralkylresten substituiert worden sind.
Bevorzugter sind Phenyl-C1-C3-alkylaminoreste,
wie N-Benzylamino. Die "Aralkylamino"-Reste können weiter
an dem Arylringteil des Restes substituiert sein.
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Der
Ausdruck "Alkylaminoalkylamino" bezeichnet Alkylaminogruppen,
die mit einem oder zwei Alkylaminoresten substituiert worden sind.
Bevorzugter sind C1-C3-Alkylamino-C1-C3-alkylaminoreste.
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Der
Ausdruck "Alkylaminoalkoxyalkoxy" umfasst Alkoxyreste,
die mit Alkylaminoalkoxyresten substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminoalkoxyalkoxyreste
sind "niedere Alkylaminoalkoxyalkoxy"-Reste, die unabhängig Alkoxyreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben. Noch bevorzugter sind niedere
Alkylaminoalkoxyalkoxyreste mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylaminoalkoxyalkoxyreste können mono- oder dialkylsubstituiert
sein, wie N-Methylaminoethoxymethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxymethoxy,
N,N-Diethylaminomethoxymethoxy und Ähnliche.
-
Der
Ausdruck "Alkylaminoalkoxy" umfasst Alkoxyreste,
die mit Alkylaminoresten substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminoalkoxyreste
sind "niedere Alkylaminoalkoxy"-Reste mit Alkoxyresten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Noch bevorzugter sind niedere Alkylaminoalkoxyreste
mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylaminoalkoxyreste
können
mono- oder dialkylsubstituiert sein, wie N-Methylaminoethoxy, N,N-Dimethylaminoethoxy,
N,N-Diethylaminoethoxy und Ähnliche.
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Der
Ausdruck "Aminoalkoxy" umfasst Alkoxyreste,
die mit einem Aminorest substituiert sind. Bevorzugtere Aminoalkoxyreste
sind "niedere Aminoalkoxy"-Reste mit Alkoxyresten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aminoalkoxyreste können Aminoethoxy,
Aminomethoxy, Aminopropoxy und Ähnliche
sein.
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Die
Ausdrücke "N-Aralkyl-N-alkylamino" und "N-Alkyl-N-arylamino" bezeichnen Aminogruppen,
die mit einem Aralkyl- und einem Alkylrest oder einem Aryl- und
einem Alkylrest an einer Aminogruppe substituiert worden sind.
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Der
Ausdruck "Arylthio" umfasst Arylreste
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die an ein zweiwertiges Schwefelatom
gebunden sind. Ein Beispiel von "Arylthio" ist Phenylthio.
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Der
Ausdruck "Aralkylthio" umfasst Aralkylreste,
wie vorstehend beschrieben, die an ein zweiwertiges Schwefelatom
gebunden sind. Bevorzugter sind Phenyl-C1-C3-alkylthioreste. Ein Beispiel von "Aralkylthio" ist Benzylthio.
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Der
Ausdruck "Aryloxy" umfasst optional
substituierte Arylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoffatom
gebunden sind. Beispiele solcher Reste umfassen Phenoxy.
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Der
Ausdruck "Aralkoxy" umfasst Oxy enthaltende
Aralkylreste, die über
ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Aralkoxyreste
sind "niedere Aralkoxy"-Reste mit optional
substituierten Phenylresten, die an niedere Alkoxyreste, wie vorstehend
beschrieben, gebunden sind.
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Der
Ausdruck "Heterocyclyloxy" umfasst optional
substituierte Heterocyclylreste, wie vorstehend beschrieben, die
an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele solcher Reste umfassen
Piperidyloxy.
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Der
Ausdruck "Heterocyclylalkoxy" umfasst Oxy enthaltende
Heterocyclylalkylreste, die über
ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Heterocyclylalkoxyreste
sind "niedere Heteroarylalkoxy"-Reste mit optional
substituierten Heteroarylresten, die an niedere Alkoxyreste, wie
vorstehend beschrieben, gebunden sind.
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Der
Ausdruck "Heterocyclyloxyalkyl" umfasst Heteroarylreste,
die über
ein Ethersauerstoffatom an einen Alkylrest gebunden sind. Bevorzugtere
Heterocyclyloxyalkylreste sind niedere Heteroaryloxyalkyl"-Reste mit optional
substituierten Heteroarylresten, die an einen -O-C1-6)-Alkyl-Rest
gebunden sind.
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Der
Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische
Gruppen. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen C3-C6-Ringe. Bevorzugtere Verbindungen umfassen
Cyclopentyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl.
-
Der
Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst carbocyclische
Gruppen mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl"- und "Cycloalkyldienyl"-Verbindungen sind
umfasst. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen umfassen C3-C6-Ringe. Bevorzugtere Verbindungen umfassen
z. B. Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl und Cycloheptadienyl.
-
Der
Ausdruck "basische
Komponente" oder "basische Komponenten" bedeutet Amino,
Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl,
Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)-Alkylamino-(C2-C6)-alkenyl, 4-
bis 8-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl-(C2-C6)-alkenyl, Heterocyclyl-(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis
6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes
Heterocyclyl und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclylalkyl,
spezieller Amino, Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkylamino-(C2-C6)alkenyl, 5- bis 8-gliedriges Stickstoff
enthaltendes Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl,
Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedriges
Heterocyclyloxy, 5- bis 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl
und 5- bis 7-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl(C1-C6)alkyl, und spezieller
Amino, Aminomethyl, Isopropylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-t-Butylaminoethyl,
2-tert-Butylamino-1-methylethyl, 1-tert-Butylaminoethyl, 1-(tert-Butylaminomethyl)vinyl,
1-(Piperidin-1-ylmethyl)vinyl, N-Isobutylaminomethyl, N-Isobutylaminoethyl,
(2,2-Dimethyl)propylaminomethyl, N-Isopropyl-N-ethylaminomethyl,
N-Isopropyl-N-methylaminomethyl,
N-t-Butyl-N-methylaminomethyl, N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-ethylaminomethyl,
N-Isobutyl-N-methylaminomethyl, N-t-Butyl-N-isopropylaminomethyl,
N,N-Di(isopropyl)aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Diethylaminomethyl,
N,N-Di(t-butyl)aminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminoethyl, Cyclopropylmethylaminomethyl,
Cyclopropylmethylaminoethyl, Cyclobutylaminomethyl, Cyclobutylaminoethyl, Cyclobutylmethylaminomethyl,
Cyclobutylmethylaminoethyl, 4,5-Dihydroimidazolyl, 1-Piperidinylmethyl,
4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl, 4,4-Difluorpiperidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl,
4-Hydroxypiperidin-1-ylmethyl, 4-(Piperidin-1-yl)piperidinylmethyl, 4-(Dimethylamino)piperidin-1-ylmethyl,
2,6-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl,
4-Morphonylmethyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, 2-Methylpyrrolidin-1-ylmethyl,
2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Azocan-1-ylmethyl,
Azepan-1-ylmethyl,
(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl, (1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-yl)methyl, 2-Piperidinyl
und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl. Jede basische Komponente kann
optional mit einer bis drei Gruppen substituiert sein, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3,
(C1-C6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C1-C6)Alkoxyalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino,
-C(O)R8, -COOR8,
-C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8 ', =NCN, und (C1-C6)Alkyl, Aryl,
Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei jedes davon optional
substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus
Halogen, -NH2, -OH, -CN, -CF3,
(C1-C6)Alkylamino,
Halogenalkyl, Oxo, (C1-C6)Alkoxy,
(C1-C6)Alkoxyalkyl,
(C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Di(C1-C6)alkylamino, -C(O)R8, -COOR8, -C(O)NR8R8 ' und -NR8C(O)R8 '. In einer
Ausführungsform
ist die basische Komponente ausgewählt aus Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino-(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino-(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedrigem Stockstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl. In einer
anderen Ausführungsform
ist die basische Komponente ausgewählt aus Cycloalkylamino(C1-C6)alkyl, Cycloalkyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclylamino(C1-C6)alkyl, Heterocyclyl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)-alkyl, Arylamino(C1-C6)alkyl, Aryl(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkoxy, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkylamino(C2-C6)alkenyl, 4-
bis 8-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl(C1-C6)amino(C2-C6)alkyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyloxy,
5- bis 6-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclyl und 5-
bis 7-gliedrigem Stickstoff enthaltendem Heterocyclylalkyl, wobei
jedes davon mit COOR8, Halogen, C1-6-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
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Der
Ausdruck "umfassend" bedeutet, dass er
offen ist, die angegebene Komponente enthält, aber andere Elemente nicht
ausschließt.
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Die
Beschreibung und die Patentansprüche
enthalten Listen von Spezies unter Verwendung des Ausdrucks "ausgewählt aus
... und ..." und "ist ... oder ..." (manchmal als Markush-Gruppen bezeichnet).
Wenn dieser Ausdruck in dieser Patentanmeldung verwendet wird, bedeutet
er – falls
nicht anders angegeben, dass er die Gruppe als Ganzes oder jedes
einzelne Glied davon oder sämtliche
Untergruppen davon umfasst. Die Verwendung dieses Ausdrucks dient
lediglich zu Abkürzungszwecken
und bedeutet keineswegs, dass die Entnahme einzelner Elemente oder
Untergruppen aus der Gattung beschränkt ist.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst bevorzugt Komponenten, die Bradykinin
1 antagonisieren.
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Die
Erfindung umfasst auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von entweder akutem oder chromischem
Schmerz oder eines durch eine Entzündung vermittelten Krankheitszustandes,
einschließlich
der vorher beschriebenen Krankheiten. Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind auch zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels verwendbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Herstellung
eines Medikaments zum Abschwächen
oder Verhindern von Störungen
durch Hemmung von Bradykinin 1 verwendbar. Die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung sind auch zur Herstellung eines Medikaments
zum Behandeln von Schmerz verwendbar.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln
I bis VI in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger,
Adjuvans oder Verdünnungsmittel
umfasst.
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KOMBINATIONEN
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Obwohl
die Verbindungen der Erfindung als einziges aktives pharmazeutisches
Mittel verabreicht werden können,
können
sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen der
Erfindung oder mit anderen Mitteln verwendet werden. Wenn sie als
Kombination verwendet werden, können
die therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen formuliert
werden, die gleichzeitig oder nacheinander zu verschiedenen Zeiten
verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als
eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
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Der
Ausdruck "Co-Therapie" (oder "Kombinationstherapie") bei der Definition
der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines
anderen pharmazeutischen Mittels soll die Verabreichung jeden Mittels
in aufeinanderfolgender Weise in einer Dosierungsvorschrift umfassen,
die vorteilhafte Wirkungen der Arzneimittelkombination ergibt, und
soll ebenfalls eine im Wesentlichen gleichzeitige Co-Verabreichung
dieser Mittel umfassen, wie in einer einzigen Kapsel mit einem festgelegten
Verhältnis
dieser aktiven Mittel oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes
Mittel.
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Die
vorliegenden Verbindungen können
u.a. auch in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika
gegen Schmerz verwendet werden, einschließlich narkotische Analgetika,
Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotische
(d.h. nicht-süchtigmachende)
Analgetika, Monoamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Adenosin regelnde
Mittel, Cannabinoidderivate, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten,
COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib
und Darecoxib, NSAIDs und Natriumkanalblocker unter Anderen. Bevorzugter
sind Kombinationen mit Verbindungen, ausgewählt aus Morphin, Meperidin,
Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol,
Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, Tetrahydrocannibinol, Pregabalin,
Tramadol [(+)-Enantiomer], DuP 747, Dynorphin A, Enadolin, RP-60180,
HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen,
Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirtentanil, Amitriptylin, DuP631,
Tramadol [(-)-Enantiomer], GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683,
GP-3269, 4030W92, Tramadol-Racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742,
SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 und CP-99,994.
-
Alternativ
können
die vorliegenden Erfindung auch in Co-Therapien mit anderen Behandlungen
gegen Entzündungen,
z. B. Steroide, NSAIDs, iNOS-Hemmer, p38-Hemmer, TNF-Hemmer, 5-Lipoxygenase-Hemmer,
LTB4-Rezeptorantagonisten und LTA4-Hydrolase-Hemmer, verwendet werden.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formeln I bis VI.
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Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
im Allgemeinen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen
und sind daher in der Lage, sowohl in Form von optischen Isomeren
als auch in Form von racemischen oder nicht-racemischen Mischungen
davon vorzuliegen. Falls nicht anders angegeben, können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie wiedergegeben oder
bezeichnet, als Racemat, als einfaches Enantiomer oder als jede
ungleichmäßige (d.h.
nicht 50/50) Mischung von Enantiomeren vorliegen, die alle in der
Familie der Verbindungen in den Formeln I bis VI enthalten sind.
Die optischen Isomere können durch
Auftrennen der racemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten
werden, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze durch Behandlung
mit einer optisch aktiven Säure
oder Base. Beispiele von geeigneten Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und
Camphersulfonsäure
und die anschließende
Trennung der Mischung von Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt
von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen.
Ein verschiedenes Verfahren für
die Trennung von optischen Isomeren umfasst die Verwendung einer
chiralen Chromatografiesäule,
wie z. B. eine CHIRAL-AGP-Säule,
die optimal gewählt
wird, um die Trennung der Enantiomere zu maximieren. Ein noch anderes
mögliches
Verfahren umfasst die Synthese von kovalenten diastereoisomeren
Molekülen
durch Umsetzen von Verbindungen der Erfindung mit einer optisch
reinen Säure
in aktivierter Form oder mit einem optisch reinen Isocyanat. Die
synthetisierten Diastereoisomere können auf herkömmliche
Weise, wie durch Chromatografie, Destillation, Kristallisation oder
Sublimation, getrennt und dann zum Freisetzen der enantiomerisch reinen
Verbindung hydrolysiert werden. Die optisch aktiven Verbindungen
der Erfindung können
auch erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet
werden. Diese Isomere können
in Form einer freien Säure,
einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen. Bevorzugte
Verbindungen der Erfindung haben eine R-Konfiguration an der Amidbindung,
z. B.
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Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
im Allgemeinen tautomere Formen, einschließlich sämtlicher Enolat-Anionen, besitzen,
die in der Familie der Verbindungen der Formeln I bis VI enthalten
sind.
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Ebenfalls
enthalten in der Familie der Verbindungen der Formeln I bis VI sind
die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare
Salze" umfasst Salze,
die gewöhnlich zum
Bilden von Alkalimetallsalzen und zum Bilden von Additionssalzen
freier Säuren
oder freier Basen verwendet werden. Die Natur des Salzes ist nicht
kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formeln I bis VI können aus einer anorganischen
Säure oder
einer organischen Säure
hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-,
Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure.
Geeignete organische Säuren
können
aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, arylaliphatischen,
heterocyclischen Klassen von Carbonsäuren und Sulfonsäuren ausgewählt werden;
Beispiele davon sind Ameisen-, Essig-, Adipin-, Butter-, Propion-,
Bernstein-, Glycol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-,
Glucuron-, Malein-, Fumar-, Grenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-,
Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, 4-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-,
Embon(Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-,
2-Hydroxyethansulfon-, Toluolsulfon-, Sulfanil-, Cyclohexylaminosulfon-,
Campher-, Camphersulfon-, Diglucon-, Cyclopentanpropion-, Dodecylsulfon-,
Glucoheptan-, Glycerophosphon-, Heptan-, Hexan-, 2-Hydroxyethansulfon-,
Nikotin-, 2-Naphthalinsulfon-, Oxal-, Palmitin-, Pectin-, Perschwefel-,
2-Phenylpropion-, Pikrin-, Pivalinpropion-, Bernstein-, Wein-, Thiocyan-,
Mesyl-, Undecan-, Stearin-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Salicyl-, Galactar-,
und Galacturonsäure.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen
der Formeln I bis VI umfassen Metallsalze, wie Salze von Aluminium, Calcium,
Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder Salze von organischen
Basen einschließlich
primäre,
sekundäre
und tertiäre
Amine, substituierte Amine einschließlich cyclische Amine, wie
Coffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpiperidin, Histidin, Glucamin,
Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin,
Triethylamin und Trimethylamin. Sämtliche dieser Salze können auf übliche Weise
aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung durch Umsetzen z.
B. der geeigneten Säure
oder Base mit der Verbindung der Formeln I bis VI hergestellt werden.
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Die
basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen können auch quaternisiert werden
mit Mitteln, wie niedere Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-
und Butylchlorid, -bromide und -iodide, Dialkylsulfate, wie Dimethyl-,
Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie
Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide,
Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere.
Dadurch werden wasserlösliche
oder öllösliche oder
dispergierbare Produkte erhalten.
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Beispiele
von Säuren,
die verwendet werden können,
um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
zu bilden, umfassen anorganische Säuren, wie HCl, H2SO4 und H3PO4, und solche organische Säuren, wie
Oxalsäure,
Maleinsäure,
Bernsteinsäure
und Citronensäure.
Andere Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen,
wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen
Basen.
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ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
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Die
Verbindungen der Erfindung können
gemäß den folgenden
Verfahren der Schemata 1 bis 20 synthetisiert werden, worin die
Substituenten wie für
die vorstehenden Formeln I bis VI definiert sind, falls nicht anders
angegeben.
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Verbindungen
der Formel I können
in konvergierender Weise, wie in dem Schema 1 beschrieben, hergestellt
werden. Säuren
1 werden mit dem substituierten Amin 2 unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsreaktionen,
wie mit HOBT, EDC und DIEA in einem Lösemittel, wie CH2Cl2, gekuppelt und bei RT zum Erhalt des substituierten
Amids 3 umgesetzt. Die Säuren
1 sind im Handel erhältlich
oder können
durch Literaturverfahren hergestellt werden (z. B. durch das von
Dieter et. al., Liebigs Annalen/Recueil 4, 699-706, 1997 beschriebene
Verfahren). In ähnlicher
Weise sind die substituierten Amine 2 entweder im Handel erhältlich, können durch
Literaturverfahren hergestellt werden oder können nach Literaturverfahren,
die für
analoge Verbindungen beschrieben sind, hergestellt werden. Einige
dieser Verfahren sind in den nachfolgenden Schemata erläutert. Alternativ
ist das substituierte Amin 3 ein Zwischenprodukt zu den Verbindungen
der Formel I. Aus dem geschützten
Acetamid 3 wird die Schutzgruppe abgespalten und das Acetamid 3
mit einer aktiven Sulfonylverbindung, wie ein substituiertes Sulfonylchlorid,
in Gegenwart einer Base, bevor zugt eine organische Base, wie DIEA,
in einem Lösemittel,
wie CH2Cl2, umgesetzt
zur Bildung der substituierten Sulfonylverbindungen 4.
-
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Die
Verbindungen der Formel III können
wie in dem Schema 2 beschrieben hergestellt werden. Piperazinylester
5 können
durch Umsetzen von Ethylendiaminen mit Maleatdiestern, wie Dimethylmaleat,
hergestellt werden, die erhaltenen Ester werden mit einer aktiven
Sulfonylverbindung, wie ein substituiertes Sulfonylchlorid, in Gegenwart
einer Base, bevorzugt eine organische Base, wie DIEA, in einem Lösemittel,
wie CH3CN oder CH2Cl2, gekuppelt zur Bildung des substituierten
Sulfonylpiperazinylesters 6. Nach der Hydrolyse kann der substituierte
racemische Sulfonylpiperazinylester 7 in sein R- oder S-Enantiomer
unter Verwendung eines chiralen Amins, wie (R)-α-Methylbenzylamin, als Auftrennungsmittel
aufgetrennt werden. Nach einer durch Säure vermittelten Reaktion mit
dem Salz wird die erhaltene enantiomerisch reine Säure mit
HNRR1 unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen,
wie mit HOBT, EDC und DIEA in einem Lösemittel, wie CH2Cl2, umgesetzt und bei RT zum Erhalt des substituierten
Amids 8 umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur über etwa
0°C, bevorzugt
bei etwa RT, gehalten zum Erhalt der Verbindung der Formel III.
Auf diese Weise können
entweder racemische oder R- oder S-Antipoden der Verbindungen der
Formel III aus racemischer oder R- oder S-Verbindung 8 hergestellt
werden.
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(5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol
wird durch das in Schema 3 beschriebene Verfahren hergestellt. (R)-Methyl-CBS-oxazaborolidin
(in trockenem Lösemittel,
wie Toluol oder Dichlormethan) wird mit Boranmethylsulfid-Komplex
und 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (9)
behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur unter RT, bevorzugt
unter etwa 0°C,
bevorzugter bei etwa –10°C gehalten
zum Erhalt des Alkohols 10. Das Azid 10 wird aus dem Alkohol 11
gebildet, wie durch Behandlung mit DPPA und DBU, bei einer Temperatur über etwa
0°C, bevorzugt
bei etwa RT.
-
Eine
Reduktion des Azids 11, wie mit LAH, bei einer Temperatur über etwa
0°C, bevorzugt
bei etwa RT, ergibt das Methanol 12. In ähnlicher Weise können (4-(R)-Aminochroman-7-yl)methanol und (1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol
hergestellt werden. Schema
4
-
(5-Oxopiperazin-2-yl)essigsäuren (worin
R
4 und R
4A zusammen
Oxo bilden), können
in konvergierender Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, hergestellt
werden. Die Säuren
13, z. B. geschützt
mit einer CBZ-Gruppe, werden mit Magnesiummonomethylmalonat zum
Erhalt des geschützten
Esters 15 homologisiert. Die Säuren
12 sind im Handel erhältlich
oder können
nach Literaturverfahren (z. B. nach dem von Patino-Molina, R. Tetrahedron
(1999) 55,15001 beschriebenen Verfahren) hergestellt werden. In ähnlicher
Weise kann Magnesiummonomethylmalonat 14 nach den folgenden Literaturverfahren,
beschrieben in Reetz, M.T., J. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1979)
18, 72, hergestellt werden. Aus dem geschützten Ester 15 wird die Schutzgruppe
abgespalten, wie durch Hydrierung für eine CBZ-Gruppe, die wiederum mit ZnCl
2 zur Bildung des Imins umgesetzt werden
kann, das reduziert, wie mit NaBH
3CN, werden
kann zum Erhalt des 5-Oxopiperazin-2-ylesters 16. Die Hydrolyse
des Esters nach üblichen
Literaturbedingungen, gefolgt von dem Schutz des Amins, bildet die
Säure 17. Schema
5
-
(2-Oxo[1,4]diazepan-5-yl)essigsäureester
(worin R
4 und R
4A zusammen
Oxo bilden und t 2 ist) können in ähnlicher
Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, zum Erhalt der 7-gliedrigen
Version 20 hergestellt werden. Schema
6
-
(2-Oxo[1,4]diazepan-2-yl)essigsäureester
(worin R
4 und R
4A zusammen
Oxo bilden und q 2 ist) können in ähnlicher
Weise, wie in dem Schema 4 beschrieben, zum Erhalt einer 7-gliedrigen Version
23 hergestellt werden. Schema
7
-
Aminoverbindungen
26 werden aus den entsprechenden Ketonen 24 nach dem in Schema 7
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Behandlung der Ketone 24
mit Hydroxylamin in einem Lösemittel,
wie NaOAc, bei einer Temperatur über
RT, bevorzugt über
etwa 75°C,
noch bevorzugter unter Rückfluss,
ergibt das Oxim 25. Eine Hydrierung des Oxims 25, wie in Gegenwart
eines Katalysators, wie Pd/C, ergibt das Amin 26. Schema
8
-
Alternativ
können
(5-Oxo[1,4]diazepan-2-yl)essigsäureester
(worin R
4 und R
4A zusammen
Oxo bilden und q 2 ist) 29 und (5-Oxopiperazin-2-yl)essigsäureester
(worin R
4 und R
4A zusammen
Oxo bilden und q 1 ist) 31 enantioselektiv aus chiraler 3,4-Diaminobuttersäure in ähnlicher
Weise wie in dem Schema 8 beschrieben synthetisiert werden. Schema
9
-
(3-Oxo[(1,4]diazocan-2-yl)essigsäure 36 (worin
R
3 und R
3A zusammen
Oxo bilden, worin R
4 und R
4A H sind
und q 3 ist) kann enantioselektiv aus chiralem 2-Aminobernsteinsäure-4-benzylester 32 in ähnlicher
Weise wie in Schema 9 beschrieben unter Verwendung von Ringschluss-Metathese
(RCM) zum Erhalt 8-gliedriger Versionen 37 synthetisiert werden.
Der RCM-Schritt ist wie von J. Reichwein et al., J. Angew. Chem.
Int. Ed. 1999, 38, 3684-3687
beschrieben. Schema
10
-
In ähnlicher
Weise kann (3-Oxopiperazin-2-yl)essigsäure 41 (worin R
3 und
R
3A zusammen Oxo bilden und q 1 ist) enantioselektiv
aus chiralem substituiertem Sulfonylaminobernsteinsäure-4-benzylester
in ähnlicher
Weise wie in Schema 10 beschrieben unter Verwendung des Mitsunobu-Alkylierungsringschlusses
zum Erhalt von 6-gliedrigen Versionen 41 synthetisiert werden. Der
Mitsunobu-Alkylierungsschritt ist wie von S. Pikul et al., Bioorg.
Med. Chem. Lett. (2001), 11: 1009-1013 beschrieben. Schema
11 (Referenz)
-
Verbindungen
der Formel 147 (worin X O ist) können
in konvergierender Weise wie in dem Schema 11 beschrieben hergestellt
werden; vgl. H. Fukawa et al., Chem. Pharm. Bull. (1983) 31: 94-99
für die
Herstellung des Esters 42. Schema
12
-
Die
Verbindungen 51 (worin R
3 und R
3A zusammen
Oxo bilden, worin R
4 und R
4A beide
Methyl sind und q 1 ist) können,
wie in dem Schema 12 beschrieben, hergestellt werden, ähnlich wie
in Schema 2 beschrieben. (5,5-Dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäureethylester
48 wird hergestellt gemäß dem Verfahren
von Dutta and Foye (J. Pharmaceutical Science (1990) 79: 447-452).
Die Behandlung von 48 mit Sulfonylchloriden in Gegenwart von Base,
wie Na
2CO
3 oder
TEA, in organischen Lösemitteln,
wie CH
3CN oder CH
2Cl
2, bei einer Temperatur von etwa RT bis etwa
80°C ergab
Sulfonamide 49. Die Hydrolyse zu der Säure in Gegenwart von Basen,
wie LiOH oder NaOH, in einem wässrigen
Lösemittel,
wie MeOH und THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa
RT bildet die Säuren
50. Die Säure
50 wird mit geeigneten Aminen unter Verwendung von Kupplungsmitteln
HOBt/EDCl oder HATU) mit oder ohne organische Basen, wie TEA oder
DIEA, bei einer Temperatur von 0°C
bis etwa RT gekuppelt und ergibt die Verbindungen 51. Schema
13
-
Zusätzliche
Analoge von Verbindungen der Formel II können hergestellt werden wie
in den Schemata 13 bis 15 erläutert.
Nach dem Boc-Schutz wird Aminoalkohol 12 in sein Methylketon 55
durch das in Schema 13 gezeigte dreistufige Verfahren umgewandelt.
Das geschützte
1-Amino-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 52 wird oxidiert,
wie mit MnO
2, in einem organischen Lösemittel,
wie CH
2Cl
2, bevorzugt
bei einer Temperatur von etwa RT zur Bildung des Aldehyds 53. Der
Aldehyd wird alkyliert, wie mit einem Grignard-Reagens, in einem
Lösemittel,
wie THF, bei einer Temperatur anfänglich unter RT, bevorzugt
etwa –30°C und bevorzugter
bei etwa –78°C, dann bei
etwa RT, zur Bildung des Alkohols 54. Der Alkohol 54 wird oxidiert,
wie mit MnO
2, wie vorstehend beschrieben,
zur Bildung des geschützten
Ketons 55. Aus dem erhaltenen Keton 56 wird die Schutzgruppe abgespalten,
wie mit HCl, und in die Verbindung 57 ähnlich zu dem in Schema 11
beschriebenen Verfahren umgewandelt. Schema
14
-
Vinylaminderivative
der Verbindungen der Formel II können
durch die in dem Schema 14 erläuterten Verfahren
hergestellt werden. Das 6-Hydroxy-1-tetralon wurde mit Triflicanhydrid
umgesetzt, und die Temperatur wurde bevorzugt zwischen 0°C und RT
zur Bildung von Triflat 59 gehalten. Die Behandlung des Triflats 59
mit (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin und BMS und Trifluormethansulfonsäure bei
einer Temperatur zwischen 0°C
und RT ergibt den Alkohol 60. Der Alkohol 60 wurde durch Zugabe
von DBU und dppa bei einer Temperatur zwischen 0°C und RT in das Azid umgewandelt.
Die Zugabe von PPh3 zu dem Azid 61 ergibt
das Amin 62, das, wie vorstehend beschrieben, mit der geeigneten
Säure zur
Bildung des Amids 63 gekuppelt werden kann. Die Reaktion mit dem
Amid 62, Palladium(II)acetat, dppf, Base (z. B. Et3N)
und Allylalkohol, erwärmt auf
eine Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt zwischen etwa 50°C und etwa
100°C, bevorzugter
bei etwa 80°C,
ergibt den Vinylalkohol 64. Die Behandlung der 1-Hydroxymethylvinylverbindung
64 mit Methansulfonylchlorid ergibt das Mesylderivat 65, das nach
Behandlung mit einem Amin, wie Pyrrolidin, das Vinylamin 66 ergibt.
-
Wenn
man den in den Schemata 15 und 16 erläuterten Reaktionen folgt, kann
die Kettenlänge
für sämtliche
der Aminoverbindungen der Formeln I und II von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
variiert werden. Der geschützte
Alkohol 52 kann aktiviert werden, wie durch die Umsetzung mit Methansulfonylchlorid.
Das erhaltene Mesylat 67 kann mit dem lithiatierten Dithianreagens
68 zum Erhalt des geschützten
Alkohols 69 umgesetzt werden. Nach der Entfernung der Boc-Schutzgruppe,
wie mit einer etherischen HCl-Lösung
oder Trifluoressigsäure
bei einer Temperatur von 0°C
bis 25°C,
wird das erhaltene Amin an eine Säure 41 zum Erhalt von 70 gekuppelt.
Die latente Aldehydfunktionalität
wird durch Umsetzen mit Hg(ClO
4)
2 in einem Lösemittel, wie Ethanol, demaskiert,
und der erhaltene Aldehyd 71 wird in Verbindungen der Formel I durch
Umsetzen mit primären oder
sekundären
Aminen unter Verwendung der vorstehend beschriebenen reduktiven
Aminierungsbedingungen umgesetzt. Verbindungen mit einer Kohlenstoffkette
von 3 werden durch das in Schema 17 beschriebene Verfahren hergestellt.
Die Cyanvinylverbindung 73 wird durch Behandlung des Aldehyds 53
mit Diethylcyanphosphat und Natriumbis(trimethylsilyl)amid bei einer
Temperatur zwischen –78°C und RT
hergestellt. Die Abspaltung der Schutzgruppe ergibt das freie Amin
74, das zum Erhalt des Zwischenprodukts 75, wie vorstehend beschrieben,
gekuppelt werden kann. Eine Reduktion, wie durch eine mit Pt katalysierte
Behandlung mit H
2, ergibt die Aminopropylverbindung
76 der vorliegenden Erfindung, die weiter durch Alkylierung der
resultierenden primären
Amine unter Verwendung bekannter Verfahren verarbeitet werden kann. Schema
15
Schema
16
-
Der
Aldehyd 53 kann in das Carbonitril 73, wie durch eine Behandlung
mit P(Ph)
3, DEAD und Acetoncyanhydrin, umgewandelt
werden. Das Nitril 74 kann mit der Säure, wie mit HATU, EDC und
DIEA, gekuppelt werden. Das 7-Cyanmethyl-4-tetralin 75 wird hydriert,
wie mit Palladium-Katalysator in einem Alkohol, z. B. MeOH, unter
Bildung des Alkylamins 76 der vorliegenden Erfindung. Das Alkylamin
kann unter Verwendung von Standardverfahren zum Herstellen substituierter
Amine 77 (worin R" Alkyl,
substituiertes Alkyl und Ähnliches
ist) substituiert werden. Schema
17 (Referenz)
-
Verfahren
zum Herstellen zusätzlicher
Verbindungen der Formeln I und II sind in den Schemata 18 bis 20
erläutert.
Der Cyanalkohol 78 kann mit DMAP, Base (z. B. NEt3)
und PBDPSCI zur Bildung des geschützten Alkohols 79 behandelt
werden. Der geschützte
Alkohol 79 wird aminiert, wie mit Me3Al,
bei einer Temperatur unterhalb von RT und bevorzugt bei etwa 0°C zum Erhalt
des Amidins 80. Die Bildung des 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolons 82
wird erreicht, wie durch die Umsetzung des Amidins 80 und 2-Dimethylaminomethylencyclohexan-1,3-dions
81 bei einer Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt oberhalb von
etwa 50°C
und bevorzugter bei etwa 80°C.
5,6,7,8-Tetrahydrochinazolon 82 wird z. B. mit NaBH4 zum
Erhalt des Alkohols 83 reduziert. Der Alkohol 83 wird mit DPPA und
DBU zur Bildung des Azidderivats behandelt, das zur Bildung des
Amins 84 reduziert wird. Aus dem Amin 84 wird die Schutzgruppe abgespalten,
wie mit TRAF, zur Bildung des erwünschten Zwischenprodukts 85,
das in Verbindungen 86 der Formel I unter Verwendung von Verfahren
umgewandelt wird, die ähnlich
sind zu den vorstehend beschriebenen Verfahren.
-
Tetrahydroindazolanaloge
der Formel I können
hergestellt werden, wie in dem Schema 18 angegeben. Hydroxyethylhydrazin
87 wird mit 2-Dimethylaminomethylencyclohexan-1,3-dion 81 bei einer
Temperatur zwischen 0 und 25°C
zum Erhalt des Hydroxylketons 87 in hoher Ausbeute umgesetzt. Nach
dem Schutz der Hydroxylkomponente mit einer Silylschutzgruppe, wie
TBS, wird das Keton reduziert, und der erhaltene Alkohol auf Verbindungen
der Formel I unter Verwendung von vorher in dieser Erfindung beschriebenen
Verfahren übertragen. Schema
18 (Referenz)
-
Zusätzliche
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Schemata 19
und 20 wiedergegeben und können
durch Palladium vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen an dem Aryltriflat
oder ähnlichen
Arylhalogeniden hergestellt werden. So wird z. B. das Aryltriflat
63 mit der Boronsäure
93 zum Erhalt des geschützten
Amins 94 umgesetzt. Nach der Abspaltung der Schutzgruppe wird das
erhaltene Amin in Verbindungen 96 durch reduktive Alkylie rung mit
Aldehyden oder Ketonen umgewandelt. Zusätzlich zu der in dem vorstehenden Beispiel
erläuterten
vinalen Boronsäure
93 kann eine Vielzahl von im Handel erhältlichen oder einfach zu synthetisierenden
Boronsäuren
oder Boronatestern verwendet werden, um ähnliche Alkyl- oder Biarylanaloge
herzustellen. Zusätzlich
können
terminale Alkine oder Alkene für ähnliche
durch Palladium vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen, wie in dem
Schema 20 erläutert,
verwendet werden. Schema
19
-
Verbindungen
der Erfindung können
wie in dem Schema 20 beschrieben hergestellt werden. Die geschützte bicyclische
Aminoverbindung 97 wurde alkyliert, wie mit Vinyltributylzinn in
Gegenwart von PPh
3, einer Base, wie Et
3N, und einem Palladium-Katalysator, z. B.
Pd
2(dba)
3. Die Reaktion
wurde bei einer Temperatur oberhalb von RT, bevorzugt in einem Bereich
zwischen etwa 50°C
und etwa 100°C,
bevorzugter bei etwa 80°C,
bevorzugter in einem Mikrowellenofen, gehalten. Nach der Abspaltung
der Schutzgruppe, wie mit TFA, in dem Fall, dass das Amin mit BOC
geschützt
ist, kann das freie Amin 99b wie vorstehend beschrieben gekuppelt
werden. Die Oxidation der Vinylverbindung 101, wie mit OsO
4, ergibt den Aldehyd 102. Eine reduktive Aminierung,
wie mit NaHB(OAc)
3 in Gegenwart eines Amins,
ergibt die Verbindungen 103. Schema
20
-
Zusätzliche
Analoge von jedem der in den Schemata 1 bis 20 beschriebenen Template
können
unter Verwendung von analogen Verfahren zu denjenigen, die vorstehend
beschrieben wurden und in den nachstehenden Beispielen erläutert werden,
hergestellt werden. Zusätzlich
kann die Verarbeitung sämtlicher
Zwischenprodukte in den vorstehenden Schemata zu Verbindungen der
Formel I unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann auf dem
Gebiet der organischen und medizinischen Chemie bekannt sind, erreicht werden.
-
Falls
eine oder mehrere funktionelle Gruppen, z. B. Carboxy, Hydroxy,
Amino oder Mercapto in einer Verbindung der Formeln I bis VI geschützt sind
oder geschützt
werden müssen,
da sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, sind dies solche
Gruppen, wie sie gewöhnlich sowohl
bei der Synthese von Peptidverbindungen und auch von Cephalosporinen
und Penicillinen als auch von Nukleinsäurederivaten und Zuckern verwendet
werden.
-
Die
Schutzgruppen können
bereits in Vorläufern
vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen
gegen unerwünschte
Sekundärreaktionen,
wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse
und ähnliche
Reaktionen, schützen.
Es ist ein Charakteristikum von Schutzgruppen, dass sie sich dazu
eignen, sich in einfacher Weise, d.h. ohne unerwünschte Sekundärreaktionen,
entfernen zu lassen, typischerweise durch Solvolyse, Reduktion,
Fotolyse oder auch durch Enzymaktivität, z. B. unter Bedingungen,
die analog sind zu physiologischen Bedingungen, und dass sie nicht
in den Endprodukten vorhanden sind. Der Fachmann weiß oder kann
in einfacher Weise festlegen, welche Schutzgruppen für die vorstehend
genannten und nachstehenden Reaktionen geeignet sind.
-
Der
Schutz solcher funktioneller Gruppen durch solche Schutzgruppen,
die Schutzgruppen selbst und die Reaktionen zu ihrer Entfernung
sind z. B. in Standardwerken, wie J. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London
und New York (1973), in T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York
(1981), in "The
Peptides", Band
3 (Hrsg. E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London und
New York (1981), in "Methoden
der organischen Chemie",
Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart
(1974), in H. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie,
Weinheim, Deerfield Beach und Basel (1982), und in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate",
Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) beschrieben.
-
In
den zusätzlichen
Verfahrensschritten, die wie erwünscht
ausgeführt
werden, können
funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die an der Reaktion
nicht teilnehmen sollen, in ungeschützter Form vorliegen oder können z.
B. durch eine oder mehrere der vorstehend unter "Schutzgruppen" genannten Schutzgruppen geschützt werden.
Die Schutzgruppen werden dann vollständig oder teilweise entsprechend
einem der hier beschriebenen Verfahren entfernt.
-
Salze
einer Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze von Verbindungen
der Formel I können
daher durch Behandeln mit einer Säure oder mit einem geeigneten
Anionenaustau scherreagens erhalten werden. Ein Salz mit zwei Molekülen (z.
B. ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel I) kann auch in ein
Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung
(z. B. ein Monohalogenid) umgewandelt werden; dies kann durch Erwärmen einer
Schmelze oder z. B. durch Erwärmen
als Feststoff unter stark vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur,
z. B. bei 130 bis 170°C
erfolgen, wobei ein Molekül
der Säure
pro Molekül
einer Verbindung der Formel I abgespalten wird.
-
Salze
können
gewöhnlich
in freie Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln
mit geeigneten basischen Mitteln, z. B. mit Alkalimetallcarbonaten,
Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise
Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
-
Sämtliche
hier beschriebenen Verfahrensschritte können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden,
bevorzugt unter solchen, die speziell genannt sind, in Abwesenheit
oder gewöhnlich
in Gegenwart von Lösemitteln
oder Verdünnungsmitteln,
bevorzugt derart, dass sie gegen die verwendeten Reagenzien inert
und zum Auflösen
dieser befähigt
sind, in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln
oder Neutralisationsmitteln, z. B. Ionenaustauscher, typischerweise
Kationenaustauscher, z. B. in der H+-Form, abhängig von
dem Reaktionstyp und/oder den Recktanten bei erniedrigter, normaler
oder erhöhter
Temperatur z. B. in dem Bereich von etwa -100°C bis etwa 190°C, bevorzugt
von etwa -80°C bis
etwa 150°C,
z. B. bei etwa -80°C
bis 60°C,
bei RT, bei etwa -20°C
bis etwa 40°C
oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter Atmosphärendruck
oder in einem geschlossenen Behälter,
wo passend unter Druck, und/oder in einer inerten Atmosphäre, z. B.
unter Argon oder Stickstoff.
-
Salze
können
in sämtlichen
Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten vorhanden sein, falls
diese salzbildende Gruppen enthalten. Salze können während der Reaktion solcher
Verbindungen vorhanden sein unter der Voraussetzung, dass die Reaktion
dadurch nicht gestört
wird.
-
In
bestimmten Fällen,
typischerweise in Hydrierungsverfahren, ist es möglich, stereoselektive Reaktionen
zu erreichen, was z. B. eine einfachere Gewinnung von einzelnen
Isomeren erlaubt.
-
Die
Lösemittel,
aus welchen diese ausgewählt
werden können,
die für
die fragliche Reaktion geeignet sind, umfassen z. B. H2O,
Ester, typischerweise niedere-Alkyl-niedere-alkanoate, z. B. EtOAc,
Ether, typischerweise aliphatische Ether, z. B. Et2O,
oder cyclische Ether, z. B. THF, flüssige aromatische Kohlenstoffe,
typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise MeOH,
EtOH oder 1-Propanol, IPA, Nitrile, typisch CH3CN,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, typisch CH2Cl2, Säureamide,
typischerweise DMF, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen,
z. B. Pyridin, Carbonsäuren,
typischerweise niedere Alkancarbonsäuren, z. B. HOAc, Carbonsäureanhydride,
typischerweise Alkansäureanhydride,
z. B. Essigsäureanhydrid,
cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise
Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Mischungen dieser Lösemittel,
z. B. wässrige
Lösungen,
falls nicht anders in der Beschreibung des Verfahrens angegeben.
-
Die
Erfindung bezieht sich auch auf solche Formen des Verfahrens, in
welchem man von einer Verbindung ausgeht, die in irgendeiner Stufe
als Zwischenverbindung erhältlich
ist und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren in
irgendeinem Schritt abbricht oder ein Ausgangsmaterial unter den
Reaktionsbedingungen bildet oder dieses Ausgangsmaterial in Form
eines reaktiven Derivats oder eines Salzes verwendet oder eine durch
das Verfahren der Erfindung erhältliche
Verbindung herstellt oder diese Verbindung in situ verarbeitet.
In der bevorzugten Ausführungsform
geht man von solchen Ausgangsmaterialien aus, die zu den Verbindungen
führen,
die vorstehend als bevorzugt beschrieben sind.
-
Die
Verbindungen der Formeln I bis VI einschließlich ihrer Salze sind auch
in Form von Hydraten erhältlich,
oder ihre Kristalle können
z. B. das zur Kristallisation verwendete Lösemittel enthalten (als Solvate
vorliegend).
-
Sowohl
neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte als auch Verfahren
zu ihrer Herstellung sind gleicherweise der Gegenstand dieser Erfindung.
In der bevorzugten Ausführungsform
werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und Reaktionsbedingungen
so ausgewählt,
dass sie es ermöglichen,
dass die bevorzugten Verbindungen erhalten werden.
-
Ausgangsmaterialien
der Erfindung sind bekannt, sind im Handel erhältlich oder können in
Analogie zu oder gemäß den Verfahren,
die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden.
-
Bei
der Herstellung von Ausgangsmaterialien sollten vorliegende funktionelle
Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, geschützt werden,
falls notwendig. Bevorzugte Schutzgruppen, ihre Einführung und ihre
Entfernung sind vorstehend oder in den Beispielen beschrieben.
-
Sämtliche
verbleibende Ausgangsmaterialien sind bekannt, können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich; insbesondere können sie
unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die in den Beispielen
beschrieben sind.
-
Die
folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bis VI.
Diese ausführlichen
Beschreibungen fallen in den Bereich und dienen zum Exemplifizieren
der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die
Teil der Erfindung sind. Diese ausführlichen Beschreibungen werden
lediglich für
erläuternde
Zwecke vorgelegt und sollen keine Beschränkung des Bereichs der Erfindung
darstellen.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher als Racemate
und racemische Mischungen, scalemische Mischungen, einzelne Enantiomere,
einzelne Diastereomere und diastereomere Mischungen vorliegen. Sämtliche
solcher isomerer Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich von
der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Verbindungen dieser Erfindung
können auch
in mehreren tautomeren Formen wiedergegeben werden, wie z. B. nachstehend
erläutert:
-
Die
Erfindung umfasst ausdrücklich
sämtliche
tautomeren Formen der hierin beschriebenen Verbindungen. Die Verbindungen
können
auch in isomeren cis- oder trans- oder E- oder Z-Doppelbindungsformen vorliegen.
Sämtliche
solcher isomerer Formen solcher Verbindungen sind ausdrücklich von
der vorliegenden Erfindung umfasst. Sämtliche Kristallformen der
hierin beschriebenen Verbindungen sind ausdrücklich von der vorliegenden
Erfindung umfasst.
-
Substituenten
an Ringkomponenten (z. B. Phenyl, Thienyl usw.) können an
spezifische Atome gebunden sein, wodurch sie an dieses Atom gebunden
sein sollen, oder sie können
als nicht an ein spezielles Atom gebunden wiedergegeben werden,
wodurch sie an jedes vorliegende Atom, dass nicht bereits mit einem
von H (Wasserstoff) verschiedenen Atom substituiert ist, gebunden
sein sollen.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
heterocyclische Ringsysteme enthalten, die an ein anderes Ringsystem
gebunden sind. Solche heterocyclischen Ringsysteme können durch
ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom in dem Ringsystem gebunden
sein.
-
Alternativ
kann eine Verbindung von jeder der hierin wiedergegebenen Formeln
gemäß einem
der hierin wiedergegebenen Verfahren synthetisiert werden. In den
hierin wiedergegebenen Verfahren können die Schritte in abwechselnder
Reihenfolge durchgeführt
werden, und ihnen können
zusätzliche
Schutzschritte/Schritte zur Abspaltung der Schutzgruppe, wie notwendig,
vorhergehen oder folgen. Diese Verfahren können weiter die Verwendung
geeigneter Reaktionsbedingungen umfassen, einschließlich inerte
Lösemittel,
zusätzliche
Reagenzien, wie Basen (z. B. LDA, DIEA, Pyridin, K2CO3 und Ähnliche),
Katalysatoren und Salzformen der Vorstehenden. Die Zwischenprodukte
können
isoliert oder in situ mit oder ohne Reinigung übernommen werden. Reinigungsverfahren
sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. Kristallisation,
Chromatografie (Flüssig-
und Gasphase), Extraktion, Destillation, Umkehrphase-HPLC und Ähnliches.
Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Dauer, Druck und Atmosphäre (Inertgas,
Umgebungsatmosphäre)
sind in der Technik bekannt und können wie für die Reaktion geeignet eingestellt
werden.
-
Wie
für den
Fachmann klar ist, sollen die vorstehenden Syntheseschemata keine
umfassende Liste sämtlicher
Verfahren umfassen, durch welche die in dieser Patentanmeldung beschriebenen
und beanspruchten Verbindungen synthetisiert werden können. Weitere
Verfahren sind für
den Durchschnittsfachmann ersichtlich. Zusätzlich können die vorstehend beschriebenen
verschiedenen synthetischen Schritte in einer geänderten Abfolge oder Reihenfolge
zum Erhalt der erwünschten
Verbindungen durchgeführt
werden. Synthetische chemische Umwandlungen und Schutzgruppenverfahren
(Schutz und Abspaltung von Schutzgruppen), die bei der Synthese
der hierin beschriebenen Inhibitorverbindungen verwendbar sind,
sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. solche, wie in R.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989),
T. Greene und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.,
Aufl. John Wiley and Sons (1999), L. Fieser und M. Fieser, Fieser
and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994), und L. Paquette,
Hrsg. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley
and Sons (1995) beschrieben.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
durch Einfügen
geeigneter Funktionalitäten
zum Erhöhen selektiver
biologischer Eigenschaften modifiziert werden. Solche Modifikationen sind
in der Technik bekannt und umfassen solche, welche die biologische
Eindringfähigkeit
in eine vorgegebene biologische Einheit (z. B. Blut, lymphatisches
System, Zentralnervensystem) erhöhen,
die orale Verfügbarkeit
erhöhen,
die Löslichkeit erhöhen, um
eine Verabreichung durch eine Injektion zu erlauben, den Metabolismus ändern und
die Ausscheidungsrate ändern.
-
Falls
nicht anders angegeben, wurden sämtliche
Materialien von industriellen Lieferanten erhalten und ohne weitere
Reinigung verwendet. Sämtliche
Teile beziehen sich auf das Gewicht, und Temperaturen sind in °C angegeben,
falls nicht anders angegeben. Sämtliche
Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugeschriebenen
Strukturen übereinstimmten.
-
Damit
die hierin beschriebene Erfindung einfacher verstanden werden kann,
werden die folgenden Beispiele wiedergegeben. Es wird darauf hingewiesen,
dass diese Beispiele nur für
erläuternde
Zwecke sind und nicht als diese Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend auszulegen
sind.
-
Die
folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bis VI.
Diese ausführlichen
Beschreibungen fallen in den Bereich und dienen zum Exemplifizieren
der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die
einen Teil der Erfindung bilden. Diese allgemeinen Beschreibungen
werden lediglich für
erläuternde
Zwecke vorgelegt und sollen keine Beschränkung des Bereichs der Erfindung
sein.
- Es
- werden die folgenden
Abkürzungen
benutzt:
- AcOH, HOAc
- – Essigsäure
- CH3CN
- – Acetonitril
- NH3
- – Ammoniak
- NH4Cl
- – Ammoniumchlorid
- NH4OH
- – Ammoniumhydroxid
- HATU
- – O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
- AIBN
- – 2,2'-Azobisisobutyronitril
- (PPh3)2NiBr2
- – Bis(triphenylphosphin)nickel(II)bromid
- BH3
- – Boran
- BH3SMe2
- – Boran-Methylsulfid-Komplex
- Br2
- – Brom
- NBS
- – N-Bromsuccinimid
- CCl4
- – Kohlenstofftetrachlorid
- CHCl3
- – Chloroform
- CBS
- – 4-Cyanbenzoesäure
- DBU
- – 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
- CH2Cl2
- – Dichlormethan
- Et2O
- – Diethylether
- Ip2NEt,
DIEA
- – Diisopropylethylamin
- Me2NH
- – Dimethylamin
- EDC
- – (3-Dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimid-HCl-Salz
- DMAP
- – 4-(Dimethylamino)pyridin
- DMF
- – Dimethylformamid
- DMSO
- – Dimethylsulfoxid (auch als
Methylsulfoxid bekannt)
- DPPA
- – Diphenylphosphorylazid
- EtOH
- – Ethanol
- EtOAc
- – Ethylacetat
- HCO2H
- – Ameisensäure
- g
- – Gramm
- h
- – Stunde
- HCl
- – Chlorwasserstoffsäure
- H2
- – Wasserstoff
- HOAt
- – 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
- HOBt
- – 1-Hydroxybenzotriazol
- IPA
- – Isopropanol
- iPrOH
- – Isopropanol
- LAH
- – Lithiumaluminiumhydrid
- LDA
- – Lithiumdiisopropylamid
- LiOH
- – Lithiumhydroxid
- MgSO4
- – Magnesiumsulfat
- MeOH
- – Methanol
- NMM
- – N-Methylmorpholin
- NMP
- – 1-Methyl-2-pyrrolidon
- ml
- – Milliliter
- min
- – Minuten
- N2
- – Stickstoff
- Pd/C
- – Palladium auf Kohlenstoff
- Pd(OH)2
- – Palladiumhydroxid
- H3PO4
- – Phosphorsäure
- K2CO3
- – Kaliumcarbonat
- KCN
- – Kaliumcyanid
- KOH
- – Kaliumhydroxid
- RT
- – Raumtemperatur
- SiO2
- – Siliciumdioxid
- NaOAc
- – Natriumacetat
- NaN3
- – Natriumazid
- NaHCO3
- – Natriumbicarbonat
- NaBH4
- – Natriumborhydrid
- NaOH
- – Natriumhydroxid
- NaBH(OAc)3
- – Natriumtriacetoxyborhydrid
- H2SO4
- – Schwefelsäure
- SOCl2
- – Thionylchlorid
- THF
- – Tetrahydrofuran
- TsCl
- – Tosylchlorid
- TsOH
- – Toluolsulfonsäure
- TEA, Et3N
- – Triethylamin
- TFA
- – Trifluoressigsäure
- PPh3
- – Triphenylphosphin
- H2O
- – Wasser
-
Falls
nicht anders angegeben, wurden sämtliche
Materialien von industriellen Lieferanten erhalten und ohne weitere
Reinigung verwendet. Sämtliche
Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.
Sämtliche
Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugeschriebenen
Strukturen übereinstimmten.
Schmelzpunkte wurden in einem Buchi-Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert.
Massenspektraldaten wurden durch die Elektrosprüh-Ionisationstechnik bestimmt.
Sämtliche
Beispiele wurden auf eine Reinheit von >90 % gereinigt, bestimmt durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
Falls nicht anders angegeben, wurden die Reaktionen bei RT durchgeführt.
-
Herstellung I – Chroman-4-onoxim (Referenz)
-
Zu
einer Mischung von 4-Chromanon (10,00 g, 67,50 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid
(7,04 g, 101 mmol) in EtOH (100 ml) wurde eine Lösung von NaOAc (16,61 g, 202,5
mmol) in H2O (30 ml) zugesetzt. Die Reaktion
wurde 2 h auf Rückfluss
erwärmt.
Die Mischung wurde auf RT abgekühlt
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt
und mit 1N HCl angesäuert.
Die wässrige
Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, bis die TLC-Analyse keinen
Nachweis der Titelverbindung in der wässrigen Schicht zeigte. Die
vereinigten organischen Lösungen
wurden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert zum Erhalt der rohen Titelverbindung, die ohne weitere
Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 164 (M + H).
-
Herstellung II – Chroman-4-ylamin (Referenz)
-
LAH
(6,35 g, 167 mmol) wurde in THF (100 ml) bei 0°C suspendiert. Eine Lösung von
Chroman-4-onoxim (10,92 g, 66,92 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise
zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h langsam auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf
RT abgekühlt
und tropfenweise zu einer gerührten
gesättigten Lösung von
Rochelle-Salz in H2O zugesetzt. Die zweiphasige
Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die Schichten wurden getrennt,
und die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, bis die TLC-Analyse der wässrigen
Schicht keinen Nachweis der Titelverbindung zeigte. Die vereinigten
organischen Lösungen
wurden über
MgSO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Erhalt des rohen Materials konzentriert, das durch Flash-Säulenchromatografie
zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 150
(M + H).
-
Herstellung III – 6-Bromchroman-4-ylamin (Referenz)
-
Eine
Lösung
von Chroman-4-ylamin (2,550 g, 17,09 mmol) in AcOH (50 ml) bei RT
wurde mit Br2 (3,01 g, 0,96 ml, 18,8 mmol)
tropfenweise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis
die HPLC-Analyse den vollständigen
Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte. Die Mischung wurde mit H2O (100 ml) verdünnt, und NaOH wurde zugesetzt,
bis die Mischung basisch wurde. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc
extrahiert, bis die TLC-Analyse
der wässrigen
Schicht keinen Nachweis der Titelverbindung zeigte. Die vereinigten organischen
Lösungen
wurden über
MgSO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Erhalt der rohen Verbindung konzentriert, die durch Flash-Säulenchromatografie
zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI
pos) 229 (M + H).
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Herstellung IV – (6-Bromchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(Referenz)
-
Zu
einer Lösung
von 6-Bromchroman-4-ylamin (2,270 g, 9,952 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,606
g, 11,94 mmol) in CH2Cl2 (50
ml) bei RT wurde eine Lösung
von NaHCO3 (1,672 g, 19,90 mmol) in H2O (50 ml) zugesetzt. Die zweiphasige Mischung
wurde rasch gerührt,
bis der gesamte Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse
festgestellt wurde (über
Nacht). Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc und H2O
verdünnt,
und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Schichten wurden
mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Erhalt der rohen Titelverbindung konzentriert, die ohne
weitere Reinigung verwendet wurde.
-
Herstellung V – (6-Formylchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(Referenz)
-
(6-Bromchroman-4-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(3,859 g, 11,76 mmol) wurde in THF (50 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium
(2,5 M) (11,76 ml, 29,40 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –78°C gerührt, und DMF (4,55 ml, 58,8 mmol)
wurde tropfenweise zugesetzt, und das System wurde über Nacht
langsam auf RT erwärmt.
Die Reaktion wurde mit gesättigter
wässriger
NH4Cl-Lösung
gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen
wurden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Erhalt der rohen Verbindung konzentriert, die durch Flash-Säulenchromatografie
zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde.
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Herstellung VI – 6-Brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-onoxim
-
Zu
einer Mischung von 6-Brom-3,4-dihvdro-1H-naphthalin-2-on (5,370
g, 23,86 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,487 g, 35,79 mmol)
in EtOH (80 ml) wurde eine Lösung
von NaOAc (5,871 g, 71,57 mmol) in H2O (20
ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf
RT abgekühlt
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in H2O suspendiert und filtriert. Das Kissen
wurde mit H2O (2 × 50 ml) und Et2O
(2 × 50
ml) gewaschen, und die Feststoffe wurden unter vermindertem Druck
zum Erhalt der Titelverbindung getrocknet, die ohne weitere Reinigung
verwendet wurde. MS (APCI pos) 242 (M + H).
-
Herstellung VII – 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin
-
Eine
Lösung
von BH3-THF-Komplex (1 M) (35,9 ml, 35,9
mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-onoxim
(3,450 g, 14,37 mmol) in THF (125 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde
auf RT erwärmt
und 24 h unter Rückfluss
gehalten. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, und 1 N wässriges
HCl wurde vorsichtig zugesetzt, bis die Mischung sauer war, und
das System wurde gerührt,
bis sich kein weiteres Gas entwickelte. Die Lösung wurde durch Zugabe von
NaOH basisch gemacht, und die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen
wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert zum Erhalt der rohen Titelverbindung, die durch Flash-Säulenchromatografie
zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI pos) 228
(M + H).
-
Herstellung VIII – (6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Di-tert-butyldicarbonat
(1,030 g, 4,719 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin
(0,970 g, 4,290 mmol) in CH2Cl2 (100
ml) bei RT zugesetzt. TEA (0,897 ml, 6,435 mmol) wurde der Reaktion
zugesetzt, und die Mischung wurde bei RT gerührt, bis die HPLC-Analyse den
vollständigen
Verbrauch des Ausgangsmaterials zeigte. Die Reaktionsmischung wurde
mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem
wässrigem
NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck zum Erhalt des Rohmaterials konzentriert.
Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatografie zum Erhalt
der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI pos) 269 (M-t-Bu).
-
Herstellung IX – (6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
-
(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(1,080 g, 3,311 mmol) wurde in THF (30 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium
(2,5 M) (3,311 ml, 8,276 mmol) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei –78°C gerührt, und DMF (1,282 ml, 16,55
mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde langsam über Nacht
auf RT erwärmt.
Die Reaktion wurde mit wässriger
gesättigter
NH4Cl-Lösung
gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen
wurden über
MgSO4 getrocknet und unter verminder tem
Druck zum Erhalt des Rohmaterials konzentriert, das durch Flash-Säulenchromatografie
zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt wurde. MS (APCI
pos) 217 (M-t-Bu).
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Herstellung X – (6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tertbutylester
-
(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(0,090 g, 0,33 mmol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) aufgelöst. Piperidin
(0,162 ml, 1,63 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30
min bei RT gerührt.
NaBH(OAc)3 (0,173 g, 0,817 mmol) wurde in
einer Portion zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei RT
gerührt,
bis vollständiger
Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse festgestellt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert,
und der Rückstand
wurde mit CH2Cl2 und
H2O verdünnt,
und die wässrige
Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt,
und die organischen Lösungen
wurden über
MgSO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Erhalt der rohen Titelverbindung konzentriert, die ohne
weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 345 (M + H).
-
Herstellung XI – 6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylamin
-
(6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(0,113 g, 0,327 mmol) wurde in CH2Cl2 (2,5 ml) suspendiert, und dann wurde TFA
(2,5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis
der vollständige
Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC-Analyse festgestellt
war (2 h). Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck
zum Erhalt der rohen Titelverbindung als Bis-TFA-Salz konzentriert,
das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI pos) 245 (M +
H).
-
Herstellung XII – 4-Hydroxyimino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,21-thiazin-7-carbonsäuremethylester
(Referenz)
-
NaOAc
(3,66 g, 44,5 mmol) wurde zu einer EtOH-Lösung (100 ml) von 1-Methyl-2,2,4-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,2]thiazin-7-carbonsäuremethylester
(4,00 g, 14,8 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,55 g, 22,3
mmol) zugesetzt. Nach 4-tägigem
Erwärmen
auf Rückfluss
wurde die Mischung eingedampft, mit CH2Cl2 (400 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck kon zentriert. Die Kristallisation aus MeOH ergab die Titelverbindung.
MS (-APCI, m/z): 283 (M – H)-.
-
Herstellung XIII – 4-Amino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1‚2]thiazin-7-carbonsuremethylester
(Referenz)
-
4-Hydroxyimino-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c][1,2]thiazin-7-carbonsäuremethylester
(1,50 g, 5,28 mmol) wurde über
Pd(OH)2 (1,30 g, 20 % auf Kohlenstoff, nass)
in MeOH (100 ml) 60 h hydriert. Nach der Filtration und Verdampfung
ergab die Chromatografie (Siliciumdioxid, 0 bis 3 % MeOH in CH2Cl2) die Titelverbindung.
MS (+APCI, m/z): 271 (M + H)+, 254 (M – NH2)+, MS (-APCI, m/z):
252 (M – NH4)-.
-
Herstellung XIV – 5(S)-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaohthalin-2-carbonsäuremethylester
-
Zu
einem im Ofen getrockneten 2 l-Rundkolben, der mit einem Argon-Einlass/Auslass
und einem Magnetrührer
ausgerüstet
war, wurde (R)-Methyl-CBS-Oxaborolidin (7,4 ml einer 1 M Lösung in
Toluol, 7,4 mmol, Aldrich) zugesetzt. Toluol (190 ml) wurde zugesetzt,
und die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad (Badtemperatur
= –10°C) abgekühlt. BH3-SMe2 wurde zugesetzt (17 ml, 180 mmol, Aldrich),
dann wurde 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
(30 g, 150 mmol, Albany Molecular) in 200 ml THF während 5
h unter Verwendung einer Pumpenspritze zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe
wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde in
einen Zugabetrichter gegossen, und die Mischung wurde zu 200 ml
MeOH zugesetzt, in einem Eis-Salz-Bad während 30 min mit einer solchen
Geschwindigkeit abgekühlt,
dass die Innentemperatur unter 0°C
gehalten wurde. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Et2O (1l) wurde zugesetzt, und die Mischung
wurde mit 1 M H3PO4 (3 ×), gesättigtem NaH-CO3 und
Kochsalzlösung
(etwa 400 ml für
jeden Waschvorgang) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde wieder in Et2O (500 ml) aufgelöst, und
die Mischung wurde mit 1 M H3PO4 (3 × 200 ml),
gesättigtem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
der organischen Schicht über
MgSO4 wurde die Mischung filtriert und unter
vermindertem Druck konzentriert, was die Titelverbindung als weiß-gelben
Feststoff ergab. MS (+ Ion ESI) m/z = 207 (MH+),
189 (MH+ – H2O).
-
Herstellung XV – 5(R)-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
-
Zu
einem mit einem Argon-Einlass/Auslass, einem Thermometer und einem
Magnetrührer
ausgerüsteten
Dreihalsrundkolben wurde 5(S)-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
(29 g, 140 mmol) in 280 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt, und DPPA (36 ml, 170 mmol,
Aldrich) wurde zugesetzt (Innentemperatur = -4°C). DBU (25 ml, 170 mmol, Aldrich) wurde
während
10 min mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Innentemperatur
unter 1°C
gehalten wurde. Das Eis in dem Bad wurde schmelzen gelassen, und
die Reaktion lief 12 h ab, während
welcher Zeit das Rühren
der Mischung stoppte, da sich ein Niederschlag gebildet hatte. Das
Rühren
wurde wieder aufgenommen, und die Mischung wurde bei RT weitere
11 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in einen 2 I-Trenntrichter gegossen,
und die untere dunkelbraune Schicht wurde entfernt. Wasser (250
ml) wurde zu der verbleibenden oberen Schicht zugesetzt, und die
Mischung wurde mit Et2O (3 × 250 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M
H3PO4, Wasser, gesättigtem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck konzentriert. Die Reinigung durch Silicagelchromatografie
(330 g Isco Redisep®-Säule, Hexan-CH2Cl2 = 1:1) des Rohmaterials ergab die Titelverbindung.
MS (+ Ion ESI) m/z = 232 (MH+).
-
Herstellung XVI – (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-methanol
-
Zu
einem im Ofen getrockneten 2 I-Dreihalsrundkolben, der mit einem
Argon-Einlass/Auslass, einem Zugabetrichter, einem Thermometer und
einem Überkopfrührer ausgerüstet war,
wurden 700 ml THF und LAH (470 ml einer 1 M Lösung in THF, 470 mmol, Aldrich)
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt, und
5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
(27 g, 120 mmol) in 100 ml THF wurde während etwa 30 min zugesetzt.
Die Mischung wurde über
Nacht auf RT erwärmt, dann
am nächsten
Morgen in einem Eis-Salz-Bad abgekühlt. Wasser (18 ml) in THF
(20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung während 4 h zugesetzt. Es trat
eine heftige Gasentwicklung ein. 5 M NaOH (18 ml) wurde während 30
min zugesetzt, gefolgt von 54 ml Wasser. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wurde
die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in MeOH und CH3CN rekonstituiert und
wieder unter vermindertem Druck konzentriert zum Erhalt der Titelverbindung
als hellbrauner Feststoff. MS (+ Ion ESI) m/z = 161 (M – NH3).
-
In ähnlicher
Weise wurden (4-(R)-Aminochroman-7-yl)methanol und (1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol hergestellt.
-
Herstellung XVII – 7-Brommethyl-6-chlorchroman-4-on
(Referenz)
-
Eine
Mischung von 6-Chlor-7-methylchroman-4-on (20 g, 101,71 mmol), NBS
(19,9 g, 111,88 mmol) und AIBN (4,17 g, 25,43 mmol) in wasserfreiem
CCl4 (300 ml) wurde in 24 h auf Rückfluss
erwärmt.
Die Mischung wurde abgekühlt
und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und
in dem nächsten
Schritt ohne Reinigung verwendet.
-
Herstellung XVIII – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-on
(Referenz)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von tert-Butylamin (7,3 g, 99,78 mmol) und Et3N
(10,1 g, 99,78 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde eine Lösung von 7-Brommethyl-6-chlorchroman-4-on
(25 g, 90,71 mmol) in CH2Cl2 (150
ml) tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde 16 h fortgesetzt.
Die Mischung wurde konzentriert, in H2O
aufgenommen, mit 10 HCl bis pH 1 angesäuert und mit Et2O
extrahiert (verworfen). Die saure wässrige Schicht wurde mit 5
N NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 (3 ×)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet
und zum Erhalt eines gelben Feststoffs konzentriert.
-
Herstellung XIX – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4(S)-ol
(Referenz)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von (1S,2S)-(+)-N-(4-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin (0,29
g, 8,08 mmol) in i-PrOH (15 ml) wurde [RuCl2(n6-p-Cumol)]2 und Et3N unter
Argon zugesetzt. Die Mischung wurde dann 1 h auf 80°C erwärmt, abgekühlt und
zur Trockne konzentriert. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von
7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-on
(12 g, 44,91 mol) in wasserfreiem CH3CN
(150 ml), gefolgt von Ameisensäure/TEA
im Verhältnis
von 5:2 (6 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei RT
gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert, in H2O
aufgenommen, mit 10 %igem Na2CO3 neutralisiert,
mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, zum Erhalt eines braunen Schaums
konzentriert, der in Hexan/Ether (1:1) gerührt und filtriert wurde. Das
Filtrat wurde zum Erhalt eines hellbraunen Schaums konzentriert.
-
Herstellung XX – 4(R)-AZido-6-chlorchroman-7-ylmethyl)-tert-butylam
in (Referenz)
-
Zu
einer gerührten
und gekühlten
(0°C) Lösung von
7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4(S)-ol (11,55 g, 42,91
mmol) in wasserfreiem Toluol (150 ml) wurden DPPA (23,6 g, 85,81
mmol) tropfenweise in 0,5 h und DBU (13,1 g, 85,91 mmol) zugesetzt.
Die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert,
in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 (3 ×)
extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch ISCO
(3 % MeOH/CH2Cl2)
zum Erhalt eines braunen Öls
gereinigt. MS (APCI) m/z 296 (M + 2).
-
Herstellung XXI – 7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-(4R)-ylamin
(Referenz)
-
Eine
Mischung von 4(R)-Azido-6-chlorchroman-7-ylmethyl)-tert-butylamin
(12 g, 40,73 mmol) und Ph3P (16 g, 61,09
mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde 3 h bei RT gerührt. H2O (100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung
wurde 24 h auf Rückfluss
erwärmt.
Die Mischung wurde abgekühlt,
konzentriert, in Toluol aufgenommen und mit 5 N HCl extrahiert.
Die wässrige
Schicht wurde mit 10 N NaOH neutralisiert, mit CHCl3 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und zum Erhalt eines braunen Öls konzentriert.
MS (APCI) m/z 270 (M + 2).
-
Herstellung XXII – (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(Toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl)essigsäureethylester
-
(5,5-Dimethyl-3-oxo-piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester
(2,0 g, 10 mmol, hergestellt gemäß dem Literaturverfahren
von Dutta und Foye, J. Pharmaceutical Science 1990, 79, 447 – 452) wurde
zu 4-Toluolsulfonylchlorid (Aldrich, 3,5 g, 20 mmol) und Na2CO3 (3,0 g, 30 mmol)
in CH3CN (40 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht
auf 45°C
erwärmt.
Die Mischung wurde auf RT abgekühlt.
EtOAc (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen
(3 × 100
ml). Die EtOAc-Lösung
wurde getrocknet und eingedampft. Die rohe Verbindung wurde durch
Säulenchromatografie
(Silicagel, Hexan – 10
% EtOAc/Hexan – 10
% EtOAc/CH2Cl2)
zum Erhalt der erwünschten
Verbindung als weißer
Feststoff gereinigt. MS (APCI+, m/z): 369 (M + 1)+.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise zu der vorstehend
beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt:
- a) (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester,
- b) 3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester
und
- c) 3-Oxo-1-(4-Toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester.
-
Herstellung XXIII – (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure
-
(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäureethylester(1,5
g, 4 mmol) wurde in 30 ml MeOH und 30 ml THF aufgelöst. LiOH
(15 mmol) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht
bei RT gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert und angesäuert. Nach 30 min wurde der Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zum
Erhalt der Titelverbindung getrocknet. MS: 339 (M – 1)+.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt:
- a) (5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure,
- b) 3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure und
- c) 3-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure.
-
Herstellung XXIV – [1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essiqsure
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von [1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäureethylester
(0,2 g, 0,52 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 1 N LiOH (0,52 ml, 0,52
mmol) zugesetzt. Das Rühren
wurde 24 h fortgesetzt. Dowex 1 × 8 – 400 (1 g), i-Pr2NEt
(0,5 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h gerührt. Das
Harz wurde abfiltriert, mit MeOH/H2O (85:15,
10 ml) gewaschen, getrocknet, und HCO2H/H2O (9:1, 10 ml) wurde zugesetzt, und die
Mischung wurde 1 h gerührt.
Das Harz wurde abfiltriert und mit CH3CN/H2O (85:15) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert
zum Erhalt eines weißlichen
Feststoffs. MS (APCI) m/z 356 (M + 1).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt:
- a) [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure, MS
(APCI) m/z 313 (M + 1),
- b) [3-Oxo-1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure, MS
(APCI) m/z 367 (M + 1),
- c) [1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäure, MS
(APCI) m/z 329 (M + 1) und
- d) [1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]essigsäure, MS
(APCI) m/z 333 (M + 1).
-
Beispiel
1 (Referenz)
N-Cycloheptyl-2-(5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)acetamid
-
Zu
(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl)essigsäure (0,32
g, 0,94 mmol) in DMF (3 ml) wurde Cycloheptylamin (0,5 ml), EDC
(0,5 g, 2,5 mmol) und DMAP (0,3 g, 2,6 mmol) zugesetzt. Die Mischung
wurde über
Nacht bei RT gerührt.
TLC zeigte an, dass die Umsetzung nicht vollständig war. Zusätzliches
EDC (0,3 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h auf 65°C erwärmt. Die
Mischung wurde auf RT abgekühlt.
EtOAc (80 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit verdünnter HCl
in Kochsalzlösung
gewaschen. Die EtOAc-Lösung
wurde getrocknet und zum Erhalt der Rohverbindung eingedampft. Eine Säulenchromatografiereinigung
(Silicagel, 0–2
% MeOH/CH
2Cl
2) ergab
die Titelverbindung. MS: 464.1 (M + 1)
+ Beispiel
2
2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-indan-1-ylacetamid
-
[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (50
mg, 0,135 mmol) wurde in DMF (2,5 ml) aufgelöst, und DIEA (0,1 ml) wurde
zu der Lösung
zugesetzt. HATU (117 mg, 0,31 mmol) wurde zugesetzt, und nach 2-minütigem Rühren wurde
(R)-(-)-Indanamin (0,1 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht
gerührt.
Die Lösung
wurde in EtOAc (50 ml) gegossen, mit gesättigtem NH
4Cl (1 × 50 ml),
1 N HCl (1 × 50
ml), gesättigtem
NaHCO
3 (1 × 50 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(1 × 50
ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na
2SO
4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck konzentriert zum Erhalt eines rohen brauen Öls (140
mg). Dieses rohe Öl
wurde durch SiO
2-Säulenchromatografie (40 bis
100 % EtOAc in Hexanen) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
MS (APCI pos) 484 (M + H). Beispiel
3 (Referenz)
N-Benzhydryl-2-[5,5-d
imethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (100
mg, 0,27 mmol) wurde in DMF (3 ml) aufgelöst, und DIEA (0,2 ml) wurde
zum Herstellen einer Lösung
zugesetzt. HATU (206 mg, 0,54 mmol) wurde zugesetzt, und nachdem
die Reaktionsmischung 2 min gerührt
war, wurde Aminodiphenylmethan (0,2 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung
wurde über
Nacht gerührt.
Die Lösung
wurde in EtOAc (50 ml) gegossen, mit gesättigtem NH4Cl
(1 × 50
ml), 1 N HCl (1 × 50
ml), gesättigtem
NaHCO3 (1 × 50 ml) und gesättigter
Kochsalzlösung
(1 × 50
ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Erhalt eines rohen braunen Öls (355 mg) konzentriert. Dieses
rohe Öl
wurde durch SiO2-Säulenchromatografie (50 bis 100
% EtOAc in Hexanen) zum Erhalt der reinen Titelverbindung gereinigt.
MS (APCI pos) 534 (M + H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt.
- Beispiel 3a – 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-5-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamid,
MS 514 (M + H),
- Beispiel 3b – 2-((2R,S)-5,5-Dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid,
MS 498 (M + H) und
- Beispiel 3c – 2-[3-Oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid.
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 470 (M + 1).
-
Beispiel
4
N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
A) Herstellung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
-
[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]essigsäure (600
mg, 1,6 mmol) und (5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol
(290 mg, 1,6 mmol) wurden durch azeotrope Destillation mit wasserfreiem
Toluol (3 × 1
ml) getrocknet und in wasserfreiem DMF (10 ml) aufgelöst. DIEA
(0,55 ml, 3,2 mmol) und HATU (923 mg, 2,4 mmol) wurden zu der Reaktionsmischung
zugesetzt und 18 h bei RT gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt, mit
verdünnter
HCl (2 ×),
1 N NaOH (2 ×) und
Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Erhalt eines Rückstands
konzentriert, der durch Säulenchromatografie
(SiO2, 5 % MeOH in CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt
wurde. ESMS 528,4 (M + H), 526,6 (M – H).
-
B) Herstellung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
-
Magnesium(IV)-oxid
(1,0 g, 11,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
(Schritt a, 620 mg, 1,17 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 2 h bei RT gerührt,
durch Celite® filtriert
und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung konzentriert.
ESMS 526,4 (M + H), 524,5 (M – H).
-
C) Herstellung von N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-2-[5,5-dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
(Schritt b, 550 mg, 1,0 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml)
und tert-Butylamin (1,5 ml) aufgelöst. NaBH(OAc)3 (1,5
g, 6,0 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugesetzt und 18 h in
einem verschlossenen Rohr auf 85°C
erwärmt.
Die Mischung wurde auf RT abgekühlt,
mit EtOAc (25 ml) verdünnt,
mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
(2 ×)
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zum Erhalt eines Rückstands
konzentriert, der durch Säulenchromatografie (SiO2, 10 % MeOH in CH2Cl2 + 1 % NH3) zum
Erhalt der Titelverbindung gereinigt wurde. ESMS 583,4 (M + H),
581,5 (M – H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu den vorstehenden beschriebenen Verbindungen aus den geeigneten
Ausgangsmaterialien hergestellt.
- Beispiel 4a – N-((1R)-5-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
wurde aus 5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und
(1-(R)-Aminoindan-5-yl)methanol
hergestellt.
- Beispiel 4b – N-((1R,S)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
wurde aus 5-Dimethyl-3-oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und
(5-(R,S)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol.
-
Beispiel
5
N-{6-[2-Methylpropylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
A) Herstellung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
Zu
einem 50 ml-Kolben wurden 3-Oxo-1-(4-toluolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl)essigsäure (312
mg, 1,0 mmol), HOBT (162 mg, 1,2 mmol) und EDC (230 mg, 1,2 mmol)
zugesetzt. Diese Mischung wurde in 2 ml Dichlorethan und 1 ml NMP
aufgelöst.
Diese Lösung
wurde tropfenweise zu einer gerührten
Lösung
von (5-(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol in 1 ml NMP während 20
min zugesetzt. Nach dem Rühren
bei Raumtemperatur über
Nacht wurde die Lösung
mit EtOAc verdünnt
und mit Wasser gequencht. Die wässrige
Phase wurde mit EtOAc (2 × 10
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit
Wasser, gesättigtem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Die Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu MeOH/EtOAc = 5 % zu 10 % bis
12%) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
B) Herstellung von N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetarnid
-
Zu
einer Lösung
von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
(425 mg, 0,90 mmol) in CH2Cl2 (10
ml) bei RT wurde MnO2 (392 mg, 4,51 mmol)
zugesetzt. Nach 1-stündigem
Rühren
wurden weitere 392 mg MnO2 zugesetzt. Nach
3 h wurde die Mischung durch ein Celite®-Kissen
mit Hilfe einer Lösemittelmischung
(EtOAc/MeOH = 2:1) filtriert. Die erhaltene Lösung wurde zum Erhalt der Titelverbindung
eingedampft.
-
C) Herstellung von N-{6-[2-Methylpropylamino)methyl]1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
-
Zu
einer Lösung
von N-(6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid
(Schritt b, 646 mg, 1,38 mmol) und Isobutylamin (0,69 ml, 6,89 mmol)
in 12 ml Dichlorethan wurde NaBH(OAc)3 (875,5
mg, 4,13 mmol) zugesetzt. Nach Rühren
bei Raumtemperatur über Nacht
wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Phase wurde über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/NH3 in MeOH = 100:10 bis 100:20) ergab die
Titelverbindung als weißen
Feststoff. MS: 527,3 (M + 1).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehenden Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt:
Beispiel
5a – N-((1R)-6-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 527,4 (M + 1).
Beispiel
5b – N-((1R)-6-((Cyclobutylamino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 525,6 (M + 1).
Beispiel
5c – N-((1R)-6-(((1-Methylethyl)amino)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R,S)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 513,4 (M + 1).
Beispiel
5d – 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 539,7 (M + 1).
Beispiel
5e – 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 525,4 (M + 1).
Beispiel
5f – N-{6-[2,2-Dimethylpropylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]acetamid,
weißer
Feststoff; MS: 541,4 (M + 1). Beispiel
6
2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
A) Herstellung von 5(S)-Hydroxu-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
-
Zu
einem 250 ml-Dreihalskolben, der (R)-CBS (2,9 ml, 1,0 M in Toluol,
2,9 mmol, Aldrich) unter N2 enthielt, wurde
eine Lösung
von BH3-SMe2 (4,0
g, 53 mmol, Aldrich) in Toluol (50 ml) tropfenweise durch einen Zugabetrichter
zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
(10 g, 58 mmol, Rintech) in THF (180 ml) wurde durch einen Zugabetrichter
während
einer Zeit von 1,5 h zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 30 min
bei 0°C
gerührt. Eine
vorgeformte Mischung von MeOH (50 ml) und Acetylchlorid (0,21 ml,
2,9 mmol, Aldrich) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösemittel
wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand
wurde in HCl (150 ml, 5 %) aufgelöst. Die Verbindung wurde mit
EtOAc (3 × 250
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (300
ml, 5 %) gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Die Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab
die Titelverbindung als hellgelben Feststoff. MS (ESI, pos. ion.)
m/z: 174 (M + 1).
-
B) Herstellung von 5(R)-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
-
Zu
einem 500 ml-Rundkolben, der 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
[Schritt a, 9,9 g, 57 mmol] in THF (240 ml) bei Raumtemperatur enthielt,
wurde DPPA (21 g, 77 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Lösung wurde
auf 0°C
abgekühlt,
und DBU (12 g, 78 mmol, Aldrich) wurde langsam durch eine Spritze
zugesetzt. Die Mischung wurde über
Nacht bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde mit HCl (100 ml, 10 %) gequencht, und THF wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100
ml) aufgenommen, und die Verbindung wurde mit CH2Cl2 (3 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (300
ml, 5 %) gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck, gefolgt
von einer Silicagelchromatografie (Hexan : EtOAc = 10:1) ergab die
Titelverbindung als farbloses Cl.
-
C) Herstellung von 5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
-
Eine
Lösung
von 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [10 g, 53
mmol, Schritt (b)] in EtOH (150 ml) wurde bei RT in Gegenwart von
10 % Pd/C (1050 mg, Aldrich) unter H2 (1
atm) 4 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite®-Kissen
geführt,
und das Kissen wurde mit MeOH (2 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung als
orangefarbenes Öl
konzentriert. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 173 (M + 1).
-
D) Herstellung von 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
-
Zu
einem 200 ml-Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war,
wurden 5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril [9,0 g,
52 mmol, Schritt (c)], Phthalsäureanhydrid
(8,5 g, 58 mmol, Aldrich), DIEA (2,4 g, 19 mmol, Aldrich) und Toluol
(175 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h auf Rückfluss
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
auf RT wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde in HCl (150 ml, 10 %) aufgenommen und mit CH2Cl2 (3 × 150
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 70 ml)
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert. Die Lösung
der rohen Verbindung in CH2Cl2 (100
ml) wurde über
Nacht bei RT stehen gelassen, und es fiel teilweise ein kristallines
Material aus. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration (2,4 g,
98 % ee.) gesammelt. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck
konzentriert, und eine Reinigung durch Chromatografie (Silicagel,
Hexan : EtOAc = 5:1) ergab die Titelverbindung als weißlichen
Feststoff. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 303 (M + 1).
-
E) Herstellung von 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbaldehyd
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben, der 5-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonitril
[0,95 g, 3,2 mmol, Schritt d] in Ameisensäure (11 ml, Aldrich) enthielt,
wurde Raney-Ni (0,95 g, 3201, Aldrich) und Wasser (1 ml) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 6 h auf Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf
RT wurde die Mischung durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50
ml) aufgenommen, mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Die Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab
die rohe Verbindung. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel
mit Hexan : EtOAc = 5:1 ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
F) Herstellung von 2-(6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-isoindol-1,3-dion
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben, der 5(R)-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbaldehyd
[0,54 g, 1,8 mmol, Schritt (e)] in DMF enthielt, wurden Piperidin
(0,35 ml, 3,5 mmol, Aldrich), NaBH(OAc)3 (0,75
g, 3,5 mmol) und Eisessig (12 mg, 0,2 mmol, J.T. Baker) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt. Nach der Entfernung des
Lösemittels
unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in EtOAc (50 ml) aufgenommen,
und die erhaltene organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 15 ml)
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab
die Titelverbindung als klares Öl.
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 375 (M + 1).
-
G) Herstellung von 6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben, der 2-(6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)-isoindol-1,3-dion
[0,63 g, 1,7 mmol, Schritt (f)] in EtOH (10 ml) enthielt, wurde
Hydrazin (1,3 ml, 42 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 2 h bei RT gerührt.
Nach der Entfernung des Lösemittels
und des überschüssigen Hydrazins
unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in EtOH (15 ml) aufgenommen
und 2 h unter N2 auf Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur ergab eine Filtration durch einen Glasfrittentrichter
die Titelverbindung als klares Öl.
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 245 (M + 1).
-
H) Herstellung von 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid
-
Die
Kupplung von [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure und
6-Piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamin
(Schritt g) in Anwesenheit von HATU entsprechend dem in Beispiel 3
angegebenen allgemeinen Verfahren ergab die Titelverbindung. MS
(ESI, pos. ion.) m/z: 539 (M + 1).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt:
Beispiel
6a – 2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2(R,S)-yl]-N-(6-piperidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)acetamid;
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 567 (M + 1).
-
Beispiel
7 (Referenz)
N-7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
-
Eine
Mischung von 3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure (0,050
g, 0,14 mmol), HOAt (0,025 g, 0,18 mmol), i-Pr2NEt
(0,12 ml, 0,70 mmol) und EDC (0,035 g, 0,18 mmol) in wasserfreiem
DMF (2 ml) wurde 24 h bei RT gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert, in Wasser aufgenommen, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch eine
Vor-TLC-Platte zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI)
m/z 563 (M + 1), 562,20 berechnet für C27H35ClN4O5S.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden ähnlich
zu der vorstehend beschriebenen Verbindung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt. Beispiel
8 (Referenz)
2-[1-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl]-N-(7-(tert-butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]acetamid
- MS (APCI) m/z 606 (M + 1); 605,21 berechnet
für C28H36ClN5O6S.
Beispiel
9 (Referenz) N-[7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid - MS (APCI) m/z 579 (M + 1); 578,20 berechnet
für C27H35ClN4O6S.
Beispiel
10 (Referenz) N-[7-(tert-Butylami
nomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(4-chlorbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid - MS (APCI) m/z 583 (M + 1); 582,15 berechnet
für C26H32Cl2N4O5S.
Beispiel
11 (Referenz) N-[7-(tert-Butylaminomethyl)-6-chlorchroman-4-yl]-2-[3-oxo-1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid - MS (APCI) m/z 617 (M + 1); 616,71 berechnet
für C27H32ClF3N4O5S.
Beispiel
12 (Referenz) N-((4R)-6-Chlor-7-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-3-oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)acetamid Beispiel
13 (Referenz) N-((4R)-6-Chlor-7-(((1,1-dimethylethyl)amino)methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R,S)-5,5-dimethyl-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid Beispiel
14 (Referenz) N-((4R)-2,2-Dimethyl-7-(2-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
-
A) Herstellung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-ylchroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
-
Eine
Mischung von [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure (0,41
g, 1,30 mmol), HOAt (0,30 g, 1,95 mmol), i-Pr2NEt,
[2,2-Dimethyl-7-pyridin-2R-ylchroman-4-ylamin (0,33 g, 1,30 mmol) und EDC (0,40
g, 1,95 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde 24 h bei RT gerührt. Die
Mischung wurde mit Wasser gequencht, und der Feststoff wurde abfiltriert,
mit ISCO (3 % MeOH/CH2Cl2)
zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI) m/z 549 (M +
1).
-
B) Herstellung von N-((4R)-2,2-Dimethyl-7-(2-piperidinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
-
Eine
Mischung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-yl-chroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
(Schritt a, 0,15 g, 0,27 mmol), PtO
2 (0,20
g) und HOAc (0,1 ml) in MeOH (10 ml) wurde 24 h bei RT hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert
und mit ISCO (15 % MeOH/CH
2Cl
2)
zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt. MS (APCI) m/z 555 (M +
1). Beispiel
15
N-[6-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
-
A) Herstellung von 3(R)-Benzyloxycarbonylamino-N-(2,2-dimethoxyethyl)bernsteinsäure-tert-butylester
-
Eine
Mischung von D-CBz-ASP(OTBU)-OH (5 g, 15,46 mmol), HOAt (2,72 g,
20,1 mmol), i-Pr2NEt (10 g, 77,3 mmol),
Aminoacetaldehyddimethylacetal (3,25 g, 30,92 mmol) und EDC (3,90
g, 20,1 mmol) in wasserfreiem CH3CN (100
ml) wurde 24 h bei RT gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert, in H2O
aufgenommen, mit EtOAc (3 ×)
extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit ISCO
(30 % EtOAc/Hexan) zum Erhalt eines farblosen Öls gereinigt.
-
B) Herstellung von 2R-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrazin-1-carbonsäurebenzylester
-
Eine
Mischung von 3R-Benzyloxycarbonylamino-N-(2,2-dimethoxyethyl)bernsteinsäure-tert-butylester (Schritt
a, 3,2 g, 7,80 mmol) und p-TsOH (0,13 g, 0,78 mmol) in wasserfreiem Toluol
(50 ml) wurde 1 h bei 55°C
gerührt.
Die Mischung wurde abgekühlt,
konzentriert und mit ISCO (20 % EtOAc/Hexan) zum Erhalt eines farblosen Öls gereinigt.
-
C) Herstellung von (3-Oxopiperazin-2R-yl)essigsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
von 2R-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrazin-1-carbonsäurebenzylester
(Schritt b, 1,7 g, 4,91 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 36 h bei RT
in 10 % Pd/C (0,1 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
und das Filtrat wurde konzentriert und in dem nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet.
-
D) Herstellung von [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure-tert-butylester
-
Zu
einer gerührten
und gekühlten
(0°C) Mischung
von (3-Oxopiperazin-2R-yl)essigsäuretert-butylester
(Schritt c, 1,06 g, 4,95 mmol) und Et3N
(0,76 ml, 1,1 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde p-TsCl zugesetzt. Die Mischung
wurde 4 h bei RT gerührt,
H2O wurde zugesetzt, und die Schichten wurden
getrennt. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet,
konzentriert und in dem nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (APCI) m/z 369 (M +
1).
-
E) Herstellung von [3-Oxo-1-toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]essigsäure-tertbutylester (Schritt
d, 1,7 g, 4,62 mmol) in CH2Cl2 (20
ml) wurde 95 %iges TFA/H2O (1 ml) zugesetzt
und 2 h gerührt.
Die Mischung wurde konzentriert und in Ether zum Erhalt der Titelverbindung
angerieben. MS (APCI) m/z 313 (M + 1).
-
F) Herstellung von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl)lacetamid
-
Entsprechend
der Herstellung von N-(2,2-Dimethyl-7-pyridin-2-yl-chroman-4R-yl)-2R-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid
(Beispiel 14) wurde die Titelverbindung erhalten. MS (APCI) m/z
472 (M + 1).
-
G) Herstellung von N-(6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von N-(6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl)]acetamid
(Schritt f, 0,16 g, 0,34 mmol) in wasserfreiem p-Dioxan (5 ml) wurde
SOCl2 (0,13 g, 1,02 mmol) zugesetzt. Das
Rühren
wurde 3 h fortgesetzt. Die Mischung wurde zum Erhalt eines braunen Öls konzentriert.
MS (APCI) m/z 490 (M + 1).
-
H) Herstellung von N-[6-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-naphthalin-1R-yl]-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von N-(6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1R-yl)-2-[3-oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2R-yl]acetamid
(Schritt g, 0,16 g, 0,32 mmol) in wasserfreiem p-Dioxan (2 ml) wurde N-Methylpiperazin
(0,08 g, 1,1 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde 2 h fortgesetzt.
Die Mischung wurde konzentriert, in H
2O
aufgenommen, und ein geibbraunfarbener Feststoff wurde abfiltriert.
Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet und durch präparative
TLC zum Erhalt eines gelbbraunen Feststoffs gereinigt. MS (APCI) m/z
554 (M + 1). Beispiel
16
3-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)-methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1(R,S)-carbonsäure-tert-butylester
-
A) Herstellung von 3(R,S)-Methoxycarbonylmethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazincarbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einem 250 ml-Rundkolben, der Methyl-4-Bocpiperazin-2(R,S)acetat
(2,0 g, 7,7 mmol, Astatech) in THF (5 ml) enthielt, wurde 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid
(1,9 g, 7,7 mmol, Aldrich) und gesättigtes K2CO3 (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 20 h bei RT gerührt.
Die Verbindung wurde mit EtOAc (25 ml) extrahiert, und die organische
Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck, gefolgt
von einer Säulenchromatografie über Silicagel
mit Hexan : EtOAc = 3:1 ergab die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI,
pos. ion.) m/z: 467 (M + 1).
-
B) Herstellung von 3(R,S)-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einem 200 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-Methoxycarbonylmethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
[3,0 g, 6,4 mmol, Schritt (a)] in THF (10 ml) enthielt, wurde LiOH
(0,81 g, 19 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht
bei RT gerührt.
Die Mischung wurde mit 2 N HCl auf pH 6 angesäuert, und die Verbindung wurde
mit EtOAc (2 × 30
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml)
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Eine Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck ergab
die Titelverbindung als weißen
Feststoff. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 453 (M + 1).
-
C) Herstellung von 3(R,S)-[6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
[0,30 g, 0,66 mmol, Schritt (b)] in DMF (8 ml) enthielt, wurde 5(R)-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol
(0,12 g, 0,66 mmol), HATU (0, 88 g, 2,3 mmol, PerSeptive Biosystem)
und DIEA (0,40 ml, 2,3 mmol, Aldrich) zu gesetzt. Die Mischung wurde
20 h bei RT gerührt.
Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) gequencht, und die Verbindung
wurde mit EtOAc (2 × 20
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (2 × 10 ml)
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel
mit Hexan : EtOAc = 1:1 ergab die Titelverbindung als klares I.
MS (ESI, pos. ion.) m/z: 612 (M + 1).
-
D) Herstellung von 3(R,S)-[6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]l-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxyl-carbonsäure-tertbutylester
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben, der 3(R,S)-[6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 (R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tertbutylester
[0,39 g, 0,64 mmol, Schritt (c)] in CH2Cl2 (10 ml) erhielt, wurde MnO2 (0,83
g, 9,6 mmol, Aldrich) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h
bei RT gerührt.
Nach einer Filtration durch Celite® wurde die Lösung unter vermindertem Druck
zum Erhalt der Titelverbindung als weißes Pulver konzentriert. MS
(ESI, pos. ion.) m/z: 611 (M + 1).
-
E) Herstellung von 3(R,S)-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters
-
Zu
einem 50 ml-Reaktionsrohr, das 3(R,S)-[6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl)methyl]-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)carboxylcarbonsäure-tert-butylester
[0,35 g, 0,58 mmol, Schritt (d)] in DMF (10 ml) enthielt, wurde
tert-Butylamin (0,61 ml, 5,8 mmol, Aldrich) und AcOH (33 μl, 0,58 mmol)
zugesetzt. Das Reaktionsrohr wurde verschlossen, und die Mischung
wurde 1 h bei 55°C
gerührt.
Nach dem Abkühlen
auf RT wurde NaBH(OAc)
3 (0,35 g, 2, 88 mmol,
Aldrich) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die
Reaktion wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung (5 ml) gequencht, und
die Verbindung wurde mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase
wurde mit 5 %iger Kochsalzlösung
(2 × 5
ml) gewaschen, über
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Säulenchromatografie über Silicagel
mit Hexan : EtOAc: MeOH = 5:5:1 ergab die Titelverbindung als klares Öl. MS (ESI,
pos. ion.) m/z: 667 (M + 1). Beispiel
17
N-[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-2-[1-(3-triffuormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2(R,S)-ylacetamid
-
Zu
einem 50 ml-Rundkolben wurden 3(R,S)-{[6-(tert-Butylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
(33 mg, 0,050 mmol, Beispiel 16) und HCl (1,5 ml, 6,0 mmol, 4,0
M in 1,4-Dioxan, Aldrich) und MeOH (2 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 1 h bei RT gerührt.
Die Lösung
wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt der Verbindung als weißer Feststoff
konzentriert. MS (ESI, pos. ion.) m/z: 567 (M + 1). Beispiel
18
2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-[6-(1-piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]acetamid
-
A) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
-
Zu
einem 1 I-Rundkolben, der mit 6-Hydroxy-1-tetralon (Aldrich, 21,97
g, 0,136 mol) bei 0°C
beschickt war, wurde CH2Cl2 (500
ml) und Pyridin (Aldrich, 11 ml, 0,136 mmol) zugesetzt. Trifluorsulfonsäureanhydrid (Aldrich,
23 ml, 0,136 mmol) wurde durch einen Zugabetrichter während einer
Zeit von 12 min zugesetzt. Die Mischung wurde nach und nach auf
RT erwärmt
und über
Nacht bei RT gerührt.
Der Rückstand
wurde mit Wasser verdünnt,
und zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit
1 N HCl (2 × 100
ml), gesättigtem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach einer Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck
wurde das Rohmaterial durch Flash-Chromatografie (5 bis 11 % EtOAc-Hexan)
zum Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt. MS (ESI): 295
(M + H)+.
-
B) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(S)-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
-
Zu
einem trockenen Dreihalskolben, der (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin
(Aldrich, 1,94 ml, 1,0 M in Toluol, 1,93 mmol, 0,05 Äquiv.) unter
N2 enthielt, wurde eine Lösung von
BH3-Me2S (Aldrich,
3,30 ml, 34,80 mmol, 0,9 Äquiv.)
in Toluol (200 ml) durch einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach der
Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
(Schritt a, 11,37 g, 38,67 mmol, 1.0 Äquiv.) in THE (180 ml) wurde
tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach der Zugabe
wurde die Reaktionsmischung 40 min bei RT gerührt und dann mit MeOH gequencht.
Das Lösemittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde
mit H2O (50 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ether
(3 × 150
ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung wurde als weißlicher
Feststoff durch Flash-Chromatografie (16 bis 22 % EtOAc-Hexan) erhalten.
-
C) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
-
Zu
einer Lösung
von Trifluormethansulfonsäure-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt
b, 11,2 g, 37,9 mmol, 1,0 Äquiv.)
in THF (150 ml) bei RT wurde DPPA (Aldrich, 11,1 ml, 51,6 mmol,
1,36 Äquiv.)
zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und DBU (Aldrich, 7,7
ml, 51,6 mmol, 1,36 Äquiv.)
wurde langsam durch eine Spritze zugesetzt. Die Mischung wurde auf
RT erwärmt
und über
das Wochenende gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Die Rohverbindung wurde in EtOAc (400 ml) aufgelöst. Die organische Schicht
wurde mit NH4Cl (zweimal), H2O
und Kochsalzlösung
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Nach einer Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck
wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatografie (5 % EtOAc-Hexan)
zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
-
D) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
-
Zu
einer Lösung
von Trifluormethansulfonsäure-5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt
c, 10,3 g, 32,1 mmol, 1,0 Äquiv.)
in THF (70 ml) wurden PPh3 (Aldrich, 8,4
g, 32,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und
H2O (30 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde
auf RT erwärmt
und über
Nacht gerührt.
2 N HCl wurde zugesetzt, bis die Mischung sauer war (pH = 1 bis
2). Die Mischung wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase
wurde mit 5 N NaOH neutralisiert, bis der pH 12 bis 13 betrug und
mit Et2O (3 × 150 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt
wurde durch Flash-Chromatografie (6 % MeOH-CH2Cl2) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
-
E) Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-tert-butoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
-
Zu
einer Lösung
von Trifluormethansulfonsäure-5(R)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Schritt
d, 2,0 g, 6,8 mmol, 1,0 Äquiv.)
in CH2Cl2 (20 ml)
wurden Et3N (1,9 ml, 13,6 mmol, 2,0 Äquiv.) und Di-tert-butylcarbonat
(Aldrich, 1,8 g, 8,1 mmol, 1,2 Äquiv.)
zugesetzt. Die Mischung wurde über
Nacht bei RT gerührt,
mit gesättigtem
NaHCO3 (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen
und über
Na2SO4 getrocknet. Nach
einer Filtration und Kon zentration unter vermindertem Druck wurde
das Rohprodukt durch Flash-Chromatografie (4 bis 10 % EtOAc-Hexan)
zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
-
F) Herstellung von [6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
von Trifluormethansulfonsäure-5-tert-butoxycarbonylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester
(Schritt e, 1,89 g, 4,79 mmol, 1,0 Äquiv.) in CH3CN
(25 ml), gespült
mit N2, wurden Palladium(II)acetat (Strem
Chemicals, 65 mg, 0,29 mmol, 0,06 Äquiv.), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (Aldrich, 0,70
g, 1,26 mmol, 0,26 Äquiv.),
K2CO3 (0,99 g, 7,18
mmol, 1,5 Äquiv.)
und N-Allylpiperidin (Lancaster, 3,00 g, 23,96 mmol, 5,0 Äquiv.) zugesetzt.
Das Gefäß wurde
mit einem Septum verschlossen und über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach
dem Abkühlen
auf RT wurde die Mischung mit H2O verdünnt und
mit Et2O (3 ×) extrahiert. Die Etherlösung wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt
wurde durch Flash-Chromatografie (14 bis 21 % EtOAc-Hexan) zum Erhalt
der Titelverbindung gereinigt. MS (ESI): 371 (M + H)+.
-
G) Herstellung von 6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin
-
Zu
einer Lösung
von [6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]carbaminsäure-tert-butylester
in CH2Cl2 (3 ml)
wurde TFA (3 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt und unter
vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit 10 %igem
Na2CO3 neutralisiert,
bis die wässrige
Phase basisch war und dann dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung
konzentriert. MS (ESI): 271 (M + H)+.
-
H) Herstellung von 2-[3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]-N-[6-(1-piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl]acetamid
-
Zu
einem 20 ml-Kolben, der mit einem Rührer ausgerüstet war, wurden [3-Oxo-1-(toluol-4-sulfonyl)piperazin-2-yl]essigsäure (104
mg, 0,33 mmol), 6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylamin
(Schritt g, 90 mg, 0,33 mmol), EDC (Aldrich, 96 mg, 0,50 mmol),
HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,33 mmol) und CH
2Cl
2 (2 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde über
Nacht bei RT gerührt
und mit CH
2Cl
2 (50
ml) verdünnt.
Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO
3 und
Kochsalzlösung
gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt
wurde durch präparative
TLC in 10 % MeOH-CH
2Cl
2 zum
Erhalt der Titelverbindung als eine Mischung von zwei Diastereomeren gereinigt.
MS (ESI): 565 (M + H)
+. Beispiel
19
3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
wurde aus 3-Carboxymethyl-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie
in Beispiel 18 beschrieben hergestellt und ergab einen hellgelben
Feststoff. MS (ESI): 705 (M + H)
+. Beispiel
20 (Referenz)
(R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(2-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-yl)acetamid
-
A. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propannitril
-
Zu
einer Lösung
von 3-Hydroxypropannitril (7,1 g, 0,1 mol) und DMAP (1,22 g, 0,01
mmol) in 30 ml trockenem DCM bei Raumtemperatur wurden NEt3 (30,3 g, 0,3 mol), gefolgt von tert-Butyldiphenylsilylchlorid (27,5
g, 0,1 mol), zugesetzt. Es zeigte sich eine große Menge weißen Feststoffs.
Nach Rühren
bei Raumtemperatur über
Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht,
mit DCM extrahiert, über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, Hexan/EtOAc = 100:2 bis 100:5 bis
100:10) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
B. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin
-
Zu
einer Suspension von NH4Cl (5,35 g, 0,1
mol) in 60 ml trockenem Benzol bei 0°C wurden langsam 50 ml einer
2 M-Lösung
von Trimethylaluminium in Toluol zugesetzt. Nach der vollständigen Zugabe
wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen
und wurde 2 h gerührt,
bis die Gasentwicklung beendet war. Eine Lösung des vorstehenden Nitrils
in 20 ml trockenen Benzols wurde zu dem Aluminiumamid-Reagens zugesetzt,
und die erhaltene Mischung wurde 20 h auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde
langsam auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann vorsichtig in eine Aufschlämmung von 300 ml DCM und 200
g Silicagel gegossen. Sie wurde dann filtriert und gründlich mit
MeOH/DCM (1:2) gewaschen. Nach einer Konzentration und Flash-Säulenchromatografie
(SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:20 zu 100:30
zu EtOAc/2 m NH3 in MeOH = 100:30) ergab
das Produkt als weißen
Feststoff.
-
C. Herstellung von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin-2-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-7,8-dihydrochinazolin-5(6H)on
-
Eine
Lösung
von 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)propanamidin (25 g, 77 mmol) und
2-((Dimethylamino)methylen)cyclohexan-1,3-dion (12,8 g, 77 mmol)
in 400 ml trockenem EtOH wurde 3 h auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Lösemittel
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
D. Herstellung von 2-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-ol
-
Eine
Lösung
des vorstehenden Ketons (2,16 g, 5 mmol) in 30 ml trockenem Methanol
wurde mit NaBH4 (189 mg, 5 mmol) behandelt.
Nach 5 min wurde die Reaktion mit 5 ml gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht.
Das MeOH wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit DCM extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
DCM zu EtOAc) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
E. Herstellung von 5-Azido-2-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin
-
Zu
einer Lösung
des vorstehenden Produkts (2,0 g, 4,63 mmol) in 25 ml Toluol bei –10°C wurde DPPA (1,2
ml, 5,56 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann DBU (0,83 ml,
5,56 mmol) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten
wurde. Nach 16-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft
und direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2,
Hexan/DCM = 1:2) zum Erhalt des Azids als weißer Feststoff unterworfen.
-
F. Herstellung von 2-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-amin
-
Eine
Suspension von 80 ml Pd/C (10 % Gew./Gew.) in einer Lösung des
vorstehenden Azids (800 mg, 1,75 mmol) in 30 ml EtOAc wurde unter
einer H2-Atmosphäre über Nacht gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtO Ac zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/2
M NH3 in MeOH = 2:1) zum Erhalt des Amins
(570 mg, 76 %) als weißer
Feststoff unterworfen.
-
G. Herstellung von 2-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethanol
-
Eine
Lösung
des vorstehenden Produkts (570 mg, 1,32 mmol) in 10 ml THF bei 0°C wurde mit
einer 1 M TBAF-Lösung
in THF (1,56 ml, 1,56 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht
wurde die Reaktionsmischung direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu EtOAc/2 M
NH3 in MeOH = 1:1) zum Erhalt der Titelverbindung
als weißer
Feststoff unterworfen.
-
H. Herstellung von (R)-N-(2-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-5-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
von (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (1,55 g, 5,0 mmol), rohem
2-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethanol (966 mg, 5,0
mmol), HOBt (676 mg, 5,0 mmol) und EDCl (959 mg, 5,0 mmol) in 2,5
ml DMF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Quenchen mit gesättigter NaHCO3-Lösung
wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte
organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu
100:25 zu 100:30) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
I. Herstellung von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5.6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat
-
Zu
einer Lösung
des Produkts aus dem vorherigen Schritt (1,22 g, 2,5 mmol) in trockenem
DCM bei 0°C
wurden MsCl (860 mg, 7,5 mmol), gefolgt von NEt3 (1,25
g, 12,5 mmol) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung
mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc/MeOH
= 100:10 zu 100:15 zu 100:16 zu 100:18) ergab die Titelverbindung
als weißen
Feststoff. MS: 566,2 (M + 1).
-
J. Herstellung von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat
-
Eine
Lösung
von (R)-2-(5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-2-yl)ethylmethansulfonat
(565 mg, 1,0 mmol) und Piperidin (170 mg, 2,0 mmol) in trockenem
DCM bei Raumtemperatur wurde über
Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH
4Cl-Lösung gequencht,
mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Eine Flash-Chromatografie
(SiO
2, EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu
EtOAc/2 M NH
3 in MeOH = 100:15 zu 100:20
zu 100:30) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 555,2 (M
+ 1). Beispiel
21 (Referenz)
(R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(1-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)acetamid
-
A. Herstellung von 1-(2-Hydroxyethyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-4(5H)-on
-
2-Hydroxyethylhydrazin
(1,36 ml, 20 mmol) wurde langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 2-((Dimethylamino)methylen)cyclohexan-1,3-dion
(3,34 g) in Methanol (50 ml) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Lösemittel
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc/MeOH = 100:5 zu 100:7 zu 100:10) ergab die Titelverbindung
als weißen
Feststoff.
-
B. Herstellung von 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-4(5H)on
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Schritt A (14 g, 77,8 mmol) in 100 ml trockenem
DCM wurden NEt3 (22 ml, 155,6 mmol), gefolgt
von TBSCl (14 g, 93,3 mmol) und DMAP (95 mg, 0,78 mmol) zugesetzt.
Nach Rühren
bei Raumtemperatur über
Nacht wurde die Reaktion mit Kochsalzlösung gequencht und mit EtOAc
extrahiert. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
C. Herstellung von 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxu)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-ol
-
Eine
Lösung
des Produkts von Schritt B (21 g, 71,4 mmol) in 200 ml trockenem
MeOH wurde mit NaBH4 (2,7 g, 71,4 mmol)
behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit 15 ml gesättigter
NH4Cl-Lösung
gequencht. Das MeOH wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc/Hexan = 1:1 zu EtOAc) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
D. Herstellung von 4-Azido-1-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol
-
Zu
einer Lösung
des vorstehenden Alkohols (23 g, 77,7 mmol) in 200 ml Toluol bei –10°C wurde DPPA (20
ml, 93,2 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann DBU (13,9 ml,
93,2 mmol) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten
wurde. Nach 18-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft
und direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2,
Hexan/EtOAc = 2:1 zu EtOAc) unterworfen zum Erhalt der Titelverbindung
als farblose Flüssigkeit
zusammen mit 12 g wiedergewonnenem Ausgangsalkohol.
-
E. Herstellung von 1(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amin
-
Eine
Suspension von 150 mg Pd/C (10 % Gew./Gew.) in einer Lösung des
Produkts von Schritt D (2,0 g, 6,23 mmol) in 100 ml EtOAc wurde über Nacht
unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
dann direkt einer Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:20 zu EtOAc/2 M NH3 in MeOH
= 100:20 zu 100:30 zu 100:40) zum Erhalt der Titelverbindung als
weißer
Feststoff unterworfen.
-
F. Herstellung von (R)-N-(1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
von (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (624 mg, 2,0 mmol), 1-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-amin
(649 mg, 2,2 mmol), HOBt (297 mg, 2,2 mmol) und EDCl (422 mg, 2,2
mmol) in 1,2 ml DMF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Quenchen mit einer gesättigten
NaHCO3-Lösung
wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte
organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, EtOAc/MeOH = 100:4 zu 100:8 zu 100:10
zu 100:15) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 590,2 (M
+ 1).
-
G. Herstellung von (R)-N-(1-(2-Hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
des Produkts von Schritt F (810 mg, 1,375 mmol) in 15 ml THF bei
0°C wurde
mit HOAc (991 mg, 16,5 mmol) behandelt, gefolgt von einer 1,0 M-Lösung von
TRAF in THF (5,5 ml, 5,5 mmol). Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht
wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und wurde direkt
einer Flash-Chromatografie (SiO2, EtOAc
zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:18 zu 100:20 zu 100:25 zu 100:30)
zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff unterworfen.
MS: 476,2 (M + 1).
-
H. Herstellung von (R)-2-(4-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)ethylmethansulfonat
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Schritt G (900 mg, 1,89 mmol) in trockenem DCM
bei 0°C
wurden MsCl (0,44 ml, 5,68 mmol), gefolgt von NEt3 (1,3
ml, 9,45 mmol) zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung
mit gesättigter
NaHCO3-Lösung gequencht,
mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, EtOAc/MeOH = 100:12 zu 100:15 zu
100:18 zu 100:20 zu 100:25 zu 100:30) ergab das Rohprodukt als weißen Feststoff.
-
I. Herstellung von ((R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(1-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
des Produkts von Schritt H (220 mg, 0,4 mmol) und Piperidin (135
mg, 1,6 mmol) in trockenem DCM bei Raumtemperatur wurde über Nacht
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH
4Cl-Lösung gequencht,
mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO
2,
EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu EtOAc/2 M NH
3 in
MeOH = 100:15 zu 100:20 zu 100:25) ergab die Titelverbindung als
weißen
Feststoff. MS: 543,2 (M + 1). Beispiel
22
3-((5R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzamid
-
Herstellung von 3-((5R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzamid
-
Zu
einem 25 ml-Druckrohr wurden (R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat
(150 mg, 0,25 mmol), Benzamid-3-boronsäure (Frontier, 63 mg, 0,38 mmol),
Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium (0) (Aldrich, 30 mg, 0,025
mmol), Toluol (1,5 ml), EtOH (0,4 ml) und 1 M NaHCO
3 (0,4
ml) bei Raumtemperatur unter N
2 zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde verschlossen und über Nacht bei 80°C gerührt, auf
Raumtemperatur abgekühlt
und mit EtOAc (40 ml) verdünnt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO
3,
Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Silicagelchromatografie zum Erhalt der Titelverbindung
gereinigt. MS (ESI): 561 (M + H)
+. Beispiel
23
N-((1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
A. Herstellung von tert-Butyl(1R)-6-(2-(hydroxymethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
-
Zu
einem verschlossenen 150 ml-Rohr wurden (R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat
(1,0 g, 3,38 mmol), gefolgt von (2-Hydroxymethylphenyl)boronsäure (677,0 mg,
5,05 mmol), Pd(PPh3)4 (292,0
mg, 0,253 mmol), EtOH (5 ml), NaHCO3 (1
M, 5 ml) und Toluol (20 ml) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde
verschlossen und 20 h auf 80°C
erwärmt.
Die Lösungsmischung
wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die
organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Der Rückstand
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Hex: EtOAc-Mischung von (80:20) ergab die Titelverbindung.
MS m/z: 354,3 (M + H); berechnet für C22H27NO3: 353,47.
-
B. Herstellung von 2-((5R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzoesäure
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-(1R)-6-(2-hydroxymethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
(200,0 mg, 0,565 mmol), gefolgt von 0014 (2
ml), MeON (2 ml), H2O (3 ml), NaIO4 (363,0 mg, 1,70 mmol) und RuCl3 (Hydrat,
6 mg, 0,0289 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde verschlossen
und 2 h bei Raumtemperatur ge rührt.
Die Lösungsmischung
wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die
organische Schicht wurde von RuCl3 durch
Durchleiten durch Celite abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Der Rückstand
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Mischung von CH2Cl2:
MeOH (95:5) ergab die Titelverbindung. MS m/z: 368,4 (M + H); berechnet
für C22H25NO4:
367,45.
-
C. Herstellung von tert-Butyl-(1R)-6-(2-(chlorcarbonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben wurden 2-((5R)-5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)benzoesäure (270,0
mg, 0,735 mmol), gefolgt von CH2Cl2 (15 ml), Oxalylchlorid (0,7 ml, 1,5 mmol)
und DMF (2 Tropfen) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 3 h
bei RT gerührt.
Die Lösungsmischung
wurde zur Trockne eingedampft zum Erhalt der Titelverbindung. MS
m/z: 386,4 (M + H); berechnet für
C22H24ClNO3: 385,89.
-
D. Herstellung von tert-Butyl-(1R)-6-(2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben wurden tert-Butyl-(1R)-6-(2-chlorcarbonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
(150,0 mg, 0,388 mmol), gefolgt von trockenem CH2Cl2 (15 ml), NEt3 (0,11
ml, 1,3 mmol) und Acetamid (86 mg, 1,17 mmol) zugesetzt. Die erhaltene
Mischung wurde 20 h bei RT gerührt.
Das Lösemittel
wurde zur Trockne entfernt. Toluol (15 ml) wurde zugesetzt, und
die Mischung wurde 20 h auf 115°C erwärmt. Das
Lösemittel
wurde entfernt. Der Rückstand
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Mischung von CH2Cl2:
MeOH (95:5) ergab die Titelverbindung (75 mg, 48 %). MS m/z: 406,2
(M + H); berechnet für
C24H27N3O3: 405,3.
-
E. (1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Schritt D (75 mg, 0,184 mmol) in wasserfreiem Ethylacetat
(100 ml) wurden 20 ml 4 N HCl in Dioxan zugesetzt. Die erhaltene
Mischung wurde 3 h bei RT gerührt
und dann zum Erhalt der Titelverbindung als farbloses Glas eingedampft.
MS m/z: 306,2 (M + H); berechnet für C19H19N3O: 305,3.
-
F. Herstellung von N-((1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-(3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Zu
einem 100 ml-Rundkolben wurden (1R)-6-(2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
(25,0 mg, 0,06 mmol), gefolgt von 2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (50
mg, 0,016 mmol), trockenem CH
2Cl
2 (10 ml), HATU (12 mg, 0,03 mmol), EDCl
(13 mg, 0,068 mmol) und Hunigscher Base (0,022 ml, 0,123 mmol) zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde zur Trockne
entfernt. Der Rückstand
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Mischung von CH
2Cl
2:
MeOH (97:3) ergab die Endverbindung. MS m/z: 600,3 (M + H); berechnet
für C
32H
33N
5O
5S: 599,71. Beispiel
24
(R)-2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
A. Herstellung von Diethyl-3-(2-aminoethylamino)pentandioat
-
Zu
Ethylendiamin (13,0 ml, 194 mmol) unter N2 wurde
Diethylglutaconat (3,40 ml, 19,2 mmol) während 5 min zugesetzt. Nach
15 min wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert
und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung getrocknet.
MS: 247,2.
-
B. Herstellung von Ethyl-2-(7-oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)acetat
-
Eine
Lösung
des Produkts von Schritt A (1,34 g, 5,44 mmol) wurde in THF (30
ml) bei 0°C
gerührt. Bu3SnOTf (90 %, 2,73 g, 5,60 mmol) in THF 8,0
ml wurde tropfenweise während
6 min zugesetzt, und die Mischung wurde 22 h auf Rückfluss
erwärmt.
Die Reaktion wurde auf 0°C
abgekühlt,
und Triethylamin (1,52 ml, 10,9 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,135
g, 1,11 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von p-Toluolsulfonylchlorid
(2,09 g, 11,0 mmol) in THF (4,0 ml). Die Reaktion wurde bei RT ablaufen
gelassen und nach 4 h unter verminderten Druck konzentriert. AcOEt
(100 ml) wurde zu dem Rückstand
zugesetzt, und mit 0,1 N wässrigem
HCl (2 × 100
ml), gesättigtem
wässrigem
NaHCO3 (2 × 100 ml) und gesättigtem
wässrigem
NaCl (2 × 100 ml)
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf
Siliciumdioxid (AcOEt → AcOEt/MeOH
= 80/1) zum Erhalt der Titelverbindung chromatografiert. MS: 355,2.
-
C. 2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)essigsäure (3)
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Schritt B (0,416 g, 1,17 mmol) in 1,4-Dioxan (24
ml) und MeOH (24 ml) wurde 0,13 N LiOH (28 ml, 3,6 mmol) zugesetzt,
und die Mischung wurde über
Nacht auf Rückfluss
erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, und AcOEt (400 ml) wurde
zugesetzt und mit gesättigtem
NaCl (5 × 400
ml) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung konzentriert.
MS: 327,1.
-
D. (R)-2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
Zu
einer Mischung von 2-(7-Oxo-4-tosyl-1,4-diazepan-5-yl)essigsäure (0,115
g, 0,352 mmol), (R)-6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
(0,0945 g, 0,387 mmol) und HOBt (< 5
% H
2O, ~0,398 mmol) in DMF (3,0 ml) wurde
EDCl·HCl
(0,0805 g, 0,420 mmol) zugesetzt und über Nacht unter N
2 gerührt. AcOEt
(60 ml) wurde zugesetzt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO
3 (3 × 60 ml)
ungesättigtem wässrigem
NaCl (3 × 60
ml) gewaschen, über
Na
2SO
4 getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde
auf Siliciumdioxid (CH
2Cl
2/MeOH
mit 2 N NH
3 = 10/1) zum Erhalt der Titelverbindung chromatografiert.
MS: 553,1. Beispiel
25
(R)-2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
A. Herstellung von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat
-
2-(2-(Benzyloxycarbonyl)acetamido)essigsäure (1,0
g, 3,75 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol
(730 mg, 4,5 mmol, 1,2 Äquiv.)
wurden in THF (10 ml) 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend af –78°C abgekühlt. In
einem getrennten, im Ofen getrockneten Rundkolben wurde Ethylacetat
(1,9 ml, 19,5 mmol, 5,2 Äquiv.)
in THF (5 ml) auf -78°C
abgekühlt
und mit einer tropfenweisen Zugabe von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
(20 ml einer 1,0 M-Lösung
in THF, 5,3 Äquiv.,
19,8 mmol) behandelt. Nach 90 min wurde die saure Imidazolidlösung in
diesen Kolben mittels einer Kanüle überführt. Die
Reaktionsmischung wurde während
75 min auf Raumtemperatur erwärmt,
mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
(10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden über
MgSO4 konzentriert und auf Silicagel unter
Verwendung von 80 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel gereinigt
zum Erhalt von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat.
MS: 337,2 (M + H)+.
-
B. Herstellung von Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat
-
Eine
Lösung
von Ethyl-4-(2-(benzyloxycarbonyl)acetamido)-3-oxobutanoat (630
mg, 1,87 mmol) in Dioxan (25 ml) wurde mit Pd/C (10 %, 100 mg) behandelt
und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 24 h
gerührt.
Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, das Filtrat wurde
konzentriert, in 1,2-Dichlorethan (25 ml) aufgelöst, mit Natriumcyanborhydrid
(352 mg, 5,61 mmol, 3,0 Äquiv.)
und Zink(II)chlorid (3,8 ml einer 0,5 M- Lösung
in THF, 1,87 mmol, 1,0 Äquiv.)
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 50°C erwärmt, auf
Raumtemperatur abgekühlt
und unter vermindertem Druck konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung
wurde in Dioxan : Wasser = 1:1 (40 ml) aufgelöst, und p-Toluolsulfonylchlorid
(680 mg, 3,74 mmol, 2,0 Äquiv.)
und Natriumcarbonat (1,9 g, 18 mmol, 10,0 Äquiv.) wurden unter Rühren bei
Raumtemperatur zugesetzt. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit
Ethylacetat (50 ml) verdünnt
und mit HCl-Lösung
(10 %), Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, konzentriert und auf Silicagel
unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel
zum Erhalt von Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat gereinigt.
MS: 341,2 (M + H)+.
-
C. Herstellung von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure
-
Ethyl-2-(5-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetat
(500 mg, 1,47 mmol) in THF : Wasser = 4:1 (10 ml) wurde mit LiOH·H2O (75 mg, 1,76 mmol, 1,2 Äquiv.) vermischt
und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung
wurde mit saurem Harz Dowex-50 gequencht, filtriert und zum Erhalt
von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure konzentriert. MS: 313,2
(M + H)+.
-
D. Herstellung von (R)-2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
Das
Kuppeln von 2-(5-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure mit
(R)-6-(Piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
wurde in üblicher
Weise mit Standard-Peptidkupplungsmitteln, wie vorher beispielhaft
erwähnt,
zum Erhalt der Titelverbindung durchgeführt. MS: 539,2 (M + H)
+. Beispiel
26
N-((R)-6-((R,S)-1-(Isobutylamino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Schritt A – Herstellung von (6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Mischung von (5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)methanol
(2,50 g, 14,1 mmol, 1,0 Äquiv.)
und Di-tert-butyldicarbonat (Aldrich, 3,69 g, 16,9 mmol, 1,2 Äquiv.) und
Triethylamin (Aldrich, 2,85 g, 28,2 mmol, 2,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (60 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktion wurde mit H2O (100 ml) gequencht
und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml)
extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Flash-Chromatografie (Silicagel,
0 bis 35 % EtOAc-Hexan) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 278 (M + 1).
-
Schritt B – Herstellung von (6-Formel-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Mischung von (6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester (3,16
g, 11,4 mmol, 1,0 Äquiv.)
und MnO2 (Aldrich, 12,9 g, 148,3 mmol, 13 Äquiv.) in
CH2Cl2 (110 ml)
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen laufen gelassen,
und das Kissen wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml)
gewaschen. Die Konzentration des Filtrats ergab die Titelverbindung
als weißes,
klebriges, halbfestes Produkt. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298 (M +
Na).
-
Schritt C – Herstellung von (6-(1-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]carbaminsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
von (6-Formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tertbutylester
(2,80 g, 10,2 mmol, 1,0 Äquiv.)
in THF (100 ml) bei –78°C wurde langsam
eine Lösung
von MeMgBr [Aldrich, 1,4 M in Toluol/THF (3:1), 29 ml, 40,7 mmol,
4,0 Äquiv.]
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 min bei –78°C gerührt, auf
Raumtemperatur erwärmt
und 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO3 (120 ml) gequencht, und das Rohprodukt
wurde mit EtOAc (3 × 100
ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und kon zentriert. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff
erhalten. MS (ESI, pos. ion) m/z: 292 (M + 1).
-
Schritt D – Herstellung von (6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Mischung von [6-(1-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]carbaminsäuretert-butylester
(2,63 g, 9,04 mmol, 1,0 Äquiv.)
und MnO2 (Aldrich, 10,2 g, 117,5 mmol, 13 Äquiv.) in
CH2Cl2 (100 ml)
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen laufen gelassen,
und das Kissen wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml)
gewaschen. Die Konzentration des Filtrats ergab die Titelverbindung
als weißes,
klebriges, halbfestes Produkt. MS (ESI, pos. ion) m/z: 290 (M +
1).
-
Schritt E – Herstellung von N-((R)-6-Acetyl-1‚2,3,4-tetrahydronaßhthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1- tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Mischung von (6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)carbaminsäure-tert-butylester
(463 mg, 1,6 mmol, 1,0 Äquiv.)
in HCl/EtOAc (4,7 M, 20 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösemittel wurde
mit einem Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene 1-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethanon-Hydrochlorid
wurde unter vermindertem Druck getrocknet.
-
Eine
Mischung von 1-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethanon-Hydrochlorid, (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (500
mg, 1,6 mmol, 1,0 Äquiv.),
EDCl (Aldrich, 552 mg, 2,88 mmol, 1,8 Äquiv.), HOBt (Aldrich, 43 mg,
0,32 mmol, 0,2 Äquiv.)
und Diisobutylethylamin (Aldrich, 416 mg, 3,2 mmol, 2,0 Äquiv.) in
CH2Cl2 (20 ml) wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde mit 5 %iger HCl (80 ml) gequencht. Das Rohprodukt
wurde mit CH2Cl2 (3 × 80 ml)
extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie
(Silicagel, 0 bis 5 % MeOH-CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 484 (M + 1).
-
Schritt F – Herstellung von N-((R)-6-((R,S)-1-(Isobutylam
ino)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Mischung von N-((R)-6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
(120 mg, 0,248 mmol, 1,0 Äquiv.),
Isobutylamin (Aldrich, 145 mg, 1,99 mmol, 8,0 Äquiv.), NaBH(OAc)
3 (Aldrich,
158 mg, 0,744 mmol, 3,0 Äquiv.)
und Eisessig (J. T. Baker, 30 mg, 0,496 mmol, 2,0 Äquiv.) in
ClCH
2CH
2Cl (4 ml)
wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit
gesättigtem NaHCO
3 (60 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde
mit CH
2Cl
2 (3 × 60 ml)
extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie (Silicagel,
0 bis 10 % MeOH-CH
2Cl
2)
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ESI, pos.
ion) m/z: 541 (M + 1). Beispiel
27
tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
-
Herstellung von tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
-
Eine
Mischung von (R)-5-(2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat
(330 mg, 0,562 mmol, 1,0 Äquiv.),
tert-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
(ChemShop, 261 mg, 0,843 mmol, 1,5 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (Aldrich, 65 mg, 0,0562 mmol, 0,1 Äquiv.) in
Toluol (3 ml), Ethanol (0,7 ml) und wässrigem NaHCO3 (1,0
M, 0,7 ml) wurde 20 h unter N2 bei 80°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit gesättigtem
NaHCO3 (60 ml) verdünnt. Das Rohprodukt wurde mit
EtOAc (3 × 60
ml) extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert.
-
Die
Reaktion wurde unter denselben Bedingungen, wie vorstehend beschrieben,
mit 5-(2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,
8-tetrahydronaphthalin-2-yltrifluormethansulfonat (900 mg, 1,53
mmol, 1,0 Äquiv.),
tert-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
(ChemShop, 710 mg, 2,3 mmol, 1,5 Äquiv.) und Pd(PPh3)4 (Aldrich, 177 mg, 0,153 mmol, 0,1 Äquiv.) wiederholt.
-
Die
Reinigung des vereinigten Produkts aus den vorstehenden zwei Versuchen
durch Flash-Säulenchromatografie
(Silicagel, 0 bis 7 % MeOH-CH
2Cl
2) ergab die Titelverbindung als gelbbraunen
Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 623 (M + 1). Beispiel
28
2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
Eine
Mischung von tert-Butyl-4-((R)-5-(2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamido)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
(1,10 g, 1,77 mmol, 1,0 Äquiv.)
in HCl/EtOAc (4,7 M, 20 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktion wurde mit gesättigtem
NaHCO
3 (100 ml) gequencht. Das Produkt wurde
mit CH
2Cl
2 (4 × 100 ml)
extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet und
filtriert. Die Konzentration mit einem Rotationsverdampfer ergab
die Titelverbindung als gelben Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z:
523 (M + 1). Beispiel
29
N-((R)-6-(1-(Cyclopropyl
methyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R,S)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Mischung von 2-((R,S)-3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
(97 mg, 0,19 mmol, 1,0 Äquiv.),
Cyclopropancarbaldehyd (Aldrich, 20,3 mg, 0,29 mmol, 1,5 Äquiv.) und
NaBH(OAc)
3 in ClCH
2CH
2Cl (2 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde mit gesättigtem
NaHCO
3 (30 ml) gequencht. Das Rohprodukt
wurde mit CH
2Cl
2 (3 × 40 ml)
extrahiert. Die Extraktphase wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatografie (Silicagel,
0 bis 10 % MeOH-CH
2Cl
2) ergab die Titelverbindung
als weißen
Feststoff. MS (ESI, pos. ion) m/z: 577 (M + 1). Beispiel
30
2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
A. Herstellung von (S)-tert-Butyl-6-(iodmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
-
Zu
einer Lösung
von (R)-tert-Butyl-6-(hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat (415,5
mg, 1,5 mmol) in Dichlormethan/Ether (1:1, 30 ml) bei Raumtemperatur
wurden Triphenylphosphin (590 mg, 2,25 mmol) und Imidazol (153 mg,
2,25 mmol) zugesetzt. Zu dieser gerührten Lösung wurde dann Iod (571 mg,
2,25 mmol) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurden die Reaktion mit
10 %igem Na2S2O3 (15 ml) gequencht, bis sie eine klare Zweiphasen-Lösung wurde.
Die wässrige
Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organische Phase
wurde über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, Hexan/CH2Cl2 = 3:1 zu reinem CH2Cl2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
B. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-(2-(1,3-dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
-
Zu
einer Lösung
von 1,3-Dithian (1,01 g, 8,4 mmol) in 10 ml trockenem THF bei –30°C wurde tropfenweise
2,5 M n-Butyllithium in Hexan (3,36 ml, 8,4 mmol) zugesetzt. Nach
1,5-stündigem
Rühren
bei –20°C wurde eine
Lösung
des Iodids aus dem vorherigen Schritt (542 mg, 1,4 mmol, azeotropiert
mit Benzol) in 10 ml trockenem THF tropfenweise bei -20°C zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei –5°C bis 0°C gerührt. Sie wurde dann mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
gequencht, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrock net, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Eine Flash-Chromatografie (SiO2, CH2Cl2/Hexan = 1:1
zu 2:1 zu CH2Cl2/EtOAc =
100:3 ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
C. Herstellung von (R)-6-(2-(1,3-Dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-am
in
-
Zu
einer Lösung
des vorstehenden Dithians (146 mg, 0,385 mmol) in 5 ml Methanol
bei Raumtemperatur wurde 4 N HCl in Dioxan (0,48 ml, 1,93 mmol)
zugesetzt. Nach 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand
wurde mit 0,5 ml Triethylamin behandelt und wurde wieder unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Benzol azeotropiert
und direkt in dem nächsten
Schritt verwendet.
-
D. Herstellung von N-((R)-6-((1,3-dithian-2-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2- ((R)-1-(4-chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäure (1,98
g, 6,0 mmol), rohem (R)-6-(2-(1,3-Dithian-2-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-amin
(1.8 g, 6,45 mmol), HOBt (892 mg, 6,6 mmol) und EDCl (1,265 g, 6,6
mmol) in 15 ml DMF wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Quenchen mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
wurde die Reaktionslösung
mit EtOAc/Hexan (1:1, 2 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, Hexan/EtOAc = 2:1 zu 3:2 zu 1:1)
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 609,7 (M
+ 1).
-
E. Herstellung von 2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-oxoethyl)-1‚2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
Dithian
aus dem vorherigen Schritt (3,5 g, 5,56 mmol) und CaCO3 (1,61
g, 16,08 mmol) wurden in 60 ml THF/Wasser (5:1) suspendiert. Dann
wurde eine Lösung
von Hg(ClO4)2 (4,28
g, 10,72 mmol) in 10 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch ein Silicagel-Kissen
mit Hilfe von EtOAc filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan/EtOAc
= 3:2 zu 1:2) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff zusammen mit
230 mg zurückgewonnenem
Ausgangsmaterial.
-
F. Herstellung von 2-((R)-1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-((R)-6-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1‚2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
des Produkts aus Schritt E (63 mg, 0,116 mmol) und Piperidin (20
mg, 0,23 mmol) in 1 ml Dichlorethan wurde Natriumtriacetoxyborhydrid
(49 mg, 0,23 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht
wurde die Reaktionslösung
mit EtOAc verdünnt
und mit gesättigtem
NaHCO
3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Phase wurde über
Na
2SO
4 getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO
2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:10 zu 100:12)
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 573,2 (M
+ 1). Beispiel
31
R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
-
A. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
-
Zu
einer Lösung
von (t-Boc)2O (3,28 g, 15 mmol) und (R)-6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-amin (3,94
g, 15 mmol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (3,0
g, 30 mmol) bei 0°C
zugesetzt. Nach 3-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Lösung
mit EtOAc/Hexan (2:1) verdünnt,
mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und zum Erhalt der Titelverbindung als weißen Feststoff eingedampft.
-
B. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
-
Eine
Mischung des vorstehenden Produkts (1,63 g, 5 mmol), Vinyltributylzinn
(2,2 g, 7 mmol), Tri-t-butylphosphin (101 mg, 0,5 mmol), Triethylamin
(1,0 g, 10 mmol) und Pd2(dba)3 (229
mg, 0,25 mmol) in Toluol (2 ml) wurde 20 min in einem Mikrowellenofen
auf 80°C
erwärmt.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung
mit gesättigtem
NH4Cl gequencht, mit EtOAc extrahiert, getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan zu Hexan/DCM = 2:1 zu 1:1 zu reinem
DCM) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
C. Herstellung von (R)-tert-Butyl-6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbamat
-
TFA
(0,7 ml, 9,07 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des
Produkts aus Schritt A (620 mg, 2,27 mmol) in DCM (10 ml) zugesetzt.
Nach 4-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft.
NEt3 (1 ml) wurde zu dem Rückstand
zugesetzt und wieder eingedampft zum Erhalt des Rohprodukts, das
direkt in dem nächsten
Schritt verwendet wurde.
-
D. Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-vinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
-
Eine
Lösung
von 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)essigsäure (332
mg, 1 mmol), rohem 48999-36 (190 mg, 1,1 mmol), 11 (135 mg, 1 mmol)
und III (191 mg, 1 mmol) in 1 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach dem Quenchen mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte
organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:3 zu 100:5
zu 100:6) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
E. Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Schritt D (280 mg, 0,575 mmol) in 13 ml einer Lösemittelmischung von
t-Butanol/THF/Wasser (10:2:1) wurde NMO (135 mg, 1,15 mmol), zugesetzt,
gefolgt von OsO4 (2,5 % Gew./Gew. in t-Butanol,
175 mg, 0,017 mmol). Nach Rühren
bei Raumtemperatur über
Nacht wurden 4 ml Phosphatpuffer pH 7,2 zugesetzt, gefolgt von NaIO4 (615 mg, 2,875 mmol). Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionslösung
mit EtOAc verdünnt
und mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie (SiO2,
EtOAc/Hexan = 1:1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
-
Herstellung von (R)-2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-oxopiperazin-2-yl)-N-(6-(piperidin-1- ylmethyl)-1‚2‚3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)acetamids
-
Zu
einer Lösung
des Produkts des vorherigen Schritts (60 mg, 0,123 mmol) und Piperidin
(20 mg, 0,23 mmol) in 1 ml Dichlorethan wurde Natriumtriacetoxyborhydrid
(49 mg, 0,23 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht
wurde die Reaktionslösung
mit EtOAc verdünnt
und mit gesättigtem
NaHCO
3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Phase wurde über
Na
2SO
4 getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Flash-Chromatografie
(SiO
2, EtOAc zu EtOAc/MeOH = 100:15 zu 100:20 zu
EtOAc/2,0 M NH
3 in MeOH = 100:15 zu 100:20)
ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. MS: 559,2 (M
+ 1). Beispiel
32
N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
A. Herstellung von (R,E)-tert-Butyl-6-(2-cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- ylcarbamat
-
Zu
einem flammengetrockneten 300 ml-Dreihalsrundkolben wurden Diethylcyanphosphonat
(14,86 g, 83,89 mmol) und THF (100 ml) zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf
0°C wurde
Natriumbis(trimethylsilyl)amid (72,0 ml, 71,90 mmol) tropfenweise über einen
Zugabetrichter zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung auf -78°C abgekühlt, gefolgt
von der tropfenweisen Zugabe von (R)-tert-Butyl-6-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamat
(6,6 g, 23,97 mmol) in THF (60 ml) über den Zugabetrichter. Die
Mischung wurde 18 h gerührt.
Acetoncyanhydrin (3,1 ml, 33,48 mmol) wurde dann tropfen weise über den Zugabetrichter
zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf RT erwärmt, und
das Rühren
wurde 18 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem
NH4Cl gequencht. Das Lösemittel wurde unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Das Rohprodukt
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Mischung von Hex: EtOAc (70:30) ergab die Endverbindung.
MS m/z: 299,12 (M + H); berechnet für C18H22N2O2:
298,23.
-
B. (R,E)-3-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acrylnitril
-
Die
Schutzgruppe aus dem Produkt des vorhergehenden Schritts wurde unter
Verwendung von HCl in Dioxan entfernt und ergab die Titelverbindung
in quantitativer Ausbeute. MS m/z: 199,12 (M + H); berechnet für C13H14N2:
198,23.
-
C. N-((R)-6-((E)-2-Cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Zu
einem 250 ml-Rundkolben wurde (R)-2-(3-Oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)essigsäure (2,0
g, 6,40 mmol), gefolgt von (R,E)-3-(5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)acrylnitril
(1,26 g, 6,40 mmol), trockenem CH2Cl2 (70 ml), HATU (1,2 mg, 3,20 mmol) EDCl
(1,4 g, 7,04 mmol) und Hunigscher Base (2,2 ml, 12,80 mmol) zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde bis zur Trockne
entfernt. Der Rückstand
wurde durch Chromatografie auf Silicagel gereinigt. Die Flution
mit einer Mischung von CH2Cl2: MeOH
(95:5) ergab die Endverbindung (2,1 g, 66 %). MS m/z: 493,3 (M +
H); berechnet für
C26H28N4O4S: 492,6.
-
D. N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
von N-((R)-6-((E)-2-Cyanvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
(1,6 g, 3,25 mmol) in einer Lösemittelmischung
von EtOH:CHCl
3 = 20:1 (40 ml) wurde PtO
2 (221,0 mg, 0,97 mmol) zugesetzt. Die Mischung
wurde mit N
2 gespült, gefolgt von Evakuieren – dies erfolgte
dreimal, um sicherzustellen, dass Luft und N
2 entfernt
waren. Nach dem letzten Evakuieren wurde ein H
2-Ballon
eingeführt.
Die Mischung wurde 20 h bei RT unter H
2 gerührt. Das
Lösemittel
wurde von dem Ka talysator durch Durchleiten durch Celite abgetrennt.
Das Lösemittel
wurde dann zum Erhalt des Endprodukts entfernt. MS m/z: 499,1 (M
+ H); berechnet für
C
26H
34N
4O
4S:- 498,6. Beispiel
33
N-((R)-6-(3-(Diisobutylamino)propyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
von N-((R)-6-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-2-((R)-3-oxo-1-tosylpiperazin-2-yl)acetamid
(650,0 mg, 1,3 mmol) in trockenem DCM (15 ml) wurden Isobutyraldehyd
(240,0 μl, 2,61
mmol) und HOAc (2 Tropfen) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde
bei RT unter N2 gerührt. Nach 1 h zeigte MS die
Bildung von Imin; dann wurde NaBH(OAc)3 (830,0
mg, 3,91 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 10 min gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem
NaHCO3 gequencht. Die organische Schicht
wurde über
Mg SO4 getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatografie
auf Silicagel gereinigt. Die Elution mit einer Mischung von DCM:MeOH
(2 M NH3) (95:5) ergab die Endverbindung.
MS m/z: 611,21 (M + H); berechnet für C34H5ON4O4S:
610,87.
-
Nummern
von Beispielen, die mit "*" markiert sind, zeigen
an, dass die stereochemische Bindung in der α-Stellung des Piperazinonrings
vorherrschend in der R-Konfiguration vorliegt.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in den Beispielen
1 bis 17 beschriebenen Verfahren hergestellt. <Verbindungen, worin
X verschieden ist von CH
2, sind Referenzbeispiele>
Nr. | R2 | Rα | X | MW | MS |
34 | 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl | 1-Piperidinyl | CH2 | 615,215 | 614,7, |
| | | | | 616,7 |
35 | 4-Pentafluorethylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 630,675 | 631,1 |
36 | 3-Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl | tert-Butylamino | O | 619,203 | 619 |
37 | 3-Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-yl | Cyclopentylamino | CH2 | 629,24 | 629 |
38 | 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 594,695 | 595,2 |
39 | 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl | 1-Piperidinyl | CH2 | 606,705 | 607,2 |
40 | 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl | Isobutylamino | CH2 | 594,695 | 595,2 |
41 | 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 608,72 | 609,2 |
42 | 3,5-Dibrom-4-methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 684,49 | 685,1 |
43 | 3,5-diD-4-methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 528,71 | 529,2 |
44 | 3-Trifluormethyl-4-methylphenyl | Hydroxy | CH2 | 539,57 | 540,2 |
45 | 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 615,115 | 615,2 |
46 | 4-Methylphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 540,725 | 541,4 |
47 | 3-Trifluormethylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 578,695 | 579 |
48 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | 4-Methylpiperazin-1-yl | O | 604,17 | 605,3 |
49 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | Tetrahydropyran-4-ylamino | O | 605,15 | 606,2 |
50 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | (Cyclopropylmethyl)amino | O | 575,125 | 576,3 |
51 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | Cyclopentylamino | O | 589,155 | 590,4 |
52 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | Cyclopentylamino | CH2 | 587,18 | 588,3 |
53 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | 4-Methylpiperazin-1-yl | CH2 | 602,195 | 603,4 |
54 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | Tetrahydropyran-4-ylamino | CH2 | 603,18 | 604,3 |
55 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | (Cyclopropylmethyl)amino | CH2 | 573,155 | 574,2 |
56 | 4-Trifluormethoxyphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 596,665 | 597,2 |
57 | 4-Trifluormethoxyphenyl | tert-Butylamino | O | 598,64 | 599 |
58 | 4-Trifluormethoxyphenyl | Isobutylamino | CH2 | 596,665 | 597,2 |
59 | 4-Trifluormethoxyphenyl | (Cyclopropylmethyl)amino | CH2 | 594,65 | 595,2 |
60 | 4-Trifluormethoxyphenyl | Isopropylamino | CH2 | 582,64 | 583,2 |
61 | 4-Trifluormethoxyphenyl | Cyclobutylamino | CH2 | 594,65 | 595,2 |
62 | 4-Trifluormethylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 580,67 | 581,2 |
63 | 4-Trifluormethylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 592,68 | 593,3 |
64 | 4-Trifluormethylphenyl | Isobutylamino | CH2 | 580,67 | 581,2 |
65 | 4-Trifluormethylphenyl | Cyclopentylamino | CH2 | 592,68 | 593,3 |
66 | 4-Methylphenyl | tert-Butylamino | O | 563,115 | 563,4, |
| | | | | 564,4 |
67 | 4-Methylphenyl | 4-Methylpiperazin-1-yl | CH2 | 553,724 | 554,1 |
68 | 4-Methylphenyl | Cyclopentylamino | O | 540,681 | 541,2 |
69 | 3,4-Dichlorphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 609,615 | 609 |
70 | 3,4-Dichlorphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 581,56 | 581 |
71 | 3,4-Dichlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 593,575 | 593 |
72 | 3,4-Dichlorphenyl | 4-Fluorpiperidin-1-yl | CH2 | 611,565 | 611 |
73 | 3,4-Dichlorphenyl | Pyrrolidin-1-yl | CH2 | 579,545 | 579 |
74 | 3,4-Dichlorphenyl | Isobutylamno | CH2 | 581,56 | 581 |
75 | 2,5-Dichlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 593,575 | 593 |
76 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 587,18 | 587 |
77 | 3-Methylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 538,71 | 539 |
78 | 2-Methylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 538,71 | 539 |
79 | 3-Chlor-4-fluorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 577,12 | 577 |
80 | 4-tert-Butylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 580,79 | 581 |
81 | 2,4-Dichlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 593,58 | 593 |
82 | 2-Chlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 559,13 | 559 |
83 | Phenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 524,68 | 525 |
84 | 3-Trifluorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 592,68 | 593 |
85 | 3-Brom-S-chlorthiophen-2-yl | Piperidin-1-yl | CH2 | 644,05 | 645 |
86 | 4-Methylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 538,71 | 539,7 |
87 | 4-Methylphenyl | 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino | CH2 | 567,751 | 568,5 |
88 | 4-Methylphenyl | 4-Fluorpiperidin-1-yl | CH2 | 556,699 | 557,2 |
89 | 4-Methylphenyl | Morpholin-4-yl | CH2 | 540,681 | 541,4 |
90 | 4-Methylphenyl | Isopentylamino | CH2 | 540,725 | 541,4 |
91 | 4-Methylphenyl | Isopentylamino | CH2 | 554,752 | 555,4 |
92 | 4-Methylphenyl | Cyclohexylmethylamino | CH2 | 566,765 | 567,4 |
93 | 4-Methylphenyl | 2-(2-Fluorphenyl)ethylamin | CH2 | 592,73 | 593,2 |
94 | 4-Methylphenyl | Benzylamino | CH2 | 560,715 | 561,4 |
95 | 4-Methylphenyl | Piperidin-1-ylmethyl | CH2 | 552,735 | 553,2 |
96 | 4-Chlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 559,13 | 559,2 |
97 | 4-Chlorphenyl | Morpholin-4-yl | CH2 | 561,1 | 561,2 |
98 | 4-Chlorphenyl | 4-Methylpiperazin-1-yl | CH2 | 574,14 | 574,2 |
99 | 4-Chlorphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 561,145 | 561,2 |
100 | 4-Chlorphenyl | Isobutylamino | CH2 | 547,115 | 547,2 |
101 | 4-Chlorphenyl | Benzylamino | CH2 | 581,135 | 581,2 |
102 | 4-Chlorphenyl | 2-Phenylethylamino | CH2 | 595,16 | 595,2 |
103 | 4-Chlorphenyl | 2-(2-Fluorphenyl)ethylamino | CH2 | 613,15 | 613,2 |
104 | 4-Chlorphenyl | Cyclobutylamino | CH2 | 545,1 | 545,2 |
105 | 4-Chlorphenyl | 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino | CH2 | 588,17 | 588,2 |
106 | 4-Chlorphenyl | Isopentylamino | CH2 | 561,145 | 561,2 |
107 | 4-Chlorphenyl | 4-Fluorpiperidin-1-yl | CH2 | 577,12 | 577,2 |
108 | 4-Chlorphenyl | (Naphth-1-yl-methyl)amino | CH2 | 631,195 | 631,2 |
109 | 4-Chlorphenyl | 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylamino | CH2 | 625,185 | 625,2 |
110 | 4-Chlorphenyl | H | CH2 | 491,01 | 491,2 |
111 | 4-Methylphenyl | 2-Methoxyethylamino | CH2 | 528,67 | 529,2 |
112 | 4-Methylphenyl | 2-Hydroxymethylamino | CH2 | 514,644 | 515,2 |
113 | 3-Methyl-5-chlorthiophen-2-yl | tert-Butylamino | CH2 | 617,23 | 617 |
NT. | R2 | Rα | X | MW | MS |
114 | 3,5-Dibrom-4-methylphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 698,517 | 699 |
115 | 4-Methylphenyl | 4-Fluorpiperidin-1-yl | CH2 | 556,699 | 557,2 |
116 | 4-Methylphenyl | Piperidin-1-yl | O | 540,681 | 541 |
117 | 4-Methylphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 538,709 | 539,2 |
118 | 3,4-Dichlorphenyl | tert-Butylamino | O | 617,979 | 617,2, |
| | | | | 619,2 |
119 | 4-Methylphenyl | tert-Butylamino | O | 528,67 | 529 |
120 | 5-Chlorthiophen-2-yl | 4-Methylpiperazin-1-yl | O | 582,143 | 583 |
121 | 4-Methylphenyl | 4-Methylpiperazin-1-yl | O | 555,696 | 556 |
122 | 4-Chlorphenyl | Piperidin-1-yl | CH2 | 559,128 | 559,2 |
123 | 4-Chlorphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 547,117 | 547,2 |
124 | 4-Chlorphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 561,143 | 561,2 |
125 | 4-Chlorphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | O | 563,115 | 563,2 |
126 | 4-Chlorphenyl | Isobutylamino | CH2 | 547,117 | 547,2 |
127 | 4-Chlorphenyl | Cyclobutylamino | CH2 | 545,101 | 545,2 |
128 | 4-Methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 526,698 | 527,4 |
129 | 4-Methylphenyl | 2,2-Dimethylpropylamino | CH2 | 540,725 | 541,4 |
130 | 4-Methylphenyl | Isobutylamino | CH2 | 526,698 | 527,2 |
131 | 4-Methylphenyl | Isopentylamino | CH2 | 540,725 | 541,2 |
132 | 4-Methylphenyl | (S)-sec-Butylamino | CH2 | 526,698 | 527,2 |
133 | 4-Methylphenyl | 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino | CH2 | 567,751 | 568,2 |
134 | 4-Methylphenyl | Cyclohexylmethylamino | CH2 | 566,763 | 567,2 |
135 | 4-Methylphenyl | Cyclohexylamino | CH2 | 552,736 | 553,2 |
136 | 4-Methylphenyl | (Cyclopropylmethyl)amino | CH2 | 524,682 | 525,2 |
137 | 4-Methylphenyl | Morpholin-4-yl | CH2 | 540,681 | 541,2 |
138 | 4-Methylphenyl | Cyclopentylamino | CH2 | 538,709 | 539,2 |
139 | 4-Methylphenyl | Cyclopropylamino | CH2 | 510,656 | 511,2 |
140 | 4-Methylphenyl | Azepan-1-yl | CH2 | 552,736 | 553,2 |
141 | 4-Methylphenyl | 3-Hydroxypiperidin-1-yl | CH2 | 554,71 | 555,2 |
Nr. | R2 | Rα | X | MW | MS |
142 | 4-Methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 526,698 | 527,4 |
143 | 3,5-Dibrom-4-methylphenyl | tert-Butylamino | CH2 | 684,49 | 685 |
| | | | | |
Nr. | R2 | Rα | X | MW | MS |
144 | 2,4,6-Trimethylphenyl | tert-Butylamino | O | 591,17 | 591,3, |
| | | | | 593,3 |
145 | 3,4-Dichlorphenyl | tert-Butylamino | O | 617,98 | 617,2 |
146 | Naphth-2-yl | tert-Butylamino | O | 599,15 | 599,2, |
| | | | | 601,2 |
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
147 | 3,4-Dichlorphenyl | H | CH2 | 496,413 | 496 |
148 | 4-Methylphenyl | H | SO2 | 491,587 | 492,4 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 26
beschriebenen Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
149 | 4-Methylphenyl | (R)-CH(CH3)-N(H)isobutyl | CH2 | 540,725 | 541 |
150 | 4-Methylphenyl | (R)-CH(CH3)-N(H)cyclopentyl | CH2 | 552,735 | |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in den Beispielen
22, 23 und 27 beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
-
-
-
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 25
beschriebenen Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
179 | 4-Methylphenyl | Piperidin-1-ylmethyl | CH2 | 538,71 | 539,2 |
180 | 4-Methylphenyl | 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 564,745 | 565,2 |
181 | 3,4-Dichlorphenyl | Piperidin-1-ylmethyl | CH2 | 593,575 | 593,2, |
| | | | | 595,2 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 32
und 33 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
182 | 4-Methylphenyl | 3-(Isobutylamino)prop-1-yl | CH2 | 554,75 | 555,4 |
183 | 4-Methylphenyl | 3,3-Bis(isobutylamino)prop-1-yl) | CH2 | 610,86 | 611,4 |
184 | 4-Methylphenyl | 3-((Cyclopentylmethyl)amino)prop-1-yl | CH2 | 580,79 | 581,5 |
185 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | 3-Aminopropyl | CH2 | 547,115 | 548,3 |
186 | 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl | 3-((Pyridin-4-yl-methyl)am ino)prop-3-yl | CH2 | 638,23 | 639,4 |
187* | 4-Methylphenyl | 3-Aminopropyl | CH2 | 498,645 | 499,5 |
188* | 4-Methylphenyl | 3,3-Bis(isobutylamino)prop-1-yl | CH2 | 610,859 | 611,3 |
189* | 4-Methylphenyl | 3-(Isobutylamino)prop-1-yl | CH2 | 554,752 | 555,4 |
190 | 2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl | 3-((Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino)prop-3-yl | CH2 | 645,26 | 645,3 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in Beispiel 18 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
191 | 4-Methylphenyl | 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 564,745 | 565 |
192 | 3-Trifluormethylphenyl | 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 604,735 | 605 |
193 | 4-Methylphenyl | 1-(Piperidin-1-ylmethyl)ethyl | CH2 | 566,763 | 567 |
194 | 4-Methylphenyl | 1-((Isobutylamino)methyl)ethenyl | CH2 | 552,735 | 553 |
195 | 4-Methylphenyl | 1-((tert-Butylamino)methyl)ethenyl | CH2 | 552,735 | 553 |
196 | 4-Methylphenyl | 1-(((Cyclopropylmethyl)amino)methyl)ethenyl | CH2 | 550,72 | 551 |
197 | 4-Methylphenyl | 1-((Cyclobutylamino)methyl)ethenyl | CH2 | 550,72 | 551 |
198 | 4-Methylphenyl | 1-(Azetidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 536,695 | 537 |
199 | 4-Methylphenyl | 1-(4-Fluorpiperidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 582,735 | 583 |
200 | 4-Methylphenyl | 1-((2,2-Dimethylpropyl-amino)methyl)ethenyl | CH2 | 566,765 | 567 |
201* | 4-Methylphenyl | 1-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)ethenyl | CH2 | 550,72 | 551 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden entsprechend den in Beispiel 30 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | X | MW | MS |
202 | 4-Chlorphenyl | 2-Piperidin-1-ylethyl | CH2 | 573,155 | 573,2 |
203 | 4-Chlorphenyl | 2-(Isobutylamino)ethyl | CH2 | 561,145 | 561,2 |
204 | 4-Chlorphenyl | 2-(tert-Butylamino)ethyl | CH2 | 561,145 | 561,2 |
205 | 4-Chlorphenyl | 2-((2,2-Dimethylpropyl)amino)ethyl | CH2 | 575,17 | 575,2 |
206 | 4-Chlorphenyl | 2-(Cyclobutylamino)ethyl | CH2 | 559,13 | 559,2 |
207 | 4-Chlorphenyl | 2-(Benzylamino)ethyl | CH2 | 595,16 | 595,2 |
208 | 4-Chlorphenyl | 2-Morpholin-4-ylethyl | CH2 | 575,125 | 575,1 |
209 | 4-Chlorphenyl | 2-Pyrrolidin-1-ylethyl | CH2 | 559,13 | 559,2 |
210 | 4-Methylphenyl | (Cyclopentylamino)methyl | CH2 | 538,71 | 539,4 |
211* | 4-Methylphenyl | 2-Piperidin-1-ylethyl | CH2 | 552,736 | 553,2 |
212* | 4-Chlorphenyl | 2-Piperidin-1-ylethyl | CH2 | 573,154 | 573,2 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der in Beispiel 31
beschriebenen Verfahren hergestellt.
Nr. | R2 | Rβ | MW | MS |
213 | 4-Chlorphenyl | Piperidin-1-ylmethyl | 559,13 | 559,2 |
213 | 4-Chlorphenyl | 2-((2-Pyrrolidin-1-ylethyl)amino)ethyl | 602,195 | 588,2 |
-
Die
folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines Verfahrens,
wie im Wesentlichen vorstehend beschrieben, hergestellt. Beispiel
215
2-[5,5-Dimethyl-3-oxo-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel
216
2-[3-Oxo-1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel
217
2-[3-Oxo-1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)acetamid Beispiel
218
3-{[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamoyl]methyl}-4-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester Beispiel
219
N-[6-(1-Piperidin-1-ylmethylvinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-[1-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperazin-2-yl]acetamid Beispiel
220
2-((2R)-3-Oxo-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)-2-piperazinyl)-N-((1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)acetamid Beispiel
221
N-((1R)-6-(Hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinyl)-2-((2R)-1-((4-methylphenyl)sulfonyl)-3-oxo-2-piperazinyl)acetamid
-
Die
folgenden Beispiele können
unter Verwendung der vorstehenden Beispiele und allgemeiner Reaktionsschemata
hergestellt werden.
R7' | p |
Piperidin-1-yl | 2 |
(CH3)2N- | 1 |
Piperazin-1-yl | 1 |
4-CH3-piperazin-1-yl | 1 |
(Et2)N- | 1 |
(CH3)(Et)N- | 2 |
Piperazin-1-yl | 2 |
Tabelle
3
R2 |
5,6,7,8-Tetrahyd ronaphth-2-yl |
2-Chinolyl |
Phenyl |
2-Chlorphenyl |
3-Chlorphenyl |
4-Chlorphenyl |
4-Methoxyphenyl |
3,5-Dichlorphenyl |
3-Methoxyphenyl |
3-Fluorphenyl |
3-Biphenyl |
4-Biphenyl |
3-Methylphenyl |
3-CF3-phenyl |
2,4,6-Trichlorphenyl |
2,3,4-Trichlorphenyl |
2,4,5-Trichlorphenyl |
3,4-Dichlorphenyl |
4-t-Butylphenyl |
1-Naphthyl |
4-Methyl-1-naphthyl |
Phenylethenyl |
Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl |
5-(Dimethylamino)naphth-1-yl |
5-Chlor-3-methylphenyl |
Benzothiazol-2-yl |
2,3,4,5,6-Pentamethylphenyl |
6-Methoxy-2-naphthyl |
3-Chlor-4-methylphenyl |
5-Methoxy-3-methylbenzothien-2-yl |
6-Methoxy-3-methylbenzothien-2-yl |
5-Chlor-3-methylbenzothien-2-yl |
3-Methylbenzothien-2-yl |
2,4-Dichlor-5-methylphenyl |
3,5-Dichlor-4-methylphenyl |
2,4-Dichlor-3-methylphenyl |
7-Methoxy-2-naphthyl |
6-Fluorethoxy-2-naphthyl |
3-Methyl-5-trifluormethoxybenzofur-2-yl |
3-Methyl-5-methoxybenzofur-2-yl |
5-Chlorbenzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl |
3-Methyl-5-trifluormethoxybenzothien-2-yl |
6-Ethoxy-2-naphthyl |
2-Cl-4-CF3-phenyl |
6-Bromnaphthyl |
3-Methylbenzofur-2-yl |
3-Chlorbenzoth ien-2-yl |
5-Chlorbenzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl |
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl |
2,3-Dichlorthien-5-yl |
2,5-Dichlorthien-3-yl |
5-Chlor-2-naphthyl |
4-Butoxyphenyl |
3,5-Di(trifluormethyl)phenyl |
5-(Isoxazol-3-yl)thien-2-yl |
2-Chlorthien-5-yl |
4-Chlorbenzo[1,2,5]oxadiazol-7-yl |
2,4-Dichlor-6-methylphenyl |
2,4,6-Trimethylphenyl |
2,5-Dimethylphenyl |
4-Chlor-2,5-dimethylphenyl |
2,5-Dichlorphenyl |
3,4-Difluorphenyl |
3-Chlor-4-fluorphenyl |
2-Methyl-5-trifluormethylphenyl |
4-Methylcyclohexyl |
3,5-Dimethylbenzothien-2-yl |
5-Fluor-3-methylbenzothien-2-yl |
5-Methylbenzothien-2-yl |
5-Chlor-3-methylbenzofur-2-yl |
3-Pyridyl |
R |
7-(Dimethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-4-yl |
7-(Piperidin-1-ylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl |
5-(Piperidin-1-yl)methylindan-1-yl |
6-(4-Methylpiperazin-1-yl)methylindan-1-yl |
4-(Piperazin-1-yl)methylindan-1-yl |
7-(Dimethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl |
R7 |
Piperidin-1-ylmethyl |
CH3NH-methyl |
Piperazin-1-yl-methyl |
4-CH3-piperazin-1-ylmethyl |
(t-But)NH-methyl |
(Et)NH-vinyl |
1-Methylpiperazin-1-yl-vinyl |
R7 |
Piperidin-1-ylmethyl |
CH3NH-methyl |
Piperazin-1-yl-methyl |
4-CH3-piperazin-1-ylmethyl |
(t-But)NH-methyl |
(Et)NH-vinyl |
1-Methylpiperazin-1-ylvinyl |
R7 |
Piperidin-1-ylmethyl |
CH3NH-methyl |
Piperazin-1-yl-methyl |
4-CH3-piperazin-1-ylmethyl |
(t-But)NH-methyl |
(Et)NH-vinyl |
1-Methylpiperazin-1-ylvinyl |
-
Obwohl
die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln
I bis VI mit der Strukturänderung
variieren, kann allgemein die von den Verbindungen der Formeln I
bis VI besessene Aktivität
in vivo nachgewiesen werden. Die pharmakologischen Eigenschaften
der Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Anzahl von
pharmakologischen in vitro-Versuchen bestätigt werden. Die folgenden
beispielhaften pharmakologischen Versu che sind mit den Verbindungen
gemäß der Erfindung
und ihren Salzen durchgeführt
worden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Bindungs-IC50-Werten von B1 bei Dosen von weniger als
20 μM.
-
BIOLOGISCHE PRÜFUNG
-
In
vitro-Bindungsassay für
humanen Bradykinin-B1-Rezeptor und humanen B2-Rezeptor
-
Unterstützende Verfahren
-
Herstellung von Membranen, die humanen
B1- und humanen B2-Bradykinin-Rezeptor exprimieren
-
Membranen
wurden aus CHO-d-AQN-Zellen hergestellt,
die in stabiler Weise mit humaner Bradykinin-B1-Rezeptor-cDNA transfektiert
waren. Zur Herstellung von Membranen in großem Maßstab wurden Zellen in 100
l Suspensionskultur bis zu 1,0 E8 Zellen/ml wachsen gelassen und
dann unter Verwendung der Viafuge durch kontinuierliche Zentrifugation
bei 1000 g geerntet. Für
Pilotstudien wurden Zellen in einer 2 I-Schleuderkultur wachsen
gelassen und durch Zentrifugation (1900 g, 10 min, 4°C) geerntet.
Das Zellpellet wurde mit PBS gewaschen, zentrifugiert (1900 g, 10
min, 4°C),
dann wurden die Zellen in Lysepuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM
EDTA, 5 mM EGTA, 3 mM MgCl2, 10 %(Gew./Vol.)
Sucrose, komplette Proteasehemmer-Tabletten (EDTA-frei)) bis auf
eine Dichte von 14 % Gew./Vol. für
die Passage durch einen Mikrofluidizer (Microfluidics 110S, 3 Durchgänge, 6000
psi) wieder suspendiert. Das erhaltene Zelllysat wurde zentrifugiert (1900
g, 10 min, 4°C),
und die rohe teilchenförmige
Fraktion wurde durch Zentrifugation (142000 g, 1 h, 4°C) des Niedergeschwindigkeits-Überstands
isoliert. Das erhaltene Pellet wurde wieder in 1/3 des ursprünglichen Lysepuffervolumens
suspendiert, homogenisiert und wieder wie vorstehend zentrifugiert.
Das Membranpellet wurde durch Homogenisation in Lagerungspuffer
(25 mM HEPES, pH 7,4, 3 mM MgCl2, 10 % (Gew./Vol)
Sucrose und komplette Proteasehemmer-Tabletten (EDTA-frei)) suspendiert.
Aliquote Anteile zur einmaligen Verwendung wurden hergestellt und
in flüssigem
N2 vor der Lagerung bei –80°C schnellgefroren.
-
Membrane,
die humanen Bradykinin B2R enthielten, wurden von Receptor Biology
(nun Perkin Elmer Life Sciences) erhalten. Sie waren von einer CHO-K1-Linie
abgeleitet, die stabil den humanen 62-Rezeptor exprimiert, entwickelt
von Receptor Biology und anschließend von Amgen gekauft. Für einige
Studien wurden Membranen innerhalb des Hauses aus der gleichen Zeltlinie
unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, das für humane
B1-Rezeptormembranen
beschrieben ist mit der Ausnahme, dass die Zellen in Rollflaschen
wachsen gelassen und unter Verwendung von Cellmate geerntet wurden.
-
Radioligand-Bindungsassav für humanen
B1- und humanen B2-Bradvkinin-Rezeptor
-
Der
humane B1-Rezeptor-Bindungsassay wurde in Polypropylenplatten mit
96 Vertiefungen (Costar 3365) unter Zugabe von 50 μl [3H]-des-Arg10-kallidin
(NET 1064; Perkin Elmer Life Sciences) zu 10 μl Prüfverbindung, verdünnt in 90 μl Assay-Puffer
(24 mM TES, pH 6,8, 1 mM 1,10 o-Phenanthrolin, 0,3 % BSA, 0,5 mM Pefabloc
SC, 2 μg/ml
Aprotinin, 5 μg/ml
Leupeptin und 0,7 μg/ml
Pepstatin A) durchgeführt.
Die Membranen (50 μl)
wurden zuletzt zugesetzt. [3H]-des-Arg10-kallidin wurde aus dem Vorrat in Assay-Puffer
bis zu einer Endkonzentration von ~0,3 nM in dem Assay verdünnt, wurde
aber so eingestellt, wie benötigt,
um eine Konzentration bei oder unter der Kd sicherzustellen, die
für jeden
Ansatz von Rezeptormembranen bestimmt wurde. Eine nicht-spezifische
Bindung wurde mit 2 μM
des-Arg10Leu9-kallidin
definiert. Membranen wurden in Assay-Puffer verdünnt bis auf eine Endkonzentration
von 0,068 nM hB1-Rezeptor in dem Assay. Verbindungen wurden entweder
in DMSO oder ddH2O solubilisiert, auf Polypropylenplatten
(Costar 3365) plattiert, dann serienweise in entweder DMSO oder
Verdünnungspuffer
(20 mM Hepes, pH 7,6, 0,1 % BSA) bis auf eine Endkonzentration von
entweder 5 % DMSO oder ohne DMSO in dem Assay verdünnt. Die
Assay-Mischung wurde durch 1-stündiges
Schütteln
bei RT inkubiert und dann durch GF/C-Platten, vorgetränkt in 0,5
% Polyethylenimin (Unifilter, Perkin Elmer Life Sciences), unter
Verwendung einer Filtermate-Ernteeinrichtung für 96 Platten (Perkin Elmer
Life Sciences) filtriert. Die Filterplatten wurden rasch sechsmal
mit 200 μl
eiskaltem Puffer (50 mM Tris, pH 7,4) gewaschen, in einem Vakuumofen
15 bis 20 min bei 55°C
getrocknet, rückseitig
verstärkt, und
40 μl Microscint
20 pro Vertiefung wurden zugesetzt. Die Platten wurden verschlossen,
und die Aktivität wurde
auf Topcount (Perkin Elmer Life Sciences) unter Verwendung einer
Zählzeit
von 3 min pro Kanal festgestellt.
-
Für den humanen
62-Bradvkinin-Rezeptor wurde das gleiche Verfahren mit den folgenden
Ausnahmen durchgeführt:
[3H]-Bradykinin (NET706; Perkin Elmer Life
Sciences) wurde in einer Endkonzentration von ~0,2 nM verwendet,
und die nicht-spezifische Bindung wurde mit 2 μM Bradykinin definiert. Die
humane B2-Rezeptor-Endkonzentration in dem Assay betrug 0,068 nM.
-
Datenanalyse
-
Die
Daten wurden in XLFit mit der als Vier-Parameter-Logistik y = A
+ ((B – A)/(1
+ ((C/x)^D))) analysiert und mit dem Levenburg-Marquardt-Algorithmus
eingepasst. Rohe cpm wurden in Prozent Kontrollwerte vor der Analyse
(POC = ((Verbindung-cpm – nichtspezifische
cpm)/(ohne Verbindung-cpm – nicht-spezifische cpm)·100))
umgewandelt. Ki-Werte wurden aus IC50 unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung
bestimmt, und Kd-Werte wurden durch direkte
Sättigungsbindung
der Radioliganden bestimmt.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 3b bis 3c, 4, 4b, 5a, 6, 6a, 7, 9 bis
12 und 14 haben Bindungs-Ki-Werte zu dem
hB1-Rezeptor unter einem Wert von 1 μM. Die Verbindungen sollten
Bindungs-Ki-Werte zu dem hB2-Rezeptor über einem
Wert von 1 μM
haben.
-
B1-Hemmungsaktivität in vitro
-
In
vitro-Assay von humaner B1-Rezeptorfunktion unter Verwendung des
Calciumflusses Die Aktivierung des Gq-gebundenen
B1-Rezeptors führt
zu einem Anstieg des intrazellulären
Calciums. Das calciumsensitive Fotoprotein Aequorin kann daher als
ein Indikator der B1-Rezeptoraktivierung verwendet werden. Aequorin
ist ein 21 kDa-Fotoprotein, das einen biolumineszierenden Komplex
bildet, wenn es an den Chromophor-Cofaktor Coelenterazin gebunden
ist. Nach der Bindung von Calcium an diesen Komplex führt eine
Oxidationsreaktion von Coelenterazin zur Herstellung von Apoaequorin,
Coelenteramid, CO2 und Licht, das durch herkömmliche
Luminometrie nachgewiesen werden kann.
-
Es
wurde eine stabile CHO D-/hB1/Aequorin-Zeltlinie etabliert, und
die Zellen wurden in Suspension in Rollflaschen gehalten, die ein
1:1-Verhältnis
von DMEM und HAM F12 (Gibco 11765-047), hohe Glucose (Gibco 11965-084),
10 % wärmeinaktiviertes
dialysiertes Serum (Gibco 26300-061), 1X nicht-essentielle Aminosäuren (Gibco
11140-050), 1X Glutamin-Pen-Strep (Gibco 10378-016), und Hygromycin,
300 μg/ml
(Roche 843555) enthielten. 15 bis 24 h vor dem Luminometerassay
wurden 25000 Zellen/Vertiefung (2,5 E6 Zellen/10 ml/Platte) in Assayplatten
mit 96 Vertiefungen mit schwarzer Seite und klarem Boden (Costar
#3904) plattiert.
-
Die
Medien wurden aus den Vertiefungen entfernt und durch 60 μl serumfreies
HAM F12 mit 30 mM HEPES (pH 7,5) und 15 um Coelenterazin (Coelenterazin
h Luciferin #90608 von Assay Designs) ersetzt. Die Platten wurden
1,5 bis 2 h inkubiert. Zehnpunkt-IC50-Verbindungsplatten,
die 1:3- oder 1:5-Verdünnungen
von Antagonistverbindungen und eine Agonist-Aktivatorplatte (20
nM-Endkonzentration von des-Arg10-Kallidin, EC80)
wurden unter Verwendung von Ham's
F12 mit 30 mM HEPES, pH 7,5, hergestellt. Nach der Coelenterazin-Inkubation
wurde eine automatisierte Flash-Luminometerplattform verwendet,
um die B1-Antagonistverbindungen (aufgelöst in DMSO und verdünnt mit
Puffer auf die erwünschte
Konzentration (End-DMSO-konzentration <1 % DMSO)) auf die Zellplatte zu dispensieren,
eine unter der Zellplatte befindliche CCD-Kamera nahm 12 Bilder
der Zellplatte in Intervallen von 5 Sekunden auf, um zu bestimmen,
ob die Verbindungen eine Agonistaktivität zeigten. Der hB1-Agonist
des-Arg10-Kallidin wurde zu der Zellplatte
zugesetzt, und weitere 12 Bilder wurden aufgezeichnet, um die 1050 des bzw. der Antagonist(en) zu bestimmen.
Die Verbindungen der Beispiele 3c, 7 und 9 bis 12 haben Bindungs-IC50-Werte an die hB1-Rezeptorfunktion unter 1 μM.
-
In
vitro-Assay der hB2-Rezeptorfunktion unter Verwendung des Calciumflusses
Der durch eine hB2-Rezeptoraktivierung induzierte intrazelluläre Calciumfluss
wurde unter Verwendung einer rekombinanten hB2-Zeltlinie (CHO-K1),
erworben von PerkinElmer (Katalog-Nummer: RBHB2C000EA) auf einem
fluorometrischen Bildplattenlesegerät (FLIPR) analysiert. Die Zellen
wurden in T225-Kolben kultiviert, die Ham's F12-Nährstoffmischung (Invitrogen
Corp., Kat.-Nr. 11765-047), 10 % fötales Klon Il-Rinderserum (HyClone, Kat.-Nr.
SH3006603), 1 mM Natriumpyruvat (100 mM-Vorrat, Invitrogen Corp.,
Kat.-Nr. 12454-013) und 0,4 mg/ml Geneticin (G418, 50 mg/ml aktives
Geneticin, Invitrogen, Kat.-Nr. 10131-207) enthielten. Das Kulturmedium
wurde jeden zweiten Tag gewechselt. 24 h vor dem FLIPR-Assay wurden die
hB2/CHO-Zellen einmal mit PBS (Invitrogen, Kat.-Nr.) gewaschen,
und 10 ml Versene (1:5000, Invitrogen, Kat.-Nr. 15040-066) wurden
zu jedem Kolben zugesetzt. Nach 5-minütiger Inkubation bei 37°C wurde Versene
entfernt, und Zellen wurden von dem Kolben abgelöst und wieder in Kulturmedium
suspendiert. Die Zellen wurden gezählt, und 25000 Zellen/Vertiefung
wurden auf Assayplatten mit 96 Vertiefungen und schwarzer Seite
und klarem Boden (Costar # 3904) verbracht. Die Zellen wurden bei
37°C in
einem CO2-Inkubator über Nacht inkubiert.
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Die
Medien wurden von den Zellen abgesaugt und durch 65 μl des Farbstoff-Trägerpuffers
ersetzt. Der Trägerpuffer
wurde hergestellt durch Verdünnen
einer Vorratslösung
von 0,5 mM Fluo-4 AM (Molecular Probes, aufgelöst in DMSO, das 10 % [Gew./Vol.]
Pluronsäure
enthielt) auf eine Konzentration von 1 μM in Clear Dulbecco's Modified Eagle
Medium (DMEM), das 0,1 % BSA, 20 mM HEPES und 2,5 mM Probenecid
enthielt. Die Zellen wurden 1 h bei RT mit Farbstoff beladen. Der überschüssige Farbstoff
wurde durch zweimaliges Waschen der Zellen mit Assay-Puffer entfernt.
Der Assay-Puffer besteht aus Hank's Balanced Salt Solution(HBSS), die
20 mM HEPES, 0,1 % BSA und 2,5 mM Probenecid enthält. Nach
den Waschzyklen wurde ein Volumen von 100 μl in jeder Vertiefung belassen,
und die Platte war zur Untersuchung in dem FLIPR-System bereit.
Einpunkt-POC-Antagonistverbindungsplatten (10 μM Endkonzentration) oder Zehnpunkt-IC50-Verbindungsplatten, die 1:3- oder 1:5-Verdünnungen
von Antagonistverbindungen (aufgelöst in DMSO und mit Puffer auf
die erwünschte
Konzentration verdünnt
(End-DMSO-Konzentration < 1%
DMSO)) und eine Agonist-Aktivatorplatte (0,3 nM Bradykinin-Endkonzentration,
EC80) wurden unter Verwendung von Assay-Puffer
hergestellt. Die Zellplatte und die Verbindungsplatten wurden auf
das FLIPR aufgebracht, und während
des Assays wurden Fluoreszenzmessungen gleichzeitig von sämtlichen
96 Vertiefungen der Zellplatte durchgeführt. Es wurden zehn 1 Sekunde-Ablesungen
durchgeführt,
um eine stabile Grundlinie für
jede Vertiefung zu etablieren, dann wurden 25 μl von der B1-Antagonistplatte
rasch (50 μl/s)
zugesetzt. Das Fluoreszenzsignal wurde in 1 Sekunde (1 Minute) gemessen,
gefolgt von 6 Sekunden- (2 Minuten)-Intervallen für eine Gesamtzeit von 3 Minuten,
um zu bestimmen, ob die Verbindungen Agonistaktivität haben.
Der B2-Agonist Bradykinin wurde zu der Zellplatte zugesetzt, und
weitere 3 Minuten wurden aufgezeichnet, um die prozentuale Hemmung
bei 10 μM
(POC-Platten) oder
die IC50 des Antagonisten zu bestimmen.
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In
vitro-Assays der hB1-Rezeptorbindung auf der Grundlage von Zellen
und Gewebe Diese Studien etablierten die Antagonistaktivität von einigen
Verbindungen an den Bradykinin B1-Rezeptoren in in vitro-Assays
auf Basis von Zellen und isolierten Organen.
- 1. Endothelialer
Zell-B1-spezifischer PGI2-Sekretions-Assay
bei Kaninchen
- 2. B1- und B2-Umbilikalvenen-Assay
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B1-Hemmungsaktivität in vitro
-
Die
Wirksamkeit der Verbindungen als Inhibitoren der B1-Aktivität (d.h.
B1-"Neutralisierung") kann bewertet werden
durch Messen der Fähigkeit
jeder Verbindung, B1-stimulierte CGRP und Substanz P-Freisetzung
und Calciumsignalbildung in neuronalen Kulturen des dorsalen Rückenmarkwurzelganglions
(DRG) zu blockieren.
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Neuronale Kulturen des dorsalen
Rückenmarkwurzelganglions
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Dorsale
Rückenmarkwurzelganglien
werden nacheinander unter aseptischen Bedingungen von sämtlichen
spinalen Segmenten von embryonischen 19 Tage alten (E19) Ratten
präpariert,
die chirurgisch aus dem Uterus von zu einem festgelegten Zeitpunkt
befruchteten, terminal anästhesierten
Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, Wilmington, MA) entnommen
werden. DRG werden in eiskalten L-15-Medien (GibcoBRL, Grand Island,
NY) gesammelt, die 5 % wärmeinaktiviertes
Pferdeserum (GibcoBRL) enthalten, und sämtliches loses Verbindungsgewebe
und Blutgefäße werden
entfernt. Die DRG werden zweimal mit Ca2+ und
Mg2 +-freier, mit
Dulbecco's phosphatgepufferter
Saline (DPBS), pH 7,4 (GibcoBRL) gespült. Die DRG werden in Einzelzellsuspension
unter Verwendung eines Papain-Dissoziationssystems (Worthington
Biochemical Corp., Freehold, NJ) dissoziiert. In kurzen Worten werden
DRG in einer Verdauungslösung,
die 20 U/ml Papain in Earle's
Balanced Salt Solution (EBSS) enthielt, 50 Minuten bei 37°C inkubiert.
Die Zellen werden durch Zerreiben durch feuerpolierte Pasteur-Pipetten
in einem Dissoziationsmedium, bestehend aus MEM/Ham's F12, 1:1,1 mg/ml Ovomucoidinhibitor
und 1 mg/ml Ovalbumin und 0,005 % Deoxyribonuclease I (DNase) dissoziiert.
Die dissoziierten Zellen werden 5 min bei 200 g pelletisiert und
in EBSS, das 1 mg/ml Ovomucoidinhibitor, 1 mg/ml Ovalbumin und 0,005
% DNase enthält,
wieder suspendiert. Die Zeltsuspension wird durch eine Gradientenlösung, die
10 mg/ml Ovomucoidinhibitor, 10 mg/ml Ovalbumin enthält, 6 min
bei 200 g zum Entfernen von Zellbruchstücken zentrifugiert und dann
durch ein Nylonfilter mit einer Maschenzahl von 88 μM (Fisher
Scientific, Pittsburgh, PA) zum Entfernen von Klumpen filtriert.
Die Zellzahl wird mit einem Hämocytometer
bestimmt, und die Zellen werden in mit 100 μg/ml Polyornithin (Sigma, St.
Louis, MO) und 1 μg/ml
Mauslaminin (GibcoBRL) beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen
mit 10 × 103 Zellen/Vertiefung in komplettem Medium
gesät.
Das komplette Medium besteht aus minimalem essentiellem Medium (MEM)
und Ham's F12, 1:1,
Penicillin (100 ug/ml), Streptomycin (100 μg/ml) und 10 % wärmeinaktiviertem
Pferdeserum (GibcoBRL). Die Kulturen werden bei 37°C, 5 % CO2 und 100 % Feuchte gehalten. Zur Regelung
des Wachstums von nicht-neuronalen Zellen werden 5-Fluor-2'-deoxyuridin (75 μM) und Uridin
(180 μM)
in das Medium eingebracht. Zwei Stunden nach dem Plattieren werden
die Zellen mit rekombinantem humanem β-61 oder rekombinantem Ratten-β-B1 bei einer Konzentration
von 10 mg/ml (0,38 nM) behandelt. Positive Kontrollen, die serienverdünnte anti-B1-Antikörper (R&D Systems, Minneapolis,
MN) enthalten, werden auf jede Kulturplatte aufgebracht. Die Verbindungen
werden in zehn Konzentrationen unter Verwendung von 3,16-fachen
Serienverdünnungen
zugesetzt. Sämtliche Proben
werden in komplettem Medium verdünnt,
bevor sie den Kulturen zugesetzt werden. Die Inkubationszeit beträgt gewöhnlich etwa
40 h vor der Messung der VR1-Expression.
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Messung der VR1-Expression in DRG-Neuronen
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Kulturen
werden mit 4 % Paraformaldehyd in Hanks' ausgeglichener Salzlösung 15
min fixiert, mit Superblock (Pierce, Rockford, IL) blockiert und
mit 0,25 % Nonidet P-40 (Sigma) in mit Tris-HCl (Sigma) gepufferter
Saline (TBS) 1 h bei RT blockiert. Kulturen werden einmal mit TBS,
das 0,1 % Tween 20 (Sigma) enthält, gespült und mit
Kaninchen-anti-VR1 IgG (hergestellt bei Amgen) 1,5 h bei RT inkubiert,
gefolgt von einer Inkubation von Eu-markiertem zweitem Anti-Kaninchen-Antikörper (Wallac
Oy, Turku, Finnland) für
1 h bei RT. Nach jeder Antikörperinkubation
werden Waschschritte mit TBS (3 × 5 min unter langsamem Schütteln) durchgeführt. Verstärkerlösung (150
ml/Vertiefung, Wallac Oy) wird den Kulturen zugesetzt. Das Fluoreszenzsignal wird
in einem zeitauflösenden
Fluorometer (Wallac Oy) gemessen. Die VR1-Expression in Proben,
die mit den Verbindungen behandelt sind, wird bestimmt durch Vergleich
mit einer Standardkurve der B1-Titration von 0 bis 1000 ng/ml. Die
prozentuale Hemmung (im Vergleich zu der maximal möglichen
Hemmung) der B1-Wirkung auf die VR1-Expression in DRG-Neuronen wird
bestimmt durch Vergleich mit Kontrollen, die nicht mit B1 behandelt
sind.
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Antinozizeptive Wirkung in
Ratten-und-Affen-Schmerzmodellen in vivo
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Neuropathisches Ratten-Schmerzmodell
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (200 g) wurden mit Isofluran-Inhalieranästhetikum
anästhesiert, und
die linken Lumbalspinalnerven auf der Ebene 15 und 16 werden distal
zu dem dorsalen Rückenmarkwurzelganglion
und vor dem Eingang in den Ischiasnerv fest abge bunden (4-0-Seidennaht),
wie zuerst von Kim und Chung (Kim, S.H.; Chung, J.M., An experimental
model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve
ligation in the rat. Pain 50 : 355-363, (1992)) beschrieben. Die
Einschnitte werden verschlossen, und die Ratten werden sich erholen
gelassen. Dieses Verfahren führt
zu mechanischer (taktiler) Allodynie in der linken Hinterpfote,
bewertet durch das Aufzeichnen des Druckes, bei welchem die betroffene
Pfote (ipsilateral zu der Stelle der Nervenverletzung) von gradierten
Stimuli (von Frey-Filamente in dem Bereich von 4,0 bis 148,1 mN)
zurückgezogen
wurde, die senkrecht zu der plantaren Oberfläche der Pfote (zwischen den
Fußballen)
durch Drahtmaschen-Beobachtungskäfige
angewandt werden. Ein Schwellenwert des Pfotenrückzugs (PWT) wurde bestimmt,
indem die Stimulusstärke
aufeinanderfolgend erhöht
und erniedrigt und die Rückzugdaten
unter Verwendung einer nicht-parametrischen Prüfung nach Dixon analysiert
wurden, wie von Chaplan et al. (Chaplan, S.R., Bach, F.W., Pogrel,
J.W., Chung, J.M., Yaksh, T.L., Quantitative assessment of tactile
allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Meth., 53: 55-63 (1994))
beschrieben.
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Normale
Ratten und Ratten mit vorgetäuschter
Operation (Nerven isoliert, aber nicht abgebunden) halten wenigstens
48,1 mN (äquivalent
zu 15 g) Druck ohne Reaktion aus. Ratten, deren Spinalnerv abgebunden ist,
sprechen auf einen so kleinen Druck wie 4,0 mN (äquivalent zu 0,41 g) auf der
betreffenden Pfote an. Ratten sind in der Studie nur enthalten,
wenn sie keine motorische Dysfunktion (z. B. Nachschleppen oder
Herunterhängen
der Pfote) aufweisen und ihr PWT unter 39,2 mN (äquivalent zu 4,0 g) liegt.
Wenigstens sieben Tage nach der Operation werden die Ratten einmal
durch subkutane Injektion mit Verbindungen (gewöhnlich eine Screeningdosis
von 60 mg/kg) oder einem Kontrollverdünnungsmittel (PBS) behandelt,
und der PWT wurde jeden Tag danach 7 Tage lang bestimmt.
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CFA-Entzündungsschmerzmodell bei Ratten
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (200 g) werden leicht mit Isofluran-Inhalieranästhetikum
anästhesiert,
und in die linke Hinterpfote werden 0,15 ml komplettes Freund's Adjuvans (CFA)
injiziert. Dieses Verfahren führt
zu mechanischer (taktiler) Allodynie in der linken Hinterpfote,
bewertet durch das Aufzeichnen des Druckes, bei welchem die betroffene
Pfote von gradierten Stimuli (von Frey-Filamente in dem Bereich
von 4,0 bis 148,1 mN) zurückgezogen
wird, die senkrecht zu der plantaren Oberfläche der Pfote (zwischen den
Fußballen)
durch Drahtmaschen-Beobachtungskäfige
angewandt werden. Der PWT wird bestimmt, indem die Stimulusstärke aufeinanderfolgend
erhöht
und erniedrigt und die Rückzugdaten unter
Verwendung einer nicht-parametrischen Prüfung nach Dixon analysiert
werden, wie von Chaplan et al. (1994) beschrieben. Ratten sind in
der Studie nur enthalten, wenn sie keine motorische Dysfunktion
(z. B. Nachschleppen oder Herunterhängen einer Pfote) oder keine
gebrochene Haut aufweisen und ihr PWT unter 39,2 mN (äquivalent
zu 4,0 g) liegt. Wenigstens sieben Tage nach der CFA-Injektion werden
die Ratten einmal durch subkutane Injektion mit Verbindungen (gewöhnlich eine
Screeningdosis von 60 mg/kg) oder einer Kontrolllösung (PBS)
behandelt, und der PWT wird jeden Tag danach 7 Tage lang bestimmt.
Der mittlere Schwellenwert des Pfotenrückzugs (PWT) wird umgewandelt
in Prozent der maximal möglichen
Wirkung (% MPE) unter Verwendung der folgenden Formel: % MPE = 100·(PWT von
behandelten Ratten – PWT
von Kontrollratten)/(15 – PWT
von Kontrollratten). Somit ist der Ausschlusswert von 15 g (148,1
mN) äquivalent
zu 100 % des MPE, und das Kontrollansprechen ist äquivalent
zu 0 % MPE.
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Bei
der Screeningdosis von 60 mg/kg wird von Verbindungen in einem Träger erwartet,
dass sie eine antinozizeptive Wirkung mit einer RD-Beziehung ergeben.
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LPS-Entzündungsmodell bei grünen Meerkatzen
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Die
Wirksamkeit der Verbindungen als Inhibitoren der B1-Aktivität werden
in männlichen
grünen
Meerkatzen (Cercopithaecus aethiops St Kitts) bewertet, die lokal
mit B1-Agonisten gereizt werden, im Wesentlichen wie von deBlois
und Horlick (British Journal of Pharmacology, 132: 327-335 (2002)
beschrieben, was hierdurch durch Bezug in seiner Gesamtheit eingeschlossen
ist.
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Um
zu bestimmen, ob Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch B1
induziertes Ödem
hemmen, werden die nachstehend beschriebenen Studien an männlichen
grünen
Meerkatzen (Cercopithaecus aethiops St Kitts) auf der Caribbean
Primates Ltd. Experimentierfarm (St Kitts, Westindien) durchgeführt. Die
Verfahren werden überwacht
und sind von den Animal Care Committees of the CR-CHUM (Montreal,
Canada) und der Caribbean Primates Ltd. (St Kitts, Westindien) akzeptiert.
Tiere mit einem Gewicht von 6,0 ± 0,5 kg (n = 67) wurden anästhesiert
(50 mg Ketamin kg-1) und mit einer einzigen
intravenösen
Injektion von LPS (90 μg
kg-1) oder Saline (1 ml) über die
Vena saphena vorbehandelt.
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Entzündungsstudien
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Durch
Kinin induziertes Ödem
wird durch den ventralen Hautfalten-Assay (Sciberras et al., 1987)
bewertet. In kurzen Worten wurden anästhesierte Meerkatzen Captopril
(1 mg kg-1 30 min vor dem Assay) injiziert.
Eine einzige subkutane Injektion von dKD, BK oder dem Träger (2 mM
Amastatin in 100 μl
Ringer-Lactat) wird in den ventralen Bereich verabreicht, und der
Anstieg der Dicke der Hautfalten wird 30 bis 45 min unter Verwendung
eines kalibrierten Greifzirkels gemessen. Die Ergebnisse werden
als Unterschied zwischen der Hautfaltendicke vor und nach der subkutanen
Injektion ausgedrückt.
Captopril und Amastatin werden verwendet, um den Abbau von Kininen
an dem Carboxyl- bzw. dem Aminoende zu verringern.
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ANTAGONIST-SCHILD-ANALYSE
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Die
Dosis-Ansprech-Beziehung für
dKd (1 bis 100 nmol) induziertes Ödem wird 24 h nach LPS in Abwesenheit
oder Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen des Antagonisten
bestimmt. BK (30 nmol) wird als positive Kontrolle verwendet.
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ANTAGONIST-ZEIT-VERLAUF
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Der
Zeitverlauf der Hemmung durch den Antagonist wird nach 4, 24 und
48 h, 72 und/oder 96 h nach einer einzigen Bolus-Verabreichung bestimmt.
BK (30 nmol) wird als positive Kontrolle verwendet.
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WIRKSTOFFE
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Ketamin-Hydrochlorid,
LPS, Amastatin und Captopril stammen von Sigma (MO, USA). Sämtliche
Peptide stammen von Phoenix Pharmaceuticals (CA, USA).
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STATISTIKEN
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Werte
sind als mittlerer ±Standardfehler
des Mittelwerts (s.e. mean) angegeben. In Ödemstudien wurde die Vorinjektionsdicke
der Hautfalten von den Werten nach der subkutanen Reizung subtrahiert.
Die Kurvenannäherung
und EC50-Berechnungen wurden unter Verwendung
der Delta Graph 4.0 Software für
Apple Computer erhalten. Daten wurden durch Zweiweganalyse der Varianz,
gefolgt von ungepaartem, one tail Student's t-Test mit Bonferroni-Korrektur verglichen.
P < 0,05 wurde
als statistisch signifikant angesehen.
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FORMULIERUNGEN
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Von
dieser Erfindung ebenfalls umfasst ist eine Klasse von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, welche die aktiven Verbindungen der Formeln I
bis VI in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch
annehmbaren Trägern
und/oder Verdünnungsmittels
und/oder Adjuvanzien (hierin zusammenfassend als "Träger"-Materialien bezeichnet)
und, falls erwünscht,
andere aktive Bestandteile umfasst. Die aktiven Verbindungen der
vorliegenden Erfindung können
auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, bevorzugt in Form einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst
ist, und in einer für
die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis. Die Verbindungen und
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können z. B. oral, mukosal, topisch,
rektal, pulmonal, wie durch Inhalationsspray, oder parenteral, einschließlich intravaskulär, intravenös, intraperitoneal,
subkutan, intramuskulär,
intrasternal und durch Infusionstechniken, in Dosierungseinheitsformulierungen
verabreicht werden, die herkömmliche
pharmazeutisch annehmbare Träger,
Adjuvanzien und Vehikel enthalten.
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Die
pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können gemäß üblichen
Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um Medikamente zur Verabreichung
an Patienten, einschließlich
Menschen und anderer Säuger,
herzustellen.
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Für die orale
Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung z. B. in
Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit
vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird bevorzugt in
Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine definierte Menge
des aktiven Bestandteils enthält.
Beispiele solche Dosiereinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese
können
z. B. eine Menge des aktiven Bestandteils von etwa 1 bis 2000 mg,
bevorzugt etwa 1 bis 500 mg oder 5 bis 1000 mg enthalten. Eine geeignete
tägliche
Dosis für
einen Menschen oder einen anderen Säuger kann in weitem Umfang
abhängig von
dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren variieren, kann aber
wiederum unter Verwendung von Routineverfahren bestimmt werden.
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Die
Menge von Verbindungen, die verabreicht werden, und das Dosierungsschema
zum Behandeln eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder
Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von
Faktoren ab, einschließlich
des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen
Zustands des Patienten, des Krankheitstyps, der Schwere der Krankheit,
dem Verabreichungsweg und der Verabreichungshäu figkeit und der jeweiligen
verwendeten Verbindung. Daher kann das Dosierungsschema in weitem
Umfang variieren, kann aber routinemäßig unter Verwendung von Standardverfahren
bestimmt werden. Eine tägliche
Dosis von etwa 0,01 bis 500 mg/kg, bevorzugt zwischen etwa 0,1 und
etwa 50 mg/kg und bevorzugter etwa 0,1 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht
kann geeignet sein. Die tägliche
Dosis kann in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
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Für therapeutische
Zwecke werden die aktiven Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlich mit
einem oder mehreren Adjuvanzien kombiniert, die für den angezeigten
Verabreichungsweg geeignet sind. Bei einer oralen Verabreichung
können
die Verbindungen zur angenehmen Verabreichung mit Lactose, Sucrose,
Stärkepulver,
Celluloseestern von Alkansäuren,
Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid,
Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine,
Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol
vermischt und dann tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln
oder Tabletten können
eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie
sie in einer Dispersion von aktiver Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose
vorgesehen sein kann.
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In
dem Fall von Psoriasis und anderen Hautkrankheiten kann es bevorzugt
sein, eine topische Präparation
von Verbindungen dieser Erfindung auf den befallenen Bereich zwei-
bis viermal täglich
aufzubringen.
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Für topische
Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen flüssige oder
halbflüssige
Präparationen,
die zum Eindringen durch die Haut (z. B. Linimente, Lotionen, Salben,
Cremes oder Pasten) geeignet sind, und Tropfen, die zur Verabreichung
an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Eine geeignete topische
Dosis von aktivem Wirkstoff einer Verbindung der Erfindung beträgt 0,1 mg
bis 150 mg, verabreicht täglich
ein- bis viermal, bevorzugt ein- oder zweimal. Für die topische Verabreichung
kann der aktive Bestandteil 0,001 bis 10 Gew.-%, z. B. 1 bis 2 Gew.-%,
der Formulierung umfassen, obwohl er so viel wie 10 Gew.-%, aber
bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-%/Gew.-% und bevorzugter 0,1 % bis
1 % der Formulierung umfassen kann.
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Wenn
die aktiven Bestandteile als Salbe formuliert werden, können sie
entweder mit einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbengrundlage
verwendet werden. Alternativ können
die aktiven Bestandteile zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert
werden. Falls erwünscht,
kann die wässrige
Phase der Cremegrundlage z. B. wenigstens 30 Gew.-% eines mehrwertigen
Alkohols, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin,
Polyethylenglycol und Mischungen davon, umfassen. Die topische Formulierung
kann erwünschterweise
eine Verbindung umfassen, welche die Absorption oder das Eindringen
des aktiven Bestandteils durch die Haut oder andere betroffene Bereiche
verstärkt.
Beispiele solcher dermalen Eindringungsverstärker umfassen DMSO und verwandte
Analoge.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
auch mittels eines transdermalen Produkts verabreicht werden. Eine
bevorzugte transdermale Verabreichung erfolgt unter Verwendung eines
Kissens von entweder dem Vorrats- oder porösen Membrantyp oder einer festen
Matrix. In jedem Fall wird das aktive Mittel kontinuierlich aus
dem Vorrat oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für das Mittel
durchlässigen
Klebstoff abgegeben, der sich in Kontakt mit der Haut oder der Mukosa
des Empfängers
befindet. Falls das aktive Mittel durch die Haut absorbiert wird,
wird dem Empfänger
ein geregelter und vorbestimmter Fluss des aktiven Mittels verabreicht.
In dem Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als
Membran wirken.
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Die ölige Phase
der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Bestandteilen
in bekannter Weise zusammengesetzt sein. Obwohl die Phase lediglich
einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch eine Mischung von wenigstens
einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett
und einem Öl
umfassen. Bevorzugt ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem
lipophilen Emulgator enthalten, der als Stabilisator wirkt. Es ist
auch bevorzugt, sowohl ein Öl
als auch ein Fett zu verwenden. Der bzw. die Emulgator(en) mit oder
ohne Stabilisator(en) bilden zusammen das sog. Emulgierwachs, und
das Wachs zusammen mit dem Öl
und dem Fett bilden die sog. Emulgiersalbengrundlage, welche die ölige dispergierte Phase
der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren,
die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung
geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol,
Glycerylmonostearat, Natriumlaurylsulfat, Glyceryldistearat allein
oder mit einem Wachs oder anderen in der Technik bekannten Materialien.
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Die
Auswahl geeigneter Öle
oder Fette für
die Formulierung basiert auf der Erzielung der erwünschten kosmetischen
Eigenschaften, da die Löslichkeit
der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die geeignet sind, um
in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen ver wendet zu werden,
sehr niedrig ist. Daher sollte die Creme bevorzugt ein nicht-fettendes,
nicht-fleckbildendes und abwaschbares Produkt mit einer geeigneten
Konsistenz zur Vermeidung des Auslaufens aus Tuben und anderen Behältern sein.
Gerad- oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester,
wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat,
Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat
oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern können verwendet
werden. Diese können
allen oder in Kombination abhängig
von den erforderlichen Eigenschaften verwendet werden. Alternativ
können
Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes Weichparaffin und/oder
flüssiges
Paraffin oder andere Mineralöle,
verwendet werden.
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Formulierungen,
die für
die topische Verabreichung an das Auge geeignet sind, umfassen Augentropfen,
wo die aktiven Bestandteile in einem geeigneten Träger, insbesondere
ein wässriges
Lösemittel
für die aktiven
Bestandteile, aufgelöst
oder suspendiert sind. Die aktiven Bestandteile sind bevorzugt in
solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20 %,
vorteilhafterweise 0,5 bis 10 % und insbesondere etwa 1,5 Gew.-%
vorhanden.
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Formulierungen
für die
parenterale Verabreichung können
in Form wässriger
oder nichtwässriger
isotonischer steriler Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen.
Diese Lösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern oder Körnchen
unter Verwendung eines oder mehrerer Träger oder Verdünnungsmittel,
die zur Verwendung in den Formulierungen für die orale Verabreichung genannt
sind, oder durch Verwendung anderer geeigneter Dispergier- und Netzmitteln
und Suspendiermitteln hergestellt werden. Die Verbindungen können in
Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol,
Natriumchlorid, Traganthgummi und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere
Adjuvanzien und Verabreichungsarten sind in der pharmazeutischen
Technik bekannt. Der aktive Bestandteil kann auch durch Injektion
als Zusammensetzung mit geeigneten Trägern, einschließlich Saline,
Dextrose oder Wasser, oder mit Cyclodextrin (d.h. Captisol), Co-Lösemittelsolubilisierung
(d.h. Propylenglycol) oder mizellare Solubilisierung (d.h. Tween
80) verabreicht werden.
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Die
sterile injizierbare Präparation
kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem
nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösemittel
sein, z. B. eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösemitteln,
die verwendet werden können,
sind Wasser, Ringer-Lösung
und isotonische Natriumchlorid lösung.
Zusätzlich
werden üblicherweise
sterile fette Öle
als Lösemittel
oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde
fette Öl
verwendet werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei
der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
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Für die pulmonare
Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines
Aerosols oder mit einem Inhalator, das ein Trockenpulveraerosol
enthält,
verabreicht werden.
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Suppositorien
für die
rektale Verabreichung des Wirkstoffs können hergestellt werden durch
Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient,
wie Kakaobutter und Polyethylenglycole, die bei gewöhnlichen
Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig sind,
und daher im Rektum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können üblichen pharmazeutischen Verfahrensschritten, wie
Sterilisation, unterworfen werden und/oder können übliche Adjuvanzien, wie Konservierungsmittel,
Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer usw. enthalten.
Tabletten und Pillen können
zusätzlich
mit erst im Darm löslichen Überzügen hergestellt
werden. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien, wie Netz-,
Süßungs-,
Aromatisierungs- und Parfümierungsmittel,
enthalten.
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Das
Vorhergehende erläutert
lediglich die Erfindung, und es ist nicht beabsichtigt, dass die
Erfindung auf die beschriebenen Verbindungen beschränkt ist.
Variationen und Änderungen,
die für
den Fachmann offensichtlich sind, sollen in dem Bereich und der
Natur der Erfindung sein, die in den beigefügten Patentansprüchen definiert
sind.
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Aus
der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann in einfacher Weise
die wesentlichen Charakteristiken dieser Erfindung ermitteln und
kann – ohne
ihren Bereich zu verlassen, zahlreiche Änderungen und Modifikationen
der Erfindung durchführen,
um sie an verschiedene Verwendungen und Zustände anzupassen.
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Wenn
Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechend der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden, werden keine unannehmbaren toxikologischen
Wirkungen erwartet.