KR20060015626A - 3-[2-(3-아미노-2-옥소-2ｈ-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 유도체 및 카스파제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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스티븐 두란트
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마이클 모티모어
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005068478530-PCT00094
상기 화학식 I에서,
R1은 R6C(O)-, HC(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(0)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물, 카스파제-매개된 질환을 치료하기 위한 이러한 조성물의 사용 방법 및 본 발명의 화합물의 제조방법도 제공한다.
아폽토시스, 카스파제 억제제

Description

3-[2-(3-아미노-2-옥소-2Ｈ-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-4-옥소-펜탄산 유도체 및 카스파제 억제제로서의 이의 용도{3-[2-(3-Amino-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-acetylamino]-4-oxo-pentanoic acid derivatives and their use as caspase inhibitors}
발명의 분야
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 세포의 아폽토시스(apoptosis) 및 염증을 매개하는 카스파제를 억제하는 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 제조방법도 제공한다. 본 발명은 또한 카스파제 활성이 연루된 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물의 용도도 제공한다.
발명의 배경
아폽토시스 또는 예정된 세포 사멸은 유기체가 불필요한 세포를 제거하는 주요 기전이다. 암, 급성 염증 및 자가면역성 질환, 허혈성 질환 및 특정한 신경 퇴행성 질환과 같은 다수의 질병에서는 아폽토시스가 조절되지 않고 과도하게 일어나거나 혹은 일어나지 않는 현상이 관찰된다[참조: Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis 등, Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663].
카스파제는 아폽토시스 및 세포 분해를 위한 신호 경로에서의 주요 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 일족이다[참조:Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]. 이들 신호 경로는 세포 형태와 자극에 따라서, 다양하지만, 모든 아폽토시스는 주요 단백질의 가수 분해로 이르게 하는 공통의 효과기 경로로 모이는 것으로 보인다. 카스파제는 신호 경로의 효과 단계와 이의 개시에서의 상위 스트림에 모두 연관된다. 개시에 연관된 상위 스트림의 카스파제가 활성화되고, 이것이 다시 다음 단계의 아폽토시스에 연관된 다른 카스파제를 활성화시킨다.
최초로 확인된 카스파제인 카스파제-1은 인터류킨 전환 효소 또는 "ICE"로도 알려져 있다. 카스파제-1은 전구체 인터류킨-1β("pIL-1β")를 Asp-116과 Ala-117 사이에서 pIL-1β의 특이적 절단에 의해 친염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파제-1 이외에 11종의 다른 공지된 사람 카스파제도 존재하며, 이들은 모두 아스파르틸 잔기에서 특이적으로 절단한다. 이들은 또한 절단 부위의 N-말단 측면에 4개 이상의 아미노산 잔기를 반드시 필요로 하는 것으로 관찰된다.
카스파제는 선호하거나 우선적으로 인식하는 아미노산 서열에 따라서, 3개의 그룹으로 분류된다. 카스파제 1, 4, 5 및 13이 속한 그룹의 카스파제들은 절단 부위의 N-말단 측면에 있는 4 위치의 소수성 방향족 아미노산을 선호하는 것으로 보인다. 카스파제 2, 3 및 7이 속한 다른 그룹은 절단 부위의 N-말단 측면에 있는 1 및 4 위치의 아스파르틸 잔기, 바람직하게는 서열 Asp-Glu-X-Asp를 인식한다. 카스파제 6, 8, 9 및 10이 속한 세 번째 그룹은 주요 인식 서열에서는 다수의 아미노산들을 허용하지만, 4 위치에 발린 및 류신과 같은 분지된 지방족 측쇄를 갖는 잔 기를 선호하는 것으로 보인다.
카스파제는 인지된 그들의 기능에 따라서도 분류된다. 제1 하위 그룹은 카스파제-1(ICE), 4, 5 및 13으로 구성된다. 이들 카스파제는 친염증성 사이토킨 프로세스에 관련되어 있으며 따라서, 염증에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이 부류에서 가장 많이 연구되는 효소인 카스파제-1은 IL-1β를 단백질 가수 분해적 절단에 의해 활성화시킨다. 따라서, 이 효소는 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 카스파제-1은 항원 제시, T-세포 활성화 및 세포 유착을 조절하는 주요 면역 조절자인 인터페론 감마의 생성을 자극하는 인터페론-γ 유도 인자(IGIF, IL-18로도 알려짐)의 프로세스에도 관련되어 있다.
나머지의 카스파제들이 제2 및 제3 하위 그룹을 구성한다. 이들 효소는 아폽토시스를 일으키는 세포내 신호 경로에서 매우 중요하다. 하나의 하위 그룹은 세포막으로부터의 신호 전달을 포함한 아폽토시스 경로에서의 개시에 연루된 효소로 이루어진다. 이 그룹에는 카스파제-2, 8, 9 및 10이 포함된다. 효과기 카스파제 3, 6 및 7로 이루어지는 또 다른 하위 그룹은 아폽토시스에 의한 조직적 붕괴 및 세포 치사를 초래하는 최종의 하위 스트림 절단에 연루된다. 상위 스트림 신호 전달에 연관된 카스파제는 하위 스트림 카스파제를 활성화시키고, 이것은 DNA 복구 기전을 손상시키며 DNA를 분해하고 세포 골격을 파괴하여 최종적으로 세포를 분해한다.
카스파제에 의해 우선적으로 인식되는 4개 아미노산 서열에 대한 지식은 카스파제 억제제의 개발에 이용되고 있다. 화학식 CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]- CH(R)CH2CO2H(여기서, P2 내지 P4는 최적의 아미노산 인식 서열을 나타내고, R은 카스파제 시스테인 설프히드릴에 결합할 수 있는 알데히드, 니트릴 또는 케톤이다)의 가역적 테트라펩티드 억제제가 제조되었다[참조: Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson 등, Nature 376, 37-43 (1995)]. R이 아실옥시메틸케톤 -COCH2OCOR'(여기서, R'는 예컨대 2,6-디클로로벤조일옥시와 같은 임의로 치환된 페닐이다)인 경우 및 R이 COCH2X(여기서, X는 F 또는 Cl과 같은 이탈 그룹이다)인 경우 유사한 테트라펩티드 인식 서열에 기초한 비가역적 억제제가 제조되었다[참조: Thornberry 등, Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle 등, J Med. Chem. 37, 563-564 (1994)].
세포 아폽토시스의 증가와 관련한 포유동물의 각종 질환을 치료하기 위한 카스파제 억제제의 효용성이 펩티드 카스파제 억제제의 사용에 의해 증명되었다. 예를 들어, 설치류 모델에서 카스파제 억제제는 심근 경색 후 경색 크기를 감소시키고 심근 아폽토시스를 억제하며, 뇌졸중으로 인한 신경 결손 및 병변 부피를 감소시키고, 외상후 아폽토시스 및 외상성 뇌 손상에서의 신경 결손을 감소시키며, 전격성 간 파괴의 치료에 효과적이고, 내독소성 쇼크 후의 생존율을 증가시키는 것으로 보인다[참조: Yaoita 등, Circulation, 97, 276 (1998); Endres 등, J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng 등, J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev 등, J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez 등, J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer 등, Mol. Med., 5, 585 (1999)].
일반적으로, 상술된 펩티드 억제제는 일부의 카스파제 효소에 대해서는 매우 강력한 효능을 갖는다. 그러나, 이 효능이 아폽토시스의 세포 모델에서 항상 반영되는 것은 아니다. 또한, 펩티드 억제제는 전형적으로 낮은 경구 흡수율, 불량한 안정성 및 빠른 대사와 같은 바람직하지 못한 약물학적 특성을 갖는다[참조: Plattner and Norbeck, Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)].
펩티드 유사 억제제인 펩티드 카스파제 억제제의 약물학적 특성의 개선에 대한 필요성이 보고되었다. 이들 중, P3 아미노산이 3-아미노피리딘-2-온 및 5-아미노피리미딘-4-온의 유도체로 치환된 억제제가 보고되었다[참조: 미국 특허 제5,756,466호(Bemis 등); PCT 공개 번호 제WO 95/35308호(Bemis 등); Dolle 등, J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golec 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181, (1997); Semple 등, Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)].
펩티드 억제제의 고유의 문제점으로 인해, 강력하고 안정하며 막을 투과하여 생체내 아폽토시스의 효과적인 억제를 제공하는 소분자의 비펩티드 카스파제 억제제가 계속해서 요구되고 있다. 이러한 화합물은 카스파제 효소가 연루된 상술한 질환의 치료에서 매우 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112005068478530-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 카스파제-매개된 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용 방법도 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법도 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005068478530-PCT00002
상기 화학식 1에서,
R1은 R6C(O)-, HC(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(0)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =NOR7, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005068478530-PCT00003
상기 화학식 1에서,
R1은 R6C(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N(H), N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N(H), N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N(H), N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 R6C(O)-, R6S02- 또는 R6-인 화합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, R1은 R6C(O)-이다. 다른 바람직한 양태에서 R1은 R6S02-이다. 또 다른 바람직한 양태에서 R1은 R6-이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 (R6)2NC(O)- 또는 (R6)OC(0)-인 화합물을 제공한다. 바람직한 양태에서, R1은 (R6)2NC(O)-이다. 다른 바람직한 양태에서 R1은 (R6)(H)NC(O)-이다. 또 다른 바람직한 양태에서 R1은 (R6)OC(O)-이다.
본 발명의 한 양태에서, R6는 각각 독립적으로 (C1-C4)-지방족, (C3-C10)-지환족, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C6-C10)-아릴- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C12)이다(임의로 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, R6는 본 명세서의 임의의 양태에 기재된 바와 같이 치환됨을 이해한다).
다른 양태에서, R6는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)-지방족- 또는 (C6-C10)-아릴-이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족을 형성한다.
다른 양태에서, R6는 각각 독립적으로 (C1-C4)-지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C6-C10)-아릴-(여기서, 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 치환된다)이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족 그룹을 형성한다.
다른 양태에서, R6는 각각 독립적으로 (C1-C4)-지방족- 또는 (C6-C10)-아릴-(여기서, 아릴은 임의로 치환된다)이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족 그룹을 형성한다.
또 다른 양태에서, R6는 각각 독립적으로 (C1-C4)-지방족-, (C3-C7)-지환족-, (C6-C10)-아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 임의로 치환된다)이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족 그룹을 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, R2는 수소, C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬-, -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3 또는 -CN이다. 더욱 바람직하게, R2는 수소, C1-알킬-, C2-알킬- 또는 CF3이다. 더욱 바람직하게 R2는 수소 또는 CF3이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R3는 에틸이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R5는 -CH2O-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R5는 -CH2F이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R8은 (C1-C12)-알킬이다. 더욱 바람직하게, R8은 (C1-C4)-알킬이다.
바람직한 양태에 따르면, 각각의 R 및 J2는 독립적으로 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2 또는 -OC(O)N(R7)2이다.
본원에 사용된 탄소원자 표시는 표기된 정수와 그 사이의 임의의 정수를 가질 수 있다. 예컨대, (C1-C4)-알킬 그룹에서 탄소원자의 개수는 1, 2, 3 또는 4이다. 이는 적합한 그룹 내에 존재하는 원자의 총 개수를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, (C3-C10)-헤테로사이클릴에서 탄소원자와 헤테로원자의 총 개수는 3(아지리딘의 경우), 4, 5, 6(모르폴린의 경우), 7, 8, 9 또는 10이다.
본원에 사용된 지방족 그룹은 특정 개수의 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한다. 원자의 개수가 특정화되지 않은 경우 지방족 그룹은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는다. 이해하는 바와 같이 알케닐 및/또는 알키닐 지방족 그룹은 최소 2개의 탄소원자를 갖는다. 바람직한 지방족 그룹은 (바람직하게는 1 내지 6개의 원자를 갖는) 알킬 그룹이다.
따라서, 달리 언급하지 않는 한 본 발명의 바람직한 지방족 그룹은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는다. 본 발명의 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는다.
사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 3 내지 10개의 탄소원자를 갖고, 선형 융합, 다리 결합 또는 스피로사이클릭을 포함한 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 지환족 그룹은 바람직하게는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이다. 더욱 바람직한 지환족 그룹은 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7원의 사이클로알킬 환이다.
본원에 사용된 "방향족 그룹" 또는 "아릴"이란 1개 이상의 방향족 환을 함유한 6 내지 10원 환계를 의미한다. 방향족 환의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 N, N(R), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 환계를 의미하며, 여기서 1개 이상의 환은 헤테로방향족이다(예: 피리딜, 티오펜 또는 티아졸). 바람직한 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 환이다. 본 발명의 특정 양태에서, 더욱 바람직한 헤테로아릴 그룹은 "=N" 그룹을 함유한 것들이다.
본원에 사용된 헤테로아릴 환의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로사이클"이란 N, N(R), O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 환계를 의미하며, 여기서 어떠한 환도 방향족이 아니다(예: 피페리딘 및 모르폴린). 바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 환이다.
본원에 사용된 헤테로사이클릭 환의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
이들 지환족, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 5- 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환과 임의로 융합될 수 있다. 또한, 각각의 지방족, 아릴, 지환족, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 예로서 카보닐 및 R로부터 독립적으로 선택된 적합한 치환체(바람직하게는 5개 이하, 더욱 바람직하게는 3개 이하, 특히 바람직하게는 0 또는 1개)를 함유할 수 있다. 바람직한 치환체(R 및 J2를 포함)는 할로겐, -OR7, -NO2, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, -OR7, -O-벤질, -O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -C(O)R7, -COOR7 또는 -CON(R7)2이며, 여기서 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다[바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐 및 알키닐이며, 가장 바람직하게는 (C1-C6)-알킬이다]. 이 정의는 과불화된 알킬 그룹을 포함함을 이해해야 한다.
R이 질소 원자 위의 치환체인 본 발명의 양태에서, 바람직한 R 그룹은 -R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 및 -P(O)(H)(OR7)이고, 여기서, R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다[바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐 및 알키닐이며, 가장 바람직하게는 (C1-C6)-알킬이다]. 더욱 바람직하게, 이러한 R 그룹은 -R7 및 -C(O)R7로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 입체화학은 다음과 같이 표시된다.
Figure 112005068478530-PCT00004
본 명세서에 기재된 어떠한 양태도 본 발명의 또 다른 양태를 제공하도록 조합될 수 있다. 본 발명의 특정 양태는 표 1의 화합물에 표시된 치환체로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광역 카스파제 억제제이며, 보고된 화합물에 대해 개선된 아폽토시스 억제 능력을 갖는다[참조: 실시예 42 및 43].
바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제공한다.
Figure 112005068478530-PCT00005
Figure 112005068478530-PCT00006
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 표 1로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112005068478530-PCT00007
Figure 112005068478530-PCT00008
Figure 112005068478530-PCT00009
다른 양태에 따르면, 본 발명은
a) 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및
b) 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
당업자는 본 발명의 특정 화합물이 토오토머 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수 있으며 이러한 모든 형태의 화합물들은 본 발명의 범위에 속함을 명백히 알 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 표시된 화학식은 모든 입체 화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위의 화학식을 포함하는 의미이다. 따라서, 단일 입체 화학 이성체는 물론 본 발명의 에난티오머 및 디아스테레오머 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 표시된 화학식은 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 다른 화합물들도 포함하는 의미이다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환됨을 제외하고는 본 발명과 동일한 화학식을 같은 화합물들도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당업자들에게 알려진 방법 및 하기 실시예에 의해 제조될 수 있다. 예시를 위하여 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 하기 반응식 I 내지 III을 제공한다. 반응식에 표시된 임의의 보호 그룹은 다른 치환체들과의 상용성에 비추어 적합한 경우 달라질 수 있다.
본 발명의 방법에서는 여러 가지 보호 그룹이 사용될 수 있다[참조: T. W. Greene & P. G. M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, John Wiley & Sons, Inc. (1999) 및 이 책의 최초 발행물]. 보호되어야 하는 전형적인 관능 그룹은 아민이다. 아민 및 다른 관능 그룹은 당업자에 공지된 방법에 따라 보호될 수 있다. 아민을 포함한 화합물은 반응 혼합물로부터 단리하거나 하지 않고서 사용될 수 있다.
Figure 112005068478530-PCT00010
(a) EDC/DMAP/HOBt/THF; (b) 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane); (c) TFA/DCM
상기 반응식 I에서, 하기 약어가 사용된다. EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸, THF는 테트라하이드로푸란, TFA는 트리플루오로아세트산, DCM은 디클로로메탄, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. 산(1)을 아미노 알코올(2)과 결합시킨다. 여기서 결합은 EDC/DMAP/HOBt/THF를 사용하는 방법으로 나타내었으나 다른 적합한 조건도 사용가능하다. R4 및 R5의 성질에 따라서, 아미노 알코올 대신에 아미노 케톤을 사용함으로써 이어지는 산화 단계를 막을 수 있다. R5가 CH2F인 플루오로메틸 케톤의 경우, 아미노 알코올(2)은 문헌의 방법에 따라 얻을 수 있다[참조: Revesz 등, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693]. R5가 -CH2O-2,3,5,6-테트라플루오로페닐인 테트라플루오로페녹시 케톤의 경우, 아미노 알코올(2)은 문헌의 방법에 따라 얻을 수 있다[참조: Semple 등, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 1337 (Scheme II)].
최종적으로 화합물(3) 내의 하이드록시 그룹을 산화시키고(예: 데스-마틴 퍼요오디난을 사용) 생성된 화합물을 R4의 성질에 따라 적합하게 처리한다. 예를 들어, 생성물(I)에서 R4가 카복실산이라면 화합물(3) 내의 R4는 반응식의 최종 단계에서 가수 분해되는 에스테르임이 바람직하다. 이 에스테르가 3급-부틸 에스테르인 경우(즉, R4가 CO2tBu인 경우) 트리플루오로아세트산으로 처리하면 산이 얻어질 것이다. 생성물(I) 내의 다른 치환체들이 산성 조건과 맞을 때 에스테르는 3급-부틸 에스테르가 바람직하다.
생성물(I)에서 R4가 에스테르인 경우에는 상응하는 산을 에스테르화하거나, 목적하는 에스테르 그룹을 미리 화합물(2)에 존재하도록 함으로써 에스테르를 제조할 수 있다.
Figure 112005068478530-PCT00011
(a) KF/DMF/ArOH; (b)NaBH4/THF; (c) H2/Pd/C/MeOH
상기 반응식 II에서, 하기 약어가 사용된다. KF는 칼륨 플루오라이드, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, ArOH는 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, THF는 테트라하이드로푸란, MeOH는 메탄올이다. 상업적으로 구입가능한 브로모케톤(4)(R4=CO2tBu)을 2,3,5,6-테트라플루오로페놀 및 칼륨 플루오라이드와 반응시켜서 페녹시 케톤(5)을 수득한다. 그런 다음 케톤을 예컨대 소듐 보로히드라이드와 반응시켜서 알코올(6)을 수득하고, 이것을 예컨대 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화함으로써 아미노 알코올(2)을 수득한다(R4=CO2tBu, R5=CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐).
Figure 112005068478530-PCT00012
(a) H2 Pd/C MeOH ; (b)PhCH20(CO)Cl/Na2C03/H20/THF; (c) (CF3S02)20/2,6-루티딘/DCM; (d) NaH/THF; (e)R1-Cl/Et3N/DMAP/DCM; (f) TFA/DCM
반응식 III에서, 하기 약어가 사용된다. Z는 벤질옥시카보닐 보호 그룹, MeOH는 메탄올, DCM는 디클로로메탄, TFA는 트리플루오로아세트산, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘, THF는 테트라하이드로푸란이다. 반응식 III에 도시된 합성 순서에 따라 피리돈산 유도체(I)를 키랄 형태로 제조할 수 있다. 출발 물질인 (2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르(R2=H)는 문헌[Warner 등, J. Med. Chem. 1994, 37(19), 3090-3099]에 개시된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다. 상업적으로 구입가능한 (R)-3급-부틸-2-하이드록시부티레이트(R3=에틸)를 DCM 중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 2,6-루티딘과 반응시켜서 상응하는 트리플레이트를 수득한다. 트리플레이트를 (2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르의 음이온(THF 중에서 수소화나트륨으로 탈양성자화함으로써 제조)과 반응시켜서 N-알킬화 피리돈을 수득한다. 수소 및 탄소 상 팔라듐을 사용하여 벤질옥시카보닐 보호 그룹을 제거하여 아민을 수득한다. 그런 후 이것을 DCM 중에서 적합한 친전자체인 트리에틸아민 및 DMAP와 반응시킨다. 예컨대 R1이 RC=O(아미드)이어야 하는 경우에는 적합하게 치환된 산 클로라이드를 사용할 수 있다. R1이 RS(=O)2(설폰아미드)이어야 하는 경우에는 적합하게 치환된 설포닐 클로라이드를 사용할 수 있다. R1이 RO(C=O)(카바메이트)이어야 하는 경우에는 적합하게 치환된 클로로포르메이트를 사용할 수 있다. R1이 RN(C=O)(우레아)이어야 하는 경우에는 적합하게 치환된 카바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용할 수 있다. 다른 R1 그룹들도 그에 알맞게 제조될 수 있다. 그런 후, 에스테르를 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시킴으로써 산(1)을 제조할 수 있다. 그런 다음 이 산을 아미노 알코올(2)과 결합시킨다(반응식 I).
따라서, 본 발명의 다른 양태는
(a) 화학식 III의 화합물을 펩티드 커플링 조건 및 용매의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하되, Y가 OH 그룹인 경우에는 (b) OH 그룹을 산화시켜서 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고, R9이 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN인 경우에는 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN을 R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005068478530-PCT00013
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서의 임의의 양태에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00014
상기 화학식 III에서,
R9은 -NO2, -C(O)OR10, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고,
R10은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1- C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이며, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N(H), N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, R10은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R, R2, R3 및 R6는 화학식 I의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00015
상기 화학식 IV에서,
Y는 카보닐 그룹 또는 OH 그룹이고,
R4 및 R5는 화학식 I의 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
커플링 조건은 당업자들에게 공지된 펩티딜 결합을 형성하기 위한 임의의 조건을 사용할 수 있다. 바람직한 커플링 조건은 EDC/DMAP/HOBt이다. 상기 양태에서 바람직한 용매는 THF이다.
바람직한 양태에서, 화학식 III의 화합물은 (c) 화학식 V의 화합물을 탈보호화 조건하에 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 III
Figure 112005068478530-PCT00016
상기 화학식 III에서,
R2, R3 및 R9는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00017
상기 화학식 V에서,
R, R2, R3 및 R9는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
탈보호화 조건은 특정한 보호 그룹(즉, R10)에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, R10이 3급-부틸인 경우, 바람직한 탈보호화 조건은 산 가수 분해를 포함할 것이다. 바람직한 산은 TFA이다. 바람직한 용매는 DCM이다. 더욱 바람직하게 용매 및 가수 분해 조건은 TFA 및 DCM을 포함한다. R10이 메틸 또는 에틸인 경우 바람직한 탈보호화 조건은 염기(예: 수성 NaOH)일 것이다. R10이 벤질인 경우, 벤질 그룹은 수소 분해 반응에 의해 제거될 수 있다.
바람직한 양태에서, 화학식 V의 화합물은 (d) 화학식 VI의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 V
Figure 112005068478530-PCT00018
상기 화학식 V에서,
R2, R3, R9 및 R10은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00019
상기 화학식 VI에서,
R2 및 R9은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00020
상기 화학식 VII에서,
X는 적합한 이탈 그룹이고,
R3 및 R10은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게, X는 -I, -Br, -Cl, -OH, 알킬설포네이트 또는 아릴 설포네이트이다. X가 -OH인 경우 적합한 이탈 그룹은 (예를 들면, 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에서와 같이) 반응계 내에서 생성될 수 있다. 바람직한 설포네이트로는 -O-트리플루오로메탄설포네이트, -O-메탄설포네이트, -O-벤젠설포네이트, -O-p-톨루엔설포네이트, -O-m-니트로벤젠설포네이트 및 -O-p-니트로벤젠설포네이트가 포함된다. 본 발명의 방법에 유용한 적합한 이탈 그룹은 당업계에 잘 알려져 있다[참조: "March's Advanced Organic Chemistry", 제5판, Smith, M. B. 및 March 저, J., John Wiley & Sons, New York (2001)].
음이온의 생성과 양립할 수 있는 임의의 용매가 사용 가능하다. 바람직한 용매로는 DMF, 톨루엔 및 THF가 포함된다.
적합한 염기는 화학식 V 내의 하이드록시 그룹으로부터 양성자를 제거할 수 있는 임의의 염기를 포함한다. 이러한 염기로는 BuLi, LDA, LHMDS 및 NaH가 있다. 바람직하게, 염기는 NaH이다.
본 발명의 다른 양태는 (e) 화학식 IX의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005068478530-PCT00021
상기 화학식 VIII에서,
R2는 -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이고,
R3, R8, R9 및 R10은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00022
상기 화학식 IX에서,
R2 및 R9은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 VII
Figure 112005068478530-PCT00023
상기 화학식 VII에서,
R3 및 R10은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게, X는 -I, -Br, -Cl, -OH, 알킬설포네이트 또는 아릴 설포네이트 이다. X가 -OH인 경우 적합한 이탈 그룹은 (예를 들면, 미쓰노부 반응에서와 같이) 반응계 내에서 생성될 수 있다. 바람직한 설포네이트로는 -O-트리플루오로메탄설포네이트, -O-메탄설포네이트, -O-벤젠설포네이트, -O-p-톨루엔설포네이트, -O-m-니트로벤젠설포네이트 및 -O-p-니트로벤젠설포네이트가 포함된다.
음이온의 생성과 양립할 수 있는 임의의 용매가 사용 가능하다. 이러한 용매로는 DMF, 톨루엔 및 THF가 포함된다. 바람직한 용매는 THF이다.
적합한 염기는 화학식 V 내의 하이드록시 그룹으로부터 양성자를 제거할 수 있는 임의의 염기를 포함한다. 이러한 염기로는 BuLi, LDA, LHMDS 및 NaH가 있다. 바람직하게, 염기는 NaH이다.
본 발명의 다른 양태는 (a) 화학식 VI 또는 IX의 화합물을 본 명세서에 정의된 커플링 조건 및 용매의 존재하에 화학식 X의 화합물과 반응시키되, Y가 OH 그룹인 경우에는 (b) OH 그룹을 산화시켜서 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고, R9이 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN인 경우에는 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN을 R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005068478530-PCT00024
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서의 임의의 양태에 정의된 바와 같다.
화학식 VI 또는 IX
Figure 112005068478530-PCT00025
상기 화학식 VI 또는 IX에서,
R9은 -NO2, -C(O)OR10, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고,
R2, R3 및 R6는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112005068478530-PCT00026
상기 화학식 X에서,
Y는 카보닐 그룹 또는 OH 그룹이고,
R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 IL-1β의 방출, 카스파제 활성 또는 아폽토시스를 직접 억제하는 그들의 능력에 대해 분석할 수 있다. 각각의 활성에 대한 분석법은 당업계에 공지되어 있다. 선택된 분석법을 아래에 설명한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래된다. 이러한 산 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모메이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염으로는 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드 등과 같은 시약을 사용하여 4급화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물을 선택적인 생물학적 특성을 증진시키기 위하여 적합한 기능성을 부가함으로써 변형시킬 수도 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물계(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 투과율을 증가시키고, 경구 가용율을 높이며, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변화시키며 방출 속도를 변화시킴을 포함한다.
이들 조성물에 사용가능한 약제학적으로 허용되는 담체는 제한 없이 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털 지방이 포함된다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에 투여하기 위한 약제로서 제형화된다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식물을 통해 투여될 수 있다. "비경구"란 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여가 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액일 수 있다. 추가로, 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 무균성의 비휘발성 오일이 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 비휘발성 오일 배합물을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 악제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유화액 또는 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 통상 사용되는 기타의 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tweens), 스판(Spans), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용율 증진제도 제형화를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제한 없이 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한 임의의 경구용 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 제형의 경우 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 사용된다. 경구용 캡슐 형태에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 요구되는 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요에 따라 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
달리, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 안에서 녹아 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환 등과 같이 치료 부위가 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이들 각각의 영역 또는 기관에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 투여는 직장용 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장제를 사용하여 달성할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용가능하다.
국소 투여를 위하여, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 제한없이 광물유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화형 왁스 및 물이 포함된다. 달리, 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 적합한 담체로는 제한없이 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
눈에 사용하기 위해서는 약제학적 조성물을 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 함유되거나 되지 않은 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 달리, 눈에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제로서 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제 제조 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 증진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
상술한 조성물은 IL-1 매개성 질환, 아폽토시스 매개성 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 치사 관련 질환 또는 각종 형태의 간 질환의 치료에 특히 유용하다. 이러한 질환으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브(Grave)병, 중증성 근무력증, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 연소기 류마토이드 관절염, 통풍, 베체트(Behcet) 증후군, 스틸(Still) 증후군, 대식세포 활성화 증후군 및 유육종과 같은 류마티스 및 자가면역성 질환; 크리오피린(cryopyrin)-관련성 주기적 증후군[머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 가족성 한냉 두드러기, 만성 유아 신경 피부 및 관절 증후군(별칭: 신생아 발병 다체계 염증 질환) 포함], 가족성 지중해열, TNFR1-관련성 주기적 증후군(TRAPS), 과-IgD 주기적 열 증후군(HIDS) 및 블로우(Blau) 증후군과 같은 자가-염증성 증후군; 건선, 아토피성 피부염, 반흔, 탈모, 좌창 및 천포창과 같은 피부병; 천식, 성인 호흡 부전 증후군, 낭성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 특발성 폐 섬유증과 같은 호흡기 질환; 염증성 복막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 궤양성 직장염, 자가면역성 위염, H.파일로리(pylori)-관련성 위 및 십이지장 궤양 질환, 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 만성 활성 간염, 식이 알코올 과다 섭취 질환, 신장 질환, 다낭성 신장병, 화상, 화상 손상 후의 기관 아폽토시스, 출혈성 쇼크, 기관 부전증(예: 간 부전증, 급성 신부전증 및 급성 호흡 부전증) 및 자궁내막증과 같은 내과 질환; 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 및 장기 이식 거부 반응과 같은 이식 질환; 백혈병 및 관련 질환, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종-관련성 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈 병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종 및 다발성 골수종과 같은 종양; 만성 심장 질환, 급성 심장 질환, 심근 경색증, 심근 허혈증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 경화증, 관상 동맥 우회로 이식술(CABG) 및 급성 관상 동맥 증후군과 같은 심장 혈관 질환; 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 광우병, 뇌 허혈증, 간질, 척추성 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV-관련 뇌염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌졸중으로 인한 신경 손상, 당뇨병성 신경 장애 및 급성 및 만성 통증과 같은 중추 및 말초 신경계 질환; 포도막염, 망막 질환, 당뇨병성 망막증, 녹내장 및 각막염과 같은 안 질환; 바이러스 매개성 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 세균성 이질, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열, 일본 뇌염, HIV 감염, 결핵, 뇌막염, 녹농균 감염증 및 아시네토박터(Acinetobacter) 감염증과 같은 감염성 질환; 및 노화와 같은 기타의 질병이 포함된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 관상 동맥 우회로 이식술과 관련한 합병증의 치료에도 유용하다. 상술한 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 당업계에 공지된 분석법으로 측정시 질환의 정도 또는 카스파제 활성 및/또는 세포 아폽토시스를 검측가능한 수준으로 감소시키기에 충분한 양이어야 한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 약제로는 제한없이 조직 플라스미노겐 활성화제 및 스트렙토키나제와 같은 혈전 용해제를 포함한다. 제2 약제가 사용되는 경우, 제2 약제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과는 별개의 제형으로서 투여되거나 혹은 단일 제형으로서 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 배 합 제제도 제공한다.
본 명세서에 설명된 프로테아제 억제제 화합물은 카스파제 활성 및/또는 아폽토시스를 포함한 질병의 예방 및 치료를 위한 단일 요법에서 체중 1㎏ 당 1일 약 0.01 내지 약 100㎎, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 1일 약 0.5 내지 약 75㎎의 투여량이 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 5회 투여되거나, 연속적 주입에 의해 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기간 또는 구급 진료로서 사용될 수 있다. 단일 투여 제형을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 받는 환자 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게, 이러한 제제는 약 20 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 1종 이상의 부가적 치료제 또는 예방약의 배합물을 포함하는 경우, 화합물과 부가제는 둘 다 단일 치료 요법으로 정상적으로 투여되는 양의 약 10 내지 100%, 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량으로 존재할 것이다.
특정한 환자를 위한 특정의 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 규정식, 투여 시간, 방출 속도, 약물 배합 및 주치의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 정도를 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 활성 성분의 양은 조성물 중의 특정 화합물, 및 존재한다면 기타의 치료제에 따라서도 달라질 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 상술한 질환 중 하나를 갖는 포유동물에 상기 설명된 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 이 양태에서, 환자에 다른 치료제 또는 카스파제 억제제를 추가로 투여하는 경우에는 본 발명의 화합물과 함께 단일 제형으로 혹은 별개의 제형으로 공급할 수 있다. 별개의 제형으로 투여하는 경우, 다른 카스파제 억제제 또는 약제는 본 발명의 화합물을 포함한 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하기 전 또는 후에, 혹은 동시에 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 충분한 이해를 돕도록 제조 및 시험 실시예를 설명하겠다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것일 뿐 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
(S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00027
방법 A:
(S)-2-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00028
디클로로메탄(25㎖) 중의 (R)-3급-부틸 하이드록시부티레이트(1.03g, 6.43mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 2,6-루티딘(1.38g, 12.9mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.45g, 12.2mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 3급-부틸메틸 에테르(150㎖) 및 1M HCl 수용액(30㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 여과 및 농축하여 트리플레이트를 담갈색 오일로서 수득한다.
건조 THF(60㎖) 중의 (2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르[참조: P. Warner 등, J. Med. Chem., 37, 19, 1994, 3090-3099](1.73g, 7.07mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 분산액, 257㎎, 6.43mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 45분간 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 상기 제조한 트리플레이트의 THF(3㎖) 중의 용액에 캐뉼러를 사용하여 서서히 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고 염화암모늄 수용액(10㎖)으로 급냉시킨다. 용매를 대부분 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 NH4Cl 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.48g, 100%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.25 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.47 (1H, dd), 6.32 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.32-7.43 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, br d).
방법 B:
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00029
MeOH(15㎖) 및 EtOAc(15㎖)의 혼합물 중의 (S)-2-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르(2.48g, 6.43mmol)의 용액에 10% Pd/C(250㎎)을 첨가한다. 혼합물을 탈기시키고 수소 분위기 하에(풍선 압축) 실온에서 90분간 교반한다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 패드를 통해 여과한 후 MeOH로 씻어 내린다. 합한 여과액을 감압하게 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체(1.62g, 100%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.21 (1H, m), 4.24 (2H, br s), 5.50 (1H, dd), 6.11 (1H, t), 6.53 (1H, d), 6.77 (1H, d).
방법 C:
(S)-2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00030
디클로로메탄(5㎖) 중의 (S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르(500㎎, 1.98mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(220㎎, 2.18mmol), 이어서 아세트산 무수물(202㎎, 1.98mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 EtOAc와 1M HCl 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 염수(30㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(569㎎, 97%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (3H, t), 1.40 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (1H, m), 5.38 (1H, dd), 6.26 (1H, t), 6.99 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.43 (1H, br s).
방법 D:
(S)-2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산
Figure 112005068478530-PCT00031
디클로로메탄(5㎖) 중의 (S)-2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부 티르산 3급-부틸 에스테르(569㎎, 1.93mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 2시간 동안 교반한다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시킨다. 이 과정을 수 차례 반복하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과한 후 추가의 디에틸 에테르로 세척한다. 이어서, 고체를 진공 하에 일정 중량까지 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체(327㎎, 71%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.78 (3H, t), 2.02-2.17 (5H, m), 4.98 (1H, dd), 6.29 (1H, t), 7.35 (1H, d), 8.21 (1H, d), 9.30 (1H, s), 13.07 (1H, vbr s).
방법 E:
(S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00032
(S)-2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산(100㎎, 0.42mmol), 3-아미노-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르(163㎎, 0.462mmol), HOBt(62㎎, 0.462mmol), DMAP(56㎎, 0.462mmol) 및 THF(5 ㎖)의 혼합물을 0℃로 냉각한 후 EDC(89㎎, 0.462mmol)를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온으로 승온시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(50-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말(221㎎, 92%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88-0.93 (3H, m), 1.37-1.38 (9H, 2s), 1.86-1.96 (1H, m), 2.15-2.25 (4H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 3.70-4.64 (5H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 6.30-6.35 (1H, m), 6.75-6.86 (1H, m), 7.17-7.31 (2H, m), 8.31-8.47 (2H, m).
방법 F:
(S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00033
무수 DCM(10㎖) 중의 (S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-하이드록시-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(221㎎, 0.385mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(212㎎, 0.5mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃로 유지시키고 에틸 아세테이트로 희석한 후 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화 수용액과 소듐 티오설페이트 포화 수용액의 1:1 혼합물에 붓는다. 유기층을 제거하고 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘) 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(50-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(187㎎, 85%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.95 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.73 (2H, dd), 2.89 (1H, dd), 4.91 (1H, m), 5.04-5.17 (2H, m), 5.47 (1H, m), 6.34 (1H, t), 6.80 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.36-8.41 (2H, m).
방법 G:
(S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00034
디클로로메탄(5㎖) 중의 (S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산 3급-부틸 에스테르(187㎎, 0.327mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 2시간 동안 교반한다. 그 런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시킨다. 이 과정을 수 차례 반복하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과한 후 추가의 디에틸 에테르로 세척한다. 이어서, 고체를 진공 하에 일정 중량까지 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체(138㎎, 82%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.78 (3H, t), 1.87-2.13 (5H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.18-5.29 (2H, m), 5.40 (1H, m), 6.28 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.53-7.66 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 8.92 (1H, d), 9.21 (1H, s), 12.51 (1H, br s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -156.9, -141.1; M+H 516.2, M-H 514.2.
실시예 2
(S,S)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-프로피오닐아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00035
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 프로피온산 무수물로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1584, 1642, 1662, 1717, 1749cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.78 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.88-2.11 (2H, m), 2.43 (2H, q), 2.59 (1H, d), 2.75 (1H, dd), 4.61 (1H, m), 5.18-5.29 (2H, 2dd), 5.40 (1H, m), 6.29 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.58 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.91 (1H, d), 9.08 (1H, s), 12.50 (1H, br s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -140.6, -140.8, -141.1, -156.8, -157.0; M+H 530.2, M-H 528.3.
실시예 3
(S,S)-3-[2-(3-부티릴아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00036
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 부티릴 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 베이지색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1659, 1645, 1509, 1490cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.76-0.80 (3H, m), 0.88 (3H, t), 1.53-1.58 (2H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.37-2.41 (2H, m), 2.59 (1H, dd), 2.70-2.81 (1H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.20-5.25 (2H, m), 5.38-5.50 (1H, 2 x m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.61-8.92 (1H, 3 x d), 9.06-9.10 (1H, m), 12.49 (1H, br s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -140.6, -141.1, -156.9, -157.0; M+H 544.3, M-H 542.3.
실시예 4
(S,S)-3-{2-[3-(사이클로프로판카보닐-아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00037
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.74-0.82 (7H, m), 1.93 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.59 (1H, d), 2.75 (1H, dd), 4.62 (1H, m), 5.19-5.30 (2H, 2dd), 5.41 (1H, m), 6.27 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.57 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.92 (1H, d), 9.49 (1H, s), 12.51 (1H, br s); M+H 542.2, M-H 540.3.
실시예 5
(S,S)-3-[2-(3-이소부티릴아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00038
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 이소부티릴 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1664, 1517, 1491cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.75-1.85 (3H, m), 1.05 (6H, d), 1.9-2.1 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 5.4-5.43 (1H, m), 6.25 (1H, t), 7.4-7.45 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.2-8.24 (1H, m), 8.8-9.0 (2H, m); M+H 544.3, M-H 542.3.
실시예 6
(S,S)-3-{2-[3-(2-메톡시-아세틸아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00039
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 메톡시아세틸 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득 한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.75-0.80 (3H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 3.37-3.40 (3H, m), 4.00-4.03 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 5.13-5.46 (3H, m), 6.32-6.35 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.51-7.66 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m), 8.92-8.98 (1H, m), 9.12-9.17 (1H, m), 12.51 (1H, br s); M+H 546.2, M-H 544.2.
실시예 7
(S,S)-3-(2-{3-[(푸란-2-카보닐)-아미노]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00040
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 2-푸로일 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.81 (3H, m), 1.95 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.77 (1H, dd), 4.61 (1H, m), 5.19-5.29 (2H, m), 5.42 (1H, m), 6.39 (1H, t), 6.74 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.98 (lHd), 9.16 (1H, s), 12.50 (1H, br s); M+H 568.3, M-H 566.3.
실시예 8
(S,S)-3-(2-{3-[(푸란-3-카보닐)-아미노]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00041
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 3-푸로일 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 회백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1748, 1711, 1663, 1640, 1583, 1517, 1488cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.80 (3H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.10-5.60 (3H, m), 6.40 (1H, t), 6.95 (1H, m), 7.40-7.65 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.90-9.20 (2H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.0, -156.8; M+H 568.2, M-H 566.3.
실시예 9
(S,S)-4-옥소-3-(2-{2-옥소-3-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-2H-피리딘-1-일}-부티릴아미노)-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00042
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 3-피리딘카보닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 (TFA 염으로서 단리된) 황색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1745, 1678, 1650, 1517, 1488; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.80 (3H, m), 1.90-2.30 (2H, m), 2.50-2.90 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.10-5.65 (3H, m), 6.45 (1H, t), 7.40-7.80 (3H, m), 8.10-8.40 (2H, m), 8.85 (1H, s), 8.90-9.20 (2H, m), 9.65 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.0, -156.8; M+H 579.2, M-H 577.3.
실시예 10
(S,S)-3-(2-{3-[(이소티아졸-3-카보닐)-아미노]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00043
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 3-이소티아졸카보닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1678, 1649, 1516, 1493cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.85 (3H, m), 1.85-2.30 (2H, m), 2.50-2.90 (2H, m), 4.20-4.70 (1H, 2m), 5.10-5.60 (3H, m), 6.45 (1H, t), 7.40-7.70 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.40 (1H, d), 8.95-9.15 (1H, 2m), 9.30 (1H, d), 10.00 (1H, 2s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.0, -156.9; M+H 585.1, M-H 583.2.
실시예 11
(S,S)-3-[2-(3-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00044
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 벤조일 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1645, 1509, 1490cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.79-0.85 (3H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.60 (1H, dd), 2.77 (1H, dd), 4.59-4.63 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.42-5.55 (1H, m), 6.38-6.42 (1H, m), 7.51-7.62 (5H, m), 7.89-7.91 (2H, m), 8.27-8.31 (1H, m), 8.69-8.99 (1H, m), 9.28 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -140.6, -141.0, -156.9, -157.0; M+H 578.2, M-H 576.2.
실시예 12
(S,S)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐아세틸아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00045
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 페닐아세틸 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1659, 1635, 1519cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.77 (3H, t), 1.85-1.96 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.59 (1H, dd), 2.71-2.77 (1H, m), 3.79 (2H, s), 4.61-4.66 (1H, m), 5.16-5.29 (2H, m), 5.35-5.44 (1H, m), 6.28 (1H, t), 7.24-7.39 (6H, m), 7.52-7.67 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.61-8.92 (1H, m), 9.28 (1H, br s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -140.6, -141.0, -156.90, -157.0; M+H 592.2, M-H 590.2.
실시예 13
(S,S)-3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00046
(2-옥소-5-트리플루오로메틸-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1659, 1514cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.79 (3H, t), 2.07-2.33 (5H, m), 2.59-2.79 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.18-5.29 (2H, m), 5.41-5.45 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.41-8.43 (1H, m), 9.04 (1H, d), 9.61-9.63 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ-61.4, -140.7, -141.1, -156.8, -156.9, -157.02, -157.1; M+H 584.2, M-H 582.2.
실시예 14
(S,S)-3-{2-[3-(3-에틸-우레이도)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00047
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 에틸 이소시아네이트로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1664, 1645, 1550, 1493, 1208cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.80 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.80-2.20 (2H, m), 2.50-2.85 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.65 (1H, m), 5.25 (2H, dd), 5.40 (1H, m), 6.25 (1H, t), 7.15 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.60 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.95 (1H, d); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.1, -156.9; M+H 545.2, M-H 543.2.
실시예 15
(S,S)-3-{2-[3-(3,3-디에틸-우레이도)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00048
방법 H:
디클로로에탄(3㎖) 중의 (S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르(400㎎, 1.59mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.254㎖, 1.82mmol)을 첨가한다. 이 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 디클로로에탄(7㎖) 중의 디포스겐(0.11㎖, 0.91mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후 EtOAc와 1M HCl 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 증발시켜서 이소시아네이트를 갈색 오일로서 수득한다.
디클로로에탄(4㎖) 중의 상기 제조된 이소시아네이트(244㎎, 0.79mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(0.122㎖, 0.87mmol), 이어서 디에틸아민(0.082㎖, 0.79mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 EtOAc와 1M HCl 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 증발시켜서 갈색의 오일 잔류물을 수득하고, 이것을 섬광 칼럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 디에틸우레아를 무색 오일로서 수득한다.
이 중간체를 방법 D 내지 G에 설명된 순서대로 사용하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득한다.
IR (고체) 1640, 1512, 1213cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.75-0.95 (3H, m), 1.10-1.40 (6H, m), 1.90-2.25 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 4.75 (1H, m), 5.10-5.60 (3H, m), 6.35 (1H, t), 7.30 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.95-9.05 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.0, -156.9; M+H 573.3, M-H 571.2.
실시예 16
(S,S)-4-옥소-3-(2-{2-옥소-3-[(피롤리딘-1-카보닐)-아미노]-2H-피리딘-1-일}-부티릴아미노)-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00049
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 피롤리딘으로부터 방법 H, D 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1650, 1593, 1512, 1489, 1208cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.80 (3H, m), 1.80-2.20 (6H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 5.10-5.50 (3H, m), 6.30 (1H, t), 7.35 (1H, m), 7.50-7.75 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자 분리) δ -141.1, -156.9; M+H 571.3, M-H 569.3.
실시예 17
(S,S)-3-[2-(3-메톡시카보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00050
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 메틸 클로로포르메이트로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1644, 1661, 1709cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.81 (3H, m), 1.95 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.50-2.98 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.20-5.50 (4H, m), 6.31 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.55-9.00 (1H, d); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -140.6, -141.0, -141.1, -156.80, -156.9, -157.0, -157.1; M+H 532.3, M-H 530.3.
실시예 18
(S,S)-3-[2-(3-에탄설포닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00051
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.74-0.82 (3H, m), 1.17-1.25 (3H, m), 1.85- 2.10 (2H, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 5.13-5.38 (2H, m), 6.26-6.31 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.51-7.73 (2H, m), 8.72-8.76 (1H, m), 8.89-8.97 (1H, m), 12.51 (1H, br s); M+H 566.2, M-H 564.2.
실시예 19
(S,S)-4-옥소-3-{2-[2-옥소-3-(프로판-1-설포닐아미노)-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00052
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 프로판설포닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.74-0.82 (3H, m), 0.88-0.94 (3H, m), 1.63-1.74 (2H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.56-2.79 (2H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 5.13-5.40 (2H, m), 6.26-6.31 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 8.71-8.75 (1H, m), 8.90-8.97 (1H, m), 12.53 (1H, br s); M+H 580.3, M-H 578.3.
실시예 20
(S,S)-4-옥소-3-{2-[2-옥소-3-(프로판-2-설포닐아미노)-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00053
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 이소프로필설포닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1645, 1518cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.7-1.8 (3H, m), 1.18-1.25 (6H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.55-2.8 (2H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.15-5.32 (3H, m), 5.4-5.43 (1H, m), 6.25 (1H, t), 7.3-7.35 (1H, m), 7.45-7.6 (2H, m), 8.6-8.7 (1H, m), 8.9-9.0 (1H, m); M+H 580.2, M-H 578.2.
실시예 21
(S,S)-3-[2-(3-벤젠설포닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00054
(S)-2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 방법 C 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.55-0.66 (3H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.53-2.61 (1H,M), 2.68-2.76 (1H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 5.06-5.32 (2H, m), 6.20-6.25 (1H, m), 6.98-7.86 (9H, m), 8.84-8.90 (1H, m), 9.40-9.45 (1H, m), 12.51 (1H, br s); M+H 614.1, M-H 612.1.
실시예 22
(S,S)-3-[2-(3-에탄설포닐아미노-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00055
(2-옥소-5-트리플루오로메틸-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 회백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1664, 1519 cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.78-0.87 (3H, m), 1.18-1.23 (3H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 5.20-5.30 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.55-7.71 (1H, m), 8.01 (1H, s), 9.05 (1H, m), 9.31 (1H, s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -63.11, -139.6, -157.1, -157.2; M+H 634.1, M-H 632.1.
실시예 23
(S,S)-3-[3-메틸-2-(2-옥소-3-페닐아세틸아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00056
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1644, 1683, 1740, 1791cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.6 (3H, m), 1.0 (3H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.1-5.4 (4H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.7-9.2 (2H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ-140.6, -141.0, -156.8, -157.0, -157.2; M+H 606.3, M-H 604.3.
실시예 24
(S,S)-3-[2-(3-에탄설포닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00057
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 회백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1595, 1646, 1682, 1742, 1789cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.7 (3H, m), 0.9-1.0 (3H, m), 1.2 (3H, m), 2.3 (1H, m), 2.6-3.0 (2H, m), 3.1 (2H, m), 4.1-5.4 (4H, m), 6.3 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 8.7-9.2 (2H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자 분리) δ-140.6, -141.0, -156.7, -157.0, -157.1; M+H 580.2, M-H 578.3.
실시예 25
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-프로피오닐아미노-2H-피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00058
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노- 5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1643, 1658, 1711, 1740cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.0-1.2 (3H, m), 1.4-1.6 (3H, m), 2.4-3.2 (4H, m), 4.2-4.6 (1.5H, m), 5.0-5.6 (2.5H, m), 6.3 (1H, m), 7.3 (1H, m), 8.2 (1H, m), 8.3-8.8 ( 1H, m), 9.1 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.8, -226.9, -230.6, -231.4, -232.7, -232.8; M+H 370.4, M-H 368.3.
실시예 26
(S)-3-[2-(3-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00059
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1523, 1644cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.6 (3H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 4.2-4.7 (1.5H, m), 5.0-5.6 (2.5H, m), 6.4-(1H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.9 (2H, m), 8.3 (1H, m), 8.5-8.9 (1H, m), 9.3 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -226.8, -230.4, -231.3, -232.8, -232.9; M+H 418.3, M-H 416.3.
실시예 27
(S)-3-{2-[3-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-프로피오닐아미노}-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00060
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1521, 1646cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.5-1.6 (3H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 4.2-4.7 (1.5H, m), 5.0-5.5 (2.5H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 8.3 (1H, m), 8.5-8.9 (1H, m), 10.2 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ-226.7, -226.8, -230.6, -231.4, -232.8, -232.9; M+H 486.3, M-H 484.3.
실시예 28
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐아세틸아미노-2H-피리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00061
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1524.2, 1652.4cm-1; H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ1.5 (3H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 3.8 (2H, m), 4.2-4.7 (1.5H, m), 5.0-5.5 (2.5H, m), 6.3 (1H, m), 7.2-7.4 (6H, m), 8.2 (1H, m), 8.4-8.9 (1H, m), 9.3 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -226.8, -230.6, -231.5, -232.8, -232.9; M+H 432.3, M-H 430.3.
실시예 29
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-프로피오닐아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00062
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1644, 1585, 1518, 1214cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.8-0.9 (3H, m), 1.05 (3H, t), 1.9-2.1 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 5.1-5.5 (3H, m), 6.3-6.35 (1H, m), 7.4-7.45 (1H, m), 8.2-8.25 (1H, m), 8.8-8.9 (1H, m), 9.1-9.15 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자 분리) δ-226.7, -232.6; M+H 384.3, M-H 382.3.
실시예 30
(S)-3-[2-(3-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00063
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1643, 1522, 1204cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.75-0.85 (3H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 4.3-4.7 (2H, m), 5.1-5.6 (2H, m6.4-6.5 (1H, m), 7.5-7.85 (4H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.35 (1H, s); M+H 432.3, M-H 430.3.
실시예 31
(S)-3-{2-[3-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-5-플루오로-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00064
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1682, 1645, 1580, 1516, 1216cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.8-0.9 (3H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.6-2.85 (2H, m), 4.4-4.7 (2H, m), 5.1-5.5 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 9.15-9.25 (1H, s); M+H 500.3, M-H 498.3.
실시예 32
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-(2-{2-옥소-3-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-2H-피리딘-1- 일}-부티릴아미노)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00065
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 크림색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1685, 1644, 1521cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.81-0.86 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.54-2.90 (2H, m), 4.58-4.72 (1H, m), 5.07-5.31 (2H, m), 5.42-5.57 (1H, m), 6.40-6.44 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 6.68-7.72 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.45-8.47 (1H, m), 8.73-8.75 (1H, m), 8.87 (1H, dd), 10.74 (1H, s), 12.45 (1H, brd s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.8, -230.4, -230.6, -231.0, -232.5, -232.6, -232.8, -232.9; M+H 433.4, M-H 431.4.
실시예 33
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐아세틸아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00066
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1644, 1672, 1742, 1785cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.7-0.8 (3H, m), 1.8-2.2 (2H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 3.8 (2H, s), 4.2-4.7 (2H, m), 5.1-5.5 (2H, m), 6.3 (1H, m), 7.2-7.4 (6H, m), 8.2 (1H, m), 8.5-9.4 (2H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -226.7, -230.4, -231.2, -232.6, -232.6; M+H 446.3, M-H 444.3.
실시예 34
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-{2-[2-옥소-3-(2-m-톨릴-아세틸아미노)-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00067
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 황토색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1644, 1678cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.7-0.8 (3H, m), 1.8-2.2 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.5-3.2 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, s), 4.2-5.5 (4H, m), 6.3 (1H, m), 7.0-7.3 (4H, m), 7.4 (1H, m), 8.2 (1H, m), 8.5-8.9 (1H, m), 9.2-9.3 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -226.7, -230.4, -231.2, -232.6, -232.7; M+H 460.3, M-H 459.4.
실시예 35
(S)-5-플루오로-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-프로피오닐아미노-2H-피리딘-1-일)-펜타노일아미노]-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00068
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.85-0.95 (3H, m), 1.0-1.1 (3H, m), 1.1-1.17 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.6-2.90 (2H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.1-5.5 (3H, m), 6.3-6.35 (1H, m), 7.4-7.43 (1H, m), 8.2-8.23 (1H, m), 8.8-8.9 (1H, m), 9.05-9.1 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -232.6; M+H 398.4, M-H 396.4.
실시예 36
(S)-5-플루오로-3-[4-메틸-2-(2-옥소-3-프로피오닐아미노-2H-피리딘-1-일)-펜타노일아미노]-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00069
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 분홍색 고체를 수득한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.85 (6H, m), 1.05 (3H, t), 1.30 (1H, m), 1.70-2.10 (2H, 2 x m), 2.30-3.00 (4H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.05-5.40 (2H, m), 5.65 (1H, m), 6.35 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.95 (1H, m), 9.15 (1H, m); 19F NMR. (376 MHz, d-DMSO, 양성자-분리) δ -226.7, -232.5 ; M+H 412.3.
실시예 37
(S)-5-플루오로-3-[2-(5-메틸-2-옥소-3-페닐아세틸아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00070
(5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 및 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-펜탄산 3급-부틸 에스테르로부터 방법 A 내지 G에 따라 제조하여 황색 고체를 수득한다.
IR (고체) 1654, 1741, 1785cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.7-0.8 (3H, m), 1.8-2.2 (5H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 3.8 (2H, s), 4.2-5.5 (4H, m), 7.1-7.4 (6H, m), 8.1 (1H, m), 8.4-8.9 (1H, m), 9.2-9.4 (1H, m); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자 분리) δ-226.7, -226.7, -227.5, -230.5, -231.3, -232.6, -232.6, -233.4; M+H 460.4, M-H 458.4.
실시예 38
(S,S)-4-옥소-3-{2-[2-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-부티릴아미노}-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00071
방법 I:
3-(티아졸-2-일아미노)-1H-피리딘-2-온
Figure 112005068478530-PCT00072
물(2㎖) 중의 3-아미노-1H-피리딘-2-온(2.0g, 18.7mmol)의 용액에 15% HCl(10㎖, 18mmol), 이어서 암모늄 티오시아네이트(1.5g, 18mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각시 중간체 티오우레아가 적갈색 고체로서 침전됨을 확인한다. 혼합물을 여과하고 고체를 물(5㎖)로 세척한다. EtOH(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 티오우레아(1.3g, 7.7mmol)의 용액에 클로로아세트알데히드(2.3㎖, 16.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각시키면서 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고 10% NaHC03 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담녹색 고체(1.43g, 40%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.6 (1H, s), 6.45 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 8.35-8.5 (2H, m); M+H 194.1, M-H 192.1.
이 중간체를 방법 A 및 B 내지 G에 설명된 순서대로 사용하여 실시예 38의 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
IR (고체) 1648, 1593, 1517, 1490cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.75-0.85 (3H, t), 1.9-2.2 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.3-6.35 (1H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.2-7.33 (2H, m), 7.5-7.65 (1H, m), 8.4-8.43 (1H, m), 8.8-8.9 (1H, 2 x d), 9.9 (1H, br s), 12.5 (1H, brd s); 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO, 양성자-분리) δ -141.0, -156.9; M+H 557.2, M-H 555.2.
실시예 39
(S,S)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-프로필아미노-2H-피리딘-1-일)-부티릴아미노]-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산
Figure 112005068478530-PCT00073
방법 J:
(S)-2-[3-(벤질옥시카보닐-프로필-아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르
Figure 112005068478530-PCT00074
무수 DMF(3㎖) 중의 (S)-2-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-부티르산 3급-부틸 에스테르(100㎎, 0.26mmol)의 용액에 NaH(60% 분산액, 10㎎, 0.26mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 프로필요오다이드(30㎕, 0.31mmol)를 적가하고 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 고체를 수득하고 EtOAc(10㎖)과 물(10㎖) 사이에 분배시 킨다. 유기층을 분리하고 MgS04로 건조시키고 진공 중에서 농축한다. 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 담녹색 고체(1.43g, 40%)로서 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.95 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 5.15-5.2 (2H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.25 (1H, t), 7.25-7.45 (7H, m); M+H 429.4.
이 중간체를 방법 C 내지 G에 설명된 순서대로 사용하고, 최종적으로 방법 B에 설명된 바와 같이 수소 분해 반응시켜서 실시예 39의 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.
IR (고체) 1581, 1517, 1489, 938cm-1; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ0.80 (3H, t), 0.9 (3H, t), 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 5.11-5.4 (3H, m), 6.1-6.2 (2H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.5-7.65 (1H, m), 8.7-8.90 (1H, 3 x d), 12.5 (1H, brd s); M+H 516.2, M-H 514.2.
실시예 40
효소 분석
카스파제 억제에 대한 분석은 정제된 재조합 사람 카스파제-1, -3 또는 -8에 의한 형광 기질의 절단에 기초를 둔다. 분석은 각각의 효소에 대해 특이적인 기질 을 사용하여 본질적으로 문헌[참조: Garcia-Calvo 등, J. Biol. Chem. 273(1998), 32608-32613]에 보고된 것과 동일한 방법으로 수행한다. 카스파제-1을 위한 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 카스파제-3 및 -8을 위한 기질은 아세틸-Asp-Glu-Val-Asp-아미노-4-메틸쿠마린이다. 두 가지 기질 모두 당업계에 공지되어 있다.
특정한 억제제 농도에서 관찰된 효소 불활성화 속도 kobs는 비선형 최소 제곱 분석 컴퓨터 프로그램(PRISM 2.0; GraphPad software)을 사용하여 손베리(Thornberry) 등이 유도한 등식[참조: Biochemistry 33 (1994), 3943-3939]에 직접 데이터를 입력하여 산출한다. 이차 속도 상수 kinact를 구하기 위하여, kobs값들을 각각의 억제제 농도에 대해 플롯화한 후 전산화된 선형 회귀법에 의해 kinact값을 산출한다.
본 발명의 선택된 화합물에 대한 카스파제-1, -3 및 -8 활성의 억제를 상기 방법에 의해 측정한다. 화합물 1 내지 39는 카스파제-1을 200,000(M-1s-1)을 초과하는 kinact로, 카스파제-3을 50,000(M-1s-1)을 초과하는 kinact로, 카스파제-8을 50,000(M-1s-1)을 초과하는 kinact로 억제한다.
실시예 41
전혈로부터의 IL-1β 분비의 억제
건강한 사람으로부터 혈액을 새로 채취하고 PBS에 1:2로 희석한다. 희석된 혈액 500㎕에 RPMI 매질에 미리 희석해 둔 시험 화합물 50㎖와 LPS(플레이트 상의 최종 농도 5ng/㎖) 10㎖를 첨가한다(LPS, Serotype 0111:B4, Sigma L3012). 18시간 동안의 자극 후, 상청액을 모으고 적합한 ELISA 키트(R&D systems)를 사용하여 IL-1β 농도를 분석한다.
하기 표 2는 상기 방법에 의해 개별적으로 측정한 바와 같이 본 발명의 선택된 화합물들에 대하여 사람 전혈로부터의 IL-1β 분비의 억제를 보여준다.
Figure 112005068478530-PCT00075
실시예 42
쥐 피질 신경세포의 저산소증-유도된 아폽토시스
문헌의 공정[참조: 로저스(Rogers) 등, 1997, Brain Res. Bulletin, 44: 131]을 변형시킨 방법에 의해 위스타(Wistar) 쥐 태아(E17)로부터 피질 신경세포를 분리해 낸다. 간략하게, 15 내지 20마리의 위스타 쥐 태아로부터 대뇌 피질을 무균 단리한다. 대뇌 피질을 잘게 다지고 이것을 파파인과 함께 침지시켜서 세포 현탁액을 제조한다. 세포를 오보뮤코이드(ovomucoid) 효소 억제제 및 DNaseI로 세척하고, 10% 가열-불활성화된 소 태아 혈청, L-글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 고 글루코오스 DMEM 중에서 폴리-D 리신 피복된 플레이트 위에 평판 배양한다. 신경세포의 수득량은 태아 당 10×7이며, 이들은 트립판 블루 염색법에 의해 분석한 바 80 내지 90%의 생존율을 나타낸다.
저산소증 실험에 앞서 신경세포를 37℃에서 정상 분위기하에 48시간 동안 완전 매질 중에서 배양한다. 저산소증을 위해 정상 세포 매질을 산소-결핍된 혈청-무함유 매질로 대체한다. 세포를 95% N2/5% C02의 분위기에서 다양한 시간 동안 배양한다. 화합물을 DMSO에 100mM로 용해시킨 후 매질에 희석하고 0시간부터 배양물에 첨가한다. DNA 단편화를 검측하는 세포 치사 검측 ELISA 키트(Roche)를 사용하여 아폽토시스의 수준을 측정한다. 플레이트는 405nm에서 판독한다. 대조물은 혈청-함유 매질 내에서 호기성 조건하에 배양된 세포(+혈청) 및 혈청-결핍된 매질 내에서 호기성 조건하에 배양된 세포(-혈청)를 포함한다.
표 3은 쥐 피질 신경세포의 저산소증-유도된 아폽토시스에서 개별적으로 시험된 본 발명의 선택된 화합물의 활성의 결과를 보여준다.
Figure 112005068478530-PCT00076
실시예 43
항-Fas 유도된 아폽토시스 분석
세포 아폽토시스는 Fas 리간드(FasL)가 이의 수용체 CD95(Fas)에 결합함으로써 유도될 수 있다. CD95는 카스파제 효소 캐스캐이드의 활성화를 통해 세포내 아폽토시스를 일으킬 수 있는 치사 수용체로 알려진 관련 수용체의 일군이다. 프로세스는 연결기 분자 FADD/MORT-1이 CD-95 수용체-리간드 착물의 세포질 영역에 결합됨으로써 개시된다. 이 후 카스파제-8이 FADD에 결합하고 활성화되어 하위 스트림 캐스캐이드의 활성화와 후속의 세포 아폽토시스를 포함한 캐스캐이드를 개시시킨다. 아폽토시스는 또한 FasL보다는 항체를 사용하여 세포 표면을 CD95에 가교결합시켜서 CD95를 발현하는 세포, 예를 들면, Jurkat E6.1 T세포 림프종 세포주에서 유도될 수도 있다. 항-Fas-유도된 아폽토시스는 카스파제-8의 활성화를 통하여 일어날 수도 있다. 이것은 카스파제-8 매개된 아폽토시스 경로의 억제를 위한 화합물을 선별하기 위한 세포 기재 분석의 기초를 제공한다.
실험 방법
RPMI-1640(Sigma No) + 10% 소 태아 혈청(Gibco BRL No. 110099-141) + 2mM L-글루타민(Sigma No. G-7513)을 함유한 완전 매질 중에서 Jurkat E6.1 세포를 배양한다. 세포를 장시간의 성장 주기로 수확한다. 50㎖들이 무균성 팰콘(Falcon) 원심분리 관에 5~8×105세포/㎖로 세포 100㎖를 옮기고, 실온에서 100×g으로 5분간 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 합친 세포 펠릿들을 완전 매질 25㎖에 재현탁시킨다. 세포를 계수하고 완전 매질을 사용하여 2×106세포/㎖로 밀도를 조절한다.
시험 화합물을 디메틸 설폭시드(DMSO)(Sigma No. D-2650)에 용해시켜서 100mM 원료 용액을 제조한다. 이것을 완전 매질로 400μM까지 희석한 후, 세포 분석 플레이트에 첨가하기 전에 96-웰 플레이트에서 순차적으로 희석한다.
세포 현탁액(2×106세포) 100㎕를 무균성 96-웰 둥근 바닥 클러스터 플레이트(Costar No. 33790)의 각각의 웰에 첨가한다. 적합한 희석 농도의 화합물 용액 50㎕와 최종 농도 10ng/㎖의 항-Fas 항체, 클론 CH-11(Upstate, Cat No. 1 544 675) 50㎕를 웰에 첨가한다. 대조 웰은 항체 및 화합물을 함유하지 않고 부형제 대조물로서 일련의 희석 농도의 DMSO를 함유하도록 제조한다. 플레이트를 5% C02 및 95% 습도 하에 37℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한다.
세포의 아폽토시스는 세포 치사 검측 분석법(Roche diagnostics, No. 1544 675)을 사용하여 DNA 단편화를 정량하여 측정한다. 16 내지 18시간 동안의 배양 후, 분석 플레이트를 실온에서 5분간 100×g으로 원심분리한다. 상청액 150㎕를 제거하고 새로운 완전 매질 150㎕로 대체한다. 그런 후 세포를 수확하고, 분석 키트에 공급된 용해 완충액 200㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 세포를 연화시켜서 완전한 용해를 보장하고 4℃에서 30분간 배양한다. 이어서, 플레이트를 10분간 1900×g로 원심 분리하고, 상청액을 제공된 배양 완충액에 1:20으로 희석한다. 그런 다음 이 용액 100㎕를 키트와 함께 제공된 제조사의 지침에 따라 분석한다. 최종 기질을 SPECTRAmax Plus 플레이트 판독기(Molecular Devices)에 첨가한 후 20분 째에 OD405nm를 측정한다. OD405nm를 화합물 농도에 대해 플롯화하고, 4개의 파라미터 피트 옵션을 사용하는 곡선-피팅 프로그램 SOFTmax Pro(Molecular Devices)를 사용하여 화합물에 대한 IC50값을 산출한다.
이 분석에서 시험된 화합물들은 Jurkat 세포의 Fas-유도된 아폽토시스를 0.001μM 내지 0.15μM의 IC50값으로 억제하는 것으로 나타난다.
Figure 112005068478530-PCT00077
본 발명의 다수의 양태를 설명하였으나, 본 명세서의 기본적인 실시예들은 본 발명의 화합물 및 방법을 사용한 또 다른 양태를 제공하도록 변형될 수 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 실시예를 통해 설명된 특정한 양태보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된다는 사실을 이해할 것이다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112005068478530-PCT00078
    상기 화학식 1에서,
    R1은 R6C(O)-, HC(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(0)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
    R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
    R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6- C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =N(R7), =NO(R7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이며,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112005068478530-PCT00079
    상기 화학식 1에서,
    R1은 R6C(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
    R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
    R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로 부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이며,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 -CH2O-2,3,5,6-테트라플루오로페닐인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 -CH2F인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R6C(O)-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R6S02-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R6-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (R6)2NC(O)-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (R6)(H)NC(O)-인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 (R6)OC(O)-인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6가 (C1-C4)-지방족, (C3-C10)-지환족, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C6-C10)-아릴- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있으며, R6가 임의로 치환된 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6가 (C1-C4)-지방족, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C6-C10)-아릴-(여기서, 헤테로아릴 또는 아릴은 임의로 치환된다)이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족 그룹인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6가 (C1-C4)-지방족 또는 (C6-C10)-아릴-(여기서, 아릴은 임의로 치환된다)이거나, 각각의 R6가 N 원자와 함께 (C3-C7)-지환족 그룹인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 지방족이 (C1-C4)-알킬-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, CF3 또는 CH3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 CF3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 (C1-C4)-알킬-인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 에틸인 화합물.
  19. 표 1로부터 선택된 화합물.
  20. a) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및
    b) 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. IL-1 매개성 질환, 아폽토시스 매개성 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 세포 치사 관련 질환, 바이러스 매개성 질환 또는 간 질환을 앓는 환자에게 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  22. 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브(Grave)병, 중증성 근무력증, 자가면역 호중구 감소증, 자가면 역 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 연소기 류마토이드 관절염, 통풍, 베체트(Behcet) 증후군, 스틸(Still) 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 유육종, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 가족성 한냉 두드러기, 만성 유아 신경 피부 및 관절 증후군, 가족성 지중해열, TNFR1-관련성 주기적 증후군(TRAPS), 과-IgD 주기적 열 증후군(HIDS), 블로우(Blau) 증후군, 건선, 아토피성 피부염, 반흔, 탈모, 좌창, 천포창, 천식, 성인 호흡 부전 증후군, 낭성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 염증성 복막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 궤양성 직장염, 자가면역성 위염, H.파일로리(pylori)-관련성 위 및 십이지장 궤양 질환, 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 만성 활성 간염, 식이 알코올 과다 섭취 질환, 신장 질환, 다낭성 신장병, 화상, 화상 손상 후의 기관 아폽토시스, 출혈성 쇼크, 기관 부전증, 자궁내막증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부 반응, 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종-관련성 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 다발성 골수종, 만성 심장 질환, 급성 심장 질환, 심근 경색증, 심근 허혈증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 경화증, 관상 동맥 우회로 이식술(CABG), 관상 동맥 우회로 이식술과 관련한 합병증, 급성 관상 동맥 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 케네디병, 광우병, 뇌 허혈증, 간질, 척추성 근 위축증, 근 위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, HIV-관련 뇌염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 뇌졸중으로 인한 신경 손상, 당뇨병성 신경 장애, 급성 및 만성 통증, 포도막염, 망막 질환, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 각막염, 바이러스 매개성 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 세균성 이질, B형 간염, C형 간염, G형 간염, 황열, 뎅기열, 일본 뇌염, HIV 감염, 결핵, 뇌막염, 녹농균 감염증, 아시네토박터(Acinetobacter) 감염증 또는 노화를 앓는 환자에게 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질환이 골관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡 부전 증후군, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그래이브병, 자가면역성 위염, 인슐린 의존형 당뇨병(제I형), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증성 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종 관련성 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 세균성 이질, 뇌 허혈증, 심근 허혈증, 척추성 근 위축증 또는 뇌졸중으로 인한 신경 손상인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 질환이 관상 동맥 우회로 이식술과 관련한 합병증인 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 카스파제-매개된 기능의 억제 방법.
  26. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 IGIF 또는 IFN-γ 생성의 감소 방법.
  27. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용액 중에 세포를 담궈 씻는 단계를 포함하는 세포의 보존 방법.
  28. 제27항에 있어서, 세포가 a) 이식용 장기 또는 b) 혈액 제제 안에 존재하는 방법.
  29. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 구성 성분으로서 함유한 면역요법제를 사용하는 암의 치료 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 투여함을 포함하는 방법.
  31. (a) 화학식 III의 화합물을 커플링 조건 및 용매의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하되, Y가 OH 그룹인 경우에는 (b) OH 그룹을 산화시켜서 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고, R9이 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN인 경우에는 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN을 R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112005068478530-PCT00080
    상기 화학식 I에서,
    R1은 R6C(O)-, HC(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(0)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
    R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
    R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥 소, =N(R7), =NO(R7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 III
    Figure 112005068478530-PCT00081
    상기 화학식 III에서,
    R9은 -NO2, -C(O)OR10, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고,
    R10은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이며, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N(H), N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, R10은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    R, R2, R3 및 R6는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112005068478530-PCT00082
    상기 화학식 IV에서,
    Y는 카보닐 그룹 또는 OH 그룹이고,
    R4 및 R5는 상기 화학식 I에 바와 같다.
  32. 제31항에 있어서, (c) 화학식 III의 화합물이 화학식 V의 화합물을 탈보호화 조건하에 용매 중에서 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조되는 방법.
    화학식 III
    Figure 112005068478530-PCT00083
    상기 화학식 III에서,
    R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R9은 -NO2, -C(O)OR10, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =NO(R7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 V
    Figure 112005068478530-PCT00084
    상기 화학식 V에서,
    R10은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이며, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R, R2, R3 및 R9은 상기 화학식 III에 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, (d) 화학식 V의 화합물이 화학식 VI의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 VII의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조되는 방법.
    화학식 V
    Figure 112005068478530-PCT00085
    상기 화학식 V에서,
    R2, R3, R9 및 R10은 제32항에 정의된 바와 같다.
    화학식 VI
    Figure 112005068478530-PCT00086
    상기 화학식 VI에서,
    R2 및 R9은 제32항에 정의된 바와 같다.
    화학식 VII
    Figure 112005068478530-PCT00087
    상기 화학식 VII에서,
    X는 적합한 이탈 그룹이고,
    R3 및 R10은 제32항에 정의된 바와 같다.
  34. (e) 화학식 IX의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법.
    화학식 VIII
    Figure 112005068478530-PCT00088
    상기 화학식 VIII에서,
    R2는 -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R9은 -NO2, -C(O)OR10, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고,
    R10은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이며, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N(H), N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, R10은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =NO(R7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8은 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 IX
    Figure 112005068478530-PCT00089
    상기 화학식 IX에서,
    R2 및 R9은 상기 화학식 VIII에 정의된 바와 같다.
    화학식 VII
    Figure 112005068478530-PCT00090
    화학식 VII에서,
    R3 및 R10은 상기 화학식 VIII에 정의된 바와 같고,
    X는 적합한 이탈 그룹이다.
  35. (a) 화학식 III의 화합물을 커플링 조건 및 용매의 존재하에 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하되, Y가 OH 그룹인 경우에는 (b) OH 그룹을 산화시켜서 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고, R9이 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN인 경우에는 -NO2, -C(O)OR10 또는 -CN을 R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112005068478530-PCT00091
    상기 화학식 I에서,
    R1은 R6C(O)-, R6S02-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(0)-, R6C(0)C(O)-, R6-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(0)C(O)- 또는 R6OC(O)C(O)-이고,
    R2는 수소, -CF3, 할로, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN 또는 R8이며,
    R3는 수소 또는 (C1-C4)-지방족이고,
    R4는 -COOH 또는 -COOR8이며,
    R5는 -CH2F 또는 -CH20-2,3,5,6-테트라플루오로페닐이고,
    R6는 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴 (C1-C12)-지방족-이거나, 2개의 R6 그룹은 동일 원자에 결합되어 그 원자와 함께 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하고, 여기서 임의의 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, R6는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 치환되며,
    R은 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    2개의 R7 그룹은 이들이 결합된 원자와 함께 N, N(R), O, S, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환을 형성하거나, 여기서, 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되며, 여기서, 임의의 환은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    R7은 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C6-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R7은 J2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖고,
    J2는 할로겐, -OR7, -OC(0)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, 옥소, 티옥 소, =NR7, =N(OR7), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 또는 -P(O)(H)(OR7)이고,
    R8은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C5-C10)-헤테로아릴-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴(C1-C12)-지방족-이고, 여기서, 3개 이하의 지방족 탄소원자는 O, N, N(R), S, SO 및 SO2로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있으며, R8는 R로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 III
    Figure 112005068478530-PCT00092
    상기 화학식 III에서,
    R9은 -NO2, -C(O)OR10, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R60C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, R6N(H)-, (R6)2NC(O)C(0)N(H)- 또는 R6OC(0)C(0)N(H)-이고, R2, R10 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
    화학식 X
    Figure 112005068478530-PCT00093
    상기 화학식 X에서,
    Y는 카보닐 그룹 또는 OH 그룹이고,
    R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
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