KR20060004943A - 과다증식성 질환의 치료에 유용한 히드록삼산 - Google Patents
과다증식성 질환의 치료에 유용한 히드록삼산 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060004943A KR20060004943A KR1020057019640A KR20057019640A KR20060004943A KR 20060004943 A KR20060004943 A KR 20060004943A KR 1020057019640 A KR1020057019640 A KR 1020057019640A KR 20057019640 A KR20057019640 A KR 20057019640A KR 20060004943 A KR20060004943 A KR 20060004943A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- substituents
- alkoxy
- independently selected
- Prior art date
Links
- 0 *C(CC(NO)=O)c1ccc(CCCC2)c2c1 Chemical compound *C(CC(NO)=O)c1ccc(CCCC2)c2c1 0.000 description 9
- RFXBCGVZEJEYGG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(CCC2)c2cc1 Chemical compound Cc1cc(CCC2)c2cc1 RFXBCGVZEJEYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMTKZAHWISHRFB-XYOKQWHBSA-N COC(/C=C/c1ccc(C(CC2)N(CCCO)CCc3c[nH]c4c3cccc4)c2c1)=O Chemical compound COC(/C=C/c1ccc(C(CC2)N(CCCO)CCc3c[nH]c4c3cccc4)c2c1)=O NMTKZAHWISHRFB-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 1
- ZDESEBWXZJUYIV-VIZOYTHASA-N COC(/C=C/c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)S(c(cc3)ccc3N)(=O)=O)c2c1)=O Chemical compound COC(/C=C/c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)S(c(cc3)ccc3N)(=O)=O)c2c1)=O ZDESEBWXZJUYIV-VIZOYTHASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 과다증식성 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
과다증식성 질환, 히드록삼산
Description
본 발명은 신규한 히드록삼산 화합물, 그의 전구약물(prodrug), 상기 화합물 및 전구약물을 함유한 제약 조성물, 및 과다증식성 질환의 치료를 위한 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 탄산염이다.
상기 식에서,
- W는 H, (C1-C6)알킬;
R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 0-페닐;
페닐 {R12, OH, COOR7, C(O)NHR7, S(O)2(C1-C3)알킬, NHS(0)2(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, 
, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및 
으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, OH, C(O)O(C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬 [OH, C(O)R8, (C1-C3)알콕시, 피롤리디닐, 
, 이미다졸릴, NH(C1-C3)알킬, 및 N[(C1-C3)알킬]2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨], 및 (Cl-C3)알콕시 [NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 
및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및
R12로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴
로부터 선택되고;
- L은 CHR4, CHR5-CHR6, 및 CHR5-CH2-CHR6으로부터 선택되고;
- R1은 H, C(O)R10; C(O)OR7; 테트라히드로피라닐; (C3-C6)시클로알킬;
R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, NH2, NHC(O)(C1-C3)알킬, NH(C1-C3)알킬-N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬-OH, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH 및 
로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 S(O)2(C1-C3)알킬;
(C1-C6)알킬 {OR11, C(O)R10, C(O)OR7, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬, 디옥소피롤리디닐, 
, 글루코피라노실, 글루코피라노실아미노, (C1-C3)알콕시 [OH, 
, 및 이미다졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], O-페닐 [R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)O(C1-C4)알킬, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, 
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, S-(C1-C3)알킬, C(O)NH2, S(O)2NH2, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및 
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및 
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬, 
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1- C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, 및 
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;
- R2는 (C1-C3)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, CF3, NO2, NH2, CN 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
- R3은 H, (C1-C3)알킬 및 할로로부터 선택되고;
- R4는 H 및 (C1-C3)알킬-OH로부터 선택되고;
- R5는 H, OH 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;
- R6은 H, C(O)OR7; C(O)R9; 및 OH, NHS(O)2(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
- R7은 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
- R8은 OH, NH2, N[(C1-C3)알킬]2, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되 고;
- R9는 NH2; 모르폴리닐; N[(C1-C3)알킬]2; 및 OH, COOH 및 N[(C1-C3)알킬]2로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 NH(C1-C3)알킬로부터 선택되고;
- R10은 (C3-C6)시클로알킬; 모르폴리닐; N[(C1-C4)알킬]2; (C1-C3)알콕시; (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
페닐, 이미다졸릴 및 
으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬;
(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 NH(C1-C4)알킬; 및
NH-페닐 (상기 페닐은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
- R11은 H, C(O)N[(C1-C3)알킬]2; C(O)-피롤리디닐; C(O)NH-페닐; 및 1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 C(O)NH(C1-C3)알킬로부터 선택되고;
- R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, NO2, CN, CF3, O-CF3; 및 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
- X는 O, S, CH2 및 NH로부터 선택되되,
X가 NH인 경우, NH 상의 H는 C(O)(C1-C3)알킬, S(O)2(C1-C3)알킬 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 대체되고,
X가 O, S 또는 CH2인 경우, 
잔기 내 임의 H 원자를 (C1-C4)알킬로 대체시킴으로써 상기 
잔기는 치환되고;
- m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
- n은 1 및 2로부터 선택되고;
- -- --는 이중 결합 및 단일 결합으로부터 선택된다.
상기 언급된 용어들은 본원에서 하기와 같은 의미가 있다.
용어 "임의로 치환된(되는)"이란 변형되는 잔기가 언급된 치환기를 0개 내지 최대 개수까지 가질 수 있다는 의미이다. 상기 치환기는 대체가 화학적으로 가능하고 화학적으로 안정한 한, 변형되는 잔기 상의 임의 H 원자를 대체할 수 있다. 임의 잔기 상에 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 임의 다른 치환기들과 독립적으로 선택될 수 있으며, 이에 따라 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "(Cl-C3)알킬", "(Cl-C4)알킬" 및 "(Cl-C6)알킬"은 각각 약 1개 내지 약 3개, 약 4개, 또는 약 6개의 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄소기를 의미한다. 이러한 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "(Cl-C3)알콕시"는 약 1개 내지 약 3개의 C 원자를 갖고, O 원자에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄소기를 의미한다. O 원자는 알콕시 치환기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치이다. 이러한 기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
알킬 또는 알콕시기가 "임의로 치환"되는 경우란, 치환이 분자 내 상기 C 원자의 위치에 화학적으로 적합하고, 약 최대수의 열거된 치환기들만이 임의 특정한 알콕시기 내의 H 원자를 대체하는 한, 상기 기의 임의 C 원자 상의 임의 H 원자가 열거된 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 상기 언급된 바와 같은 약 3개 내지 약 6 개의 C 원자를 갖는 알킬기의 모노시클릭 유사체를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로"는 Cl, Br, F 및 I로부터 선택된 원자를 의미하며, 여기서 Cl, Br 및 F가 바람직하다.
화학식 중에서 "(O)"가 사용된 경우, 이는 =O를 의미한다. 예를 들어, "C(O)"는 카르보닐기를 의미하고 "S(0)2"는 술포닐기를 의미한다.
화학식 "N[C1-C3)알킬]2"은 상기 N 원자에 부착된 2개의 가능한 알킬기 각각이 서로 독립적으로 선택되어 이들이 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
상기 (R2)m에서, m이 1 또는 2인 경우, R2는 각 경우 페닐 고리 상의 임의 가능한 C 원자에서 중심 분자에 부착된다. 즉, m이 1인 경우, R2는 페닐 고리의 가능한 C 원자 3개 중 임의 하나에 부착된다. m이 2인 경우, 각각의 R2 기는 페닐 고리의 3개의 가능한 C 원자로부터 선택된 별개의 가능한 C 원자에 부착되고, 각각의 R2 기는 서로 독립적으로 선택된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "다른 헤테로아릴" (이후, 단독으로 또는 공동으로 "다른/헤테로아릴") 각각은 하기 추가로 설명하는 바와 같이 약 5개 내지 약 10개의 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리 또는 융합된 비시클릭 고리이되, 상기 원자들 중 1, 2, 3, 또는 4개는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되고, 나머지 원자는 C인 것을 의미한다.
다른/헤테로아릴이 5개의 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리인 경우, 상기 원자들 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되고, 나머지 원자는 C이되, 단 임의 고리 내 O 원자 또는 S 원자는 1개 이하이다. 5-원 헤테로아릴은 임의 가능한 C 또는 N 원자에서 중심 분자에 부착되고, 임의 치환기가 임의 가능한 C 또는 N 원자에서 헤테로아릴에 부착될 수 있는데, 단 할로, N02, CN, O-CF3, 또는 알콕시 치환기는 상기 고리의 임의 가능한 C 원자에서만 고리에 부착될 수 있다. 이러한 5-원 헤테로아릴기에는 모든 가능한 이성질체 형태의 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 및 티아디아졸릴 등이 포함된다.
다른/헤테로아릴이 6개의 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리인 경우, 상기 고리 내 1개 또는 2개의 원자가 N이고, 나머지 원자는 C이다. 상기 잔기는 임의 가능한 C 원자에서 중심 분자에 부착되고, 임의 치환기가 임의 가능한 C 원자에서 6-원 헤테로아릴에 부착될 수 있다. 이러한 기에는 모든 가능한 이성질체 형태의 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등이 포함된다.
다른/헤테로아릴이 융합된 비시클릭 고리인 경우, 이는 함께 융합된 2개의 고리에 분배된 9개 내지 10개의 원자를 가지며, 이들 원자 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되되, 단 임의 융합된 비시클릭 고리 내 O 원자 또는 S 원자는 1개 이하이다. 완전 융합된 비시클릭 고리계는 방향족이다. 헤테로원자가 융합된 비시클릭 잔기 상의 임의 가능한 위치에 존재할 수 있 다. 융합된 비시클릭 헤테로아릴은 임의 가능한 C 또는 N 원자를 통해서 중심 분자에 부착되고, 임의 가능한 C 또는 N 원자(들)에서 열거된 치환기들로 임의로 치환되되, 할로, N02, CN, O-CF3, 또는 알콕시 치환기는 상기 고리의 가능한 임의 C 원자에서만 고리에 부착된다. 비시클릭 헤테로아릴기에는 -5-6 및 -6-6 융합된 비시클릭 화합물이 포함된다. 융합된 비시클릭 화합물에는 모든 가능한 이성질체 형태의 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
W가 다른 헤테로아릴인 경우, 이 기에 인돌릴은 포함되지 않는다. W가 임의로 치환된 인돌릴인 경우, 인돌릴 잔기는 임의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 상기 분자(화학식 I)의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 인돌릴 잔기 내 임의 가능한 C 또는 N 원자가 임의로 치환될 수 있다.
R1이 다른 헤테로아릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우, 피롤릴 및 피라졸릴은 다른 헤테로아릴기에 포함되지 않는다. R1이 임의로 치환된 피롤릴 또는 임의로 치환된 피라졸릴로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우, 상기 피롤릴 또는 피라졸릴은 임의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 상기 분자의 부분에 부착될 수 있고, 상기 고리 상의 임의 가능한 C 또는 N 원자는 임의로 치환되되, 단 할로, N02, CN, O-CF3, 또는 알콕시 치환기는 상기 고리의 임의 가능한 C 원자에만 부착될 수 있다.
글루코피라노실기가 상기 분자에 부착되는 경우, 이는 상기 기의 피라닐 고리에 결합된 임의 O 원자를 통해 부착되고, 글루코피라노실아미노기가 상기 분자에 부착된 경우, 그의 N 원자를 통해 부착된다.
페닐 고리가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 치환기(들)은 임의 가능한 C 원자를 통해 페닐 고리에 부착될 수 있다. 페닐 고리 상에 1개 이상의 치환기가 있는 경우, 각각은 서로 독립적으로 선택되어 이들이 동일하거나 상이할 수 있다.
n이 1인 경우, W-L-N(R1)- 측쇄가 C1, C2, 또는 C3 원자, 바람직하게는 Cl 또는 C2 원자에서 상기 분자의 부분에 부착될 수 있는데, 탄소 원자는 하기와 같이 번호를 매긴다.
n이 2인 경우, W-L-N(R')- 측쇄가 C5, C6, C7, 또는 C8 원자, 바람직하게는 C5 또는 C6 원자에서 상기 분자의 부분에 부착될 수 있는데, 탄소 원자는 하기와 같이 번호를 매긴다.
L이 CHR5-CHR6 또는 CHR5-CH2-CHR6인 경우, W는 CHR5 탄소 원자에서 L에 연결되고, N(R1)은 CHR6 탄소 원자를 통해 L에 연결된다.
화학식 I의 대표적인 화합물을 표 I에 나타낸다. HPLC 보유 시간 및/또는 M+H 질량 분광계 데이타와 같은 특성화 자료가 열거된 화합물 예는 실제 합성된 것이다. 특성화 자료가 없는 것은 합성되지 않은 것이다. 그러나, 이들은 당업자들에게 잘 알려진 방법 및/또는 본원에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
표 I에 보여진 화합물들의 화학명을 하기 표 2에서 제공한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 특정한 경우에는, 주어진 결합, 예를 들어, 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리를 연결시키는 중심 결합에 대해 회전이 제한되어 비대칭이 존재할 수도 있다. 또한 고리 상의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태 중 어느 하나로 존재할 수 있으며, 이중 결합 상의 치환기는 =Z- 또는 =E- 형으로 존재할 수 있다. 상기 모든 배위 (거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하여)를 본 발명의 범위 내에 포함하도록 한다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 보이는 본 발명의 화합물의 절대 배열을 가진 것들이다. 또한 본 발명의 화합물이 분리되어 순수한, 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 성취될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화합물들에 대해서, (±), (+), 또는 (-)를 사용하여 라세미 화합물, 양방향 광회전, 또는 음방향 광회전을 가진 거울상 이성질체를 각각 표시한다. 구조식 또는 화학명 앞에 (+) 또는 (-) 부호가 없이 기재된 화합물은 나타낸 상대 입체화학을 가진 라세미 혼합물이다. 예외는 실시예 1, 7, 16, 40, 41, 42, 및 128 및 그들의 상응하는 키랄 중간체들이다. 절대 입체화학은 구조식 및/또는 IUPAC 명칭으로 도시한다.
또한 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 또는 유기 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977] 참조).
본 발명의 화합물의 대표적인 염에는 예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 의해 무기산, 유기산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄 염 및 통상적인 비독성 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기염에는 칼륨염 및 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염, 및 디시클로헥실아민 및 N-메탈-D-글루카민과 같은 유기 염기를 포함한 암모늄 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소를 함유하는 기를 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디알킬 술포네이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술포네이트; 및 디아밀 술포네이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드 등과 같은 제제를 사용하여 4급화할 수 있다.
본 발명의
전구약물
상기 기재된 화합물의 전구약물 형태는 특정 환경에서 유용하며, 이러한 화합물도 본 발명의 범위 내에 속할 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 전구약물은 환자의 신체 내에서 한가지 이상의 대사 과정을 통해 그의 모화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 전환 과정에는 위, 창자 또는 플라즈마 내의 가수분해를 포함하여(이에 제한되지 않음), 본원에 참조 문헌으로 포함된 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 11-13, (1996)]에 기재된 주요 약물 생체내 변환 반응이 포함된다.
전구약물 화합물은 그의 모화합물에 비해 보다 용이하게 흡수되고, 분배되고/되거나 중추 신경계에 보다 용이하게 침투하고, 보다 서서히 대사되거나 제거되는 등의 이점을 가질 수 있다. 또한 전구약물 형태는 결정도 또는 수용해성과 관련하여 제조 이점을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 전구약물은 상기 전구약물이 대사되어 생기는 모화합물의 특성을 향상시키는 화학 구조를 가질 수 있다. 이러한 향상된 특성을 갖는 다른 예에는 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sixth Edition), edited by Ansel et al., publ. by Williams & Wilkins, pgs. 27-29, (1995)]에 기재된 것들이 포함된다.
전구약물의 예에는 하나 이상의 히드록실기를 가진 상기 표에 기재된 모화합물들이 포함되는데, 이들 화합물 상의 히드록실기는 에스테르 또는 카르보네이트기로 전환될 수 있다. 이러한 에스테르로는 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 알킬-페닐 에스테르 등이 있다. 에스테르의 구체적인 예에는 아세테이트 및 벤조에이트가 포함된다. 본 발명의 화합물의 카르보네이트 예로는 제약상 허용가능한 카르보네이트, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 카르보네이트가 있다. 카르보네이트의 구체적인 예에는 O-C(=O)-CH2CH3 (에틸 카르보네이트) 및 O-C(=O)-CH(CH3)2 (이소프로필 카르보네이트)가 포함된다.
상기 에스테르 또는 카르보네이트 기(들)은 생리적 pH 값에서 가수분해되거나, 내부 에스테라아제 또는 리파아제에 의해 절단되거나, 또는 생체 내에서 절단되어 과다증식성 질환 치료용 활성 물질로서 모화합물을 방출할 수 있다 (모두 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제4,942,184호, 미국 특허 제4,960,790호, 미국 특허 제5,817, 840호 및 미국 특허 제5,824,701호 및 그에 포함된 참조문을 참조).
본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학적으로 적합한 제약상 허용가능한 염 및/또는 에스테르 뿐만 아니라 참조 화합물의 입체이성질체도 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조법
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 화합물은 관례적이고 통상적인 화학 반응을 통해 제조하거나 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에 공지된 표준 기술, 그와 유사한 공지된 방법들 및/또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용할 특정한 방법은 목적하는 특정 화합물에 따라 다르다. 아민의 치환 여부와 같은 요소, 분자 상의 다양한 위치에서 가능한 특정 치환기의 선택 등이 각각 본 발명의 특정 화합물의 제조에서 따라야할 경로에 영향을 미친다. 당업자들은 용이하게 상기 요소들을 알 수 있다.
하기 제조법은 본 발명의 화합물의 합성에 대해 이해를 돕고자 기재한다.
약어 및
두문자어
하기 약어 및 부호가 본원에서 사용된 경우, 이들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
[α]D 광회전
AcOH 아세트산
Boc tert-부틸카르복시
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
DPPP 비스(디페닐포스피노)프로판
EA 원소 분석
ES 전기분무
Et3N 트리에틸아민
Et20 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
GC-MS 기체 크로마토그래피-질량 분광계
h 시간
Hex 헥산
HPLC 고속 액체 크로마토그래피
iPrOH 2-프로판올
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광계
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
NaBH(OAc) 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
NMR 핵자기공명 분광계
OTBDMS tert-부틸(디메틸)실릴옥시
OMe 메톡시
Pd(OAc)2 팔라듐(II)아세테이트
PyBOP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rf TLC 체류 인자
RT 체류 시간 (HPLC)
rt 실온
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
실험 방법:
LC-MS 방법
방법 A:
4차 펌프, 254 nm로 설정된 가변성 파장 검출기, YMC 프로 C-18 칼럼 (2 x 23 mm, 120A) 및 전기분무 이온화기를 사용하는 피니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분광기를 장착한 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 1100 HPLC를 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)을 수득하였다. 스펙트럼을 공급원 내 이온 개수에 따라 다양한 이온 시간을 사용하여 120 내지 1200 amu 사이에서 스캔하였다. 용리액은 A: 0.02% TFA를 포함한 물 중 2% 아세토니트릴 및 B: 0.018% TFA를 포함한 아세토니트릴 중 2% 물이었다. 유속 1.0 mL/분으로 3.5 분에 걸친 10%로부터 95% B로의 구배 용리법(gradient elution)을 초기 0.5 분간 유지하고 최종 95% B에서 0.5분간 유지하는 방법으로 사용하였다. 총 진행 시간은 6.5 분이었다.
방법 B:
2개의 길슨(Gilson) 306 펌프, 길슨 215 오토샘플러(Autosampler), 길슨 다이오드 배열 검출기, YMC 프로 C-18 칼럼 (2 x 23 mm, 120 A), 및 z-스프레이 전기분무 이온화기를 사용하는 마이크로메스(Micromass) LCZ 단일 4중극 질량 분광기를 장착한 길슨 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC-전기분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)을 수득하였다. 스펙트럼을 1.5 초 동안 120 내지 800 amu 사이에서 스캔하였다. ELSD(증발성 광산란 검출기) 데이타도 아날로그형 경로로서 측정하였다. 용리액은 A: 0.02% TFA를 포함한 물 중 2% 아세토니트릴 및 B: 0.018% TFA를 포함한 아세토니트릴 중 2% 물이었다. 유속 1.5 mL/분으로 3.5 분에 걸친 10% B에서 90% B로의 구배 용리법을 초기 0.5 분간 유지하고 최종 90% B에서 최종 0.5분간 유지하는 방법으로 사용하였다. 총 진행 시간은 4.8 분이었다.
NMR 방법
기준으로서 Me4Si(δ 0.00) 또는 잔류 양자화 용매(CHCl3 δ 7.26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49)를 포함하는 베리안 머큐리(Varian Mercury) (300 MHz) 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) (500 MHz) 분광기를 사용하여 양자(1H) 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 측정하였다. 합성된 실시예의 NMR 데이타(이들 중 일부는 하기 상세한 특성화 자료에 기재하지 않음)는 그들의 상응하는 구조와 일치하였다.
광회전
정제된 거울상이성질체의 광회전은 실온에서 Na D선 하의 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D를 계산하고 사용된 용매 및 농도 (g/100 mL)와 함께 나타내었다.
로버트슨 마이크로리트 실험실(Robertson Microlit Labs)(미국 뉴저지주 매디슨(Madison) 소재)에서 원소 분석을 하였다. 분석을 수행하였으나 하기 상세한 특성화 자료에 기재되지 않았다면, 상기 원소 분석의 결과는 그의 상응하는 구조와 일치하는 것이다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성법을 하기 반응식 I 내지 X에 기재한다. 하기 인단 유도 화합물 합성의 예시는 적절한 출발 물질을 대용함으로써 테트라히드로나프탈렌 유도 화합물의 합성에도 적용할 수 있었다. 출발 물질 및/또는 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 다른 문헌에 기재된 바와 유사한 방법 또는 하기 특정 실시예에 기재된 방법으로 제조할 수 있었다.
하기 화학식 (I)의 화합물의 우측 부분인 임의로 치환된 페닐 프로페노에이트 잔기는 하기 추가로 설명하는 연결부 A 또는 연결부 B를 형성함으로써 구성할 수 있었다. 상기 화학식의 좌측 부분은 연결부 C 또는 연결부 D를 형성함으로써 구성할 수 있었다. 상기 연결 후에는 히드록삼산 형성을 수행하였다.
합성 단계의 순서가 출발 물질의 가용성 및 관능기의 적합성에 의존하므로 화합물마다 다를 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 표 I의 특정 화합물 예를 제조하기 위해 따르는 단계 순서의 예를 든 "합성 순서" 칼럼을 참조). 당업자에게 명백한 경우, 하기 반응들에 추가하여 보호 반응 및 탈보호 반응이 포함될 수 있다. 하기에서 사용된 기 및 용어 R1, R2, R3, R12, m, L, 및 W는 달리 명시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
연결부 A
연결부 A는 상기 분자(화학식 I)의 임의로 치환된 인단 부분과 상기 분자의 임의로 치환된 프로페노에이트 부분의 커플링이다. 상기 커플링은 반응식 I에 예시된 바와 같은 헤크(Heck) 반응 등의 금속-매개된 가교-결합 반응에 의해 형성할 수 있었다.
별법으로, 연결부 A를 반응식 II에 예시된 바와 같이 중간체 프로피오네이트의 할로겐화를 통해 형성할 수 있었다.
연결부 B
연결부 B는 임의로 치환된 인단 알데히드 또는 인단 케톤과 상기 분자(화학식 I)의 아세테이트 부분의 커플링이다. 상기 커플링은 반응식 III에 예시된 바와 같은 위티그(Wittig) 반응 또는 호너-에먼스(Horner-Emmons) 반응 등의 올레핀화 반응에 의해 형성할 수 있었다.
연결부 C
연결부 C는 임의로 치환된 인다논과 임의로 치환된 아민의 커플링이다. 상기 커플링은 반응식 IV에 예시된 바와 같은 순차 환원 및 변위 또는 임의로 치환된 인다논의 환원성 아미노화를 통해 형성할 수 있었다. 임의로 치환된 아민은 상업적으로 입수가능하거나 하기 열거된 특정 방법에서 기재된 바와 유사한 방법 또는 다른 문헌의 방법 (예를 들어, 문헌 [Journal of Organic Chemistry (2003), 68(12), 4938-4940])으로 제조할 수 있었다
연결부 D
연결부 D는 임의로 치환된 아미노인단과 임의로 치환된 알킬기의 커플링이다. 상기 커플링은 반응식 V에 예시된 바와 같은 환원성 아미노화 또는 N-알킬화 를 통해 형성할 수 있었다.
히드록삼산
제조
히드록삼산은 반응식 VI에 예시된 바와 같은 몇몇 과정을 거쳐 형성할 수 있었다.
추가적인 조작
하기 관능기가 분자 내에 존재하는 경우, 반응식 VII에 열거된 변환을 수행 할 수 있었다.
R1이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 또는 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우, R1은 주로 알데히드 및 임의로 치환된 아미노-인단 간의 환원성 아미노화 (반응식 VIII)를 통해 분자에 연결된 N 원자에 부착되었다. 알데히드는 상업적으로 입수가능하거나 다른 문헌 (예를 들어, 문헌 [Canadian Journal of Chemistry (1990), 68(5), 791-4]; [Canadian Journal of Chemistry (1995), 73(5), 675-84]; [Tetrahedron (2001), 57(15), 3063-3067]; [Canadian Journal of Chemistry (1978), 56(5), 654-7]; [Canadian Journal of Chemistry (1981), 59(17), 2673-6]; [Tetrahedron Letters (2002), 43 (20), 3673- 3675]; [Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(23), 2527-30]; [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994), 4(21), 2627-30]; [Chemicke Zvesti (1983), 37(2), 251-62])에 기재된 바와 유사한 방법, 공정 계통도 IX 및 X에 보여진 일반적인 합성 순서, 또는 하기 기재된 특정한 방법으로 제조하였다. 상세한 예시를 위해, 공정 계통도 IX 및 X에서 1,4-치환 방법만 나타내었다. 그러나, 이 합성 순서는 1,2- 또는 1,3- 치환 방법에도 마찬가지로 적용될 수 있다.
하기 구체적인 예는 본 발명을 예시하기 위해 나타내나, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 중간체를 열거한 표에서, HPLC 보유 시간, M+H 질량 분광계 데이타, TLC Rf 값, 또는 NMR 데이타와 같은 특성화 자료가 열거된 화합물들은 실제 합성된 것들이다. 특성화 자료가 없는 화합물들은 합성되지 않은 것이다. 그러나, 이는 당업자들에게 잘 알려진 방법 및/또는 본원에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 실험적
실시예
중간체 A
tert-부틸 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
에틸 1H-인돌-3-일아세테이트 (2.5 g, 12.3 mmol)을 THF (60 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트 (2.9 g, 16.6 mmol), Et3N (1.89 mL), 및 DMAP (150 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 Et2O로 재용해시키고 포화 NaHC03를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 수거하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에 의해 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 Et2O를 사용하여 실리카 플러그를 통과시킴으로써 추가로 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다 (3.73 g, 99% 수율).
하기 중간체 화합물은 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 B
tert-부틸 3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
중간체 A1 (tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트) (1.5 g, 4.94 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. DIBAL (헥산 중 1 M, 738 mg, 5.19 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. DIBAL의 첫번째 당량을 첨가한 후 아무런 반응이 일어나지 않았다. DIBAL을 반응이 일어날 때까지 더 첨가하였다 (1107 mg, 7.79 mmol). 이어서 반응물을 MeOH를 사용하여 -78 ℃에서 켄칭하여 출발 물질이 여전히 존재함에도 알코올 생성을 제한하였다. 로셀염(Rochelle's salt) (칼륨나트륨 타르타르산염)의 포화 용액을 상기 반응물에 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 수거하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 5 내지 10% EtOAc을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다 (215 mg, 17% 수율).
중간체 C
5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아민 히드로클로라이드
2-아미노인단 히드로클로라이드 (4.12 g, 24.3 mmol) 및 물 (40 mL)을 혼합하여 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 브롬 (4.07 g, 25.5 mmol)을 45 분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 후 이를 빙조 내에서 냉각 시켰다. 생성된 고형물을 여과하고 물 및 Et20로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 5-브로모-2-인단을 염산염으로서 수득하였다 (3.8 g, 63% 수율).
중간체 D
메틸 (2E)-3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트
CH3CN (45 mL) 및 Et3N (45 mL) 중의 5-브로모-1-인다논 (1.50 g, 71.0 mmol) 용액에 Pd(OAc)2 (0.957 g, 4.2 mmol), PPh3 (2.793 g, 10.7 mmol), 메틸 아크릴레이트 (16 mL, 177.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공 중에 증발시켰다. 생성된 흑색 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 2 N HCl, 포화 수성 NaHC03, 및 염수로 세척하였다. 이어서 이를 MgS04 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 생성된 황색 조 고형물을 Et20를 사용하여 분쇄하여 메틸 (2E)-3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트를 수득하였다 (13.23 g, 86% 수율).
하기 화합물은 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 E
메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트
딘-스타크(Dean-Stark) 응축기를 포함한 100 mL 둥근바닥 플라스크 내의 중간체 D [메틸 ((2E)-3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트)] (1.00 g, 4.62 mmol), 트립타민 (0.78 g, 4.86 mmol), 톨루엔술폰산 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)의 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 조 혼합물을 진공하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로에탄 (20 mL)으로 용해시키고 NaBH(OAc)3 (0.98 g, 4.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHC03로 켄칭시키고 CH2Cl2로 2번 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 암색 잔류물로서 수득하였다. 이 잔류물을 MeOH (2 M NH3 포함)/CH2Cl2 (5/95)로 용출시키면서 40 M 바이오테지(Biotage)를 사용하여 정제하여 메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트를 갈색 고형물로서 수득하였다 (0.68 g, 40% 수율).
하기 화합물은 유사한 방법으로 합성하였다. 중간체 E4, E5, E6, 및 E7의 경우, n-부탄올 및 톨루엔의 혼합물을 쉬프(Schiff) 염기 형성을 위한 용매로서 사용하였다.
또한 중간체 E는 HCl 염으로서 별법의 후처리를 사용하여 중간체 Q의 합성에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
a. 인단 키랄 중심의 절대 배위는 문헌 [Stalker et al. in Tetrahedron, 2002, 58, 4837-4849]에서 관찰된 면 첨가선택성(facial selectivity)에 기초하여 시험적으로 배열한 것이다.
b. E1 및 E2는 동일 반응계 내에서 형성되고 E2는 최소 이성질체로서 단리된다.
중간체 F
5-브로모-N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-인단아민
중간체 C (5-브로모-2-인단아민) (226 mg, 1.07 mmol), {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드 (186 mg, 1.07 mmol) 및 디클로로에탄 (10 mL)를 AcOH (73 uL, 1.28 mmol)와 함께 플라스크 내에 둔 후, NaBH(OAc)3 (316 mg, 1.49 mmol)을 즉시 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHC03으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수거하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 5-브로모-N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-인단아민을 오일로서 수득하였다 (384 mg, 97% 수율). 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
하기 화합물은 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 G
메틸 (2E)-3-(1-{(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트
DMF (10 mL) 중의 중간체 E (메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트) (0.49 g, 1.35 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.65 g, 2.71 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.35 g, 2.71 mmol)의 혼합물에 촉매량의 KI를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하고 CH2Cl2로 2번 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서 이를 헥산 중 15% EtOAc로 용출시키면서 25S 바이오타제(Biotage)를 사용하여 정제하여 메틸 (2E)-3-(1-{(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트를 황색 오일로서 수득하였다 (0.48 g, 67% 수율).
하기 화합물은 유사한 방법으로 합성하였다. 중간체 G1의 경우, 중간체 A 및 C를 출발 물질로서 사용하였다. 중간체 G5, G6, 및 G7의 경우, NaH를 염기로서 사용하고 중간체 G를 출발 물질로서 사용하였다. 또한 중간체 G는 중간체 E와 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드 간의 환원성 아미노화 반응에 의해 합성하였다.
_
중간체 H1 및 H2
(±) (E)-3-(1-{(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}- 인단-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 키랄 분리
중간체 H1
중간체 H2
라세미 중간체 J (메틸 (2E)-3-(l-{(2-히드록시에틸)[2-(lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트) (0.31 g)을 0.1% Et3N을 포함한 헥산 중 25 내지 40% iPrOH (유속 = 15 mL/분, 250 uL/주입)를 사용하여 키랄팩(ChiralPAK) AD-H로 분리하여 첫번째 피크 (RT = 18.73 분, 105 mg)([α]D(MeOH) = +70.2 (c 1.0)) 및 두번째 피크 (RT = 22.93 분, 103 mg)([α]D(MeOH) = -67.9 (c 1.0))를 수득하였다. 총 회수율은 67%였다.
중간체 I1 및 I2
(±) (E)-3-{1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-인단-5-일}-아크릴산 메틸 에스테르의 키랄 분리
중간체 I1
중간체 I2
라세미 중간체 E (메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트) (0.28 g)를 0.1% Et3N을 포함한 헥산 중 20 내지 28% MeOH/EtOH (1/1) (유속 = 15 mL/분, 250 uL/주입)를 사용하여 키랄팩 AD-H로 분리하여 첫번째 피크 (RT = 6.70 분, 100 mg) 및 두번째 피크 (RT = 8.10 분, 85 mg)를 수득하였다. 총 회수율은 66%였다.
중간체 J
메틸 (2E)-3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트
MeOH (5 mL) 중의 중간체 G (메틸 (2E)-3-(1-{(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노 에이트) (1.74 g, 3.35 mmol)의 용액에 물 중 5% TFA (15 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHC03로 켄칭시키고 EtOAc로 2번 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 이를 100% EtOAc로 용출시키는 25 M 바이오타제를 사용하여 정제하여 목적 생성물인 메틸 (2E)-3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트를 황색 오일로서 수득하였다 (1.10 g, 80% 수율).
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 K
5-옥소-5,6,7.8-테트라히드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄술포네이트
6-히드록시-1-테트라론 (1.00 g, 6.17 mmol) 및 Et3N (1.72 mL, 12.33 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.56 g, 9.25 mmol)을 적가하면서 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 포화 NaHC03의 용액을 첨가하면서 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 2상 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반한 후 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 수거하여 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 수거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하 용매의 제거 후, 조 오일을 용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄술포네이트를 거의 무색의 오일로서 수득하였다 (1.32 g, 73% 수율).
중간체 L
메틸 (2E)-3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐)-2-프로페노에이트
중간체 K (5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄술포네이트) (1.3 g, 4.42 mmol), 메틸 아크릴레이트 (3.98 mL, 44.2 mmol), Et3N (1.23 mL, 8.84 mmol), 및 DPPP (100 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 DMF (20 mL) 중에 용해 시켰다. 15 분 동안 질소로 용액에서 가스를 제거한 후, Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mol)를 첨가하고 용액을 80 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 20 내지 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2E)-3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐)-2-프로페노에이트를 백색 고형물로서 수득하였다 (670 mg, 66% 수율).
중간체 M
메틸 (2E)-3-(1-{아세틸[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트
0 ℃에서 THF 중의 중간체 E (메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트) (82 mg, 0.23 mmol)의 용액에 염화아세틸 (21 mg, 0.27 mmol) 및 Et3N (34 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 오전에 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 2번 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시 켰다. 이를 진공하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 이어서 이를 헥산 중 80% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 1쌍의 회전이성질체로서 수득하였다 (74 mg, 81% 수율).
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 N
메틸 (2E)-3-(1-{[(에틸아미노)카르보닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
0 ℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 중간체 E [메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트] (88 mg, 0.24 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (19 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산 중 60% EtOAc로 용출시키는 25S 바이오타제를 사용하여 정제하여 목적 생성물 메틸 (2E)-3-(1-{[(에틸아미노)카르보닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 황색 고형물로서 수득하였다 (100 mg, 95% 수율). LC/MS [M+H] 432.0, 실온 3.10 분 (방법 A).
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 0
메틸 (2E)-3-{1-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸](페닐술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트
0 ℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 중간체 E [메틸 (2E)-3-(1-{[2-(lH-인돌-3-일)에틸]아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트] (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (58 mg, 0.33 mmol) 및 Et3N (42 mg, 0.42 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 25% EtOAc로 용출시키는 25S 바이오타제로 정제하여 목적 생성물인 메틸 (2E)-3-{1-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸](페닐술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트를 황색 고형물로서 수득하였다 (67 mg, 48% 수율). LC/MS [M+H] 500.9, 실온 3.82 분 (방법 A).
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 P1 및 P2
라세미 메틸 (2E)-3-(1-{(3-히드록시프로필)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트의 키랄 분리
중간체 P1
중간체 P2
라세미 중간체 J3 메틸 (2E)-3-(1-{(3-히드록시프로필)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 (0.6 g)를 0.1% Et3N을 포함한 헥산 중 35 내지 65% B (B = 1:1 메탄올:에탄올)(유속 = 15 mL/분, 150 uL/주입)를 사용하는 키랄팩 AD-H로 분리하여 첫번째 피크 (RT = 5.35 분, 95 mg) 및 두번째 피크 (RT = 7.98 분, 85 mg)을 수득하였다 : [α]D = +90.2 (c 1.0, MeOH). 총 회수율은 41%였다.
중간체 Q
메틸 (2E)-3-{1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트
중간체 D [메틸 (2E)-3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이 트] (250 mg, 1.16 mmol)를 CH2Cl2에 용해시키고, 티타늄(IV)메톡시드 (497 mg, 2.89 mmol, 2.5 당량), 분자체 (4A, 370 mg), 및 3-(메틸아민)피리디딘 (137 mg, 1.27 mmol, 1.1 당량)을 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소하에 실온에서 교반하였다. 다음날 오전에, 상기 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (610 mg, 2.89 mmol, 2.5 당량)로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 CH2Cl2 및 MeOH로 희석하고 반응물을 물로 켄칭하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서 셀라이트를 에멀젼에 첨가하여 여과하였다. 이어서 여액을 실리카 상에 흡수시키고 CH2Cl2 중의 2 내지 3% MeOH를 사용하는 바이오타제 상에서 정제하여 고형물인 생성물을 340 mg (95% 수율) 수득하였다.
별법으로, CH2Cl2 및 MeOH로 희석하지 않고 1 N 수성 HCl을 사용하여 반응물을 켄칭하였다. 목적 생성물을 그의 염산염 형태로 수거하였다. 중간체 E, Q13, Q54, Q58, Q59, 및 Q60을 그들의 염산염으로서 제조하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 R1 및 R2
(±) 메틸 (2E)-3-(5-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아크릴레이트의 키랄 분리
라세미 중간체 J8인 메틸 (2E)-3-(5-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아크릴레이트 (0.67 g)를 0.1% Et3N 을 포함한 헥산 중 35 내지 50% iPrOH (유속 = 15 mL/분, 1600 uL/주입, 90 mg/주입)를 사용하는 키랄팩 AD-H 20 x 250 mm로 분리하여 첫번째 피크 (RT = 14.29 분, 295 mg) ([α]D(MeOH) = +168.7 (c 1.0)) 및 두번째 피크 (RT = 17.36 분, 288 mg) ([α]D(MeOH) = -172.6 (c 1.0))를 수득하였다. 총 회수율을 86%였다.
상기 및 중간체 H1, H2, I1, I2, P1 및 P2에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
*광회전은 메틸 에스테르 단계에서 측정하지 않았다. 최종 히드록삼산의 광회전에 기초하여 구하였다.
중간체 S
메틸 3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트
0 ℃에서 MeOH (5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중의 중간체 J [메틸 (2E)-3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (300 mg, 0.74 mmol) 및 CuCl (55 mg, 0.56 mmol)의 교반시킨 용액 혼합물에 NaBH4 (280 mg, 7.42 mmol)를 첨가하였다. 흑색 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 포화 NaHC03을 첨가하여 이를 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물에 상기 기재된 바와 동일한 조건의 과정을 2번 더 수행하였다. 3번째 수행 후, 반응물을 상기 기재된 바와 동일하게 후처리하고 조 잔류물을 분취용 TLC [CH2Cl2 중 10% MeOH (2 M NH3 포함)]로 정제하여 메틸 3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에 틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다 (65 mg, 21% 수율).
중간체 T
(메틸 (2E)-3-(1-{(2-아미노에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
중간체 F2 [메틸 (2E)-3-(l-{{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (6.80 g, 13.5 mmol)를 무수 MeOH (20 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. HCl (디옥산 중 4 N, 20 mL)을 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응물을 1시간 동안 40 ℃로 가온시키면서 용매를 진공하에 제거하고 조 고형물을 Et2O으로 분쇄하고 여과에 의해 수거하였다. 상기 고형물을 EtOAC/포화 NaHC03 용액의 2상 혼합물 중에 용해시켰다. 유기층을 수거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 메틸 (2E)-3-(1-{(2-아미노에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 황색 고형물로서 수득하였다 (3.70 g, 68% 수율).
중간체 U
메틸 (2E)-3-(1-{[2-(2-클로로페녹시)에틸][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
THF (3 mL) 중의 중간체 J [메틸 (2E)-3-(l-{(2-히드록시에틸)[2-(lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 2-클로로페놀 (52 mg, 0.41 mmol), 트리페닐포스핀 (194 mg, 0.74 mmol) 및 ADDP (187 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 질소 하에 교반하였다. HPLC 분석 결과, 출발 물질이 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 헥산 (9 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 25% EtOAc로 용출시키는 25 M 바이오타제로 정제하여 메틸 (2E)-3-(1-{[2-(2-클로로페녹시)에틸][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (160 mg, 84% 수율).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 V
메틸 (2E)-3-(1-{메틸[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
THF (30 mL) 중의 중간체 E [메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (1.15 g, 3.19 mmol)의 저온 용액에 NaH (0.36 g, 8.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, MeI (1.36 g, 9.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 및 빙수를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. EtOAc/헥산 (40%)을 사용하는 바이오타제 카트리지 (25S)를 사 용하는 크로마토그래피에 의해 메틸 (2E)-3-(1-{메틸[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 (0.59 g, 47% 수율)를 수득하였다.
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 W
메틸 (2E)-3-{1-[(2-히드록시에틸)(2-페녹시에틸)아미노l-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트
중간체 F168 [메틸 (2E)-3-{1-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(2-히드록시에틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트] (120 mg, 0.29 mmol), 페놀 (32 mg, 0.34 mmol), 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.57 mmol), 및 ADDP (144 mg, 0.57 mmol)를 CH2Cl2 중에 용해시키고 18 시간 동안 교반하였다. 헥산을 반응 혼합물에 첨가하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 침전시켰다. 이어서 조 반응 혼합물을 여과하고 여액을 베이커(Baker) SPE 카트리지 내의 실리카 지지된 토스산(Si-Tosic acid)(실리사이클 인크.(Silicycle Inc.))(2 g) 상에 흡수시켰다. Si-토스산을 CH2Cl2 (50 mL)에 이어 MeOH (50 mL)로 용출시키고 용리액을 폐기하였다. 12 시간 후, Si-토스산을 MeOH (30 mL) 중의 2 N NH3로 용출시키고 용리액을 수거하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHC03 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 수거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 생성물을 MeOH 중 1% 2 N NH3을 포함한 40% EtOAc/헥산으로 용출시키는 25 M 바이오타제에 의해 추가로 정제하여 메틸 (2E)-3-{1-[(2-히드록시에틸)(2-페녹시에틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}아크릴레이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (72 mg, 66% 수율).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 X
메틸 (2E)-3-(1-{(1H-인돌-2-일카르보닐)[2-(1H-인돌-2-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
중간체 E의 HCl 염 [메틸 (2E)-3-(1-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트 히드로클로라이드] (0.15 g, 0.38 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시키고, 2-인돌카르복실산 (0.061 g, 0.34 mmol)에 이어서 DIPEA (0.18 g, 1.37 mmol) 및 PyBOP (0.18 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 0.5 N HCl, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산/EtOAc (6:1) 내지 (3:1)로 용출시키는 40 M 바이오타제에 의해 정제하여 메틸 (2E)-3-(1-{(1H-인돌-2-일카르보닐)[2-(1H-인돌-2-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.098 g, 57% 수율).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
중간체 Y
메틸 (2E)-3-(1-{[(4-히드록시페닐)술포닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
MeOH (10 ml) 중의 중간체 03 [메틸 (2E)-3-(1-{{[4-(2-시아노에톡시)페닐]술포닐)[2-(lH-인돌-3-일)에틸]아미노l-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (0.30 g, 0.53 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.29 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 K2CO3을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 (2E)-3-(1-{[(4-히드록시페닐)술포닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 암색 오일로서 수득하였다 (0.25 g, 91% 수율). LC/MS [M+1] 517.0, RT 3.26 분 (방법 A).
중간체 Z
메틸 (2E)-3-(1-{{[4-(2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]술포닐}[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
DMF (2 ml) 중의 중간체 Y [메틸 (2E)-3-(1-[[(4-히드록시페닐)술포닐][2- (1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (0.10 g, 0.17 mmol)의 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸 실란 (0.06 g, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (0.096 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고 H20 (3 x 10 mL) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 (2E)-3-(1-{{[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]술포닐}[2-(1H-인돌-3-일)에틸]에틸}아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 및 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 에틸 (2E)-3-(1-{{[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)페닐]술포닐}[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트 (110 mg)의 1:1 조 혼합물을 수득하였다. LC/MS [M+H] 675.0, RT 4.78 분 및 [M+H] 819.3, RT 5.66 분 (방법 A).
하기 화합물은 상기 기재된 바와 유가한 방법으로 합성하였다.
중간체 AA
메틸 (2E)-3-(1-{(2-{[(디메틸아미노)술포닐]아미노}에틸)[2-(1H-인돌-3-일) 에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
중간체 T [메틸 (2E)-3-(1-{(2-아미노에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (150 mg, 0.37 mmol), 및 Et3N (80 uL, 0.56 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 -40 ℃로 냉각시키고 디메 틸술파모일 클로라이드 (50 uL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHC03 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 수거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2E)-3-(1-{(2-{[(디메틸아미노)술포닐]아미노}에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트를 오일성 고형물로서 수득하였다 (123 mg, 65% 수율). LC/MS [M+H] 511.1, RT 2.36 분 (방법 A).
중간체 AB
메틸 (2E)-3-(1-{[(4-아미노페닐)술포닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
MeOH (10 ml) 중의 중간체 04 [메틸 (2E)-3-(l-{{[4-(아세틸아미노)페닐]술포닐}[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (0.28 g, 0.54 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.8 ml) 중의 1 M 염화수소를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (5/95, v/v)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.26 g, 90% 수율). LC/MS [M+H] 515.9, RT 3.48 분 (방법 A).
중간체 AC
메틸 (2E)-3-(1-{({4-[(2-히드록시에틸)아미노]페닐}술포닐)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트
MeOH (4 ml) 중의 중간체 AB [메틸 (2E)-3-(1-{[(4-아미노페닐)술포닐][2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (74 mg, 0.14 mmol)의 용액을 20 ml 밀봉된 튜브 내에 두고 30분 동안 에틸렌 옥사이드로 버블링하였다. 밀봉된 튜브를 닫고 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC를 사용하여 분리하여 순도 80%의 목적 화합물을 수득하였다 (23 mg, 23% 수율). 추가로 정제를 수행하지 않았다. LC/MS [M+1] 559.9, RT 2.63 분 (방법 A).
중간체 AD
1-브로모-3-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠
톨루엔 (10 mL) 중의 (3-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (820 mg, 4.00 mmol) 의 용액에 염화티오닐 (0.44 mL, 6.00 mmol), 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축하여 중간체 1-브로모-3-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠을 수득하였다 (890 mg, 99% 수율).
중간체 AE
(3-브로모-2-플루오로페닐)말론산
THF (5 mL) 중의 NaH(0.07 g, 3.10 mmol)의 저온 현탁액에 THF (5 mL) 중의 디에틸 말로네이트 (0.47 mL, 3.10 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (10 mL) 중의 중간체 AD [1-브로모-3-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠] (0.39 g, 1.72 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고 농축하였다. 물을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 패드로 통과시켜서 조 중간체인 디에틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)말로네이트를 수득하였다 (0.59 g, 68% 수율).
EtOH (20 mL) 중의 디에틸 (3-브로모-2-플루오로페닐)말로네이트 (0.58 g, 1.73 mmol) 용액에 NaOH (50%, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 농축하였다. HCl(1 N)을 첨가하여 pH 값을 4로 바꾸고 혼 합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (3-브로모-2-플루오로페닐)말론산을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 93% 수율).
중간체 AF
(3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산
디옥산 (10 mL) 중의 중간체 AE [3-브로모-2-플루오로페닐)말론산] (450 mg, 1.55 mmol) 용액을 밤새 환류시키고, 냉각시키고 농축하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 백색 고형물로서 수득하였다 (370 mg, 96% 수율).
중간체 AG
5-브로모-4-플루오로인단-1-온
CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간체 AF [(3-브로모-2-플루오로페닐)아세트산] (150 mg, 0.61 mmol) 용액에 염화티오닐 (0.13 mL, 1.82 mmol), 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시킨 후, CH2Cl2 (5 mL) 중의 AlCl3의 저온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 빙수 내에 부은 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. EtOAc/헥산 (10/90)을 사용하는 바이오타제 카트리지 (25S)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 5-브로모-4-플루오로인단-1-온을 수득하였다 (120 mg, 86% 수율).
중간체 AH
N-(4-포르밀페닐)메탄술폰아미드
피리딘 (10 mL) 중의 에틸 4-아미노벤조에이트 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (1.11 g, 9.69 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H20로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 고형물을 Et20/헥산으로 세척하여 에틸 4-[(메틸술포닐)아미노]벤조에이트를 연분홍색 고형물로서 수득하였다 (1.29 g, 88% 수율).
LiAlH4 용액 (THF 중 1.0 M, 6.9 mL, 6.90 mmol)을 질소하 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. 용액을 THF (15 mL)로 희석하고 0 ℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중의 에틸 4-[(메틸술포닐)아미노]벤조에이트 (1.29 g, 5.30 mmol) 용액을 상기 LAH 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 소량의 분취량을 TLC한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, EtOAc (5 mL), EtOH (5 mL), 및 10% NaHS04 (7 mL)를 조심스럽게 처리하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 N-[4-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.99 g, 93% 수율).
N-[4-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드 (0.99 g, 4.91 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고 MnO2 (1.01 g, 9.83 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 이어서 망간 옥사이드를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 헥산 중 40 내지 50% EtOAc로 용출시키는 40 S 바이오타제를 사용하여 정제하여 N-(4-포르밀페닐)메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.64 g, 65% 수율).
상기 방법들 및 아미드 형성 (중간체 M, X), 술폰아미드 형성 (중간체 O), 우레아 형성 (중간체 N), 및 술포닐 우레아 형성 (중간체 AA)을 위해 기재된 방법에 따라, 하기 알데히드를 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물 예 1
(2E)-N-히드록시-3-((1R)-1-{[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로펜아미드
MeOH 40 mL 중의 중간체 E1 (메틸 (2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로페노에이트) (1.40 g, 3.59 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.288 g, 32.27 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 빙조를 사용하여 5 ℃로 냉각시켰다. KOH 펠렛 (3.78 g, 57.3 mmol)을 상기 저온 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 분 후 빙조를 제거하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 200 mL 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (5 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화 수성 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 (2E)-N-히드록시-3-(1-{[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로펜아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.10 g, 78% 수율).
화합물 예 193
(-)-(2E)-N-히드록시-3-(1-{(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)부트-2-엔아미드
중간체 R3 [메틸 (2E)-3-{(1S)-1-[(2-히드록시에틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}부트-2-에노에이트-3-프로필-1H-인돌] (0.445 g, 1.06 mmol)을 디옥산 (10 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. NH20H (10 mL, 물 중 50%)에 이어 1 N NaOH (10 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 2 시간 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고 층들이 모두 투명해질 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.31 g, 70% 수율).
화합물 예 43, 44, 45, 46, 181, 182, 및 183을 제외한 표 1의 다른 모든 화합물 예는 화합물 예 1 및 193에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 예 43
(2E)-N-히드록시-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로펜아미드
화합물 예 10 (tert-부틸 3-[2-((tert-부톡시카르보닐){5-[(1E)-3-(히드록시아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}아미노)에틸]-1H-인돌-1-카르복실레이트) (119 mg, 0.21 mmol)를 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 소량의 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 NaHCO3/Na2CO3 (pH 9) 1:1의 교반 용액에 첨가하였다. 생성물을 침전시키고 혼합물을 여과하였다. 고형물을 수거하고 건조시켜 (2E)-N-히드록시-3-(2-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-프로펜아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (46 mg, 60% 수율).
실시예 44, 45, 및 46을 유사한 방법으로 합성하였다. 실시예 45 및 46의 경우, 물 중의 95% TFA를 사용하였다.
화합물 예 182
N-{(1R)-5-[(1E)-3-(히드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일}-N-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]벤즈아미드
CH2Cl2 (2 ml) 중의 중간체 E1 [메틸 (2E)-3-((1R)-1-{[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아크릴레이트] (0.2 g, 0.51 mmol), 염화벤조일 (0.28 g, 2.05 mmol) 및 Et3N (0.29 ml, 2.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조 혼합물에 MeOH (2ml) 및 히드록실아민 염산염 (0.32 g, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 빙수조를 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 수산화칼륨 (0.67 g, 10.24 mmol)을 펠렛으로서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 계속해서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 조 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하였다 (4 mg, 1.5% 수율). LC/MS [M+1] 496.0, RT 2.45 분 (방법 A).
실시예 181 및 183은 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
본 발명의 전구약물은 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있었다. 예를 들어, 히드록실기는 표준 조건 하에 화합물을 카르복실산 클로라이드 또는 무수물과 반응시킴으로써 에스테르로 전환시킬 수 있었다. 또한 히드록실기는 표준 조건 하에 화합물을 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 카르보 네이트로 전환시킬 수 있었다.
본원에 명시된 화합물의 염은 THF와 같은 적당한 용매 중에 유리 염기를 무수 HCl로 처리함으로써 제조하여 염산염으로서 화합물을 단리시킴으로써 수득할 수 있었다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 목적하는 염은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 화합물을 최종 단리 또는 정제시키는 동안 동일 반응계 내에서 제조할 수 있었다. 또는, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시켜 형성된 염을 단리함으로써 목적하는 염을 제조할 수 있었다. 상기 방법은 통상적이며 당업자에게 명확한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 상의 민감한 기 또는 반응기는 임의의 상기 방법들을 수행하는 동안 보호 및 탈보호되어야 할 필요가 있기도 하였다. 일반적으로 보호기는 당업계에 잘 알려진 방법 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)] 참조)에 의해 첨가 및 제거될 수 있었다 .
본 발명의 화합물의 조성물
본 발명의 화합물들은 목적하는 약리효과를 달성하도록 이를 필요로 하는 환자에게 적절히 제조된 제약 조성물로 투여되어 사용될 수 있다. 본 발명은 제약상 허용가능한 담체와 제약학적 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 그들의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용가능한 담체는, 담체에 기인하는 임의의 부작용들이 활성 성분의 이로운 효과를 손상시키지 않을 정도로, 활성 성분의 효과적인 활성과 일치하는 농도에서 비교적 환자에게 무독성이며 해가 없는 임의의 담 체이다. 화합물의 제약학적 효과량은 치료받고 있는 특별한 상태에 대해 성과를 내거나 영향을 줄 수 있는 양이다. 본 발명의 화합물들은 즉각적이고, 느리며 정기적인 방출 제제를 포함하는 임의의 효과적인 통상적 투여 단위 형태를 사용하여, 당업계에 잘 알려진 제약상 허용가능한 담체와 함께 경구로, 비경구적으로, 국부적으로, 비강으로, 안과적으로, 귀로, 설하로, 직장으로, 질내로 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 캡슐, 알약, 정제, 트로키제, 로젠지(lozenge), 용해제, 분말제, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 관해 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들면 계면활성제, 윤활제 및 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등의 불활성 충전제를 포함하는 보통의 경질 또는 연질 껍질의 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐이 될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 종래의 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분 등의 통상적인 정제 기재를 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 감자 전분, 알기닌산, 옥수수 전분 및 구아르 검, 트래거캔스 검, 아카시아 등의 투여 후 정제의 붕괴 및 용해를 보조하는 목적을 갖는 붕해제, 예를 들면 활석, 스테아르산 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 등의 정제 과립화물의 유동성을 개선하고 정제 물질의 정제 다이 및 펀치 표면에의 응착을 방지하는 목적의 윤활제, 염료, 착색제 및 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리 향 등의 정제의 심미적 질을 향상시키고 정제를 환자에게 더 적합하도록 하려는 목적의 향미제 와 조합하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적당한 부형제는, 제약상 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 이들의 첨가 없이, 인산2칼슘과, 물 및 예를 들면 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜 등의 알콜 같은 희석제를 포함한다. 다양한 다른 물질들이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적인 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면 정제, 알약 또는 캡슐은 셸락, 설탕 또는 둘 다를 이용하여 코팅될 수 있다.
분산 가능한 분말과 과립은 수성 현탁액의 제조에 적당하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급한 것들에 의해 예시된다. 예를 들면 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제 등의 부가적인 부형제도 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 액체 파라핀 등의 식물성 오일 또는 식물성 오일들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 (1) 아카시아 검 및 트래거캔스 검 등의 천연 검, (2) 대두 및 레시틴 등의 천연 인지질, (3) 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, (4) 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제도 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을, 예를 들면 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일 등의 식물성 오일이나, 액체 파라핀 등의 광유에 현탁하여 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등의 증점제를 포함할 수 있다. 또한 현탁액은 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 예를 들면 수크로스 또는 사카린 등의 하나 이상의 감미제를 포함할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르(elixir)는 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스 등의 감미제와 함께 제조할 수 있다. 또한 이러한 제제는 보호제(demulcent), 메틸 및 프로필 파라벤 등의 보존제와, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비누 또는 세제 등의 제약상 허용가능한 계면 활성제, 펙틴, 카르보머, 메티셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스 등의 현탁제, 또는 유화제 및 다른 약리적 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 설탕 용액, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜 등의 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올 등의 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌 글리콜) 400 등의 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드 등의 멸균된 액체나 액체 혼합물일 수 있는, 약리 담체와 함께 생리학적으로 허용 가능한 희석물 내의, 화합물의 주사 가능한 투여형태로서 비경구적으로, 즉 피하, 정맥 내, 안구 내, 활액낭 내, 근육 내, 또는 복막 내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구용 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들면 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유 등이 있다. 적당한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적당한 지방산 에스테르는 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 적당한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하며, 적당한 세제는 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트 등의 양이온성 세제; 예를 들면 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트 등의 음이온성 세제; 예를 들면 지방 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 공중합체 등의 비이온성 세제; 및 예를 들면 알킬-베타-아미노프로피오네이트와 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄 염 및 이들의 혼합물 등의 양성 세제를 포함한다.
본 발명의 비경구용 조성물은 전형적으로 용액 내의 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 포함한다. 또한 보존제와 완충제를 사용하면 이로울 수 있다. 주사 지점의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물들은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성비(HLB, hydrophile-lipophile balance)를 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위이다. 계면활성제는 상기의 HLB를 가지는 단일 성분이거나, 바람직한 HLB를 가지는 2가지 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다.
비경구용 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는, 예를 들면 소르비탄 모노올 레에이트 등의 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와, 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합 반응으로 형성되는, 소수성 염기를 포함하는 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물 군이 있다.
제약 조성물은 멸균된 주사 가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 천연 인지질) 및 현탁제 (예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무)를 사용하여 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
멸균된 주사 가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균된 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매들은 예를 들면, 물, 링거 용액(Ringer's 용액), 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 지방유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 배합 지방유가 사용될 수도 있다. 또한, 올레산 등의 지방산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물들은 일반적인 온도에서는 고체이나 직장 내의 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 배출하는 적당한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는, 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 제제는 경피성 전달 기구("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 조절된 양을 연속적 또는 불연속적 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약리 제제의 전달을 위한 경피성 패치의 구성 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들면, 1991년 6월11일에 특허허여되어 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,023,252호를 참조). 이러한 패치들은 약리 제제의 연속적인, 박동성의, 또는 필요에 의한 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구적 투여를 위한 조절 방출 제제는 당업계에 알려진 리포좀의, 중합체 미세구 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
기계적 전달 기구를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수도 있다. 약리 제제의 전달을 위한 기계적 전달 기구의 구성 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 약물을 직접 두뇌에 투여하는 등의 직접적인 기술들은 보통 약물 전달 도관을 환자의 뇌실 시스템에 넣어 혈액-두뇌 장벽에 우회하는 것을 포함한다. 체내의 특정 해부학상 위치에의 제제의 전달에 사용되는 이러한 이식 가능한 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 특허허여된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
또한 본 발명의 조성물은 필요하거나 바람직한 경우, 일반적으로, 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용가능한 배합 성분들을 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적당한 투여 형태로 제조하는 통상적인 방법들이 사용될 수 있다. 이러한 성분들 및 방법들은 하기 문헌에 기재된 것들을 포함하는데, 이들 각각은 본원에 참조 문헌으로 포함되어 있다: 문헌[Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311]; 문헌[Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 문헌[Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].
의도하는 투여 경로에 맞게 조성물을 제조하기 위해 적당하게 사용될 수 있는, 일반적으로 사용되는 약리 성분은 하기를 포함한다.
산성화제(예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
알칼리화제(예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
흡착제(예로는 분말화된 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
에어로졸 분사제(예로는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
공기 치환제(예로는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
항진균성 보존제(예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
항균성 보존제(예로는 벤조알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
항산화제(예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
결합제(예로는 블록 공중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실옥산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
완충제(예로는 메타인산칼륨, 인산2칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
운반제(예로는 아카시아 시럽, 방향성 시럽, 방향성 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참기름, 정균성 염화나트륨 주사제 및 주사용 정균수를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
킬레이트제(예로는 에데테이트 디나트륨과 에데트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
착색제(예로는 FD&C 레드 3번, FD&C 레드 20번, FD&C 옐로우 6번, FD&C 블루 2번, D&C 그린 5번, D&C 오렌지 5번, D&C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정화제(예로는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
유화제(예로는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
캡슐화제(예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
향미제(예로는 아니세 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
보습제(humectants)(예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
연화제(예로는 광유 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
오일(예로는 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참기를 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
연고 기제(예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 로즈워터 연고를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
침투 강화제(경피성 전달)(예로는 모노히드록시 및 폴리히드록시 알콜, 일가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르핀, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
가소제(예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
용매(예로는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 순수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관주용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
경화제(예로는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
좌약 기제(예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜(혼합물)을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
계면활성제(예로는 벤즈알코늄 클로라이드, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
현탁제(예로는 우무, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검(veegum)을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
감미제(예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 점착방지제(예로는 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 결합제(예로는 아카시아, 알기닌산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 설탕, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 전젤라틴화 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 및 캡슐 희석제(예로는 2염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 코팅제(예로는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 직접 압착 부형제(예로는 2염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 붕해제(예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 유동화제(예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 윤활제(예로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 스테아르산 및 아연 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제/캡슐 불투명제(예로는 이산화티탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
정제 광택제(예로는 카르누바 왁스와 백색 왁스를 포함하나 이에 제한되지 않는다);
증점제(예로는 밀랍, 세틸알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
삼투제(예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다);
점도 증가제(예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 나트륨 및 트래거캔스를 포함하나 이에 제한되지 않는다); 및
습윤제(예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다)
당업자는 상기 정보들을 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그렇지만, 하기에 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약 제제들의 예를 든다. 이들은 예시 목적일 뿐이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다.
멸균 IV 용액 : 본 발명의 목적 화합물의 2 mg/ml 용액은 멸균된 주사용수를 사용하여 만들어지고, 필요하다면 pH가 조절된다. 용액은 투여를 위해 멸균된 5% 덱스트로스를 사용하여 0.2 내지 1 mg/ml까지 희석되고, 120분에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다.
IV 투여를 위한 냉동건조된 분말 : 멸균 제제는 (i) 냉동건조된 분말 형태의 본 발명의 목적 화합물 100 내지 1000 ㎎ (ii) 나트륨 시트레이트 32 내지 327 mg/ml 및 (iii) 덱스트란 40 300 내지 3000 mg을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균된 주사용 식염수 또는 덱스트로스 5%와 함께 10 내지 20 mg/ml의 농도로 재구성되며, 이는 식염수 또는 덱스트로스 5%와 함께 0.2 내지 0.4mg/ml로 추가로 희석되어 15 내지 120분에 걸쳐 IV 볼루스(bolus) 또는 IV 주입으로 투여된다.
근육내 현탁액 : 하기 용액 또는 현탁액이 근육내 주사를 위해 제조될 수 있다 :
본 발명이 목적하는 수-불용성 화합물 50 mg/ml
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/ml
트윈(TWEEN) 80 4 mg/ml
염화나트륨 9 mg/ml
벤질 알콜 9 mg/ml
경질 껍질 캡슐 : 표준 이편(two-piece) 경질 갈란틴 캡슐 각각을 분말화된 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg로 채워서 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐 : 대두유, 면실유 또는 올리브유 등의 소화 가능한 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프를 이용해 용융된 젤라틴으로 주입하여 활성 성분 100 mg을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 이 캡슐을 세정 및 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해시켜서 수 혼화성 약제 혼합물을 제조할 수 있다.
정제 : 투약 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg, 미정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg가 되도록 다수의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅제를 맛을 향상시키고, 정밀함 및 안정성을 개선시키거나 흡수를 늦추기 위해 적용할 수 있다.
속방형 정제/캡슐 : 이들은 통상적인 또는 신규한 방법들로 만들어진 고체 경구 투여 형태들이다. 상기 단위들은 약물의 즉각적인 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 활성 성분들을 설탕, 젤라틴, 펙틴 및 감미제 등의 성분을 함유한 액체에 혼합시킨다. 상기 액체를 냉각 건조 및 고체 상태 추출 기법을 통해 고형 정제 또는 캐플릿으로 고형화시킨다. 약물 화합물을 점탄성 및 열가소성 설탕 및 중합체 또는 비등성 성분과 함께 압축하여 물이 필요 없는 즉각적인 방출 을 목적으로 하는 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
과다증식성 질환의 치료 방법
본 발명의 또다른 실시양태는 포유류의 과다증식성 질환을 치료하기 위한 상기 기재된 화합물, 그의 염 및 전구약물, 및 그의 상응하는 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자의 과다증식성 질환을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정한 과다증식성 질환의 치료가 필요한 인간을 포함한 포유류를 말한다. 과다증식성 질환은 유방, 호흡기, 뇌, 생식기, 소화기, 비뇨기, 눈, 간, 피부, 머리 및 목, 갑상선, 부갑상선의 암 및 이들의 근접 전이된 암 등의 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 질환들은 임파종, 육종 및 백혈병을 포함하기도 한다.
유방암의 예로는 침입성 유관암, 침입성 소엽암, 유관내암, 소엽내암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
호흡기관 암의 예로는 소세포성과 비소세포성 폐암과, 기관지선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간 및 히포프탈믹(hypophtalmic) 신경교종, 소뇌 및 대뇌의 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종과 외배엽성 및 송과체성 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
남성 생식기의 종양은 전립선 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 여성 생식기의 종양은 자궁내막, 자궁경관, 난소, 질, 외음부암과 자궁육종을 포함 하나 이에 제한되지 않는다.
소화기관의 종양은 항문, 결장, 직장결장, 식도, 담낭, 위장, 췌장, 직장, 소장 및 침샘 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
비뇨기관의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 수뇨관, 요도 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
안암은 안구내 흑색종 및 망막아종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
간암의 예로는 간세포암종(섬유층판형 변이형을 동반하거나 하지 않는 간 세포 암종), 담관암종(간내 담도 암종) 및 혼합 간세포 담관상피암종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
피부암은 편평세포암, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
두경부암은 후두/하인두/비인후/구인두 암과 입술 및 구강 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 질환 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
육종은 연부조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이러한 질환들은 사람에게 있어 잘 특정지어져 왔으나 다른 포유동물에게서 도 비슷한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이용은, 예를 들면, 이하 기재하는 생체 외 종양 세포 증식 시험에서의 이들의 생체 외 활성에 의해 예시될 수 있다. 생체 외 종양 세포 증식 시험에서의 활성과 임상 시험에서의 항종양 활성 사이의 관계는 당업계에 매우 잘 확립되어 왔다. 예를 들면, 택솔(문헌[Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35]), 택소테어(문헌[Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339]) 및 토포이소머라제 억제제(문헌[Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93])의 치료적 용도들은 생체 외 종양 세포 증식 시험의 용도와 함께 예시되었다.
하기 시험은 본원에서 명시된 질환의 치료와 관련된 화합물의 활성을 결정할 수 있는 방법들 중 하나이다.
생체 외 종양 세포 증식 분석
본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용한 점착성 종양 세포 증식 분석은 프로메가(Promega)가 개발한 셀 티터-그로(Cell Titer-Glo) (문헌 [Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26], 및 [Crouch, SP et al.,"The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88])라 불리는 해독기를 사용하였다.
HCT 116 세포 (결장암종, ATCC로부터 구입함) 또는 A549 (폐암종, ATCC로부터 구입함)를 10% 소태아 혈청(Fetal Calf Serum)을 포함한 완전배지 중에 웰 당 3000 개의 세포로 96-웰 플레이트 내에 플레이팅하고 24 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 플레이팅 후 24 시간째에, 시험 화합물을 0.2%의 최종 DMSO 농도에서 연속 희석하여 최종 10 nM 내지 20 uM의 최종 농도 범위로 첨가하였다. 시험 화합물의 첨가 후 세포를 완전 성장 배지 내에서 72 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 4일째에, 프로메가 셀 티터-그로 루미네센트(Luminescent)(등록상표) 분석 키트를 사용하여, 세포를 용해시키고 기질/완충액 혼합물 100 마이크로리터를 각 웰에 첨가하여, 혼합하고 실온에서 8 분 동안 배양하였다. 상기 샘플을 발광분석기 상에서 해독하여 각 웰의 세포 용해질 중에 존재하는 ATP의 양을 측정하였는데, 이는 해당 웰 내 생존하는 세포수에 상응한다. 24 시간 배양시 얻어진 값을 0 일째 값으로 차감하였다. IC50의 값을 측정하기 위해, 일차 회귀 분석을 사용하여 이 분석 방법을 사용시 세포 증식을 50% 억제하였을 때 얻어지는 약물 농도를 결정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물들은 HCT 116 세포를 사용한 상기 분석에서 암 세포 증식을 유의하게 억제 (10 uM에서 50% 초과 억제)하는 것으로 나타났고, A549 세포를 사용하여 연구한 경우에도 상기 대표 화합물들은 활성을 나타내었다. 또한 MDA-MB-231 (유방샘암종, ATCC로부터 구입함), LnCaP (전립샘암종, ATCC로부터 구입함), H460 (페암종, ATCC로부터 구입함), 또는 헬라 (Hela) (자궁경부 선암) 세포들을 유사한 분석으로 사용할 수 있다.
과다증식성 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 알려진 상기 및 다른 표준 실험 기술들에 기초하여, 포유동물에 대해 상기 밝혀진 증상들의 치료 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리 분석과, 그 결과들과 이러한 증상들을 치료하는 데 사용되는 알려진 약제들의 결과들의 비교에 의해, 각 목적 증상의 치료를 위한 본 발명의 화합물들의 효과적인 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 이러한 증상들 중 하나의 치료에 있어 투여되는 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용되는 투여 단위, 투여 방법, 치료 기간, 치료받는 환자의 나이 및 성별 및 치료될 조건의 성질 및 정도 등의 고려 사항들에 따라 폭넓게 변할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 약 0.10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중이다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 하루에 한 번 이상의 횟수로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사 및 주입액 기법의 사용에 의한 일일 투여량은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 일일 직장 투여량은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 일일 질내 투여량은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 0.01 내지 200 mg이다. 일일 국소 투여량은 일일 1회 내지 4회 사이로 투여되며, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg이다. 경피 농도는 바람직하게는 일일 투여량을 0.01 내지 200 mg/kg으로 유지해야 한다. 일일 흡입 투여량은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 0.01 내지 100 mg이다.
물론 각 환자별 특정 초기 및 지속 투여량은 주치의인 진단자의 결정에 따른 증상의 성질 및 심각도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 나이 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물의 배설 비율, 약물 조합 등에 따라 변할 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 조성물의 바람직한 투여 방법 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험들을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단독 제약 제제, 또는 조합물이 허용 불가능한 역효과를 일으키지 않는 한 하나 이상의 다른 제약 제제와의 조합물로 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 공지된 항-과다증식 제제 또는 다른 지시 제제 등과, 그들의 혼합물 및 조합물들과 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 임의의 항-과다증식 제제는, 본원에 참조문헌으로 포함된 머크 인덱스(Merck Index) 11판(1996)의 암 화학요법 약물 투여법에 수록된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파세, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아미신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-멀캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물과 사용하기에 적당한 다른 항-과다증식 제제들은 본원에 참조문헌으로 포함된 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 125-1287(1996)]에서 종양 질병의 치료에 사용되는 것으로 인정된 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클래드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식성제로는 에포틸론, 이리노테칸, 랄록시펜, 및 토포테칸 등의 다른 항암제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
당업자가 상기 정보들을 사용하여 본 발명을 최대한으로 사용할 수 있을 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않은 채, 본 발명에 대한 변경 또는 변형이 당업자에게 자명할 것이다.
Claims (37)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 탄산염.<화학식 I>
상기 식에서,- W는 H, (C1-C6)알킬;R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 0-페닐;페닐 {R12, OH, COOR7, C(O)NHR7, S(O)2(C1-C3)알킬, NHS(0)2(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬,, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및
으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, OH, C(O)O(C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬 [OH, C(O)R8, (C1-C3)알콕시, 피롤리디닐,, 이미다졸릴, NH(C1-C3)알킬 및 N[(C1-C3)알킬]2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨], 및 (Cl-C3)알콕시 [NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, 피롤리디닐, 이미다졸릴,
및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및
R12로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 선택되고;- L은 CHR4, CHR5-CHR6, 및 CHR5-CH2-CHR6으로부터 선택되고;- R1은 H, C(O)R10; C(O)OR7; 테트라히드로피라닐; (C3-C6)시클로알킬;R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐;R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, NH2, NHC(O)(C1-C3)알킬, NH(C1-C3)알킬-N[(C1- C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬-OH, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH 및로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 S(O)2(C1-C3)알킬;(C1-C6)알킬 {OR11, C(O)R10, C(O)OR7, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬, 디옥소피롤리디닐,, 글루코피라노실, 글루코피라노실아미노, (C1-C3)알콕시 [OH,
, 및 이미다졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], O-페닐 [R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)O(C1-C4)알킬, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, S-(C1-C3)알킬, C(O)NH2, S(O)2NH2, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬,
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;- R2는 (C1-C3)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시, CF3, NO2, NH2, CN 및 COOH로부터 각각 독립적으로 선택되고;- R3은 H, (C1-C3)알킬 및 할로로부터 선택되고;- R4는 H 및 (C1-C3)알킬-OH로부터 선택되고;- R5는 H, OH 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되고;- R6은 H, C(O)OR7; C(O)R9; 및 OH, NHS(O)2(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;- R7은 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;- R8은 OH, NH2, N[(C1-C3)알킬]2, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고;- R9는 NH2; 모르폴리닐; N[(C1-C3)알킬]2; 및 OH, COOH 및 N[(C1-C3)알킬]2로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 NH(C1-C3)알킬로부터 선택되고;- R10은 (C3-C6)시클로알킬; 모르폴리닐; N[(C1-C4)알킬]2; (C1-C3)알콕시; (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;페닐, 이미다졸릴 및으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬;
(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 NH(C1-C4)알킬; 및NH-페닐 (상기 페닐은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;- R11은 H, C(O)N[(C1-C3)알킬]2; C(O)-피롤리디닐; C(O)NH-페닐; 및 1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 C(O)NH(C1-C3)알킬로부터 선택되고;- R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, NO2, CN, CF3, O-CF3; 및 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;- X는 O, S, CH2 및 NH로부터 선택되되,X가 NH인 경우, NH 상의 H는 C(O)(C1-C3)알킬, S(O)2(C1-C3)알킬 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 대체되고,X가 O, S 또는 CH2인 경우,잔기 내 임의 H 원자를 (C1-C4)알킬로 대체시킴으로써 상기
잔기는 치환되고;
- m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;- n은 1 및 2로부터 선택되고;- -- --는 이중 결합 및 단일 결합으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,- R1은 H, C(O)R10; 테트라히드로피라닐; (C3-C6)시클로알킬;S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, -NH2, NHC(O)(C1-C3)알킬, NH(C1-C3)알킬-N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬-OH, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH 및로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 S(O)2(C1-C3)알킬;(C1-C6)알킬 {OR11, C(O)R10, C(O)OR7, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬, 디옥소피롤리디닐,, (C1-C3)알콕시 [OH,
, 및 이미다졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], O-페닐 [R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, S-(C1-C3)알킬, C(O)NH2, S(O)2NH2, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬,
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;- R10은 (C3-C6)시클로알킬; N[(C1-C4)알킬]2; (C1-C3)알킬; NH(C1-C4)알킬; (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택 된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;- R11은 H이고;- R12는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, NO2, CN, CF3 및 O-CF3로부터 선택되고;- m은 0 및 1로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,- W는R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 0-페닐;페닐 {R12, OH, COOR7, C(O)NHR7, S(O)2(C1-C3)알킬, NHS(0)2(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬,, 및 (C1-C3)알콕시 {N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및
으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨}로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, OH, C(O)O(C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬 [OH, C(O)R8, (C1-C3)알콕시, 피롤리디닐,, 이미다졸릴, NH(C1-C3)알킬 및 N[(C1-C3)알킬]2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨], 및 (Cl-C3)알콕시 [NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, 피롤리디닐, 이미다졸릴,
및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및
R12로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 선택되고;- R1은 H, C(O)R10; 테트라히드로피라닐; (C3-C6)시클로알킬;S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, -NH2, NHC(O)(C1-C3)알킬, NH(C1-C3)알킬-N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬-OH, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH 및로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
1개의 페닐 고리로 임의로 치환된 S(O)2(C1-C3)알킬;(C1-C6)알킬 {OR11, C(O)R10, C(O)OR7, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬, 디 옥소피롤리디닐,, (C1-C3)알콕시 [OH,
및 이미다졸릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], O-페닐 [R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, S-(C1-C3)알킬, C(O)NH2, S(O)2NH2, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬,
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;- R2는 (C1-C3)알킬, 할로, (C1-C3)알콕시 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되고;- R4 및 R5는 각각 H이고;- R6은 H, 및 OH, NHS(O)2(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;- R10은 (C3-C6)시클로알킬; N[(C1-C4)알킬]2; (C1-C3)알킬; NH(C1-C4)알킬; C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴;(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;- R11은 H이고;- R12는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, NO2, CN, CF3 및 O-CF3로부터 선택되고;- m은 0 및 1로부터 선택되는 화합물. - 제3항에 있어서,- W는페닐 {R12, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, 및 (C1-C3)알킬 [OH, 및 (C1-C3)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및R12로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물. - 제3항에 있어서, L이 CHR5-CHR6인 화합물.
- 제3항에 있어서,- R1은 H, C(O)R10; 테트라히드로피라닐;S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH, 및로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
(C1-C6)알킬 {OR11, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬,, 1개 또는 2개의 OH로 임의로 치환되는 (C1-C3)알콕시, NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬,
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,- W는페닐 {R12, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, 및 (C1-C3)알킬 [OH, (C1-C3)알콕시 및로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및
R12로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 선택되고;- L은 CHR5-CHR6이고;- R1은 H, C(O)R10; 테트라히드로피라닐;S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, COOH, OH, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, OH 및로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};
(C1-C6)알킬 {OR11, N[(C1-C3)알킬]2, (C3-C6)시클로알킬,, 1개 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되는 (C1-C3)알콕시, NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, NHS(O)2NH(C1-C3)알 킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬,
및 S(O)2(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨], 및 R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 다른 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;- R2는 할로이고;- R5는 H이고;- R6은 H, 및 OH, NHS(O)2(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;- R10은 (C3-C6)시클로알킬, N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C3)알킬 및 NH(C1-C4)알킬로부터 선택되고;- R11은 H이고;- R12는 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, NO2, CN, CF3 및 O-CF3로부터 선택되고;- m은 0 및 1로부터 선택되는 화합물. - 제7항에 있어서,- W는페닐 {R12, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨};
인돌릴 {R12, 및 (C1-C3)알킬 [OH 및 (C1-C3)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택되는 화합물. - 제7항에 있어서,- R1은 H,S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, COOH 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}; 및(C1-C6)알킬 {OR11, (C3-C6)시클로알킬,, 및 1개 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되는 (C1-C3)알콕시, NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1- C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 및 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,- W는페닐 {R12, 및 (C1-C3)알콕시 [N[(C1-C3)알킬]2, NH(C1-C3)알킬 및으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환됨}; 및
인돌릴 {R12, 및 (C1-C3)알킬 [OH 및 (C1-C3)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택되고;- L은 CHR5-CHR6이고;- R1은 H,S(O)2-페닐 {상기 페닐은 R12, COOH 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨};(C1-C6)알킬 {OR11, (C3-C6)시클로알킬,, 1개 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되는 (C1-C3)알콕시, NH2 [식중, H 하나가 S(O)2(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬, S(O)2CF3, C(O)R7, S(O)2N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C4)알킬, C(O)N[(C1-C3)알킬]2,
, 및 1개의 OH기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1개의 치 환기로 임의로 대체됨], 페닐 [R12, OH, C(O)NH2, S(O)2NH2, S(O)2NHC(O)(C1-C3)알킬, C(O)NH(C1-C3)알킬, NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬, NHC(O)(C1-C3)알킬, S(O)2NH(C1-C3)알킬 ((C1-C3)알콕시, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨), (C1-C3)알킬 (NHS(O)2(C1-C3)알킬, NHS(O)2N[(C1-C3)알킬]2, NHC(O)NH(C1-C3)알킬, NHC(O)N[(C1-C3)알킬]2, NHS(O)2NH(C1-C3)알킬 및 NHC(O)(C1-C3)알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨), 및 (C1-C3)알콕시 (OH, NH(C1-C3)알킬, N[(C1-C3)알킬]2, (C1-C3)알콕시 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨], 피롤릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬, C(O)(C1-C3)알킬 및
로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환됨], 피라졸릴 [R12, C(O)N[(C1-C3)알킬]2, C(O)NH(C1-C3)알킬 및
로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환됨]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨}
로부터 선택되고;- R2는 할로이고;- R3은 H 및 (C1)알킬로부터 선택되고;- R5는 H이고;- R6은 H, 및 1개의 OH 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;- R7은 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;- R11은 H이고;- R12는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, CN 및 CF3로부터 선택되고;- m은 0 및 1로부터 선택되고;- n은 1인 화합물. - 제10항에 있어서, L이 CH2-CH2인 화합물.
- 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제2항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제3항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제4항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제5항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제6항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제7항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제8항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제9항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제10항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제11항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제2항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제3항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제4항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제5항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제6항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제7항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제8항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유 류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제9항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제10항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제11항의 화합물의 약리학적 유효량을 과다증식성 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과다증식성 질환이 고형 종양, 림프종, 육종 및 백혈병으로부터 선택된 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 질환이 고형 종양으로부터 선택된 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 종양이 유방, 생식기, 호흡기관, 뇌, 머리, 목, 조혈조직, 소화기관, 및 비뇨기관의 암으로부터 선택된 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 질환이 유방, 전립선, 난소, 폐, 결장, 머리, 목, 및 조혈조직의 암으로부터 선택된 것인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46347903P | 2003-04-17 | 2003-04-17 | |
| US60/463,479 | 2003-04-17 | ||
| US48405303P | 2003-06-30 | 2003-06-30 | |
| US60/484,053 | 2003-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060004943A true KR20060004943A (ko) | 2006-01-16 |
Family
ID=33313443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057019640A KR20060004943A (ko) | 2003-04-17 | 2004-04-16 | 과다증식성 질환의 치료에 유용한 히드록삼산 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060063760A1 (ko) |
| EP (1) | EP1620397A1 (ko) |
| JP (1) | JP2006523722A (ko) |
| KR (1) | KR20060004943A (ko) |
| AR (1) | AR043850A1 (ko) |
| AU (1) | AU2004232987A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0409586A (ko) |
| CA (1) | CA2522565A1 (ko) |
| CL (1) | CL2004000810A1 (ko) |
| CO (1) | CO5630022A2 (ko) |
| EC (1) | ECSP056174A (ko) |
| MA (1) | MA27834A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA05010800A (ko) |
| NO (1) | NO20055399L (ko) |
| PE (1) | PE20050139A1 (ko) |
| RU (1) | RU2005135486A (ko) |
| TW (1) | TW200508196A (ko) |
| WO (1) | WO2004094376A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5207064B2 (ja) * | 2005-09-08 | 2013-06-12 | エムイーアイ・ファーマ・インコーポレイテッド | 複素環化合物 |
| JP2007077085A (ja) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Univ Of Tokyo | Ｈｄａｃ阻害活性を有する新規置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| CN101417967A (zh) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用 |
| JP6118965B2 (ja) * | 2012-04-16 | 2017-04-26 | トーアエイヨー株式会社 | ２環性化合物 |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1317962C (en) * | 1987-07-29 | 1993-05-18 | Naoto Hashimoto | Cell proliferation inhibitors |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| JPH10182583A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-07 | Mitsui Chem Inc | 新規ヒドロキサム酸誘導体 |
| JP2003519119A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-17 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | （ヘテロ）ビシクリルメタンスルホニルアミノ置換ヒドロキサム酸誘導体 |
| IL160970A0 (en) * | 2001-11-06 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination |
| WO2003087066A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | α,β-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
| AU2003261319A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme |
-
2004
- 2004-04-12 AR ARP040101216A patent/AR043850A1/es unknown
- 2004-04-15 CL CL200400810A patent/CL2004000810A1/es unknown
- 2004-04-16 CA CA002522565A patent/CA2522565A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-16 EP EP04759991A patent/EP1620397A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-16 PE PE2004000380A patent/PE20050139A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 TW TW093110582A patent/TW200508196A/zh unknown
- 2004-04-16 AU AU2004232987A patent/AU2004232987A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-16 JP JP2006513115A patent/JP2006523722A/ja active Pending
- 2004-04-16 BR BRPI0409586-3A patent/BRPI0409586A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-16 US US10/554,390 patent/US20060063760A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-16 WO PCT/US2004/011990 patent/WO2004094376A1/en active Application Filing
- 2004-04-16 MX MXPA05010800A patent/MXPA05010800A/es unknown
- 2004-04-16 KR KR1020057019640A patent/KR20060004943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 RU RU2005135486/04A patent/RU2005135486A/ru not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-28 MA MA28573A patent/MA27834A1/fr unknown
- 2005-11-10 CO CO05114719A patent/CO5630022A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-15 NO NO20055399A patent/NO20055399L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-17 EC EC2005006174A patent/ECSP056174A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200508196A (en) | 2005-03-01 |
| WO2004094376A1 (en) | 2004-11-04 |
| PE20050139A1 (es) | 2005-05-22 |
| EP1620397A1 (en) | 2006-02-01 |
| RU2005135486A (ru) | 2006-05-10 |
| CO5630022A2 (es) | 2006-04-28 |
| MXPA05010800A (es) | 2005-12-14 |
| MA27834A1 (fr) | 2006-04-03 |
| US20060063760A1 (en) | 2006-03-23 |
| CL2004000810A1 (es) | 2005-02-11 |
| AU2004232987A1 (en) | 2004-11-04 |
| AR043850A1 (es) | 2005-08-17 |
| JP2006523722A (ja) | 2006-10-19 |
| CA2522565A1 (en) | 2004-11-04 |
| NO20055399L (no) | 2005-11-15 |
| BRPI0409586A (pt) | 2006-04-18 |
| ECSP056174A (es) | 2006-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2004046118A2 (en) | 2-4-(di-phenyl-amino)-pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders | |
| JP5153830B2 (ja) | 過剰増殖性障害の処置に有用なベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体 | |
| KR20050072824A (ko) | 과다증식성 질환 및 혈관신생과 관련된 질병의 치료에유용한 인돌릴 피라지논 유도체 | |
| US7803956B2 (en) | Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders | |
| JP2006504621A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル | |
| CN113582949B (zh) | 一种含有不同共价弹头结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用 | |
| JP2022510425A (ja) | パーキンソン病を治療するためのデカルボキシラーゼ阻害剤 | |
| US8546389B2 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
| WO2004110989A1 (en) | N-hydroxy-7-(arylamino)heptanamide derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders | |
| KR20060004943A (ko) | 과다증식성 질환의 치료에 유용한 히드록삼산 | |
| WO2004039359A2 (en) | Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders | |
| EP1534715A1 (en) | Furopyridine and furopyrimidine derivatives for the treatment of hyper-proliferative disorders | |
| US20060142295A1 (en) | Method of treating cancer with quinolone carboxylic acid derivatives | |
| US20050256316A1 (en) | Preparation of phosphatase inhibitors | |
| WO2005087778A1 (en) | Tricyclic furopyridine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders | |
| JP2007512331A (ja) | 過剰増殖性疾患および血管新生に関連した病気の治療に有用なインドリル−チエノ’３，４−ｂ！ピラジン−３−オン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |