KR20050113396A - 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니아신(niacin)의 경구투여용 서방성 조성물에 관한 것으로, 약리학적 활성성분으로서 니아신, 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 본 발명의 니아신의 경구투여용 서방성 조성물은 수용해도가 높은 니아신의 방출속도를 조절함으로써 생체 투여시 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있어 약학적으로 매우 유용하다.

Description

니아신의 경구투여용 서방성 조성물{SUSTAINED RELEASE COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION OF NIACIN}
본 발명은 수용해도가 높은 니아신(niacin)의 방출속도를 일정하게 유지시킬 수 있는 경구투여용 서방성 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 니아신의 경구투여용 서방성 조성물에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장내에 콜레스테롤(cholesterol)이나 트리글리세라이드(triglyceride, TG) 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 고지혈증 중 특히, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 죽상동맥경화증을, 고트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia)은 췌장염을 유발시키는 것으로 알려져 있다.
니아신은 식사성 콜레스테롤의 흡수를 억제하고 저비중 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol)의 전구물질인 극저비중 지단백 콜레스테롤(very low-density lipoprotein cholesterol)의 합성을 감소시켜 간접적으로 저비중 지단백 콜레스테롤 치를 감소시킨다. 또한 간에서 극저비중 지단백 콜레스테롤의 분비가 적어지면 혈장 트리글리세라이드의 수치도 내려간다. 따라서 니아신은 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증이 함께 있는 복합 고지질혈증 환자에대한 1차 선택약으로 사용되고 있다.
현재, 니아신은 니아스판(NIASPANR, Kos Pharmaceuticals,Inc.)의 정제(tablet) 형태로 시판되고 있다. 시판되고 있는 니아스판 정제는 500mg, 750mg 또는 1000mg의 니아신을 함유하고 있으며, 그 투여는 효능 및 내성의 양 측면을 고려하여 하루에 2000mg의 최대 요구 용량을 초과하지 않는 범위내에서 이루어지고 있다.
니아신의 사용과 관련된 부작용은 오심, 복부 불쾌감, 설사와 같은 소화기계 증상과 피부 홍조와 같은 피부 증상을 들 수 있다. 따라서, 이러한 부작용을 최소화하기 위해서는 최소량에서부터 시작하여 점차 증량하여 복용하거나, 투여 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 것이 바람직하다.
종래의 니아신의 서방성 제제로서는 친수성 고분자 물질인 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 함유한 제제가 있다. 구체적으로, 미국 특허 제 6,406,715 호에서는 니아신과 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 결합액으로 과립화한 후, 동종의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 혼합하여 정제화한 서방성 제제를 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 5,126,145 호에서는 2 가지 다른 종류의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 니아신 제제를 보고한 바 있는데, 이는 니아신, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 및 수소화된 식물성 오일을 혼합한 후 미리 제조해 둔 이종의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 용액을 분무하여 과립을 제조하여 정제화하는 시스템으로서 공정이 매우 복잡하며 고가의 장비가 필요하다는 단점이 있다.
이에 따라, 장시간에 걸쳐 균일하게 약물의 방출이 이루어져 그 약물의 효력이 지속적으로 유지될 수 있으며, 제조방법이 용이하며 경제적인 니아신의 서방성 제제에 대한 요구는 계속되고 있다.
이에 본 발명자들은 생체 투여시 약물의 방출속도가 일정하게 조절됨으로써 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있는 니아신의 서방성 제제를 개발하기 위해 계속 노력한 결과, 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 혼합 사용함으로써 상기 목적효과인 약물의 서방성 효과를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 장시간에 걸쳐 균일한 방출속도를 유지할 수 있는 니아신의 경구투여용 서방성 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 약리학적 활성성분으로서 니아신, 서방성 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체의 혼합물 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 니아신의 경구투여용 서방성 조성물을 제공한다.
본 발명의 니아신의 경구투여용 서방성 조성물은 수용해도가 높은 약물인 니아신의 방출속도를 일정하게 유지시킬 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 조성물의 성분들을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
(i) 활성성분
본 발명에 따른 서방성 조성물 중 활성성분으로서 사용되는 약물은 고지혈증 치료제인 니아신이다.
(ii) 서방화 담체
본 발명에서 사용되는 서방화 담체로는 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체와 소수성 중합체를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 폴리에틸렌옥사이드의 평균 분자량은 100,000 내지 7,000,000 Da이고, 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 분자량이 다른 둘 이상의 폴리에틸렌옥사이드를 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 천연 검으로는 크산탄 검, 로커스트 빈 검 및 구아 검으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 천연 검을 혼합하여 사용할 수 있다.
소수성 중합체로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제, 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제가 바람직하다. 특히, 본 발명에서는 폴리비닐아세테이트 80％, 폴리비닐피롤리돈 19％, 소듐라우릴설페이트 0.8％ 및 콜로이달 실리카 0.2％로 이루어진 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제(콜리돈(Kollidon)RSR, BASF사 제품)을 사용한다.
본 발명의 서방화 담체는 활성성분 1 중량부에 대해 0.01 내지 1 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
서방화 담체 중 친수성 중합체와 소수성 중합체는 1 : 0.1 내지 2.0의 중량비로 혼합하여 사용할 수 있으며, 친수성 중합체인 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검은 1 : 0.01 내지 5.0의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 4.0의 중량비로 혼합하여 사용할 수 있다.
(iii) 약학적으로 허용되는 첨가제
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함시킴으로써 다양한 경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 유동성을 증가시키기 위한 활택제(예: 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 및 그의 아연, 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 코포비돈(상품명: Kollidon VA64, 제조처 : BASF, Germany)과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
이들 약학적으로 허용가능한 첨가제는 각각 독립적으로 활성성분 1 중량부에 대해 0.001 내지 0.1 중량부, 바람직하게는 0.005 내지 0.05 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라 다양한 경구투여용 제제를 제조할 수 있는데, 예를 들면, 상기 니아신을 포함하는 필수 구성성분 및 기타 약제학적 첨가제를 혼합하여 직타로 타정하여 정제로 제조하거나, 통상의 방법에 따라 산제, 정제, 과립제, 시럽제, 츄정, 젤리 등으로 제형화하거나, 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조할 수도 있다. 특히 본 발명에서는 수용해도가 높은 니아신을 주성분으로 사용하므로 제제 제조시 과립형성부와 혼합부로 나누어 각 부에 서방성 담체 성분 중 일부를 포함시켜 제조하는 이중 시스템(dual system) 구조로서 제조할 수 있으며, 또한 과립형성부 제조시에는 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈을 첨가함으로써 니아신의 불안정한 흐름성을 보완할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 질환, 선택된 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 증상의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
제30호 메쉬체를 통과시킨 니아신(단일화학사 제품) 500g, 폴리에틸렌옥사이드로서 폴리옥스(Polyox)RWSR 응집체(분자량 5,000,000 Da, 유니온 카바이드(Union Carbide)사 제품) 38g을 혼합하여 고속혼합기(SPG-2, 후지파우달(Fujipaudal)사 제품)에 넣은 후, 폴리비닐피롤리돈(콜리돈RK-90, BASF사 제품) 14g을 적당량의 증류수/이소프로필알코올(1/1(v/v))로 녹인 결합액을 넣어 100 내지 1000 rpm으로 3분 동안 혼합하였다. 생성된 과립을 건조시킨 후, 제30호 메쉬체로 체과하고, 여기에 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제(콜리돈(Kollidon)RSR, BASF사 제품) 75g, 크산탄 검(Cpkelco사 제품) 37g, 로커스트 빈 검(Sigma, USA) 22g 및 이산화규소 7g을 넣고 30 분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 분말 7g을 가하여 3분 동안 혼합한 후 통상적인 방법으로 압축하여, 하기 표 1에 제시된 조성(단위: 중량％)을 갖는 정제를 제조하였다.
실시예 2 내지 13
하기 표 1과 같은 조성비(중량％)로 각 성분을 사용하고, 폴리에틸렌옥사이드로서 폴리옥스RWSR 1105 응집체(분자량 900,000 Da) 또는 폴리옥스RWSR N10 응집체(분자량 100,000 Da)를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 서방성 제제를 제조하였다.
실시예 과립 형성부 혼합부
니아신 폴리에틸렌옥사이드 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제 크산탄 검 로커스트 빈 검 이산화규소 스테아린산 마그네슘
중량％ 분자량
1 71.4 5.4 5,000,000 2.0 10.7 5.3 3.1 1.0 1.0
2 71.4 5.4 5,000,000 2.0 9.3 6.0 3.9 1.0 1.0
3 71.4 5.4 5,000,000 2.0 12.1 4.4 2.6 1.0 1.0
4 71.4 2.9 5,000,000 2.0 10.7 6.7 4.3 1.0 1.0
5 71.4 5.4 900,000 2.0 10.7 5.3 3.1 1.0 1.0
6 71.4 5.4 100,000 2.0 10.7 5.3 3.1 1.0 1.0
7 85.5 2.9 5,000,000 2.1 6.0 1.1 0.8 0.9 0.9
8 83.3 2.8 5,000,000 2.0 6.9 1.8 1.2 1.0 1.0
9 83.3 2.8 5,000,000 2.0 7.9 1.2 0.8 1.0 1.0
10 85.2 2.9 5,000,000 2.0 6.0 1.3 0.9 0.9 0.9
11 84.3 4.2 5,000,000 2.0 5.9 1.1 0.7 0.8 0.8
12 85.5 2.9 900,000 2.1 6.0 1.1 0.8 0.9 0.9
13 85.5 2.9 100,000 2.1 6.0 1.1 0.8 0.9 0.9
비교예 1 내지 3
하기 표 2와 같이 서방성 제제의 조성이 본 발명의 범위를 벗어나도록 변화시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제를 제조하였다.
비교예 과립 형성부 혼합부
니아신 폴리에틸렌옥사이드 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제 크산탄 검 로커스트 빈 검 이산화규소 스테아린산 마그네슘
중량％ 분자량
1 88.0 - 2.1 6.2 1.2 0.8 0.9 0.9
2 90.9 3.1 5,000,000 2.2 - 1.2 0.8 0.9 0.9
3 87.1 3.0 5,000,000 2.0 6.1 - - 0.9 0.9
시험예 1: 용출시험
본 발명에서 사용하는 서방화 담체인 폴리에틸렌옥사이드, 천연 검 및 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제가 용출속도에 어떤 영향을 미치는지를 관찰하기 위해, 상기 실시예 1 내지 13에서 제조된 서방성 정제와 비교 제제로 시판중인 니아스판(NIASPAN™) 서방정(Kos Pharmaceuticals, Inc.)을 사용하여 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 다음과 같은 조건하에서 용출시험을 수행하고, 이들 서방성 제제로부터의 활성성분인 니아신의 방출패턴을 측정하였다.
용출시험장치 : ERWEKA DT-80(ERWEKA, Germany)
용출액 : 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제3액(물)
용출액의 온도 : 37℃ ± 0.5℃
용출액량 : 900 ㎖
회전속도 : 50 rpm
샘플채취 : 1, 3, 5, 7, 9, 12 및 24 시간 마다 용출용액을 취해 0.45㎛ 막여과기로 여과한 다음 검액으로 사용하였다. 용출액을 취한 후에는 용출시험 장치에 동량의 새로운 용출액을 보충하였다.
분석방법 : 검액 및 상용 표준액을 가지고 260 nm에서 증류수를 대조군으로 하여 각각의 흡광도를 측정하여 용출률을 구하였다.
방출량 계산 : 누적방출량(Cummulative release amount)으로 계산하였다.
그 결과, 도 1, 2, 3 및 4에서 보듯이, 서방화 담체인 폴리에틸렌옥사이드 또는 천연 검의 사용량이 증가할수록 용출속도가 지연되었고, 특히 실시예 1과 실시예 7의 경우에는 비교 제제와 유사한 방출패턴으로 약물이 지속적으로 방출되었음을 알 수 있다.
시험예 2: 용출시험
상기 실시예 1에서 제조된 제제 및 비교 제제로서 시판중인 니아스판(NIASPAN™) 서방정(Kos Pharmaceuticals, Inc.)을 사용하여 회전 속도를 75 rpm, 100 rpm 및 150 rpm으로 변화시키는 것을 제외하고는 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.
그 결과, 도 5, 6 및 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 서방성 제제는 높은 회전속도에서도 초기 용출에 있어 약물의 급격한 방출을 일으키지 않고, 안정적인 방출패턴을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3: 용출시험
상기 실시예 7 및 비교예 1, 2 및 3에서 제조된 제제를 이용하여 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드를 사용하지 않은 비교예 1의 경우에는 초기에 약물이 급격히 방출되었으며, 서방화 담체로서 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제를 사용하지 않은 비교예 2의 경우 약물의 방출이 매우 지연되어 목적하는 용출률을 얻을 수 없었다. 또한, 서방화 담체로서 천연 검을 사용하지 않은 비교예 3의 경우에는 비교예 1의 제제와 마찬가지로 초기에 약물이 급격히 방출됨을 확인할 수 있었다.
이와 같이 본 발명에 따르는 니아신의 경구투여용 서방성 제제는 수용해도가 높은 니아신의 방출속도를 조절함으로써 생체 투여시 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있어 약학적으로 유용하다.
도 1은 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조된 본 발명의 서방성 제제와 비교 제제(NIASPAN™)의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 실시예 4 내지 실시예 6에서 제조된 본 발명의 서방성 제제와 비교 제제(NIASPAN™)의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 실시예 7 내지 실시예 10에서 제조된 본 발명의 서방성 제제와 비교 제제(NIASPAN™)의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 실시예 11 내지 실시예 13에서 제조된 본 발명의 서방성 제제와 비교 제제(NIASPAN™)의 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 5는 실시예 1에서 제조된 본 발명의 서방성 제제의 용출구내의 회전속도에 따른 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 6은 비교 제제(NIASPAN™)의 용출구내의 회전속도에 따른 용출시험 결과를 나타낸 것이고,
도 7은 실시예 7에서 제조된 본 발명의 서방성 제제와 비교예 1 내지 3에서제조된 제제의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. 약리학적 활성성분으로서 니아신(niacin), 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검으로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체의 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 니아신의 경구투여용 서방성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    니아신 1 중량부에 대해 서방화 담체를 0.01 내지 1 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    서방화 담체가, 친수성 중합체 및 소수성 중합체가 1 : 0.1 내지 2.0의 중량비로 혼합된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    친수성 중합체가, 폴리에틸렌옥사이드 및 천연 검이 1 : 0.01 내지 5.0의 중량비로 이루어진 것임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    폴리에틸렌옥사이드의 평균 분자량이 100,000 내지 7,000,000 Da인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    천연 검이 크산탄 검, 로커스트 빈 검, 구아 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    소수성 중합체가 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제, 왁스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    폴리비닐아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합제가 폴리비닐아세테이트 80％, 폴리비닐피롤리돈 19％, 소듐라우릴설페이트 0.8％ 및 콜로이달 실리카 0.2％로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
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