PL237612B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze i sposób wytwarzania takiej kompozycji - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, a także sposób wytwarzania takiej kompozycji.

Kwas nikotynowy (niacyna, witamina B3, kwas pirydyno-3-karboksylowy) jest substancją aktywną znaną od wielu lat i stosowaną przykładowo do suplementacji w przypadku niedoborów witaminy B3 oraz do obniżania poziomu cholesterolu we krwi. W przypadku leczenia wysokiego poziomu cholesterolu wskazane jest podawanie niacyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu, aby uzyskać osłabienie efektów ubocznych związanych z przyjmowaniem wysokich (ponad 1 g dziennie) dawek niacyny. W literaturze przedmiotu znanych jest wiele zawierających kwas nikotynowy stałych form leku o przedłużonym uwalnianiu.

W brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB1422768A opisano stałą formę leku o przedłużonym uwalnianiu zawierającą niacynę oraz obligatoryjnie środki wiążące (np. poliwinylopirolidon), monoglicerydy i diglicerydy, a także środki smarujące. W proponowanych przykładach wykonania wynalazku, jako środki poślizgowe i smarujące, zastosowano talk i stearynian magnezu. W publikacji tej wspomniano ogólnie, że cząstki użytych składników nie powinny przekraczać rozmiarów 590 μm.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego EP0577504A1 znana jest kompozycja o przedłużonym uwalnianiu, która zawiera od 5 do 20% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, (b) od 2 do 8% wagowych poliwinylopirolidonu, (c) od 5 do 15% wagowych kwasu stearynowego i (d) od 30 do 90% niacyny.

W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO9318758A1 oraz WO0033818A1 ujawniono zawierające niacynę kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu zawierające hydrokoloid jako środek modyfikujący uwalnianie, np. gumę ksantanową, przy czym w kompozycji stosuje się środki smarujące takie jak kwas stearynowy czy stearynian magnezu.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego EP0643965A1 znana jest kompozycja farmaceutyczna niacyny zawierająca jako substancje pomocnicze 5% do 50% (wagowo) hydroksypropylometylocelulozy, 1 do 4% farmaceutycznie dopuszczalnego środka wiążącego np. powidonu oraz od 0,5 do 2,0% środka smarującego np. stearynianu magnezu.

Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO02067905A1 znane są tabletki o przedłużonym uwalnianiu, które mogą zawierać niacynę jako substancję czynną, oraz inne typowe dodatki, w tym stearynian magnezu.

Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego W O2008100249A2 znana jest kompozycja niacyny (1000 mg), która zawiera (a) 78 do 82% (masowych) niacyny, (b) 14 do 18% hydroksypropylometylocelulozy, (c) 2,5 do 3,0% poliwinylopirolidonu, oraz (d) 0,95% do 1,05% kwasu stearynowego.

Podobną kompozycję ujawniono w zgłoszeniu W O2007120385A2, a ponadto wspomniano, że korzystne jest, kiedy niacyna ma postać granulowaną zawierającą nie mniej niż 85% (wagowo) frakcji o rozmiarach 100-425 μm i nie więcej niż 10% cząstek drobnych, o rozmiarach mniejszych niż 100 μm. Zasygnalizowano więc, że udział najdrobniejszych cząstek granulatu jest stosunkowo mały, jednak w kompozycjach nadal stosowano kwas stearynowy jako składnik obligatoryjny.

W zgłoszeniu WO2009031749A1 również ujawniono kompozycję niacyny o przedłużonym uwalnianiu, która może zawierać hydroksypropylometylocelulozę i poliwinylopirolidon oraz inne substancje pomocnicze, jednak przykładowe propozycje wykonania kompozycji zawsze zawierają stearynian magnezu.

Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2012021819A1 znana jest niacyna w postaci nanocząstek o rozmiarach wynoszących 250 nm. Opisano różne formy niacyny - krystaliczną i amorficzną o różnych rozmiarach cząstek np. mikronizowaną niacynę o średnich rozmiarach wynoszących 4 μm, oraz inną niacynę (Niacin Special) o średnich rozmiarach cząstek wynoszących 60 μm. Proponowane przykładowe kompozycje niacyny zawierały typowe substancje pomocnicze, w tym także kwas stearynowy.

Z chińskiego zgłoszenia patentowego CN107854448A znana jest kompozycja zawierająca niacynę, przy czym kompozycja jest poddawana granulacji na mokro z udziałem wody, następnie suszona i ponownie granulowana, a następnie tworzy się końcową tabletkę z udziałem drugiej kompozycji, z lowastatyną. Kompozycja pozbawiona jest środków smarujących, co jest typowe, gdyż nie ma konieczności ich stosowania w metodzie granulacji na mokro.

Znana jest także dostępna w sprzedaży postać niacyny o przedłużonym uwalnianiu (NIASPAN®), która zawiera 500, 750 lub 1000 mg substancji aktywnej oraz hydroksypropylometylocelulozę, powidon, glikol polietylenowy oraz kwas stearynowy.

PL 237 612 B1

Ze względu na zazwyczaj dużą masę tabletek niacyny istnieje potrzeba ograniczania ilości dodawanych substancji pomocniczych. Jednocześnie w farmacji zawsze przy wytwarzaniu stałych, doustnych postaci leków (tabletki, kapsułki) poszukuje się prostych i najbardziej wydajnych sposobów wytwarzania stałych form leku, które są mechanicznie trwałe i mają powtarzalną charakterystykę w procesach prowadzonych w skali przemysłowej.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzująca się tym, że stanowi stałą mieszankę kwasu nikotynowego w ilości wynoszącej od 50 do 95% wagowo, hydroksypropylometylocelulozy w ilości od 5 do 50% wagowo, poliwinylopirolidonu w ilości od 0,2 do 10% wagowo oraz materiału otoczki w ilości od 0,5 do 5% wagowo, przy czym kompozycja pozbawiona jest substancji smarujących i ma postać tabletki uzyskanej na drodze bezpośredniego tabletkowania.

Korzystnie kompozycja zawiera kwas nikotynowy w ilości wynoszącej od 60 do 90% wagowo, hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 10 do 35% wagowo, poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 5% wagowo.

Korzystnie zawarty w kompozycji kwas nikotynowy zawiera nie więcej niż 3% wagowo cząstek o rozmiarze mniejszym niż 100 μm, a ponadto kwas nikotynowy ma rozkład cząstek taki, że co najmniej 70% wagowo ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 180 do 500 μm, nie więcej niż 10% cząstek ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 100 do 180 μm.

Korzystnie kompozycja ma postać tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzujący się tym, że pozbawioną substancji smarujących, stałą, homogenną mieszankę do tabletkowania sporządza się z kwasu nikotynowego w ilości wynoszącej od 50 do 95% wagowo, hydroksypropylometylocelulozy w ilości od 5 do 50% wagowo, poliwinylopirolidonu w ilości od 0,2 do 10% wagowo, poddaje się kalibracji przez sito o wielkości oczek od 1,0 do 1,5 mm, a następnie kompresji w procesie bezpośredniego tabletkowania, po czym ewentualnie uzyskane tabletki pokrywa się otoczką, przy czym stosuje się materiał otoczki w ilości od 0,5 do 5% wagowo.

Korzystnie stosuje się kwas nikotynowy zawierający nie więcej niż 3% wagowo cząstek o rozmiarze mniejszym niż 100 μm, a ponadto ma rozkład cząstek taki, że co najmniej 70% wagowo ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 180 do 500 μm, nie więcej niż 10% cząstek ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 100 do 180 μm.

Korzystnie kompresję w procesie bezpośredniego tabletkowania prowadzi się z wytworzeniem tabletek o twardości wynoszącej od 100 do 170 N dla dawki 500 mg, od 120 do 180 N dla dawki 750 mg, oraz od 160 do 240 N dla dawki 1000 mg.

W kompozycji według wynalazku zastosowano ograniczoną ilość stosowanych substancji pomocniczych tj. dodano jedynie poliwinylopirolidon jako substancję wiążącą, hydroksypropylometylocelulozę jako substancję modyfikującą uwalnianie niacyny oraz materiał otoczki, który nie wpływa na uwalnianie leku tj. nie zawiera składników modyfikujących uwalnianie substancji czynnych.

W kompozycji według wynalazku wyeliminowano pozostałe dodatki, w tym przede wszystkim środki smarujące, zwłaszcza takie jak kwas stearynowy i sole kwasu stearynowego.

Substancje smarujące zapobiegają zarówno zbrylaniu materiału poddawanego obróbce jak i zmniejszają tarcie. Dodatek ich zmniejsza straty energetyczne w procesie tabletkowania, ułatwia wypychanie tabletek z matrycy i zapobiega zatarciu tabletkarki. Jednocześnie środki smarujące hydrofobowe pełnią również rolę środków antyadhezyjnych - zmniejszających przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy w tabletkarce. Powszechnie stosowane środki smarujące to nierozpuszczalne w wodzie: kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, stearylofumaran sodu, a także stałe glicerydy np. uwodorniony olej roślinny. Stosowane są także środki smarujące hydrofilowe np. kwas fumarowy, laurylosiarczan sodu i makrogol 4000 i 6000. Powszechnie uważa się, że stosowanie środków smarujących jest niezbędne w procesach wytwarzania stałych form leków, zwłaszcza w formie tabletek.

Jednak nieodpowiednia aplikacja substancji smarujących np. zbyt duża ich ilość lub nieodpowiedni czas mieszania z pozostałymi surowcami może przedłużyć czas rozpadu tabletki, a także zmniejszyć wytrzymałość mechaniczną tabletek i obniżyć pośrednio wydajność procesu wytwarzania stałych form leku. Ponadto, niewłaściwy czas mieszania mieszanki zawierającej środek smarujący może doprowadzić do znaczących, niekorzystnych zmian w sposobie uwalniania substancji czynnej. W literaturze pojawiają się także doniesienia, że obecność kwasu stearynowego lub stearynianów

PL237 612B1 wapnia i magnezu w stałych formach dawkowania leku może obniżać przyswajalność zawartych w nich substancji czynnych. Przyjmowany regularnie kwas stearynowy może tworzyć na ściankach jelit nieprzepuszczalną powłokę, która zakłóca wchłanianie odżywczych substancji, suplementów czy poszczególnych składników pożywienia.

Niepokojące jest także, że kwas stearynowy może być pozyskiwany z nasion bawełny, która jest jedną z najczęściej modyfikowanych genetycznie roślin na świecie, a przy tym jest także rośliną łatwo absorbującą z otoczenia pestycydy, które mogą uszkadzać układ immunologiczny ludzi.

Przy opracowywaniu stałej formy niacyny według wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku formulacji zawierających w swoim składzie kwas stearynowy przy zwiększeniu skali procesu wystąpiły problemy na etapie tabletkowania. Tabletki podklejały się do stempli oraz występowały duże rozrzuty twardości tabletek, a proces nie mógł przebiegać przy standardowej wydajności, oczekiwanej podczas rutynowej produkcji wynoszącej ok. 80 000-100 000 tabletek/h.

W toku przeprowadzonych eksperymentów wyeliminowano ze składu tabletek kwas stearynowy, dzięki czemu nieoczekiwanie poprawiły się właściwości fizyczno-chemiczne tabletek, zwłaszcza ich właściwości mechaniczne, tj. tabletki były twardsze, bardziej odporne na ścieranie. Wydajność procesu tabletkowania zauważalnie się zwiększyła do około 90 000 tabletek/h, co stanowi wzrost ponad dziesięciokrotny. Proces w skali przemysłowej stał się bardziej stabilny, wydajny i tańszy, gdyż nie obserwuje się powstawania odpadów.

Jednocześnie odpowiednio dobrano wielkość cząstek stosowanej niacyny. Jej zawartość w kompozycji według wynalazku i uzyskanej stałej formie dawkowania wynosi zazwyczaj ponad 60% wagowo, a więc jej właściwości decydują o własnościach całej mieszaniny. Przy zastosowaniu niacyny o szczególnych rozmiarach cząstek nie ma potrzeby użycia kwasu stearynowego (ani innych substancji smarujących), ponieważ zdolność zsypywania masy tabletkowej jest dobra i nie wymaga wspomagania dodatkowymi substancjami smarującymi ani poślizgowymi.

W kompozycji według wynalazku zastosowano niacynę o specyficznym rozkładzie cząstek tj. co najmniej 70% (zawartości frakcji podano w % wagowych) miało rozmiary mieszczące się w zakresie od 180 do 500 μm, nie więcej niż 10% cząstek miało rozmiary mieszczące się w zakresie od 100 do 180 μm, a najwyżej 3% cząstek miało rozmiary mieszczące się w zakresie od 0 do 100 μm. Badania rozkładu wielkości cząstek niacyny przeprowadzono metodą analizy sitowej wykonaną zgodnie z Farmakopeą Europejską (wydanie 9.0) - metoda 2.9.38. (zastosowano odpowiednie sita, odpowiedniej wielkości badane próbki, metodę wstrząsania - przesiewania na sucho).

Kompozycja według wynalazku okazała się szczególnie korzystna do prowadzenia procesu bezpośredniego tabletkowania, który jest prosty i wydajny ekonomicznie. Korzystnie na żadnym etapie kompozycja według wynalazku nie była granulowana, zwłaszcza nie była poddawana granulowaniu na mokro. Zgodnie z wynalazkiem uzyskano więc w prosty sposób kompozycję w postaci twardych tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W części eksperymentalnej opisu wynalazku stosowano porównawcze metody badawcze oceniając kompozycje według wynalazku (bez środków poślizgowych tj. bez kwasu stearynowego) oraz kompozycje odniesienia zawierające kwas stearynowy, w szczególności taką kompozycją odniesienia (lekiem referencyjnym) jest lek NIASPAN®.

Dla reprezentatywnych próbek dwóch serii substancji czynnej (próbki zastosowanej w kompozycji według wynalazku - Seria 1 oraz próbki porównawczej o innym rozkładzie cząstek - Seria 2) wykonano badanie cząstek metodą przesiewową opisaną powyżej. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 1

Rozkład wielkości cząstek dwóch próbek niacyny badany metodą przesiewową

Rozkład wielkości cząstek niacyny % wagowe
Użyte sito	Seria 1 według wynalazku	Seria 2 porównawcza
0,063	1,11%	13,00%
0,100-0,150	0,74%	0,67%
0,150-0,180	8,52%	7,67%
0,180-0,425	19,26%	17,33%
0,425-0,500	55,26%	49,73%
>500	8,33%	7,50%

PL237 612B1

Powyższe wyniki z Tabeli 1 przedstawiono także graficznie na Fig. 1.

W kompozycji według wynalazku zastosowano niacynę przede wszystkim niemal pozbawioną frakcji pylistej, o najdrobniejszych rozmiarach, wynoszących poniżej 100 μΠΊ. Zawartość frakcji o rozmiarach mniejszych niż 63 μm wynosiła nawet poniżej 1,5%, a zawartość frakcji o rozmiarach mniejszych niż 150 μm wynosiła nawet mniej niż 2%.

Kompozycje według wynalazku przygotowano z zastosowaniem niacyny o rozkładzie cząstek jak w powyższej Serii 1.

Poniżej, w Tabelach 2, 3, 4 przedstawiono porównanie właściwości mechanicznych i wydajności procesu tabletkowania dla serii kompozycji według wynalazku w postaci tabletek, bez kwasu stearynowego oraz zawierających w swoim składzie kwas stearynowy (seria porównawcza) w odniesieniu do trzech dawek substancji czynnej - niacyny o ustalonym rozkładzie cząstek jak wyjaśniono powyżej.

Tabela 2

Twardość tabletek i wydajność procesu tabletkowania dla kompozycji według wynalazku (bez kwasu stearynowego) i tabletek porównawczych (z kwasem stearynowym) dla dawki niacyny 500 mg

	Dawka 500 mg niacyny z kwasem stearynowym	Dawka 500 mg niacyny bez kwasu stearynowego
Twardość śr. Twardość min. Twardość max	Sr. -131 Min.-129 Max. -137	Sr.-156 Min. -134 Max. -168
Wydajność tabletki/h	8000	93600

Tabela 3

Twardość tabletek i wydajność procesu tabletkowania dla kompozycji według wynalazku (bez kwasu stearynowego) i tabletek porównawczych (z kwasem stearynowym) dla dawki niacyny 750 mg

	Dawka 750 mg niacyny z kwasem stearynowym	Dawka 750 mg niacyny bez kwasu stearynowego
Twardość śr Twardość min. Twardość max	Sr 148 Min. -139 Max -155	Śr -157 Min.-138 Max -176
Wydajność tabletki/h	10 000	93600

Tabela 4

Twardość tabletek i wydajność procesu tabletkowania dla kompozycji według wynalazku (bez kwasu stearynowego) i tabletek porównawczych (z kwasem stearynowym) dla dawki niacyny 1000 mg

	Dawka 1000 mg z kwasem stearynowym	Dawka 1000 mg bez kwasu stearynowego
Twardość śr. Twardość min. Twardość max.	Sr 178 Min. -171 Max. - 195	Sr. - 205 Min. -181 Max - 238
V^dajność tabletki/h	5000	93600

Badania porównawcze przedstawione w powyższych Tabelach 2-4 prowadzono przy analogicznych ustawieniach parametrów tabletkarki (nacisk wstępny, nacisk zasadniczy) i stwierdzono, że proces wytwarzania tabletek nie zawierających w swoim składzie kwasu stearynowego przebiegał korzystniej. Usunięcie ze składu kwasu stearynowego nie tylko poprawiło właściwości tabletek i wpłynęło na zwiększenie wydajności procesu, ale w dalszych badaniach wykazano również, że usunięcie tego składnika nie miało znaczącego wpływu na profil uwalniania substancji czynnej w stosunku do leku referencyjnego NIASPAN®.

Badania porównawcze profili uwalniania przeprowadzono dla kompozycji według wynalazku (bez kwasu stearynowego) wobec leku referencyjnego NIASPAN® dla trzech dawek substancji czynnej (500, 750, 1000 mg), w 4 różnych mediach. Najbardziej rozpowszechnioną metodą, która może

PL237 612B1 ocenić podobieństwo profili uwalniania jest wyznaczenie współczynnika f2. Zgodnie z wytyczną CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr** opublikowaną przez Europejską Agencję ds. Oceny Produktów Leczniczych: „Wartość współczynnika f2 między 50 a 100 sugeruje, że oba profile rozpuszczania są podobne”. Im większe podobieństwo porównywanych próbek (wartości f2), tym większe jest prawdopodobieństwo, że dwie krzywe uwalniania nie różnią się istotnie między sobą. Poniżej przedstawiono wartości współczynników f2 dla poszczególnych trzech dawek niacyny w kompozycji według wynalazku, w porównaniu z lekiem referencyjnym zawierającym substancję smarującą - kwas stearynowy.

Tabela 5

Wartości współczynników f2 dla kompozycji według wynalazku zawierającej 500 mg niacyny w odniesieniu do leku referencyjnego

Medium	Niaspan 500 mg tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu	f2
Kompozycja wg wynalazku Niacyna 500 mg, tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu
O1M HCI	22181AF (USA)	961
pH 4 5	22181AF (USA)	81.7
pH 6.8	22181AF (USA)	92.7
Woda	22181AF (USA)	95.4

Tabela 6

Wartości współczynników f2 dla kompozycji według wynalazku zawierającej 750 mg niacyny w odniesieniu do leku referencyjnego

Medium	Niaspan 750 mg tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu	f2
Kompozycja wg wynalazku Niacyna 750 mg, tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu
0.1M HCI	1007899 (USA)	91.9
pH 4.5	1007899 (USA)	96 5
pH 6 8	1007899 (USA)	798
Woda	1007899 (USA)	958

Tabela 7

Wartości współczynników f2 dla kompozycji według wynalazku zawierającej 1000 mg niacyny w odniesieniu do leku referencyjnego

Medium	Niaspan 1000 mg tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu	f2
Kompozycja wg wynalazku Niacyna 1000 mg, tab. powlekane o przedłużonym uwalnianiu
0.1M HCI	1008542 (USA)	88 6
pH 4.5	1008542 (USA)	89.1
pH6.8	1008542 (USA)	86.6
Woda	1008542 (USA)	85.3

Na podstawie powyższych wyników można wywnioskować, że produkt leczniczy na bazie kompozycji według wynalazku i lek referencyjny są produktami porównywalnie uwalniającymi się we wszystkich mediach, czyli są produktami podobnymi. Porównanie profili uwalniania wskazuje także, że nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów po wyeliminowaniu z kompozycji kwasu stearynowego. Zarówno serie zawierające substancję smarującą - kwas stearynowy jak i te bez kwasu stearynowego uwalniają się porównywalnie, natomiast usunięcie kwasu stearynowego ze składu tabletki wpływa korzystnie na sam proces tabletkowania i właściwości fizyczne tabletek jak również na wydajność całego procesu.

Poniżej przedstawiono dokładne składy kompozycji według wynalazku dla trzech dawek niacyny. Wymieniono wszystkie substancje czynne obecne w kompozycjach.

PL237 612B1

Tabela 8

Skład kompozycji zawierającej 500 mg niacyny, lewa kolumna dotyczy kompozycji porównawczej z kwasem stearynowym, prawa kolumna dotyczy kompozycji według wynalazku, bez kwasu stearynowego

Nazwa substancji	Dawka 500 mg z kwasem stearynowym	Dawka 500 mg bez kwasu stearynowego
[mg/tab.J	[%] wag.	[mg/tab.]	[%] wag.
Kwas nikotynowy	500.0	69.15	500.0	69.66
Hydroksypropylo metyloceluloza Hypromellose El OM	196.6	27.19	196.6	27.39
Povidone K-90	7.1	0 98	7.1	0.99
Kwas stearynowy	5.3	0.73	-	-
Otoczka Opadry II 85F230076 Orange	14.1	1.95	14.1	1 96
Całkowita masa tabletki powlekane/	723.1	100.00	717 8	100.00

Tabela 9

Skład kompozycji zawierającej 750 mg niacyny, lewa kolumna dotyczy kompozycji porównawczej z kwasem stearynowym, prawa kolumna dotyczy kompozycji według wynalazku, bez kwasu stearynowego

Nazwa substancji	Dawka 750 mg z kwasem stearynowego	Dawka 750 mg bez kwasu stearynowego
[mg/tab]	[%] wag.	[mg/tab.]	[%] wag
Kwas nikotynowy	750.0	75.96	750.0	76.73
Hydroksypropylo metyloceluloza Hypromellose E10M	184.1	18.65	184.1	18.83
Poyidone K-90	24.2	245	24.2	248
Kwas stearynowy	9.7	0 98	-	-
Otoczka Opadry II 85F230076 Orange	19.3	1.95	19.2	1.96
Całkowita masa tabletki powlekanej	987.3	100.00	977.5	100.00

Tabela 10

Skład kompozycji zawierającej 1000 mg niacyny, lewa kolumna dotyczy kompozycji porównawczej z kwasem stearynowym, prawa kolumna dotyczy kompozycji według wynalazku, bez kwasu stearynowego

Nazwa substancji	Dawka 1000 mg z kwasem stearynowym	Dawka 1000 mg bez kwasu stearynowego
[mg/tab.]	[%]wag.	[mg/tab. I	|%] wag.
Kwas nikotynowy	1000.0	79.52	1000.0	80.11
Hydroksypropylo metyloceluloza Hypromellose E10M	196.7	15.64	196.7	15.76
Povidone K-90	27.1	2.15	27.1	2.17
Kwas stearynowy	9.2	0.73	-	-
Otoczka Opadry II 85F230076 Orange	24.6	1.96	24.5	1.96
Całkowita masa tabletki powlekanej	1257.6	100.00	1248.3	100.00

PL 237 612 B1

Powyższe kompozycje o trzech dawkach niacyny i o składzie wskazanym powyżej wytworzono w następujący sposób: odważone materiały wyjściowe: kwas nikotynowy, hydroksypropylometylocelulozę i powidon umieszczono w binie mieszalnika przesypowego i mieszano 20 min, z prędkością 10-30 rpm. Tak otrzymaną mieszankę kalibrowano za pomocą kalibratora rotacyjnego na sicie o wielkości oczek 1,5 mm. Następnie uzyskaną sypką kompozycję poddano bezpośredniemu tabletkowaniu na tabletkarce rotacyjnej uzbrojonej w odpowiednie stemple (w zależności od dawki), utrzymując twardość rdzeni w zakresie od 100 do 240 N, rosnąco, odpowiednio dla każdej dawki, a dokładniej wg następującej specyfikacji: dawka 500 mg - 100-170 N; dawka 750 mg - 120-180 N, dawka 1000 mg - 160-240 N. W każdym przypadku ścieralność rdzeni tabletek powinna spełniać wymaganie: poniżej 1% (wg Ph.Eur. pkt 2.9.7.). Następnie rdzenie tabletek każdej dawki zostały powleczone otoczką Opadry II Orange 85F230076 w celu zwiększenia komfortu pacjenta podczas połykania tabletki. Proces powlekania prowadzono do momentu uzyskania przyrostu masy tabletek do ok. 2,0%. Tak wytworzone tabletki zostały zapakowane w blistry z folii PVC/PVdC i termozgrzewalnej folii aluminiowej.

Dla kompozycji według wynalazku, w trzech dawkach niacyny, zostały także przeprowadzone badania trwałości produktu leczniczego, którego celem było zbadanie właściwości fizycznych, chemicznych i mikrobiologicznych produktu w trakcie przechowywania pod wpływem czynników środowiskowych, takich jak temperatura i wilgotność. W tym celu trzy serie każdej dawki (500 mg, 750 mg i 1000 mg niacyny) zostały umieszczone w komorach klimatycznych w trzech warunkach: 1) badania długoterminowe - temp. 25°/60%RH; 2) badania przyspieszone (warunki przyspieszonego starzenia) - temp. 40°/75%RH; 3) badania w warunkach pośrednich - temp. 30°/65%RH.

Badania te wykazały zadowalające właściwości kompozycji według wynalazku i potwierdziły słuszność i celowość wyboru substancji pomocniczych. Badane parametry jak: wygląd, czystość chemiczna i mikrobiologiczna potwierdziły, iż brak kwasu stearynowego wpływa korzystnie na właściwości tabletek, ich trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną co potwierdza odpowiednia jakość wszystkich trzech dawek produktu.

Dla stosunkowo dużej masy tabletek istotne też było, że osiągnięto wysoką zawartość substancji czynnej w tabletce. Była ona porównywalna z zawartością substancji czynnej w leku referencyjnym.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycżnie substancje pomocnicze, znamienna tym, że stanowi stałą mieszankę kwasu nikotynowego w ilości wynoszącej od 50 do 95% wagowo, hydroksypropylometylocelulozy w ilości od 5 do 50% wagowo, poliwinylopirolidonu w ilości od 0,2 do 10% wagowo oraz materiału otoczki w ilości od 0,5 do 5% wagowo, przy czym kompozycja pozbawiona jest substancji smarujących i ma postać tabletki uzyskanej na drodze bezpośredniego tabletkowania.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas nikotynowy w ilości wynoszącej od 60 do 90% wagowo, hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 10 do 35% wagowo, poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 5% wagowo.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kwas nikotynowy zawiera nie więcej niż 3% wagowo cząstek o rozmiarze mniejszym niż 100 ąm.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że kwas nikotynowy ma rozkład cząstek taki, że co najmniej 70% wagowo ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 180 do 500 ąm, nie więcej niż 10% cząstek ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 100 do 180 ąm.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienna tym, że ma postać tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej kwas nikotynowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, że pozbawioną substancji smarujących, stałą, homogenną mieszankę do tabletkowania sporządza się z kwasu nikotynowego w ilości wynoszącej od 50 do 95% wagowo, hydroksypropylometylocelulozy w ilości od 5 do 50% wagowo, poliwinylopirolidonu w ilości od 0,2 do 10% wagowo, poddaje się kalibracji przez sito o wielkości oczek od 1,0 do 1,5 mm, a następnie kompresji w procesie bezpośredniego tabletkowania, po czym ewentualnie uzyskane tabletki pokrywa się otoczką, przy czym stosuje się materiał otoczki w ilości od 0,5 do 5% wagowo.

   PL237 612B1
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się kwas nikotynowy zawierający nie więcej niż 3% wagowo cząstek o rozmiarze mniejszym niż 100 μm.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się kwas nikotynowy, który ma rozkład cząstek taki, że co najmniej 70% wagowo ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 180 do 500 μm, nie więcej niż 10% cząstek ma rozmiar mieszczący się w zakresie od 100 do 180 μm.
9. 9. Sposób według zastrz. 6 albo 7 albo 8, znamienny tym, że kompresję w procesie bezpośredniego tabletkowania prowadzi się z wytworzeniem tabletek o twardości wynoszącej od 100 do 170 N dla dawki 500 mg, od 120 do 180 N dla dawki 750 mg, oraz od 160 do 240 N dla dawki 1000 mg.