KR20050111611A

KR20050111611A - 아라키돈산의 하주일(下週日) 리듬 정상화용 용도

Info

Publication number: KR20050111611A
Application number: KR1020057017769A
Authority: KR
Inventors: 겐고 아키모토; 요시코 오노; 히로시 가와시마; 가츠야 나가이
Original assignee: 산토리 가부시키가이샤
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2005-11-25
Also published as: KR101205516B1; CN1756544B; US20060073187A1; AU2004224513B2; AU2004224513A1; TW200507832A; JP2006521369A; WO2004084882A1; CN101843610A; TWI367753B; EP1605930A1; CN1756544A; CA2514524A1; EP1605930B1; US9782377B2; JP4633048B2; CA2514524C

Abstract

아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물.

Description

아라키돈산의 하주일(下週日) 리듬 정상화용 용도 {USE OF ARACHIDONIC ACID FOR NORMALIZATION OF INFRADIAN RHYTHM}

본 발명은 약 1일(約一日) 리듬 (circadian rhythm)의 조정에 관한 조성물을 제공한다.

인간과 기타 생체의 여러 가지 기능들은 제한된 범위 내에서 증식하고, 그러한 변동에는 규칙 바른 주기성이 인정되고 있다. 이것을 일반적으로 생체 리듬이라고 총칭한다. 생체 리듬 중에서 가장 기본적인 것은 거의 1일을 주기로 하는 변동으로서, 약 1일 리듬이라고 부른다. 약 1일 리듬은 생체 그 자체에 고유한 "자율적으로 시간을 계측하는 프로그램 (program which counts the time autonomously)" 또는 이른바 내인성(內因性) 시계 기능 (이는 생물 시계 또는 체내 시계라고도 부른다)에 의하여 동작하는 내인성 리듬이고, 생체를 주변의 물리적 변화 [지구의 자전과 공전에 따른 주야(晝夜)마다의 온도, 습도 및 기압 변화 등]에 전적으로 의존하여 생기는 외인성(外因性) 리듬과는 구별된다.

이들 리듬은 외계로부터의 영향 인자를 가능한 한 완전히 제거한 경우, 그 리듬이 여전히 존재하는가의 여부를 점검함으로써 구별될 수 있다. 외부로부터 격리된 연구실 등 환경의 주기성의 영향이 미치지 않는 곳에서는, 인체는 24 시간보다 긴 주기를 나타낸다. 그러한 주기를 프리 런 주기 (free-run cycle; 자유 계속 주기)라고 하며, 내인성 주기 또는 체내 시계 (인간의 프리 런 주기는 24.2 시간)라고 생각된다.

프리 런 주기가 24 시간과는 다른 체내 시계는 외계의 물리적 변화에 동조하고, 일반적으로는 주야의 변화에 일치하여 24 시간 주기로 된다. 이것을 리듬 동조라고 부르며, 그 결과 24 시간 주기 중에 생긴 리듬을 하주일(下週日) 리듬 (infradian rhythm)이라고 부른다. 그러나, 리듬의 동조는 단순히 24 시간 주기의 일치만이 아니라, 더 중요한 것은 체내 시계의 특정 위상과 환경 주기의 특정 위상에 1대1의 시간적 관계의 확립을 의미한다. 예를 들면, 동물의 활동기의 개시 시간은 체내 시계에 의하여 결정된다. 주행성(晝行性) 동물에서는, 리듬 동조의 결과, 환경 리듬의 특정 위상인 일출(日出) 시간과 체내 시계의 특정 위상에 의하여 확립된 활동기의 개시 시간이 일치한다.

하주일 리듬은 단순히 수면 습관 및 식사만이 아니라, 체온, 혈압, 심박 및 내분비에서도 나타나는데, 심혈 관계 질환의 치료 및 예방에 있어서는 자율 신경계, 내분비계, 혈행 동태(血行動態) 등의 하주일 리듬을 이해하여 이를 정상적으로 유지하는 것이 중요하다고 생각된다. 교대 근무, 장거리 항공기 여행, 고령화 사회, 생활 양식의 다양화 등에 의하여 인위적이고 불규칙한 생활 주기가 일상적인 것이 되어가고 있는 현대 사회에 있어서, 그러한 하주일 리듬 수면 장해 등의 생체 리듬 장애에 기인하는 여러 가지 질환이 급속히 증가하고 있으며, 이들 질환을 치료하기 위한 효율적인 대책이 활발하게 촉구되어 왔다.

하주일 리듬의 혼란에 기인하는 비동조(非同調) 증후군 (제트 시차증)에서는, 야간의 불면 또는 주간의 졸음 엄습이 생길 수 있을 뿐만 아니라, 두통, 이명 (耳鳴), 심계 항진(心悸亢進), 오심(惡心), 복통 및 설사가 생기게 되고, 판단력 및 집중력 저하의 증상이 나타난다. 또한, 수면상(睡眠相) 후퇴 증후군 (DSPS)은 사춘기 초기의 발병률이 가장 높다 (Diagnostic Classification Steering Committee, Thorpy, M. J.: International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. American Sleep Disorders Association, Rochester, 1990). 젊은이들에 있어서 하주일 리듬 수면 장해는 이들이 사회에 적응하는 것을 어렵게 만들며, 그들의 능력 발휘를 저해한다 (Kajimura, N., et al.: Nippon Rinsho, Vol. 56, No. 2, page 404,1998).

이러한 증상을 일으키는 하주일 리듬의 혼란을 조절하는 방법으로서, 정신 요법적 접근 방법, 비약물 요법 및 약물 요법이 있다. 비약물 요법으로서는, 고조도광(高照度光) 조사를 이용할 수 있는데, 현재 계절성 감정 장애 및 하주일 리듬 수면 장해를 치료하는 데 적극적으로 사용되고 있다. 약물 요법에 사용되는 수면제는 대체로 바르비투르산염계, 비바르비투르산염계 및 벤조디안계로 분류된다. 바르비투르산염계 약제는 강한 수면 유도 작용이 있으나, 이들은 독성이 있고, 혈중 농도의 상승에 따라 호흡 및 순환 억제 작용이 강하게 되므로, 이들의 사용은 주의 깊게 조절되어야 한다.

비바르비투르산염계 약제에서는, 호흡 억제, 오심, 구토 및 혼수 상태가 생길 수 있고, 의존성을 유발할 위험이 있다. 그러므로, 현재로는 벤조디안계 약제가 안전성의 면에서 주류로 되어 있으나, 항불안 작용, 항경련 작용, 근이완 작용 등의 부작용이 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 졸음, 동요, 현기증, 권태감, 무력감이 남게 되는 숙취 효과 (hangover effect) 및 건망 작용을 강하게 발현한다는 것이 알려져 있으므로, 이들 약제의 사용은 매우 주의 깊게 조절되어야 한다. 따라서, 안전하고 유효한 하주일 리듬의 정상화 작용이 있는 우수한 화합물이 없는 실정이다. 더욱이, 수면제는 단지 수면을 유도할 뿐으로서 약 1일 리듬에 대한 동조 작용은 없다. 예컨대, 약 1일 리듬에 대하여 동조하면, 제트 시차증을 해소할 수 있으나, 수면제는 그와 같이 해소할 수 없다.

약 1일 리듬에 동조할 수 있는 화합물로서 멜라토닌이 제안되어 왔다. 멜라토닌은 주로 송과체(松果體)로 생산되는 호르몬으로서, 그 생산량은 1일 중에 현저한 변화를 나타낸다. 야간의 생산량은 주간보다 50~100배나 높다.

야간에 멜라토닌의 분비가 β-차단제의 투여에 의하여 억제되면, 예컨대 밤중에 깨어 있는 상태의 증가 등 수면의 부실화 (Brismar, et al.: Acta Med . Scand. , 223, p.525, 1988)와 주간의 각성 수준의 저하 (Dimenas, et al.: J. Clin . Pharmacol . , 30, s103, 1990) 등 수면ㆍ각성 리듬 장해가 생길 수 있다. 노인들의 수면 장해의 배경에는 멜라민 분비의 감소가 있는데, 멜라민 보충 요법이 유효한 것 (Garfinkel, et al.: Lancet , 346, p.541, 1995)으로 되어 있다. 멜라토닌의 생리적 분비가 현저히 저하되는 노령자에 있어서도, 양호하게 수면할 수 있는 고령자에 있어서는 멜라토닌 분비량이 여전히 높다 (Haimov, et al.: Sleep , 18, p.598, 1995). 이러한 사실로부터 내인성 멜라토닌은 수면ㆍ각성 리듬의 조절에 관여하는 생리적인 최면(催眠) 물질인 것으로 알려져 왔다.

약 1일 리듬의 동조를 목적으로 내인성 멜라토닌에 의한 최면 작용에 관한 다수의 결과들이 보고되어 있다. 그러나, 멜라토닌의 투여에 의하여 입면(入眠) 잠복기의 단축, 중도 각성의 감소, 불면증의 개선 등의 양질의 수면을 얻을 수 있다는 보고 (Zhdanova, et al.: Clin . Pharmacol . Ther . , 57, p.552, 1995)가 있는 반면에, 수면 조절 효과와 수면 장해 개선 효과를 부정하는 또 다른 보고(James, et al.: Neuropsychopharmacology , 3, p.19, 1990)도 있다.

비특허 문헌 1

Brismar, et al.: Acta Med . Scand . , 223, p.525, 1988

비특허 문헌 2

Dimenas, et al.: J. Clin . Pharmacol ., 30, s103, 1990

비특허 문헌 3

Garfinkel, et al.: Lancet , 346, p.541, 1995

비특허 문헌 4

Haimov, et al.: Sleep , 18, p.598, 1995

비특허 문헌 5

Zhdanova, et al.: Clin . Pharmacol . Ther . , 57, p.552, 1995

비특허 문헌 6

James, et al.: Neuropsuchopharmacology , 3, p.19, 1990

도 1은 밝은 조건에서 12 시간의 운동 비율(%)에 미치는 아라키돈산 함유 유지의 영향을 나타낸 것이다.

도 2는 6 시간 위상 후퇴 및 위상 전진에 수반되는 약 1일 리듬의 동조에 미치는 아라키돈산 함유 유지의 영향을 나타낸 것이다.

도 3은 24 시간 어두운 조건하의 사육시 (프리 런)에 래트의 광자극에 의한 위상 후퇴 및 위상 전진에 대한 위상 이동량 (시간)에 미치는 아리키돈산 함유 유지의 영향을 나타낸 것이다.

이들 상반되는 결과를 얻게 된 이유 중의 하나는 투여 시각 의존성이라고 지적되어 있는데 (Mishima: Nippon Rinsho, Vol. 56, No. 2, p. 302,1998), 투여 시각에 의존하지 않고, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 화합물은 전혀 알려진 바 없다.

그러므로, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조를 촉진하며, 부작용이 거의 없고, 약물과 식품에 대한 적응이 우수한 화합물의 개발이 강력하게 요구되어 왔다.

따라서, 본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유하고, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 식음료 및 그의 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다. 더 상세히 말하자면, 본 발명의 목적은 아라키돈산, 아라키돈산의 알콜 에스테르와, 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 및 당지질로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 유효 성분으로 하고, 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장해, 수면 장해, 수면상 후퇴 증후군과, 또한 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 장해 (제트 시차증, 두통, 이명, 심계 항진, 오심, 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하 등)의 개선 작용이 있는 식음료 및 그의 제조 방법을 제공하려는 것이다.

본 발명자들은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물의 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용을 규명할 목적으로 예의 연구를 수행하기에 이르렀다. 래트의 약 1일 리듬의 동조에 미치는 효과를 평가함으로써, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물의 효과를 행동 약리학적으로 규명하였다.

또한, 본 발명자들은 미생물을 이용하여 아라키돈산을 10% 중량 이상 함유하는 트리글리세리드의 공업적 생산에 성공함으로써, 이제 이를 본 발명의 효과 시험에 제공하는 것이 가능하게 되어, 상기 트리글리세리드의 효과를 규명하기에 이른 것이다.

나아가, 본 발명자들은 효소법에 의하여 1,3 위치에 중쇄(中鎖) 지방산이 결합되고 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드 함유 유지를 제조하는 데에 성공함으로써, 이제 이를 본 발명의 효과 시험에 제공하는 것이 가능하게 되어, 상기 트리글리세리드의 효과가 규명되기에 이른 것이다.

따라서, 본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 식음료 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

더 상세히 말하자면, 본 발명은 아라키돈산, 아라키돈산의 알콜 에스테르 및 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 유효 성분으로 하는 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장해, 수면 장해 및 수면상 후퇴 증후군과, 또한 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 장해 (제트 시차증, 두통, 이명, 심계 항진, 오심, 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하 등)의 개선 작용이 있는 식음료 및 그의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유하고, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 식음료와 그의 제조 방법을 제공할 수 있으며, 이는 현대 사회의 인류에 특히 유용하다.

따라서, 본 발명은 (1) 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조화 촉진 작용이 있는 조성물을 제공한다. 상기 아라키돈산 함유 화합물은, 좋기로는 아라키돈산의 알콜 에스테르, 또는 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질이다. 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드는, 좋기로는 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드이다. 상기 중쇄 지방산은, 좋기로는 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택되는데, 예컨대 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 (2) 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드로 이루어진 트리글리세리드류를 함유하는 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물을 제공한다. 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드로 이루어진 트리글리세리드류의 아라키돈산의 비율은, 좋기로는 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산에 대하여 10% 이상이다. 상기 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드로 이루어진 트리글리세리드류는, 좋기로는 모르티에렐라(Mortierella) 속에 속하는 미생물로부터 추출된 것이다. 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드로 이루어진 트리글리세리드류는, 좋기로는 에이코사펜타에노산을 함유하지 않고, 또는 함유하더라도 그 양은 1% 이하이다.

또한, 본 발명은 (3) 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 5 몰% 이상 함유하는 트리글리세리드를 함유하는 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물을 제공한다. 상기 중쇄 지방산은, 좋기로는 탄소 원자 수가 6~12개인 지방산류, 예컨대 탄소 원자 수가 8개인 지방산류로부터 선택된다.

상기 (1) 내지 (3)에 언급되어 있는 조성물은, 좋기로는 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장해의 예방 또는 개선 작용이 있다. 생체 리듬 장해의 예로서는, 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 장해인 수면 장해뿐만 아니라, 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 제트 시차증, 두통, 이명, 심계 항진, 오심, 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하가 있다.

상기 조성물 (1) 내지 (3)의 형태로서는, 예컨대 식품 조성물과 의약 조성물을 들 수 있다. 성인의 1일 섭취량은, 좋기로는 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001 내지 20 g이다. 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물은, 좋기로는 아라키돈산의 알콜 에스테르 또는 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질이 있다. 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드는 좋기로는 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드이다. 상기 중쇄 지방산은, 좋기로는 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산, 예컨대 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 0.001% 이상 함유하는 조성물인 식품 조성물도 역시 제공한다. 상기 중쇄 지방산은, 좋기로는 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산, 예컨대 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택된다. 상기 식품 조성물은, 예컨대 기능성 식품, 영양 보조 식품, 특정 건강 식품 또는 노인용 식품이다.

더욱이, 본 발명은 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물의 제조 방법으로서, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 단독으로 또는 아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않고, 함유하더라도 그의 양이 소량인 식품 재료와 함께 배합하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법도 역시 제공한다.

본 발명의 실시 상태

본 발명은 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유하고, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 식음료 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은, 좋기로는 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장해, 수면 장해, 수면상 후퇴 증후군과, 또한 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 장해 (제트 시차증, 두통, 이명, 심계 항진, 오심, 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하 등)의 예방 또는 개선 작용이 있고, 식음료, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 건강 식품 또는 젖먹이 및 어린이용 식품, 노인용 식품과 의약품 및 의약 부외품 등으로서 유효하다.

본 발명의 유효 성분으로서는 아라키돈산 이외에 모든 아라키돈산 함유 화합물을 이용할 수 있다. 아라키돈산 함유 화합물의 예로서는, 칼슘염 및 나트륨염 등의 아라키돈산염류가 있다. 다른 예로서는, 아라키돈산메틸과 아라키돈산에틸 등의 아라키돈산의 알콜 에스테르가 있다. 또한, 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 인지질 당지질 등을 이용할 수도 있다.

식품에의 적용을 고려하는 경우에, 아라키돈산은 트리글리세리드 또는 인지질 형태로 하는 것이 좋고, 특히 트리글리세리드 형태로 하는 것이 바람직하다. 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드 (이는 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드류와 동일한 의미이다)의 천연 공급원은 거의 없었지만, 본 발명에 의하여 아라키돈산을 구성 지방산으로서 함유하는 트리글리세리드를 공업적으로 이용하는 것이 가능하게 되고, 래트의 약 1일 리듬에 미치는 효과를 평가한 결과 본 발명의 유효 성분의 효과가 규명됨으로써, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있다는 것이 명백하게 되었다.

따라서, 본 발명에 있어서는, 본 발명의 유효 성분 (아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드)인 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드류를 사용할 수 있다. 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드로서는, 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산 중의 아라키돈산의 비율이 20 중량(w/w)% 이상, 좋기로는 30 중량% 이상, 더 좋기로는 40 중량% 이상인 유지 (트리글리세리드)가 이를 식품에 적용할 경우에 바랍직한 형태이다. 따라서, 본 발명에 있어서는, 아라키돈산을 함유하는 유지 (트리글리세리드)를 생산하는 능력이 있는 미생물을 배양하여 얻은 것이라면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.

유지 (트리글리세리드)를 생산하는 능력이 있는 미생물의 예를 들면, 모르티에렐라 (Mortierella ) 속, 코니디오볼루스 (Conidiobolus) 속, 피티움 (Pythium)속, 피톱토라 (Phytophthora) 속, 페니실리움 (Penicillium) 속, 클라도스포리움 (Cladosporium) 속, 털곰팡이 (Mucor) 속, 부패병 (Fusarium) 속, 누룩곰팡이 (Aspergillus) 속, 로도토룰라 (Rhodotorula) 속, 엔토몹소라 (Entomophthora) 속, 에키노스포란기움 (Echinosporangium ) 속, 물곰팡이 (Saprolegnia) 속이 있다.

모르티에렐라 속의 모르티에렐라 아속(亞屬)에 속하는 미생물에 대한 예로서는, 모르티에렐라 엘롱가테 (Mortierella elongate), 모르티에렐라 엑시구아(Mortierella exigua), 모르티에렐라 히그로필라 (Mortierella hygrophila) 및 모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina)이 있다. 더 상세하게는, 모르티에렐라 엘롱가테 IFO 8570, 모르티에렐라 엑시구아 IFO 8571, 모르티에렐라 히그로필라 IFO 5941 및 모르티에렐라 알피나 IFO 8568, ATCC 16266, ATCC 32221, ATCC 42430, CBS 219.35, CBS 224.37, CBS 250.53, CBS 343.66, CBS 527.72, CBS 529.72, CBS 608.70, CBS 754.68 등의 균주를 예로 들 수 있다.

이들 균주는 모두 오사카시의 재단 법인 발효 연구소 (IFO), 미국의 아메리칸 타입 컬춰 콜렉션 (American Type Culture Collection; ATCC)과 Central Bureau voor Schimmelcultures (CBS)로부터 아무런 제한 없이 입수가 가능하다. 또한, 본 발명의 연구 그룹이 경작지로부터 분리한 균주인 모르티에렐라 엘롱가테 SAM 0219 (FRI 기탁 번호 8703 ) (FRI 기탁 번호 1239)를 사용하는 것도 역시 가능하다.

본 발명에 사용되는 균주를 배양함에 있어서는, 포자, 균사, 또는 예비 배양하여 얻은 전배양액(前培養液)을 액체 배지 또는 고체 배지에 접종시킨 다음 배양한다. 액체 배지의 경우에, 탄소원으로서 글루코스, 프럭토스, 크실로스, 사카로스, 말토스, 가용성 녹말, 당밀, 글리세롤 및 만니톨 등의 흔히 사용되는 어떤 것이라도 사용할 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다.

질소원으로서는, 펩톤, 효모 추출액, 맥아 추출액, 과육 추출액, 카사미노산, 콘 스팁 리커, 대두 단백질, 탈지 대두 및 면실(綿實) 케이크 등의 천연 질소원 이외에, 질산나트륨, 질산암모늄 등의 무기 질소원과, 요소 등의 유기 질소원을 사용할 수도 있다. 또한, 그 밖에, 필요에 따라 인산염, 황산마그네슘, 황산철 및 황산구리 등의 무기염, 비타민 등을 미량 영양원으로서 사용할 수 있다. 이들 배지 성분은 그 농도가 미생물의 생육을 저해하지 않는 한, 특별한 제한이 없다. 실용적으로 그리고 일반적으로, 탄소원의 경우, 그 농도는 0.1 내지 40 중량(w/v)%, 좋기로는 1 내지 25 중량(w/v)%인 것이 좋다. 질소원의 초기 첨가량은 0.1 내지 10 중량(w/v)%, 좋기로는 0.1 내지 6 중량(w/v)% 로 하고, 배양 도중에 여기에 질소원을 첨가하여도 좋다.

또한, 배지 중의 탄소원 농도를 제어할 경우에, 아라키돈산을 45 중량(w/v)%이상 함유하는 유지 (트리글리세리드)를 본 발명의 유효 성분으로 사용하는 것도 역시 가능하다. 배양시에, 배양 2일 ~ 4일째까지의 기간은 세포 증식기이고, 배양 2일 ~ 4일째 이후의 기간은 유지 축적기이다. 최초의 탄소원 농도는 1 내지 8 중량%, 좋기로는 1 내지 4 중량%로 하며, 이 때 탄소원은 세포 증식기 및 유지 축적기중에만 연속 첨가되는데, 연속 첨가된 탄소원의 총량은 2 내지 20 중량%, 좋기로는 5 내지 15 중량%로 한다. 그런데, 세포 증식기 및 유지 축적기 중의 배지에 대한 탄소원의 연속 첨가량은 최초의 질소원 농도에 좌우되게 되며, 배양 7일째 이후, 좋기로는 배양 6일째 이후, 더욱 좋기로는 배양 4일째 이후의 배지 중의 탄소원의 농도를 0으로 되도록 함으로써, 아라키돈산을 45 중량% 이상 함유하는 유지 (트리글리세리드)를 얻을 수 있고, 이를 본 발명의 유효 성분으로 사용할 수 있다.

아라키돈산 생산균의 배양 온도는 사용되는 미생물에 따라 달라지지만, 이는 5 내지 40℃, 좋기로는 20 내지 30℃로 할 수 있으며, 또는 20 내지 30℃에서 배양하여 세포가 증식된 후에 5 내지 20℃에서 배양을 계속함으로써 불포화 지방산을 생산할 수 있다. 또한, 이와 같은 온도 관리에 의하여, 그 결과 생성되는 지방산 중의 고도 불포화 지방산의 비율을 높일 수 있다. 배지의 pH는 4 내지 10, 좋기로는 5 내지 9로 하고, 통기 교반 배양, 진탕 배양 또는 정치(靜置) 배양을 수행한다. 배양은 2 내지 30일간, 좋기로는 5 내지 20일간, 더 좋기로는 5 내지 15일간 행한다.

아라키돈산을 함유하는 유지 (트리글리세리드) 중의 아라키돈산의 비율을 증가시키기 위한 또 다른 방법으로서는, 배지 중의 탄소원의 농도를 제어하는 수단 이외에, 아라키돈산 함유 유지에 선택적 가수 분해를 행함으로써, 아라키돈산 고함유 유지를 얻을 수 있다. 그러한 선택적 가수 분해에 사용되는 리파아제는 트리글리세리드에 대한 위치 특이성이 없고, 그의 가수 분해 활성은 이중 결합의 수에 비례하여 저하되기 때문에, 고도 불포화 지방산 이외의 지방산 중의 에스테르 결합이 가수 분해된다. 이 때, 생성되는 PUFA 부분 글리세리드류간에 에스테르 교환 반응 등이 일어나게 되어, 고도 불포화 지방산이 증가된 트리글리세리드가 생성된다 ("Enhancement of Archidonic: Selective Hydrolysis of a Single-Cell Oil from Mortierella with Candida cylindracea Lipase": J. Am. Oil Chem. Soc., 72 , 1323-1327 (1998)).

이와 같이, 아라키돈산 함유 유지의 선택적 가수 분해를 행하여 얻은, 아라키돈산을 고함량 함유하는 유지 (트리글리세리드)를 본 발명의 유효 성분으로 사용할 수 있다. 본 발명의 아라키돈산을 함유하는 유지 (트리글리세리드) 중의 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율은, 다른 지방산의 영향을 배제할 목적으로는 높은 쪽이 바람직하지만, 그러한 고비율에 어떤 한정은 없으나, 실제로는 식품에 적용하는 경우에, 아라키돈산의 절대량이 중요한 몇 가지 경우가 있다. 따라서, 실질적으로는 아라키돈산을 10 중량% 이상 함유하는 유지 (트리글리세리드)라도 사용이 가능하다.

본 발명에 있어서는, 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드로서, 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고. 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드도 역시 사용될 수 있다. 또한, 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 5 몰% 이상, 바람직하게는 10 몰% 이상, 더 바람직하게는 20 몰% 이상, 가장 바람직하게는 30 몰% 이상 함유하는 유지 (트리글리세리드)도 역시 사용될 수 있다. 1,3 위치에 중쇄 지방상이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드는, 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택된 것을 사용할 수 있다. 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산의 예로서는, 카프릴산 및 카프르산을 들 수 있는데, 특히 1,3-카프리로일-2-아라키도노일-글리세롤 (이하, "8Ａ8"이라고 부름)이 좋다.

1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드는, 젖먹이와 고령자를 대상으로 하는 경우, 최적의 유지 (트리글리세리드)이다. 유지 (트리글리세리드)는 섭취되어 소장(小腸)에 도입되게 되면, 일반적으로 췌장 리파아제에 의하여 가수 분해된다. 상기 췌장 리파아제는 1,3 위치 특이적이고, 이 때 트리글리세리드의 1,3 위치가 개열(開裂)되어 2 분자의 유리 지방산을 생성하고, 동시에 1 분자의 2-모노아실글리세롤(MG)을 생성한다. 이 2-MG는 담즙산에 대한 용해성이 매우 높고 흡수성이 양호하므로, 일반적으로 2 위치 지방산 쪽이 흡수성이 더 양호하다고 한다.

2-MG가 담즙산에 용해되면, 마치 계면 활성제와 같은 작용을 하여 유리 지방산의 흡수성을 높이는 작용을 한다. 이어서, 유리 지방산과 2-MG는 콜레스테롤, 인지질 등과 함께 담즙산 복합체 미셀을 생합성하여 소장의 상피 세포에 도입되어 트리글리세리드를 재합성하고, 마지막으로 카일로미크론 (chylomicron)으로서 임파액에 방출된다. 그러나, 췌장 리파아제의 지방산 특성은 포화 지방산에 대하여 높고 아라키돈산이 개열되기 어려운 특징이 있다. 더 문제로 되는 것은, 췌장 리파아제 활성이 젖먹이와 고령자에서는 낮기 때문에, 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드가 최적의 유지 (트리글리세리드)라는 것이다.

1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드의 구체적인 제조 방법의 한 가지 방법에 있어서, 상기 트리글리세리드는 아라키돈산을 함유하는 유지 (트리글리세리드)와 중쇄 지방산의 존재하에 트리글리세리드의 1,3 위치의 에스테르 결합에만 작용하는 리파아제를 작용시킴으로써 제조될 수 있다.

출발 원료로 사용되는 유지 (트리글리세리드)는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세리드이고, 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산에 대한 아라키돈산의 비율이 높은 경우에는, 온도는 미반응 유지 (원료 트리글리세리드와 1,3 위치의 한 쪽만이 중쇄 지방산으로 된 트리글리세리드)의 증가로 인한 반응 수율의 저하를 방지하기 위하여, 통상의 효소 반응 온도 20 내지 30℃보다 높은 30 내지 50℃, 좋기로는 40 내지 50℃로 설정하여야 한다.

트리글리세리드의 1,3 위치의 에스테르 결합에 특이적으로 작용하는 리파아제의 예로서는, 리조푸스(Rhizopus) 속, 리조무코르(Rhizomucor) 속 및 누룩곰팡이(Aspergillus) 속 등의 미생물에 의하여 생산되는 것과, 돼지의 췌장 리파아제가 있다. 그러한 리파아제에 관하여는, 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 리조푸스 델레마르 (Rhizopus delemar)의 리파아제 [타나베 세이야쿠제의 탈리파아제 (Talipase)], 리조무코르 미에헤이 (Rhizomucor miehei)의 리파아제 [Novo Nordisk제의 리보자임(Ribozyme) IM] 및 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger)의 리파아제 (아마노 세이야쿠제의 리파아제 A)의 리파아제를 들 수 있는데, 이들 효소에만 한정되는 것은 아니며, 1,3 위치 특이적 리파아제라면 어떠한 것이라도 사용될 수 있다.

상기 리파아제의 사용 형태에 관하여는, 반응 효율을 높일 목적 및 효소에 내열성을 부가할 목적으로 반응 온도를 30℃ 이상, 좋기로는 40℃ 이상으로 하려면, 고정화 담체에 고정시킨 리파아제를 사용하는 것이 바람직하다. 고정화 담체의 예로서는, 다공성 수지로서 기공 크기가 약 100Å 이상인 이온 교환 수지, 예컨대 Dowex Marathon WBA (상품명; Dow Chemical) 등을 들 수 있다.

고정화 담체 1부를 1,3 위치 특이적인 리파아제의 수용액 0.5 내지 20 중량부에 현탁시키고, 이 현탁액에 차가운 (예컨대, -80℃) 아세톤 2 내지 5부를 교반하면서 서서히 가하여 침전을 형성한다. 이 침전을 진공 건조시키면 고정화 담체를 얻을 수 있다. 간단한 방법에서는, 고정화 담체 1부에 대하여 1,3 위치 특이적 리파아제 0.05 내지 4부를 최소량의 물에 용해시키고, 이를 교반하면서 고정화 담체와 혼합하여 얻은 혼합물을 진공 건조시켜 고정화 효소를 제조한다. 이러한 조작의 결과, 약 90%의 리파아제가 담체에 고정되지만, 그 생성물 그대로는 에스테르 교환 활성을 전혀 나타내지 않는다. 따라서, 물 1 내지 10 %(w/v)를 가한 기질 (원료 유지와 중쇄 지방산) 중에서, 또는 좋기로는 물 1 내지 3%(w/v)를 가한 기질 중에서 전처리하면, 고정화 효소는 가장 효율적으로 활성화되고, 제조하는 데에 제공될 수 있다.

어떤 종류의 효소에 있어서는, 반응계에 대한 물의 첨가량이 매우 중요하다. 따라서, 물을 함유하지 않은 경우에 에스테르 교환 반응은 거의 일어나지 않는 반면에, 물의 양이 많은 경우에는 가수 분해가 일어나게 되어 글리세리드의 회수율이 저하된다 (가수 분해가 일어나면, 디글리세리드와 모노글리세리드가 생성된다). 그러나, 그 경우 전처리에 의하여 활성화시킨 고정화 효소를 사용하게 되면, 반응계에 대한 물의 첨가량은 더 이상 중요하지 않고, 심지어 물을 전혀 함유하지 않은 반응계에서도 에스테르 교환 반응이 효율적으로 진행될 수 있다. 또한, 효소제의 종류를 적절하게 선택함으로써, 전처리를 생략하는 것도 역시 가능하다.

이와 같이 내열성 고정화 효소를 사용하고 효소 반응 온도를 올리면, 1,3 위치 특이적 리파아제에 대한 반응성이 낮은 아라키돈산을 함유하는 유지 (트리글리세리드)의 경우에도, 반응성을 낮추는 일이 없이 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 효율적으로 제조할 수 있다.

하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 식음료의 제조 방법에 있어서, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물을, 아라키돈산을 실질적으로 전혀 함유하지 않고, 함유하더라도 소량만을 함유하는 식음료 원료와 배합시킬 수 있다. 여기서, 소량이라는 표현은, 식음료 원료에 아라키돈산이 함유되어 있고, 이것이 배합되어 있는 식품 조성물을 인간이 섭취하는 경우에도, 후술하는 본 발명에 따른 아라키돈산의 1일 섭취량보다 여전히 낮다는 것을 의미한다.

특히, 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드의 경우, 유지 (트리글리세리드)의 용도에 관련한 무한한 가능성이 있으며, 이는 식품, 음료, 의약품, 의약 부외품의 원료 및 이에 대한 첨가제로서 사용될 수 있다. 사용 목적 및 사용량에는 제한이 전혀 없다.

식품 조성물의 예로서는, 일반 식품 이외에, 기능성 식품, 영양 보조 식품, 미숙아용 조제유, 유아용 조제유, 유아용 식품, 임산부 및 유모용 식품 및 노인용 식품이 있다. 유지를 함유하는 식품의 예로서는, 육류, 어류, 호두 등의 유지를 원래 함유하고 있는 천연 식품, 수프 등의 조리시에 유지를 첨가하는 식품, 도우넛 등의 열매체로서 유지가 첨가되는 식품, 버터 등의 유지 식품, 쿠키 등의 가공시에 유지가 첨가되는 식품, 하드 비스킷 (hard biscuit) 등의 가공 마무리시에 유지를 분무 또는 도포하는 식품이 있다. 또한, 유지를 함유하지 않은 농산 식품, 발효 식품, 축산 식품, 수산 식품 또는 음료에 첨가할 수 있다. 그 밖에, 기능성 식품, 의약품, 의약 부외품의 형태로 하여도 상관 없고, 경소장(經小腸) 영양제, 분말, 과립, 트로치 (troche), 내복약, 현탁액, 유탁액 및 시럽 등의 가공 형태로 하여도 좋다.

본 발명의 조성물은, 본 발명의 유효 성분 이외에, 식음료, 의약품 또는 의약 부외품에 흔히 사용되고 있는 각종 담체와 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 본 발명의 유효 성분의 산화를 방지할 목적으로 항산화제를 함유하는 것이 바람직하다. 항산화제의 예로서는, 토코페롤류, 플라본 유도체류, 필로둘신류, 코지산, 갈산 유도체류, 카테킨류, 푸키산, 고시폴, 피라진 유도체류, 세사몰, 구아이올, 구아이악산, p-코우말릭산, 노르-디하이드로구아이아레트산, 스테롤류, 테르펜류, 핵산 염기류, 카로티노이드류 및 리그난류 등의 천연 항산화제와, 아스코르브산팔미트산, 아스코르브산스테아르산, 부틸히드록시아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT), 모노-tert-부틸히드로퀴논(TBHQ)과 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀 (HMBP) 등으로 대표되는 합성 항산화제가 있다.

토코페롤류의 예로서는, α- 토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, ε- 토코페롤, ξ-토코페롤, η-토코페롤 및 토코페롤 에스테르 (아세트산토코페롤 등)가 있다. 카로티노이드 화합물의 예로서는 β-카로틴, 칸타크산틴, 아스타크산틴이 있다.

본 발명의 조성물은, 본 발명의 유효 성분 이외에, 각종 담체, 증진제, 희석제, 증량제, 분산제, 부형제, 결합제 용매 (예컨대, 물, 에탄올, 식물성 유지 등), 용해 보조제, 완충제, 용해 촉진제, 겔화제, 현탁제, 밀가루, 쌀가루, 전분, 옥수수 전분, 다당류, 우유 단백질, 콜라겐, 쌀겨 기름과 레시틴 등의 담체를 함유할 수 있고, 한편 첨가제로서는, 예컨대 비타민류, 감미료, 유기산, 착색제, 향료, 습화(濕化) 방지제, 섬유, 전해질, 미네랄, 영양소, 항산화제, 보존제, 방향제, 습윤제와 천연 식품 추출물 및 야채 추출물을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정은 없다. 아라키돈산 및 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 주약효 성분은 아라키돈산이다. 식사로부터의 아라키돈산의 1일 섭취량은 칸토[關東] 지구에서는 0.14 g, 칸사이[關西] 지구에서는 0.19 내지 0.20 g인 것으로 보고된 바 있는데 (지질 영양학 4, 73-82, 1995), 이에 상당하는 양 또는 그 이상의 아라키돈산을 섭취할 필요가 있다. 따라서, 본 발명에 의한 아라키돈산 및 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 성인 (예컨대, 체중 60 kg의 성인)에 의한 1일 섭취량은, 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001 내지 20 g, 좋기로는 0.01 내지 10 g, 더 좋기로는 0.05 내지 5 g, 가장 좋기로는 0.1 내지 2 g이다.

본 발명의 유효 성분을 식음료에 적용하는 경우에는, 식음료에 배합시킬 아라키돈산의 절대량도 역시 중요하다. 그러나, 식음료에 배합시킬 절대량은 배합시킬 식음료의 섭취량에 따라 달라지기 때문에, 구성 지방산의 전부 또는 일부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드를 식품에 배합할 때에는, 아라키돈산의 양이 0.0003 중량% 이상, 좋기로는 0.003 중량% 이상, 더 좋기로는 0.03 중량% 이상이 되도록 배합한다. 또한, 1,3 위치에는 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에는 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 식음료에 배합하는 경우에는, 그 양은 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에는 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드로서, 0.001 중량% 이상, 좋기로는 0.01 중량% 이상, 더 좋기로는 0.1 중량% 이상이다.

본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우에는, 제제 기술 분야에서 관용되는 방법, 예컨대 일본 약국방에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 의약품이 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물을 의약으로 사용할 경우, 그 조성물 중의 본 발명의 유효 성분의 배합량은, 본 발명의 목적이 달성되는 한 특별한 한정이 없이, 적절한 배합비가 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물을 의약으로 사용할 경우, 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직한데, 특히 경구 투여가 좋다. 본 발명의 조성물의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 횟수 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면 성인 (약 60 kg)에 의한 본 발명의 아라키돈산 및/또는 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 화합물의 1일 투여량은, 아라키돈산의 양으로 환산하여, 통상 약 0.001 내지 20 g, 좋기로는 약 0.01 내지 10 g, 더 좋기로는 약 0.05 내지 5 g, 가장 좋기로는 약 0.1 내지 2 g을 1일 1 ~ 3회로 분할하여 투여하는 것이 좋다.

생물 시계는 뇌 중의 시상 하부 시교차 상핵(視床下部視交叉上核)에 존재한다. 뇌의 인지질막의 주요 지방산은 아라키돈산과 도코사헥사에에노산이고, 이들의 밸런스를 고려할 경우, 본 발명의 조성물은 도코사헥사에노산과 아라키돈산의 조합이 바람직하다. 일반적으로, 아라키돈산 (n-6계 불포화 지방산)과 도코사헥사에노산 (n-3계 불포화 지방산)은 각각 동일한 효소에 의하여 리놀레산과 α-리놀렌산으로부터 생합성된다. 그러므로, 아라키돈산을 단독 투여하였을 때에는, 도코사헥사에노산의 생합성이 억제된다. 다른 한편으로는, 도코사헥사에노산을 단독 투여하였을 때에는, 아라키돈산의 생합성이 억제된다.

이러한 결점을 극복하기 위하여, 아라키돈산과 도코사헥사에노산을 조합하여 섭취하는 것이 바람직하다. 뇌의 인지질막 중의 에이코사펜타에노산의 비율은 매우 낮기 때문에, 에이코사펜타에노산을 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다. 에이코사펜타에노산을 거의 함유하지 않고 아라키돈산과 도코사헥사에노산을 함유하는 조성물이 더 좋다. 아라키돈산과 도코사헥사에노산의 조합에 있어서, 아라키돈산/도코사헥사에노산의 비(중량)는 0.1 내지 15의 범위, 더 좋기로는 0.25 내지 10 범위인 것이 바람직하다. 아라키돈산의 1/5 (중량비)을 넘지 않는 양의 에이코사펜타에노산이 배합된 식음료가 가장 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더 구체적으로 설명하겠다. 그러나, 본 발명은 이하의 실시예들에 한정되는 것은 아니다.

식음료, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 건강 식품 또는 유아용 식품, 노인용 식품 등의 본 발명의 식품 조성물에는, 그 식품 조성물의 포장용 용기 및/또는 그 식품 조성물의 판촉용구 (예컨대, 팜플렛 등)에 다음의 사실을 기재 또는 표시하여 판매하는 경우도 포함한다. 따라서, 이들 사실은, 상기 식품 조성물 및/또는 상기 조성물 중의 성분이 하주일 리듬의 정상화 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있고, 또 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장애, 수면 장해, 수면상 후퇴 증후군과, 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 대한 장해 (제트 시차증, 두통, 이명, 심계 항진, 오심, 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하)의 예방 또는 개선 작용이 있다는 것이다.

실시예 1: 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세리드의 제조 방법

아라키돈산 생산균으로서 모르티에렐라 알피네를 사용하였다. 글루코스 1.8%, 탈지 대두분 3.1%, 대두유 0.1%, KH₂PO₄ 0.3%, Na₂SO₄ 0.1%, CaCl₂ㆍ2H₂O 0.05% 및 MgCl₂ㆍ6H₂O 0.05%를 함유하는 배지 (6 kL)를 10 kL 발효조에서 조제하고, 초기 pH는 6.0으로 조정하였다. 전배양액 (30 L)을 접종하고, 온도 26℃, 통기량 360 ㎥/h 및 내부압 200 kPa의 조건하에서 8일간 통기 교반 배양을 행하였다. 교반 속도는 용존 산소 농도가 10 내지 15 ppm을 유지하도록 조정하였다. 글루코스 농도에 관하여, 4일째까지는 유가법(流加法)에 의하여 배지 중의 글루코스 농도가 1 내지 2.5%의 범위로 되도록 하고, 그 이후에는 0.5 내지 1%의 수준을 유지하였다 [상기 %는 중량(w/v)%를 의미한다].

배양 종료 후에, 여과 및 건조에 의하여 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세리드를 함유하는 세포(균체)를 회수하고, 얻은 세포로부터 유지를 헥산으로 추출하여 식용 유지 정제 공정 (탈검, 탈산, 탈취, 탈색)을 거쳐 아라키돈산 함유 트리글리세리드 (아라키돈산은 트리글리세리드의 어느 위치에도 결합할 수 있다) 150 kg을 생산하였다. 생성된 유지 (트리글리세리드)를 메틸 에스테르화하고, 얻은 지방산 메틸 에스테르를 가스 크로마토그라피로 분석하였던 바, 전체 지방산 중의 아라키돈산의 비율은 40.84%이었다.

또한, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산은 각각 11.63%, 7.45%, 7.73%, 9.14%, 2.23% 및 3.27%이었다. 상기 아라키돈산 함유 유지 (트리글리세리드)를 에틸 에스테르화하고, 아라키돈산에틸 40%를 함유하는 지방산 에틸 에스테르 혼합물로부터 통상의 고속 액체 크로마토그라피에 의하여 99% 아라키돈산에틸을 분리 및 정제하였다.

실시예 2: 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드 (8Ａ8)를 5% 이상 함유하는 트리글리세리드의 제조

이온 교환 수지 담체 (Dowex Marathon WBA; Dow Chemical; 상표)(100g)를 리조푸스 델레마르 리파아제 (탈리파아제 분말; 타나베 세이야쿠)의 12.5% 수용액 80 ml에 현탁시키고 진공 건조하여 고정화 리파아제를 얻었다.

그 다음에, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산을 40 중량% 함유하는 트리글리세리드 (TGA 40S) 80 g, 카프릴산 160 g, 상기 고정화 리파아제 12 g과 물 4.8 ml를 사용하여 30℃에서 48 시간 교반하면서 (130 rpm) 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 제거하여 활성화한 고정화 리파아제를 얻었다.

이어서, 고정화 리파아제 (리조푸스 델레마르 리파아제; 담체: Dowex Marathon WBA, 상표)(10 g)를 자켓이 장치된 유리 칼럼 (1.8 x 12.5 cm; 부피: 31.8 ml)에 채우고, 실시예 1에서 얻은 TGA 40S과 카프릴산이 1: 2로 혼합된 혼합 유지를 일정한 유속 ( 4 ml/h)으로 상기 칼럼 내에 흘려보내어, 연속 반응을 수행함으로써 반응 유지 400 g을 얻었다. 또한, 칼럼의 온도는 40 내지 41℃로 유지하였다. 분자 증류법에 의하여, 상기 생성된 반응 유지로부터 미반응 카프릴산과 유리 지방산을 제거하고, 식용 유지 정제 공정 (탈검, 탈산, 탈취, 탈색)을 거쳐 8A8을 함유하는 유지 (트리글리세리드)를 얻었다. 얻은 8Ａ8 함유 유지 (트리글리세리드) 중의 8A8의 비율을 가스 크로마토그라피 및 고속 액체 크로마토그라피에 의하여 측정하였던 바, 31.6%이었다 (그런데, 8Ｐ8, 8Ｏ8, 8Ｌ8, 8Ｇ8 및 8Ｄ8의 비율은 각각 0.6, 7.9, 15.1, 5.2 및 4.8%이었다. 트리글리세리드의 2 위치에 결합하는 지방산 P, 0, L, G 및 D는 각각 팔미트산, 올레산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산이고, 반면에 8Ｐ8은 1,3-카프리로일-2-팔미토일-글리세롤, 8Ｏ8은 1,3-카프리로일-2-올레오일-글리세롤, 8Ｌ8은 1,3-카프리로일-2-리노레오일-글리세롤, 8Ｇ8은 1,3-카프리로일-2-γ-리노레노일-글리세롤, 8Ｄ8은 1,3-카프리로일-2-디호모-γ-리노레노닐-글리세롤이었다). 또한, 생성된 8Ａ8 함유 유지 (트리글리세리드)를 통상의 고속 액체 크로마토그라피하여 96 몰% 8A8을 분리 및 정제하였다.

실시예 3: 아라키돈산 함유 유지의 명암 주기의 위상 변화에 대한 동조 촉진 작용

실시예 1에서 얻은 아라키돈산을 구성 지방산으로 하는 트리글리세리드 (아라키돈산 함유 유지)의 명암 주기의 위상 변화에 미치는 영향을 래트를 사용하여 관찰하였다.

래트는 밝은 동안에는 주로 휴식 (수면)하는 한편, 어두운 동안에는 활동하는 습성이 있다. 그러므로, 명암 주기를 전후 6 시간 정도로 변경시킴으로써, 새로운 명암 주기에 대한 동조가 이루어질 때까지의 일수에 의하여동조에 대한 조사를 행하였다. 그리하여, 동조를 평가하기 위하여, 매일의 운동량을 연속적으로 측정하고, 밝은 기간 및 어두운 기간 중의 시간 경과에 따른 운동량의 변화를 측정함으로써, 래트의 하주일 리듬을 검토하였다.

래트의 하주일 운동량의 측정은 래트를 적외선 센서가 설치된 상자 안에서 개별적으로 사육하고, 그 운동량을 적외선 센서로 측정하는 방법으로 수행되었다. 따라서, 동물이 적외선 센서를 1회 지나갈 때마다 1회씩 계수(計數)하고, 그 숫자를 적산하여 운동량을 산출하였다 (계수). 통계 처리는 ANOVA 및 Student의 t-테스트를 이용하여 행하였다.

월령 18개월의 수컷 피셔(Fisher)종 래트 20 마리를 대조 사료군 [래트 10마리: OC(18개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [래트 10마리: OA(18개월) 군]의 2개군으로 나누고, 각각의 군에 표 1에 나타낸 대조 사료 및 아라키돈산 함유 유지 배합 사료를 2주간의 예비 사육 후부터 급식하였다.

실험 사료

	대조 사료	아라키돈산 함유 유지 배합 사료
카세인 (g/kg)	200	200
DL-메티오닌	3	3
옥수수 전분	150	150
수크로스	500	500
셀룰로스 분말	50	50
옥수수 기름	50	45
미네랄 A1N-76	35	35
비타민 A1N-76	10	10
비타르트르산콜린	2	2
비타민 E	0.05	0.05
순트가 (Suntga) 40 S	0	5

래트의 사료 섭취량은 약 20 g이고, 래트 1 마리에 의한 아라키돈산 함유 유지의 1일 섭취량은 0.1 g이었다. 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지에 결합되는 전체 지방산 중에 아라키돈산이 40%를 차지하므로, 래트 1 마리에 의한 아라키돈산의 1일 섭취량은 40 mg으로 된다. 이 40 mg은 인간의 섭취량으로 환산하면, 133 mg/60 kg/일에 해당한다. 동물은 실온 23.5 ±1℃ 및 습도 55 ±5%로 유지되는 동물사(動物舍) 내에서 사육하고, 사료와 물은 동물이 마음대로 섭취하도록 하였다. 12 시간의 밝은 기간 (13:00 내지 01:00) 및 12 시간의 어두운 기간 (01:00 내지 13:00)을 명암 주기로 하였다.

실험 사료의 섭취 2주 후부터 하주일 운동량을 연속적으로 측정하였다 (위상 기록의 개시). 매일, 총운동량과 총운동량에 대한 밝은 기간의 운동 비율 ([밝은 기간의 운동량]/[총운동량] x 100%)을 측정하였다. 위상 기록의 개시 후 10일째 되는 날(사육 개시일로부터 40일째, 실험 사료의 섭취 개시일로부터 26일째)에, 명암 주기의 위상을 6 시간 후퇴시켜 [12 시간의 어두운 기간 (07:00 내지 19:00) 및 12 시간의 밝은 기간 (19:00 내지 07:00)], 약 1일 리듬이 동조될 때까지의 일수를 구하였다. 이어서, 이로부터 10일 후 (위상 기록의 개시일부터 20일째)에, 명암 주기의 위상을 6 시간 전진시켜서 [12 시간의 어두운 기간 (01:00 내지 13:00) 및 12 시간의 밝은 기간 (13:00 내지 01:00)], 약 1일 리듬이 동조될 때까지의 일수를 구하였다.

월령 2개월의 피셔종 수컷 래트 8 마리를 대조 사료군 [래트 4마리: YC(2개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [래트 4 마리: YA(2개월)군]의 2개군으로 나누고, 또한 월령 22개월의 피셔종 수컷 래트 8 마리를 대조 사료군 [래트 4마리: OC(22개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [래트 4마리: OA(22개월)군]의 2개군으로 나누어, 동일한 실험을 실시하였다.

월령 2개월, 18개월 및 22개월의 대조 사료군과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군의 12 시간의 밝은 기간의 운동 비율(%)을 나타내었다 (도 1). 이제, 아라키돈산 함유 유지의 섭취에 의하여, 늙은 (18개월 및 22개월) 래트에 있어서, 밝은 12 시간의 운동 비율(%)이 유의(有意)하게 억제되고, 이에 의하여 하주일 리듬이 적정하게 되었다는 것이 명백하게 되었다.

다음에, 도 2에 6 시간의 위상 후퇴 및 6 시간의 위상 전진에 대한 월령 2개월, 18개월 및 22개월의 대조 사료군과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군의 동조시까지 요하는 일수를 나타내었다 (도 2). 명암 주기의 위상 변화 도중의 약 1일 리듬의 동조에 요하는 시간 (일수)은, 어린 (2개월) 래트의 경우 위상 전진의 쪽이 위상 후퇴의 쪽보다 길고, 반대로 늙은 (18개월 및 22 개월) 래트의 경우에는 위상 후퇴의 쪽이 위상 전진의 쪽보다 길었다. 그러나, 아라키돈산 함유 유지의 섭취의 결과, 동조에 요하는 시간 (일수)이 유의하게 단축되었다. 특히, 이는 늙은 래트에 유효하고, 하주일 리듬의 가령(加齡)에 따른 변화는 리듬 발신의 경우보다도 광동조(光同調)의 경우에 측정된 것이므로, 아라키돈산은 가령에 따른 변화를 조정하는 작용이 있다는 것이 인정되었다.

실시예 4: 24 시간 어두운 조건에서의 사육( 프리 런)하의 래트에의 광자극에 의한 위상 후퇴 및 위상 전진에 대한 아라키돈산 함유 유지의 동조 촉진 작용

24 시간 어두운 조건에서 사육하면, 외부로부터 아무런 정보 (빛)도 얻을 수 없으므로, 래트는 고유의 주기 (생물 시계)로 활동한다 [이를 동조로부터 자유롭게 된다는 의미로 프리 런 (자유 계속)이라고 부른다]. 이 프리 런 주기를 24 시간에 준하여 환산한 다음 가로 좌표에 나타내어 약 1일 시각으로 정하고, 그의 전반 (12시간)을 '주관적인 주간(晝間)' (생물 시계가 주간 시간이라고 판단하여 래트는 휴식한다)이라 부르고, 후반 (12 시간)을 '주관적인 야간(夜間)' (생물 시계가 야간이라고 판단하여 래트가 활동한다)이라고 부른다. 래트에게 광을 조사(照射)하면, 그 시기에 따라 프리 런 리듬의 위상은 전진 이동하기도 하고 후퇴 이동하기도 한다. 실시예들에 있어서는, 약 1일 시각 15:00시에 30분간 130 룩스의 광을 조사하여 위상 후퇴를 관찰하고, 약 1일 시각 12:00시에 동일한 광을 조사하여 위상 전진을 관찰하였다.

월령 18개월의 피셔종 수컷 래트 20 마리를 대조 사료군 [래트 10 마리: OC (18개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [래트 10 마리: OA(18개월)군]의 2개군으로 나누고, 각각의 군에, 실시예 3과 마찬가지로, 표 1에 나타낸 대조 사료 및 아라키돈산 함유 유지 배합 사료를 약 2주간의 예비 사육 후부터 급식하였다.

래트의 사료 섭취량은 약 20 g이고, 래트 1 마리에 의한 아라키돈산 함유 유지의 1일 섭취량은 0.1 g으로 하였다. 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지에 결합되는 전체 지방산 중에 아라키돈산이 40%를 차지하므로, 래트 1 마리에 의한 아라키돈산의 1일 섭취량은 40 mg이다. 이 40 mg은 인간의 섭취량으로 환산하면 133 mg/60 kg/일에 해당한다. 동물은 실내 온도 23.5 ±1℃ 및 습도 55 ±5%로 유지되는 동물사 내에서 사육하고, 사료와 물은 동물이 마음대로 섭취하도록 하였다. 12 시간의 밝은 기간 (13:00 내지 01:00)과 12 시간의 어두운 기간 (01:00 내지 13:00)을 명암 주기로 하였다.

실험 사료의 섭취 후 70일째부터 24 시간 어두운 조건에서의 사육 (프리 런)을 개시하고, 하주일 운동량을 연속적으로 측정하였다 (위상 기록의 개시). 프리 런 사육으로부터 2주째에 전술한 약 1일 시각 15:00시에 130 룩스의 광을 30분간 조사하여, 위상의 이동량 (시간)을 측정하였다. 이어서, 2주가 더 지난 후에, 약 1일 시각 20:00시에 마찬가지로 광을 조사하여 위상의 이동량 (시간)을 측정하였다. 월령 2개월의 피셔종 수컷 래트 8 마리를 대조 사료군 [4 마리: YC(2개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [4 마리: YA(2개월)군]의 2개군으로 나누어 동일한 실험을 실시하였다.

또한, 월령 22개월의 피셔종 수컷 래트 8 마리의 경우에는, 이들을 대조 사료군 [래트 4 마리: OC(22개월)군]과 아라키돈산 함유 유지 배합 사료군 [래트 4 마리: OA(22개월)군]의 2개군으로 나누고, 어두운 기간 12 시간 (01:00 내지 13:00)과 밝은 기간 12 시간 (13:00 내지 01:00)으로 이루어진 명암 주기에서 8일간 사육한 다음, 실험 사료의 섭취 개시와 동시에 24 시간 어두운 조건에서의 사육 (프리 런)을 개시하여 하주일 운동량을 연속적으로 측정하였다 (위상 기록의 개시). 프리 런 사육으로부터 12일째에 약 1일 시각 15:00시에 130 룩스의 광을 30분간 조사하여, 위상의 이동량 (시간)을 측정하였다. 이어서, 2주가 더 지난 후에, 약 1일 시각 20:00시에 마찬가지로 광을 조사하여, 위상의 이동량 (시간)을 측정하였다.

그 결과는 도 3에 나타나 있다. 월령 2개월, 18개월 및 22개월의 대조 사육군에서의 광조사에 의한 약 1일 리듬의 위상 이동량은 연령에 의한 영향을 크게 받지 않으며, 아라키돈산 함유 유지의 섭취에 의한 위상 이동량은 증가하였다.

실시예 5: 8Ａ8 (96 몰%)의 명암 주기의 위상 변화에 대한 동조 촉진 작용

실시예 3과 동일한 방법으로, 실시예 2에서 얻은 8Ａ8 (96 몰%)의 명암 주기의 위상 변화에 대한 영향을 실시하였다.

월령 18개월의 피셔종 수컷 래트 20 마리를 대조 사료군 [래트 10마리: OC (18개월)군]과 8A8 배합 사료군 [래트 10 마리: OA(18개월)군]의 2개군으로 나누고, 각각의 군에 표 2에 나타낸 대조 사료와 8Ａ8 배합 사료를 약 2주간의 예비 사육 후부터 급식하였다.

실험 사료

	대조 사료군	아라키돈산 함유 배합 사료군
카세인(g/kg)	200	200
DL-메티오닌	3	3
옥수수 전분	150	150
수크로스	500	500
셀룰로스 분말	50	50
옥수수 기름	50	45.8
미네랄 A1N-76	35	35
비타민 A1N-76	10	10
비타르트르산콜린	2	2
비타민 E	0.05	0.05
8A8	0	4.2

래트의 섭취량은 약 20 g이고, 래트 1 마리의 아라키돈산 함유 유지의 1일 섭취량은 0.1 g이었다. 그러므로, 래트 1 마리에 의한 아라키돈산의 1일 섭취량은 40 mg이다. 이 40 mg은 인간의 섭취량으로 환산하면, 133 mg/60 kg/일에 해당한다. 동물은 실내 온도 23.5 ±1℃ 및 습도 55 ±5%로 유지되는 동물사에서 사육하고, 사료와 물은 동물이 마음대로 섭취하도록 하였다. 12 시간의 어두운 기간 (01:00 내지 13:00) 및 12 시간의 밝은 기간 (13:00 내지 01:00)을 명암 주기로 하였다. 하주일 운동량은 실험 사료 섭취 후 2주째로부터 연속적으로 측정하였다 (위상 기록의 개시). 매일, 총운동량과 총운동량에 대한 밝은 기간의 운동 비율 ([밝은 기간의 운동량]/[총운동량] x 100%)을 산출하였다.

위상 기록의 개시로부터 10일째 (사육 개시로부터 40일째, 실험 사료 섭취 개시로부터 26일째)에, 명암 주기의 위상을 6 시간 후퇴시키고 [12 시간의 어두운 기간 (07:00 내지 19:00) 및 12 시간의 밝은 기간(19:00 내지 07:00)], 약 1일 리듬이 동조될 때까지의 일수를 구하였다. 이어서, 10일 후 (위상 기록의 개시일부터 20일째)에, 명암 주기의 위상을 6 시간 전진시키고 [12 시간의 어두운 기간 (01:00 내지 13:00) 및 12 시간의 밝은 기간 (13:00 내지 01:00)], 약 1일 리듬이 동조될 때까지의 일수를 구하였다. 동일한 실험을 월령 2개월의 피셔종 수컷 래트 8 마리를 대조 사료군 [래트 4 마리: YC(2개월)군]과 8Ａ8 배합 사료군 [래트 4 마리: YA(2개월)군]의 2개군으로 나누어, 전술한 것과 동일한 방법으로 동일한 실험을 실시하였다.

위상 후퇴시의 동조 일수에 관하여, 월령 2개월인 래트의 대조 사료군과 8Ａ8 배합 사료군의 동조에 요하는 일수는 각각 3.7일과 4.1일이고, 월령 18개월인 래트의 경우에는 각각 7.28일과 5.72일이었다. 위상 전진시의 동조 일수에 관하여, 월령 2개월인 래트의 대조 사료군과 8Ａ8 배합 사료군 동조에 요하는 일수는 각각 9.8일과 9.43일이고, 월령 18개월인 래트의 경우에는 각각 5.63일과 3.32 일이었다. 따라서, 8Ａ8의 섭취 결과, 동조에 요하는 시간(일수)은 단축되었다.

실시예 6: 구성 지방산이 아라키돈산인 유지 ( 트리글리세리드 ) 배합 캡슐의 제조예

젤라틴 100 중량부와 식품 첨가용 글리세롤 35 중량부를 50 내지 60℃에서 물에 용해시켜 점도 2,000 cps의 젤라틴 피막을 조제하였다. 이어서, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지 (트리글리세리드)를 비타민 E유(油) 0.05 중량%와 혼합하여, 내용물 1을 조제하였다. 실시예 2에서 얻은 8Ａ8이 32 몰% 함유된 유지 (트리글리세리드)를 비타민 E유 0.05 중량%와 혼합하여, 내용물 2를 조제하였다.

그 다음에, 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 유지 (트리글리세리드) 50 중량%를 어유 (참치유: 전체 지방산 중의 에이코사펜타에노산과 도코사헥사에노산이 차지하는 비율은 각각 5.1% 및 26.5%) 50 중량%와 혼합하고, 여기에 비타민 E유0.05 중량%를 혼합하여, 내용물 3을 조제하였다. 아라키돈산 함유 유지 (트리글리세리드) 8 중량%를 어유 (참치유: 전체 지방산 중의 에이코사펜타에노산과 도코사헥사에노산의 비율은 각각 5.1%와 26.5%) 20 중량 혼합하고, 여기에 비타민 E유0.05 중량%를 혼합하여, 내용물 4를 조제하였다. 실시예 1에서 얻은 99% 아라키돈산에틸을 비타민 E유 0.05 중량%와 혼합하여, 내용물 5를 제조하였다. 이들 내용물 1 내지 5를 이용하여 캡슐을 제조하고 통상의 방법에 의하여 캡슐을 성형하여 건조함으로써, 각 캡슐당 내용물 200 mg을 함유하는 연질 캡슐을 제조하였다.

실시예 7: 지방 수액제용 ( 脂肪輸液劑用 ) 용도

실시예 2에서 얻은 96% 8Ａ8을 함유하는 유지 (트리글리세리드) 400 g, 정제된 난황(卵黃) 레시틴 48 g, 올레산 20 g, 글리세롤 100 g 및 0.1N 수산화나트륨 40 ml를 혼합하여 균질화시킨 다음, 여기에 주사용 증류수를 가하여 4 리터로 되도록 하였다. 이것을 고압 분무식 유화(乳化) 장치를 사용하여 유화시켜 지질(脂質) 유액을 조제하였다. 이 지질 유액을 200 ml씩 플라스틱제 백에 나누어 넣은 다음, 121℃에서 20분간 고압 증기로 멸균하여, 지방 수액제를 조제하였다.

실시예 8: 주스용 용도

β-시클로덱스트린 2 g을 20% 에탄올 수용액 20 ml에 가하고, 여기에 실시예 1에서 얻은 아라키돈산 함유 트리글리세리드 (비타민 E 0.05%가 배합된 것) 100 mg을 가한 다음, 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 배양하였다. 실온 냉각 (약 1 시간) 후, 교반하면서 4℃에서 10 시간 더 배양하였다. 생성된 침전을 원심 분리에 의하여 회수하고, n-헥산으로 세정한 다음 동결 건조하여, 아라키돈산 함유 트리글리세리드를 함유하는 시클로덱스트린의 포접(抱接) 화합물 1.8 g을 얻었다. 그의 분말 (1 g)을 주스 10 리터에 균질 혼합하여 아라키돈산 함유 트리글리세리드를 함유하는 주스를 조제하였다.

Claims

아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유시켜 구성한 것을 특징으로 하는, 하주일(下週日) 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일(約一日) 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아라키돈산 함유 화합물은 아라키돈산의 알콜 에스테르, 또는 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질인 것인 조성물.
제2항에 있어서, 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드는 1,3 위치에 중쇄(中鎖) 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합하여 있는 트리글리세리드인 것인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택되는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택되는 것인 조성물.
구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드를 함유시켜 구성한 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물.
제6항에 있어서, 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드를 함유하는 트리글리세리드의 아라키돈산 비율은 상기 트리글리세리드를 구성하는 전체 지방산에 대하여 10 중량% 이상인 것인 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드는 모르티에렐라 (Mortierella) 속에 속하는 미생물로부터 추출되는 것인 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부가 아라키돈산인 트리글리세리드는 에이코사펜타에노산을 함유하지 않거나, 함유하더라도 그 양이 1% 이하인 트리글리세리드인 것인 조성물.
1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 5 몰% 이상 함유하는 트리글리세리드를 함유시켜 구성한 것을 특징으로 하는, 하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물.
제10항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택되는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하주일 리듬의 혼란에 기인하는 생체 리듬 장해를 예방 또는 개선하는 작용이 있는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 상기 생체 리듬 장해로서 수면 장해를 예방 또는 개선하는 작용이 있는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 생체 리듬 장해로서 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 장해를 예방 또는 개선하는 작용이 있는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 지연에 기인하는 제트 시차증 (jet lag), 두통, 이명(耳鳴), 심계 항진(心悸亢進), 오심(惡心), 복통, 설사, 판단력 및 집중력 저하를 예방 또는 개선하는 작용이 있는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 생체 리듬 장해로서 수면상(睡眠相) 후퇴 증후군을 예방 또는 개선하는 작용이 있는 것인 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물 또는 의약 조성물인 것인 조성물.
성인의 1일 섭취량이 아라키돈산의 양으로 환산하여 0.001 내지 20 g으로 되도록 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 함유시켜 구성한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
제19항에 있어서, 상기 아라키돈산 함유 화합물이 아라키돈산의 알콜 에스테르, 또는 구성 지방산의 일부 또는 전부인 아라키돈산을 함유하는 것인 트리글리세리드, 인지질 또는 당지질인 식품 조성물.
제20항에 있어서, 상기 구성 지방산의 일부 또는 전부인 아라키돈산을 함유하는 트리글리세리드는 1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드인 것인 식품 조성물.
제21항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택되는 것인 식품 조성물.
제22항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택되는 것인 식품 조성물.
1,3 위치에 중쇄 지방산이 결합되어 있고, 2 위치에 아라키돈산이 결합되어 있는 트리글리세리드를 0.001 중량% 이상 함유시켜 구성한 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
제24항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 6 내지 12개인 지방산으로부터 선택되는 것인 식품 조성물.
제25항에 있어서, 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자 수가 8개인 지방산으로부터 선택되는 것인 식품 조성물.
제19항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 식품 조성물은 기능성 식품, 영양 보조 식품, 특정 건강 식품 또는 노인용 식품인 것인 조성물.
하주일 리듬의 정상화 작용 및/또는 약 1일 리듬 (생물 시계)의 동조 촉진 작용이 있는 조성물의 제조 방법에 있어서, 아라키돈산 및/또는 아라키돈산 함유 화합물을 단독으로 또는 아라키돈산을 실질적으로 함유하지 않고, 함유하더라도 소량 함유하고 있는 식품 원료와 함께 배합하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법.