KR20050110873A

KR20050110873A - 포름아마이드 유도체 제조방법

Info

Publication number: KR20050110873A
Application number: KR1020040035821A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 이학영; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2004-05-20
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2005-11-24
Also published as: KR100619440B1

Abstract

본 발명은 의약, 농약등의 생리활성물질의 중간체 또는 기능성 고분자 물질을 합성할 수 있는 중간체로 유용한 질소에 포밀(formyl)기를 갖는 포름아마이드유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다. 1차 아민 또는 2차 아민기를 갖는 화합물을 포름산(formic acid)과 diphosgene, triphenylphosphine 존재 하에서 상압, 실온 부근의 온화한 조건에서 반응시킴으로써 질소(N)를 포밀(formyl)기로 보호 한 아민 유도체를 얻을 수 있는 새로운 방법이다.

Description

포름아마이드 유도체 제조방법{Process for the preparation of formamide derivatives}

포밀(formyl)기는 단백질합성에서 목적하는 반응을 원활하게 진행시키기 위해 산(acid)과 아민의 반응진행 방향을 조절할 목적으로 오래전부터 아미노산의 질소를 보호하는 기능기로 도입하기위한 많은 노력이 여러 연구자들에 의해 진행되어왔다. 또한 단백질 합성 외에 1차 아민에 포밀기를 도입하여 isocyanide를 얻기 위한 중간체로도 N-포밀아민 유도체(포름아마이드 유도체)는 많은 관심의 대상이 되어 왔다.

본 발명은 1차 아민이나 2차 아민에 직접 포름산(formic acid)을 반응 시키는 방법으로 다음 일반식 (II)의 아민을 diphosgene과 triphenylphosphine 존재 하에 포름산(formic acid)과 상압, 실온부근의 온화한 조건에서 반응시켜 다음일반식( I )의 포름아마이드 유도체를 합성하는 방법이다.

상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고, R'은 수소(H) 또는 methyl 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.

Huffman은 1958년 J. Org. Chem. 23권 727쪽에 발표한 문헌에서 N-포밀아민 유도체를 합성하기 위해 포름산과 무수초산을 60℃ 내외에서 2시간 반응시켜 포밀기 도입을 위한 시약으로 acetic formic anhydride를 얻은 후, 이 시약을 아민과 실온에서 60시간 동안 반응시켜 목적 화합물을 얻었다. Waki등은 1977년 J. Org. Chem. 42권 2019쪽에 발표한 문헌에서 N-포밀아민 유도체를 합성하기 위해, 포름산을 클로로포름에 녹인 후, 이 용액을 클로로포름에 미리 녹여 놓은 dicyclohexylcarbodiimide (DCC)용액에 저온에서 혼합시켜 포밀기를 도입시킬 시약을 먼저 제조한 후, 이 시약을 아민과 반응시켜 목적 화합물을 합성하였다. Yale은 1971년 J. Org. Chem. 36권 3238쪽에 발표한 문헌에서 N-포밀아민 유도체를 합성하기 위해 포밀기 도입시약인 phenylformate를 사용하여 목적화합물을 합성하였다. Chen등은 1979년 Synthesis 709쪽에 발표한 문헌에서 포름산과 N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride를 반응시켜 formic anhydride를 포밀기 도입시약으로 합성하고, 이것을 아민과 반응시킴으로써 목적화합물을 합성하였다. Gramain등은 1982년 Synthesis 264쪽에 발표한 문헌에서 formamide로부터 2단계에 걸쳐 합성한 N,N-diformylacetamide를 포밀기 도입 시약으로 합성하여 목적 화합물을 합성 하였다. 더욱 최근인 2002 년에 Hill등이 Organic Letter 4권 111쪽에 발표한 문헌에서 2,2,2-trifluoroethanol과 포름산을 80℃에서 18시간동안 반응시킨 후, 진공 증류하여 2,2,2,-trifluoroethyl formate를 포밀기 도입 시약으로 합성하여 아민과 반응시킴으로써 목적 화합물을 합성하였다.

이와 같이 지금까지 알려진 종래의 다른 기술들은 1차 또는 2차 아민에 포밀기를 도입하기위해 포밀기를 도입시킬 수 있는 또 다른 시약을 제조하는 1단계와 이시약을 아민과 반응시키는 2단계 반응인 formylation반응으로 구성되었는데, 포밀기를 도입시키는 시약을 제조하는 공정의 반응조건이 높은 온도의 격렬한 조건이거나 시간이 오래 걸리는 등의 문제점이 있고, 그 시약을 포밀기 도입에 사용하는 반응조건이 또한 높은 온도조건이거나 산에 민감한 기능기들이 반응물 내부에 존재하는 경우 부산물이 발생하여 수율이 저하되거나 정제가 곤란한 점 등의 여러 가지 문제점들로 인해 1차 아민이나 2차 아민으로부터 직접 포밀기를 도입시킬 수 있는 새로운 제조공정의 개발이 오래전부터 이 분야의 숙원과제로 요구되어왔다.

이와 같은 종래 기술의 문제점들을 예의 주시하여 온 본 발명자들은 N-포밀아민 유도체합성을 필요로 하는 이 분야의 숙원기술인 1차 아민이나 2차 아민으로부터 포름산(formic acid)과 직접 반응시켜 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-포밀아민 유도체(포름아마이드 유도체)를 합성할 수 있는 반응 조건을 찾기 위해 노력해 왔으며, 그 결과 포밀기를 도입시키기 위한 또 다른 시약의 합성이 필요하지 않으면서 온화한 조건에서 1시간 이내의 짧은 시간에 부산물 생성 없이, 높은 수율과 고순도로 목적화합물을 얻을 수 있는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 의약, 농약등의 생리활성물질의 중간체 또는 기능성 고분자 물질을 합성할 수 있는 중간체로 유용한 질소에 포밀(formyl)기를 갖는 다음 일반식( I )으로 표시되는 포름아마이드 유도체의 새로운 제조방법으로, 불필요한 다른 포밀기시약 도입과정을 거치지 않고 1차아민이나 2차아민에 직접 포름산(formic acid)을 반응 시키는 방법으로 다음 일반식 (II)의 아민을 diphosgene 과 triphenylphosphine 존재하에서 포름산(formic acid)과 상압, 실온부근의 온화한 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다.

본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법들에서 사용한 포밀기 도입 시약을 따로 합성할 필요가 없을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-포밀아민 유도체의 합성 방법이다.

본 발명에서 사용하는 포름산(formic acid)은 일반식(II)의 아민 유도체 대비 1내지 5몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰배를 사용하며 diphosgene은 일반식(II)의 아민 유도체 대비 0.5내지 1.2몰배, 바람직하게는 0.5 내지 몰배를 사용한다. Triphenylphosphine은 일반식(II)의 아민 유도체 대비 1내지 1.5몰배를 사용하며 반응온도는 0 내지 45 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

우선 용매인 디클로로메탄에 triphenylphosphine과 diphosgene을 녹여 Ice-bath에서 0 ^oC로 냉각시킨 후 5분간 교반한다. 여기에 포름산(formic acid)과 triethylamine 및 포밀기를 도입할 아민을 투입하고 Ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 10분 내지 1시간, 바람직하게는 10분 내지 30분 교반 시키면 반응이 완결된 것을 TLC로 확인 가능하다.

본 발명에서 출발물질로 사용하는 일반식 (II)의 아민 유도체는 대부분 상업적으로 판매되고 있으며 일반적인 공지의 방법으로도 쉽게 합성할 수 있다. 본 발명의 방법을 적용할 수 있는 일반식 (II)의 아민 유도체는 모든 지방족 1차 아민과 지방족 2차 아민이 가능하며, 방향족 아민의 경우 벤젠링에 전자밀도를 줄이는 전자끌기 그룹(electron withdrawing group)이 있는 아민은 물론, 벤젠링에 전자밀도를 증가시키는 전자주게그룹(electron donating group)이 있는 아민에도 적용 가능한 방법으로 모든 1차 및 2차 아민에 적용가능한 방법이다. 일반식 (I)의 N-포밀아민 유도체(포름아마이드 유도체)는 단백질 공학의 중간체 또는 기능성 고분자를 합성할 수 있는 단량체로서 뿐만 아니라 의약이나 생물활성 물질의 중간체로도 사용될 수 있는 유용한 유도체이다.

이하 본 발명을 이용한 실시예들에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예들에 제시된 방법들에만 국한 되는 것은 아니다.

실시예 1.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 벤질아민 214.3 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 2.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-benzylformamide 255 mg을 얻었다(수율 94.4%).

실시예 2.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 알릴아민 114.2 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 1.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-allylformamide 160 mg을 얻었다(수율 94.2%).

실시예 3.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 부틸아민 146.3 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 1.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-butylformamide 191 mg을 얻었다(수율 94.4%).

실시예 4.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 o-methoxyaniline 246.3 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 2.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-(2-methoxyphenyl)formamide 280 mg을 얻었다(수율 92.6%).

실시예 5.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 파라클로로아닐린 255.2 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 2.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-(4-chlorophenyl)formamide 196 mg을 얻었다(수율 95.1%).

실시예 6.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 4-methoxy-N-methylaniline 274.4 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 3.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 30분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N-(4-methoxyphenyl)-N-methylformamide 310 mg을 얻었다(수율 93.8%).

실시예 7.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 diphosgene 198 mg(1.0 mmole), 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 Ice-bath에서 교반 시키면서 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 포름산(formic acid) 92 mg( 2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한 후 dipyridine-2-ylamine 242.4 mg(2.0 mmole)을 디클로로메탄 3.0 mL에 녹인 용액을 투입하고 약 20분간 교반하면 고체가 과량 생성되고 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다.

반응완료 확인 후 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 디클로로메탄 소량으로 세척 후, 건조하여 목적 화합물인 N,N-dipyridine-2-ylformamide 380 mg을 얻었다(수율 95.3%).

실시예 8-10

실시예 1에서 사용한 벤질아민대신 다음구조의 아민 유도체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 적용하여 다음 구조의 포름아마이드 유도체를 합성하였다.

지금까지 알려진 종래의 다른 기술은 1차 또는 2차 아민에 포밀기를 도입하기위해 포밀기를 도입시킬 수 있는 또 다른 시약을 먼저 제조하고 다음에 이 시약을 아민과 반응시키는 formylation반응의 2단계로 시행하여 왔다. 이런 종래의 방법들은 포밀기를 도입시키는 시약을 제조하는 공정이 추가로 필요하고 시간이 오래 걸리는 등의 문제점 외에, 그 시약을 포밀기 도입에 사용하는 반응조건이 또한 높은 온도를 요구하거나, 산에 민감한 기능기들이 반응물 내부에 존재하는 경우 부산물이 발생하여 수율이 저하되거나 정제가 곤란한 점 등의 문제점으로 인해 1차 아민이나 2차 아민으로부터 직접 포밀기를 도입시킬 수 있는 새로운 제조공정개발이 오래전부터 이 분야의 숙원과제로 요구되어 왔다. 이에 본 발명자들은 1차 아민이나 2차 아민으로부터 포름산(formic acid)과 직접 반응시키는 단순 반응처럼 진행시킬 수 있는 방법으로서 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-포밀아민 유도체(포름아마이드 유도체)를 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법들에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Claims

다음 일반식 (II)의 아민을 triphenylphosphine과 diphosgene 존재 하에 포름산(formic acid)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식( I )으로 표시되는 포름아마이드 유도체의 제조방법.

상기식에서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고, R'은 수소(H) 또는 methyl 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타낸다.
제1항에서 R 또는 R'가 아미노산의 카르복실산 부분을 포함하는 화합물의 일부임을 나타내는 화합물에서의 일반식 ( II )의 아민 유도체로부터 일반식 ( I )의 포름아마이드 유도체의 제조방법.
제1항에서 diphosgene의 사용량이 일반식 ( II )의 아민유도체 대비 0.5 내지 1.0 몰배를 사용하여 triphenylphosphine존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 포름아마이드 유도체의 제조 방법.