KR20050097614A - 대황추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents
대황추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 또는 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 에모딘(emodin)을 유효성분으로 함유하는 대황 추출물을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 대황 추출물은 혈관이완능력 및 활혈거어 효능이 뛰어나므로, 고혈압, 동맥경화, 심근경색 및 말초혈관의 수축으로 인한 손발저림과 같이 혈관의 폐색으로 야기되는 혈관질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Description
본 발명은 혈관질환 예방 또는 치료제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 대황 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
천연물로부터 유래된 약학적 조성물의 이용이 의약품 개발 분야에서 전세계적으로 증가하고 있는 가운데, 한국을 비롯한 중국과 일본에서도 전통적으로 한의학에서 사용되고 있는 생약제로부터 인체에 유용한 물질을 찾으려는 연구가 많이 이루어지고 있다. 이러한 접근방법은 수천년 동안 민간에서의 경험적 처방 및 임상실험을 통하여 다양한 생약재들의 효능과 안정성이 입증되었다는 사실로 미루어 화학합성에 의한 접근보다 기술적인 장점이 크다.
이러한 생약재 중 장군풀(將軍)이라고도 불리우는 대황(大黃)은 「신농본초경(神農本草經)」에 처음으로 기재된 한약재로서, 마디풀과(Polygonaceae)의 다년생 초본이며, 장엽대황(掌葉大黃)(Rheum palmatum L.), 당고특대황(唐古特大黃)(R. tanguticum Maxim. et Balf.) 또는 약용대황(藥用大黃)(R. officinale Baill.), 종대황(種大黃)(R. unduratum L.)의 근경(根莖)을 건조하여 사용한다. 대황은 한의학적으로 그 성질이 몹시 차고 맛은 쓰며 독이 없는 바, 파적체(破積滯), 활혈거어, 사열독(瀉熱毒)하는 효능이 있으며, 입혈(入血)하여 어체(瘀滯)를 선행(善行)케 하므로 다양한 어혈(瘀血)과 적체(積滯)의 치료에 응용되고 있다. 이와 관련하여 대황이 활혈작용이 있어서 혈액의 점도를 하강시키며, 혈액을 희석시키는 기능을 하고, 중국에서 생산되는 또 다른 종류의 파엽대황(당대황)(R. franzenbachii)의 다당은 혈중지질을 현저히 하강시키고, 항혈액응고작용이 있어서 활혈작용을 한다는 보고가 있다(焦 등, 大黃硏究, 上海科學技術出版社, pp189-192, 2000). 따라서, 대황은 임상적으로 혈소판 감소증 및 지혈, 구내염, 구순궤양, 화상, 대퇴부 궤양 등의 치료에 응용하고 있다(강소신의학원편, 안덕균 등 번역, 中藥大辭典, 상해과학기술출판사, 도서출판 정담, pp.1326, 1329, 1332-1334, 1998).
대황의 성분에 대한 연구는 최근까지 계속되고 있는 바, 센노사이드 A(sennoside A)에 의한 사하작용(瀉下作用), 소화기 점막손상방지, 알로에-에모딘(aloe-emodin), 에모딘(emodin) 및 레인(rhein)의 항균작용 등이 보고되어 있다(中華本草編纂委 : 中華本草, 上海科學技術出版社, 제2권, pp.710, 715-716, 1999). 그 중, 에모딘은 안트라퀴논(anthraquinone)류 화합물로서, 1911년 대황뿌리에서 처음으로 분리되었으며(Tutin & Clewer, T. Chem. Soc., 99, 946, 1911), 항균작용 및 항암활성(대한민국 특허등록 제10-0221762호) 등의 기능이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 대황의 구성성분중 하나인 에모딘의 혈관평활근에 대한 연구는 이루어지지 않고 있으며, 혈관이완효과 뿐만이 아니라 뭉친 어혈을 활혈시키는 활혈거어효능에 대한 연구는 이루어지지 않고 있다.
최근, 산업화가 진행되고 식생활이 고지방, 고단백질의 형태로 전환되면서 고혈압, 관상동맥질환, 동맥경화증, 고지혈증과 같은 혈관 질환이 많이 발생하고 있다. 고지혈증이나 동맥경화가 발생하면 혈압이 높아지게 되며, 당뇨나 간장질환도 연계되어 각종 성인병이 발생하게 되는데, 이러한 성인병을 예방하기 위해서는 혈압을 강하시키는 것이 중요하며, 이를 위해서는 혈관 이완의 원활한 작용이 필수적이다.
이에, 본 발명자들은 대황의 활혈거어효능과 관련하여 혈관운동성을 연구하던 중, 국내에서 재배된 장엽대황과 종대황의 근경 및 잎 추출물에 혈관이완효과가 존재하고, 대황 추출물에서 뛰어난 혈관이완효과를 나타내는 성분이 에모딘임을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 에모딘이 유효성분으로 함유된 대황 추출물을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 대황 추출물을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 대황 추출물을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품, 건강보조식품 또는 특수영양식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 대황 추출물을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 이때, 상기 대황 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 에모딘(emodin)을 유효성분으로 함유하는 것이다.
에모딘은 안트라퀴논(anthraquinone)류 화합물로서, 1911년 대황뿌리에서 처음으로 분리되었으며(Tutin & Clewer, T. Chem. Soc., 99, 946, 1911), 항균작용 및 항암활성(대한민국 특허등록 제10-0221762호) 등의 기능이 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 의하면 에모딘은 흉부대동맥에서 5-하이드록시트립트아민(5-Hydroxytryptamine, 이하 "5-HT"라 약칭함) 유도성 최대수축반응에 대해 100.0%의 혈관이완반응을 나타낸다(도 5 참조).
본 발명에 있어서, 대황은 이에 한정하는 것은 아니나 장엽대황(掌葉大黃) 또는 종대황(種大黃)인 것이 바람직하다.
본 발명의 대황 추출물은 대황의 근경(根莖) 또는 잎을 건조한 후, 물을 용매로 이용하여 추출한 물 추출물인 것이 바람직하다. 그러나, 이에 한하지 아니하고 저급 알코올, 헥산, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 추출물일 수 있다. 또한, 상기 대황 추출물의 제조시, 추출과정은 초음파 추출법, 여과법, 환류추출 및/또는 감압 농축법이 사용될 수 있으며, 이 밖에도 통상적으로 사용되는 추출법이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 대황의 근경과 잎을 건조 분쇄한 후, 물과 함께 환류추출한다.
본 발명의 대황 추출물의 혈관이완효과를 확인하기 위해, 혈관의 강력한 수축성 인자로 알려진 5-HT를 사용하였다. 상기 5-HT는 포유동물의 소화계, 평활근의 수축반응 및 이완반응 등에서 다양한 작용을 나타내고 있다. 5-HT에 대한 약리학적 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 및 5-HT4 수용체 등 여러 가지 수용체 아형의 활성에 의하여 다양하게 나타난다(K. H. Buchheit et al., Naunyn-Schmiedeb. Arch. Pharmacol, 1985, 329, 36-41; A. Dumuis et al., Naunyn-Schmiedeb. Arch. Pharmacol, 1989, 340, 403-410; R. Hendriks et al., Naunyn-Schmiedeb. Arch. Pharmacol, 1989, 339, 409-414). 본 발명에서는 5-HT를 쥐의 흉부대동맥 혈관 및 복부대동맥 혈관에 투여하여 농도 의존적인 혈관수축을 유도한다(도 1 및 표 1 참조).
수축된 혈관조직에 대해 본 발명의 장엽대황 및 종대황 근경의 추출물을 처리하면 용량 의존적 혈관이완을 일으키고, 고농도에서 장엽대황 근경은 종대황 근경보다 흰쥐의 흉부대동맥에 대해서 더 높은 이완효과를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 장엽대황 근경과 종대황 근경 추출물은 10 ㎎/㎖의 농도에서 5-HT 유도성 최대수축반응에 대하여 흉부대동맥보다 복부대동맥에서 더 높은 이완반응을 나타냈으며, 종대황 근경 추출물이 장엽대황 근경 추출물보다 더 차이가 컸다(도 2 및 표 2 참조). 한편, 상기 장엽대황 및 종대황의 근경 추출물 뿐만 아니라 잎에서도 혈관이완효과를 나타낸다(도 3 및 표 2 참조). 고농도에서 장엽대황 근경과 종대황 근경의 이완효과는 내피의 유무에 따른 큰 차이가 없는바, NO는 혈관내피세포에서 유리되어 혈관을 이완시키는 기능을 가지고 있어서 혈관의 이완을 조절하는 강력한 인자의 하나인 일산화질소(Nitric Oxide; NO)와 무관하게 혈관이완반응을 나타낸다(도 4 참조). 또한, 본 발명의 대황 추출물의 성분들의 개별적인 혈관이완효과를 비교한 결과, 장엽대황 근경과 종대황 근경의 혈관이완효과에 대한 주요 성분은 에모딘(emodin)이다(도 5 참조).
본 발명에서, 대황 추출물을 함유하는 약제학적 제제형태는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 액제 및 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 대황 추출물은 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이크 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 제제 내 함유량은 체내에서의 활성 성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 사용자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명에서는 대황 추출물의 투여량이 1∼1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 10∼100 ㎎/㎏인 바, 하루 1∼3 회 투여할 수 있다.
본 발명의 대황 추출물은 실험용 생쥐에 각각 100 ㎎/㎏ 및 1000 ㎎/㎏을 경구투여시 독성변화를 나타내지 않았는 바, 생체 안정성이 매우 높다는 것을 알 수 있으며, 따라서 본 발명의 대황 추출물은 생체에 대해 안정하게 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 혈관질환은 이에 한정하는 것은 아니나, 고혈압, 동맥경화, 심근경색, 말초혈액 순환장애 및 허혈성 뇌질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것이 바람직하다. 이우주의 약리학강의에서는 '5-HT 수용체 봉쇄약물인 케탄세린(Ketanserin)은 말초혈관저항의 감소를 일으켜 혈압을 하강시키므로 고혈압 치료약물로 사용한다'라고 밝히고 있다(이우주의 약리학강의, 김경환 엮음, 의학문화사, p. 464). 따라서, 혈관을 이완시킬수 있는 약물을 투여하게 되면 혈압을 강하하게 하여 혈압의 상승으로 유도되는 혈관질환들의 치료 및 예방에 사용될 수 있으므로, 본 발명의 혈관 질환 예방 또는 치료제도 혈압 및 혈관성 질환인 고혈압, 동맥경화, 뇌경색, 심근경색, 말초혈액순환장애 또는 허혈성 뇌질환을 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 대황 추출물을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품, 건강보조식품 또는 특수영양식품을 제공한다.
본 명세서에서 '기능성 식품'이란, 일반 식품에 상기 대황 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다.
기능성 식품과 구별하여, 본 명세서에서 '건강보조식품' 또는 '특수영양식품'이란, 상기 대황 추출물을 일반식품에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 건강식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로하여 약품의 장기복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
본 발명에 따른 대황 추출물을 함유하는 기능성 식품, 건강보조식품 및 특수건강식품의 함량은 사용되는 식품군에 따라 다양하게 변화시킬 수 있으며, 그 함량은 상기 약학적 조성물로의 용도시 측정된 독성 범위내에서 수행한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 대황 추출물의 제조
강원도 평창군 평창산채시험장에서 수집한 장엽대황(掌葉大黃)(R. palmatum L.)과 강원도 철원군 강원북부농업시험장에서 수집한 종대황(種大黃)(R. unduratum L.)의 근경(根莖)과 잎을 각각 분리하여 건조한 후, 표본을 경희대 한의대 본초학교실의 검증을 받을 후 사용하였다.
상기 장엽대황과 종대황의 근경과 잎을 음건(陰乾)한 후, 유봉과 유발을 사용하여 작게 분쇄하였다. 이후, 각각의 100 g을 2 ℓ의 물과 함께 전탕기에 넣고 환류추출기(Duksan, Korea)를 사용하여 2시간 동안 가열한 후 열수추출하였다. 상기 추출물을 거름종이로 여과하고, 농축기로 농축한 후 동결건조기(Eyela, Japan)를 사용하여 최종추출물을 수득하였다. 수득된 대황 추출물들을 실험에 사용하기 전에 냉장고에 냉장 보관하였다.
<실시예 2> 쥐 대동맥 혈관 조직의 혈관 수축
<2-1> 쥐의 혈관조직절편 제작
250∼300 g 내외의 스프래그-다우리(Sprague-Dawley)계 수컷 흰쥐(샘타코 실험동물, 한국)를 고형사료(샘타코 실험동물용 배합사료, 한국)와 물을 충분히 공급하면서 2주 이상 실험실 환경(22 ±2℃, 밤/낮=12시간)에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 흰쥐의 경동맥을 절제하여 출혈사시킨 다음, 복부중앙선을 따라 개복하고 흉부대동맥과 복부대동맥을 적출하여 산소가 포화된 4℃의 생리영양액(Physiological salt solution, PSS)(NaCl 130 mM, KCl 4.7 mM, NaH2PO4 1.18 mM, MgSO4 1.17 mM, CaCl2 1.6 mM, NaHCO3 14.9 mM 및 글루코스 5.5 mM, pH 7.38)에 침지시켰다. 산소를 계속 공급하면서 주위의 지방조직과 결체조직을 깨끗이 제거한 다음, 약 1.5∼2 mm의 길이가 되도록 횡으로 절단하여 고리절편을 만들었다.
<2-2> 쥐 혈관조직의 등장성 수축 측정
쥐 흉부대동맥 및 쥐 장간막동맥 혈관조직의 등장성 수축을 측정하였다.
구체적으로, 95% O2, 5% CO2로 포화된 37℃의 생리영양액(PSS) 5 ㎖가 포함된 근실(organ chamber)의 바닥에 장치된 고리에, 상기 실시예 <2-1>에서 적출한 흉부대동맥 및 복부대동맥 혈관의 한쪽 부분을 걸고, 다른쪽 부분은 부하 대체 변환기(force-displacement transducer)에 매달아 등장력을 측정하고, 그 결과를 생리기록계(polygraph, Grassinstrument Co., U.S.A)에 기록하였다.
약물실험을 하기 전에 흉부대동맥 혈관 2 g과 복부대동맥 혈관 1.5 g의 한쪽 부분을 근실(organ chamber)의 바닥에 장치된 고리에 걸고, 다른쪽 부분은 부하 대체 변환기에 매달아 혈관절편에 2 g의 힘을 가함으로써 기저긴장도를 부하하였으며, 매 20분마다 신선한 생리영양액으로 바꿔주면서 90분간 평형을 유지시켰다. 일정한 기저선이 유지되면 100 mM의 KCl이 함유된 생리영양액을 투여하여 수축의 크기를 확인하였다.
최대 수축력이 유도되었을때 혈관수축제인 5-HT(5-hydroxytryptamine)(Sigma, U.S.A.)를 10-9 ∼ 10-4 M 농도의 범위로 투여하면서 대동맥 혈관이 수축하는 크기를 생리기록계로 측정하였다.
모든 실험성적은 평균치 ± 평균의 표준오차(Mean ± SEM)로 나타내었으며, EC50은 엑셀(Excel) 프로그램을 이용하여 실험결과에 대한 수식(exponential curve)을 계산한 후, 50%의 성장 억제를 하는 농도 값으로 결정하였다. 대조군과 실험군과의 평균의 차이를 검정할 때에는 스튜던트 t-테스트(Student's t-test)로 검정하여 P값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 판정하였다.
그 결과, 흉부대동맥 혈관은 100 mM KCl의 최대 수축에 대해 5-HT의 투여 농도에 의존적으로 수축하였다. 즉, 5-HT의 투여 농도 -log[M]이 9, 8, 7, 6, 5 및 4로 증가함에 따라 각각 0%, 0%, 0.4±0.2%, 6.1±1.4%, 61.1±3.8% 및 93.5±3.3%로 수축력이 증가하였다(도 1). 이때, 10-4 M의 5-HT에서 수축반응은 100 mM KCl 최대수축반응의 93.5%이고, 반수 유효농도값인 EC50의 값은 0.81 × 10-5 M 이었다(
표 1).
| 5-HT | L-NMMA | |||
| Rmax(%) | EC50(M) | Rmax(%) | EC50(M) | |
| 흉부대동맥 | 93.5±3.3 | 0.81 ×10-5 | 103.5±3.51 | 0.59×10-5 |
Rmax : 최대수축정도 EC50 : 반수 유효농도값
또한, 5-HT 혈관수축에 대한 inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) 억제제인 L-NMMA(NG-monomethyl-L-arginine)의 효과를 분석하기 위해, 흉부대동맥에 5-HT로 수축을 일으키기 20분전에 1 μM의 L-NMMA를 전처리한 후, 100 mM KCl의 최대 수축에 대한 5-HT(10-9 ∼ 10-4 M) 유도성 혈관수축 정도를 측정하였다.
그 결과, 5-HT의 투여 농도에 비례하여 나타난 수축력 증가가 L-NMMA를 전처리한 경우 수축반응이 더욱 증가됨을 확인하였다. 즉, 5-HT의 최대 수축력은 93.5%였으나, L-NMMA를 전처치하면 최대 수축력이 103.5%로 증가하고, 또한 EC50 값도 0.59 ×10-5 M 이었다(도 1 및 표 1).
<실시예 3> 대황의 종류별 및 부위별 추출물이 혈관 수축반응에 미치는 영향
대황 추출부위에 따른 추출물이 혈관 수축 억제 반응에 미치는 영향을 분석하였다.
구체적으로, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 혈관조직에 5-HT를 투여하여 수축력을 유도한 후, 수축된 혈관조직에 대하여 상기 실시예 1에서 분리한 대황의 종류별(장엽대황과 종대황), 부위별(근경과 잎) 추출물(0.001 ㎎/㎖, 0.01 ㎎/㎖, 0.1 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖)에 대한 흉부대동맥과 복부대동백의 혈관이완효과를 비교하였다(표 2).
| 흉부대동맥 | ||
| Rmax(%) | EC50(㎎/㎖) | |
| RPR | 86.4±3.9(3) | 5.22 |
| RPL | 37.6±2.3(3) | . |
| RUR | 62.1±1.3(3) | 8.77 |
| RUL | 24.5±4.6(3) | . |
RPR : 장엽대황 근경(R. palmatum root and rhizoma)
RPL : 장엽대황 잎(R. palmatum leaf)
RUR : 종대황 근경(R. undulatum root and rhizoma)
RUL : 종대황 잎(R. undulatum leaf)
그 결과, 5-HT(10-9 ∼ 10-4 M)에 대한 농도 의존적인 혈관수축반응에 대해, 10 ㎎/㎖의 장엽대황 근경과 종대황 근경에서 혈관이완반응은 흉부대동맥에서 각각 85.8%와 62.1%이었고, 복부대동맥에서 94.4%와 93.1%이었다(도 2 및 표 2). 즉, 10 ㎎/㎖의 장엽대황 근경 및 종대황 근경에서 5-HT 유도성 최대수축반응에 대하여 흉부대동맥보다 복부대동맥에서 더 높은 이완반응을 나타내었고, 종대황 근경이 장엽대황 근경보다 더 차이가 컸다.
또한, 10 ㎎/㎖의 농도에서 장엽대황 근경의 이완효과(86.4%)는 잎의 이완효과(37.6%)보다 높게 나타났으며, 종대황 근경의 이완효과(62.1%) 역시 잎의 이완효과(24.5%)보다 5-HT 유도성 최대수축에 대하여 높게 나타났다. 이때, 장엽대황 근경과 종대황 근경의 EC50은 5.22 ㎎/㎖과 8.77 ㎎/㎖ 이었다(도 3 및 표 2).
<실시예 4> 대황 추출물의 혈관이완반응에 혈관내피의 존재가 미치는 영향
혈관의 내피세포가 혈관운동의 반응(vasomotor response, 수축과 이완)에 미치는 영향을 분석하기 위해 내피세포를 제거한 경우와 내피세포를 제거하지 않은 경우에 대하여 생리기록계로 비교분석하였다. 흰쥐의 흉부대동맥 혈관과 복부대동맥 혈관의 안으로 면봉의 예리한 끝부분을 관강내로 돌려서 내피세포를 직접적으로 제거하였으며, 3-[3-(클로라미노프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 술포네이트(3-[3-(chloramidopropyl)-dimetylam-monio]-1-propane sulfonate; CHAPS) 0.3%가 포함된 PSS에서 10초간 흔든후, 신선한 생리영양액으로 세척하였다. 내피세포가 제대로 제거되었는지 유무를 확인하기 위해 근실 내에 100 mM의 KCl을 투여하여 혈관 수축을 유도한 뒤 아세틸콜린(acetylcholine) 10-6 M을 투여하여 이완반응이 일어나는지 여부를 측정하여 내피세포의 유무를 파악하였다. 이때, 아세틸콜린에 의한 이완이 KCl에 의한 수축의 50% 이상을 넘을 때는 내피세포가 손상받지 않았다고 판정하였다. 실험을 마치고 60분이 지난 후에 내피세포가 제거된 혈관과 제거되지 않은 혈관에 실시예 1에서 제조된 대황 추출물 10 ㎎/㎖을 투여하여 혈관 수축 억제 효과를 분석하였다.
그 결과, 내피가 있을 경우, 10 ㎎/㎖의 장엽대황 근경과 종대황 근경에서 이완반응은 5-HT로 유도된 최대수축반응의 86.4%와 83.2%의 억제효과를 나타내었고, 내피가 없을 때는 85.8%와 62.1%의 억제효과를 나타내었다(도 4). 즉, 고농도에서는 장엽대황 근경과 종대황 근경의 혈관이완효과는 내피의 유무에 따른 큰 차이를 나타내지 않는 바, 내피 비의존적임을 확인하였다.
<실시예 5> 혈관이완효과를 나타내는 대황 추출물의 성분분석
대황의 유효성분들(에모딘(emodin), 알로에-에모딘(aloe-emodin), 레인(rhein), 크리소파놀(chrysophanol), 센노사이드 A(sennoside A), 센노사이드 B; 각각 Sigma 사) 중에서 혈관이완효과를 나타내는 주요성분을 살펴보았다. 구체적으로, 실시예 <2-2>와 동일한 방법으로 흉부대동맥 절편에 5-HT(10-9 ∼ 10-4 M)를 처리하여 농도 의존적 혈관수축반응을 일으킨 후, 상기 대황의 유효성분들을 0.01 mg/㎖∼10 ㎎/㎖ 씩 첨가하여 혈관이완반응을 시켰다(표 3).
| 흉부대동맥 | ||
| Rmax(%) | EC50 | |
| 에모딘 | 100±0.0 | 1.43 ×10-3 M |
| 알로에-에모딘 | 12.3±3.2 | . |
| 레인 | 18.1±6.1 | . |
| 크리소파놀 | 27.6±1.4 | . |
| 센노사이드 A | 21.0±3.1 | . |
| 센노사이드 B | 11.8±2.5 | . |
그 결과, 최대용량에서 에모딘, 알로에-에모딘, 레인, 크리소파놀, 센노사이드 A, 센노사이드 B의 이완반응은 5-HT 유도성 최대수축반응의 100.0%, 12.3%, 18.1%, 27.6%, 21.0%와 11.8%이고, 에모딘에 대한 EC50은 1.43 × 10-3 M 이었다(
도 5 및 표 3).
<실시예 6> 급성 독성 실험
6 주령의 특정 병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 본 발명의 대황 추출물을 에탄올 용액에 현탁하여 각각 100 ㎎/㎏/㎖, 1000 ㎎/㎏/㎖의 용량으로 각각 1회 경구투여하였다. 실험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 핼액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 실험 물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검 소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과, 본 발명의 대황 추출물은 랫트에서 각각 100 ㎎/㎏/㎖, 1000 ㎎/㎏/㎖까지도 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)은 대황 추출물은 0.2 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
<제조예> 대황추출물을 이용한 약제학적 제제의 제조
<1-1> 정제의 제조방법
약전 제제총칙중 정제의 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.
실시예 1의 대황 추출물 ················200 ㎎
유당 ·························100 ㎎
전분························· 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 ·················적량 ㎎
<1-2> 캅셀제의 제조방법
약전 제제총칙중 캅셀제의 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 1의 대황 추출물 ················100 ㎎
유당 ························· 50 ㎎
전분··························50 ㎎
탈크·························· 2 ㎎
스테아린산 마그네슘 ·················적량 ㎎
<1-3> 액제의 제조방법
약전 제제총칙중 액제의 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
실시예 1의 대황 추출물 ···············1000 ㎎
설탕 ·························20 ㎎
이성화당 ·······················20 ㎎
레몬향·························적량
정제수·························적량
<1-4> 주사제의 제조방법
약전 제제총칙중 주사제의 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 최종부피가 2 ㎖가 되도록 제조한 후, 앰플에 충전하고 멸균시켜 주사제를 제조한다.
실시예 1의 대황 추출물 ·················100 ㎎
수듐 메틸설파이트····················3.0 ㎎
메틸파라벤 ·······················0.8 ㎎
프로필파라벤······················ 0.1 ㎎
주사용 멸균증류수·····················적량
<제조예 2> 건강음료의 제조방법
실시예 1의 대황 추출물, 비타민 C, 분말비타민 E, 젓산철, 산화아연, 니코틴산 아미드, 비타민 A, 비타민 B1 및 비타민 B2를 혼합하여 건강음료를 제조하였다.
상기 음료의 구성성분은 다음과 같다.
대황 추출물 ····················· 0.2 g
비타민 C ······················· 15 g
분말비타민 E ·····················7.5 g
젓산철 ······················ 19.75 g
산화아연 ······················ 3.5 g
니코틴산아미드···················· 3.5 g
비타민 A ······················ 0.2 g
비타민 B1 ····················· 0.25 g
비타민 B2 ····················· 0.3 g
물 ························· 적량
상기에서 살펴본 바와 같이, 에모딘을 포함하는 대황 추출물을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 혈관수축 억제작용 즉, 혈관이완능력이 뛰어나기 때문에 고혈압, 동맥경화, 뇌경색, 심근경색, 말초혈액 순환장애 또는 허혈성 뇌질환 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 5-HT(5-hydroxytryptamine)의 농도별(10-9 ∼ 10-4 M) 처리에 의한 쥐 흉부대동맥의 혈관수축과 L-NMMA(NG-monomethyl-L-arginine)의 전처리 유무의 영향을 나타낸 그래프이다.
-○- : 5-HT만 처리된 경우,
-●- : L-NMMA를 20분간 전처리한 후, 5-HT가 처리된 경우.
도 2는 5-HT의 처리에 의한 내피세포가 제거된 쥐의 흉부대동맥과 복부대동맥의 혈관수축에 대해, 10 ㎎/㎖의 장엽대황 근경(RPR, R. palmatum root and rhizoma) 및 종대황 근경(RUR, R. undulatum root and rhizoma) 추출물의 처리에 따른 혈관이완반응의 효과를 나타낸 그래프이다.
TA : 흉부대동맥(Thoracic aorta),
AA : 복부대동맥(Abdominal aorta).
도 3은 5-HT의 처리에 의한 내피세포가 제거된 쥐의 흉부대동맥의 혈관수축에 대해, 10 ㎎/㎖의 장엽대황 및 종대황 추출물의 처리에 따른 혈관이완반응의 효과를 나타낸 그래프이다.
-○- : 장엽대황 근경,
-□- : 장엽대황 잎,
-◆- : 종대황 근경,
-■- : 종대황 잎.
도 4는 5-HT의 처리에 의한 쥐의 흉부대동맥의 혈관수축에 대해, 혈관 내피세포의 존부에 따른 대황 추출물의 혈관이완반응의 효과를 비교한 그래프이다.
RPR-ED(+) : 내피세포의 존재하에 장엽대황 근경 추출물의 처리,
RPR-ED(-) : 내피세포의 제거후 장엽대황 근경 추출물의 처리,
RUR-ED(+) : 내피세포의 존재하에 종대황 근경 추출물의 처리,
RUR-ED(-) : 내피세포의 제거후 종대황 근경 추출물의 처리.
도 5는 5-HT의 처리에 의한 내피세포가 제거된 쥐의 흉부대동맥의 혈관수축에 대해, 대황 추출물의 성분들의 개별처리에 따른 혈관이완반응의 효과를 나타낸 그래프이다.
-○- : 레인(rhein),
-△- : 알로에-에모딘(aloe-emodin),
-▽- : 에모딘(emodin),
-□- : 크리소파놀(chrysophanol),
-◇- : 센노사이드 A(sennoside A),
-×- : 센노사이드 B(sennoside B).
Claims (7)
- 대황 추출물을 포함하는 혈관질환 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 대황 추출물은 화학식 1로 표시되는 에모딘을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.<화학식 1>
- 제 1항에 있어서, 상기 대황은 장엽대황(掌葉大黃) 또는 종대황(種大黃)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 대황추출물은 대황의 근경(根莖) 또는 잎을 건조한 후, 물을 용매로 이용하여 추출한 물 추출물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관질환은 고혈압, 동맥경화, 뇌경색, 심근경색, 말초혈액 순환장애 및 허혈성 뇌질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제학적으로 사용되는 제제형태는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 액제 및 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품, 건강보조식품 또는 특수영양식품.
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|---|---|---|---|
| KR1020040022782A KR20050097614A (ko) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | 대황추출물을 포함하는 혈관질환의 예방 또는 치료제 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100970826B1 (ko) * | 2008-06-30 | 2010-07-16 | 원광대학교산학협력단 | 복합 생약 추출물을 유효성분 함유하는 혈관질환 예방 및치료용 조성물 |
| WO2010095858A2 (ko) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | 한국생명공학연구원 | 대황 추출물, 이의 분획물 또는 스틸벤계 화합물을 포함하는 세포간접착인자-1로 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR101286467B1 (ko) * | 2011-02-11 | 2013-07-23 | 환인제약 주식회사 | 천궁 및 종대황의 혼합 생약 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20200025245A (ko) * | 2018-08-29 | 2020-03-10 | 윤화순 | 복합 한방 생약 추출물을 포함하는 혈행 개선용 제제 |
| KR20200025254A (ko) * | 2018-08-29 | 2020-03-10 | 윤화순 | 복합 한방 생약 추출물을 포함하는 혈행 개선용 제제 |
| RU2730489C1 (ru) * | 2020-01-31 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения экстракта ревеня тангутского в капсулах |
| WO2023080726A1 (ko) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 코스맥스바이오 주식회사 | 대황 추출물 또는 2-phloroeckol을 유효성분으로 포함하는 에너지 대사 촉진 또는 개선용 조성물 |
-
2004
- 2004-04-02 KR KR1020040022782A patent/KR20050097614A/ko not_active Application Discontinuation
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| WO2010095858A3 (ko) * | 2009-02-17 | 2010-12-09 | 한국생명공학연구원 | 대황 추출물, 이의 분획물 또는 스틸벤계 화합물을 포함하는 세포간접착인자-1로 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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