KR20050086886A - 파킨슨병 치료를 위한 로티고틴의 이온영동전달 - Google Patents

파킨슨병 치료를 위한 로티고틴의 이온영동전달 Download PDF

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Abstract

파킨슨병의 치료를 위한 이온영동 장치에서 4 내지 6.5의 pH를 갖는, 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ 농도의 적어도 하나 이상의 염화물염을 포함하는 조성물을 사용함으로써, 종래의 수동 확산 시스템에서 이전에 얻은 것보다 높은 인간 각질체에 걸친 로티고틴 플럭스를 얻을 수 있게 되었다.

Description

파킨슨병 치료를 위한 로티고틴의 이온영동전달{Iontophoretic Delivery of Rotigotine for the Treatment of Parkinson's Disease}
본 발명은 파킨슨병의 증상을 치료하거나 완화시키는 효과적인 방법에 관한 것으로서, 도파민 수용체 작용물질(dopamine receptor agonist)인 로티고틴(rotigotine, INN)의 이온영동전달을 사용한다.
파킨슨병(Parkinson's disease)은 주로 흑질(substantia nigra)내의 도파민성 뉴우런의 변성에 의하여 발생하는 것으로 알려져 있다.
사실상, 이는 강장제 도파민 분비의 결여 및 미상핵(尾狀核, caudate nucleus)내의 뉴우런 활성의 도파민계 변조를 야기하여 뇌의 일정영역에서 도파민의 결핍을 가져온다. 그 결과 신경전달물질 아세틸콜린 및 도파민의 불균형이 발생하며, 이는 결국 그 증상과 연관된 질병을 발생시킨다. 대개 파킨슨병은 운동계 질환으로 여겨지지만, 현재는 운동 및 비운동계에 모두에 연관된 더 복잡한 질환으로 고려된다. 이 쇠약화 질병은 떨림, 운동완만(bradykinesia), 경직, 운동장애(dyskinesia), 걸음걸이 불안, 및 언어장애를 포함하는 주요 임상적 특징이 있다. 어떤 환자들에서는 이들 증상에 치매가 동반될 수 있다. 자율신경계의 연관은 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 발작성 홍조(paroxysmal flushing), 체온조절 문제, 변비, 및 방광 및 괄약근 제어 손상을 가져올 수 있다. 동기 부족 및 우울증과 같은 심리학적인 이상 또한 파킨슨병에서 동반될 수 있다.
파킨슨병은 대개 중년 이후에 발생하는 질병으로 남성 및 여성 모두에게 영향을 미친다. 파킨슨병의 최고 발병률은 70세 이상의 연령에서 나타나며, 파킨슨병은 그 연령대에서 1.5 내지 2.5%의 발병률을 보인다. 병이 개시되는 평균연령은 58 내지 62세이며, 대부분의 환자들은 50 내지 79세 사이의 연령에서 파킨슨병이 발병한다. 미국에서만 약 800,000명의 파킨슨병 환자가 있다.
초기 파킨슨병의 운동 결손의 원인은 니그랄(nigral) 도파민-방출 세포의 초기 단계의 변성에 있을 수 있다. 이 뉴우런의 변성은 흑질을 선조체(striatum)로 연결하는 도파민성 경로에 결함을 일으킨다. 질병이 진행됨에 따라, 운동의 불편, 자율 및 정신이상이 생기며, 이는 선조체 수용체 메카니즘의 진행성 퇴행이 있음을 암시한다.
파킨슨병의 임상적인 진단은 특징적인 물리적 징후에 기초를 두고 있다. 이 병은 점차적으로 개시되며, 천천히 진행되고, 임상적인 표시는 잘 변한다. 이는 선조체 도파민 양이 증상이 일어나기 전 그 연령에 적합하게 조절되는 수준에서 20% 미만으로 떨어진다는 증거이다.
그 중에서도 특히, 파킨슨병의 치료는 여전히 파킨슨병 치료의 최고로 알려진 L-도파(L-dopa, levodopa)로 시도되어 왔다. 레보도파는 도파민의 전구체로서 혈액-뇌 장벽을 통과하며, 그리고 나서 뇌에서 도파민으로 전환된다. L-도파는 파킨슨병의 증상을 개선시키나 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 더욱이, 이 약제는 치료의 처음 2-3년이 경과하면 그 효과가 없어지는 경향이 있다. 5-6년 후에는 환자의 25%-50%만이 개선되는 효과가 있다.
또한, 현재 사용되는 파킨슨병 치료법의 주요 결점으로는 운동장애의 "온(on)" 단계와 운동저하 또는 무운동증(akinesia)의 "오프(off)" 단계가 번갈아 나타내는 것을 특징으로 하는 "전부 아니면 전혀 아닌(all-or-none)" 상태의 "변동 증후군(fluctuation syndrome)"이 결과적으로 나타난다는 것이다. 예측할 수 없거나 불규칙한 "온-오프" 현상을 보이는 환자들에게 항-파킨슨 구강요법을 실시한 결과, L-도파 및 다른 도파민 작용물질의 정맥주사에 대해 예측가능한 이로운 반응을 보이며, 이는 약제의 혈장 농도의 변동이 "온-오프" 현상의 원인이라는 것을 시사한다. "온-오프" 변동의 빈발도 또한 도파민 수용체 작용물질인 아포몰핀(apomorphine) 및 리슈라이드(lisuride)의 연속적인 투여에 의하여 개선되었다. 그러나 이와 같은 형태의 투여는 불편하다. 그러므로 국소투여와 같이 보다 연속적으로 혈장 수준을 제공하는 다른 형태의 투여가 유익하며 이는 예전부터 제안되어 왔다.
상기에서 언급한 바와 같이, 파킨슨병에 대한 한 치료적인 접근은 도파민 수용체 작용물질을 사용하는 것이다. 도파민 수용체 작용물질(때때로 도파민 작용물질로도 불리움)는 도파민과는 구조적으로 다르지만 도파민 수용체의 다른 아형(subtypes)에 결합하고 도파민에 비견할 만한 효과를 내는 물질이다. 부작용이 줄어들기 때문에, 그 물질이 선택적으로 도파민 수용체의 소군, 즉 D2 수용체와 선택적으로 결합할 때 유리하다.
파킨슨병 징후를 치료하는 데에 사용되어 온 도파민 수용체 작용물질로 로티고틴이 있다. 이는 주로 염산염의 형태로 사용되어 왔다. 로티고틴은 하기와 같은 화학식을 가진 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]-1-naphthalenol)의 국제 일반명(INN)이다.
이전에는 수동 경피성 요법 시스템(transdermal therapeutic system, TTS)에 의하여 로티고틴을 투여하여 왔다. 이러한 로티고틴의 투여를 위한 수동 경피성 요법 시스템은 WO 94/07568 및 WO 99/49852의 실시예에 개시되어 있다. 그러나 이들 수동 경피성 요법 시스템으로 얻은 로티고틴 플럭스는 모든 환자에게 반드시 만족스러운 것은 아니다.
파킨슨병 치료에 사용되어 온 다른 도파민 작용물질로는 R-아포몰핀이 있다. R-아포몰핀은 하기와 같은 화학식을 가진 (R)-5,6,6a,7-테트라하이드로-6-메틸-4H-디벤조퀴놀린-11,12-디올((R)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzoquinoline-11,12-diol)의 국제 일반명(INN)이다.
R-아포몰핀의 이온영동 투여를 위한 시스템을 개발하여 여러 방법들이 공지되었다(R. van der Geest, M. Danhof, H.E.Bodde "Iontophoretic Delivery of Apomorphine: In Vitro Optimization and Validation", Pharm. Res. (1997), 14, 1797-1802; M. Danhof, R. van der Geest, T. van Laar, H.E. Bodde, "An Integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson's disease", Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33, 253-263). 그러나 이들 노력에도 불구하고, 1.4-10.7ng/㎖의 범위의 그 요법 농도에서 낮은 수치의 농도만을 얻을 수 있었다.
또 다른 도파민 작용물질은 로피니롤 염산염(ropinirole hydrochloride)이다. 로피니롤(INN)은 하기와 같은 화학식을 가진 (4-[2-디프로필아미나)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온)(4-[2-dipropylamina)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one)이다.
로피니롤의 이온영동 투여가 실행가능한 것으로 고려될지라도, 그 요법 범위의 낮은 수치의 플럭스를 얻는 것이 가능할 뿐이었다(A. Luzardo-Alvarez, M. B. Delgado-Charro, J. Blanco-Mendez, "Iontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of Current Density and Vehicle Formulation", Pharmaceutical Research (2001), 18(12), 1714-1720).
많은 환자들은 아포몰핀 또는 로피니롤의 이온영동 전달을 이용하여 실행가능한 것보다 상당히 더 높은 농도를 필요로 한다.
파킨슨병의 광범위한 범위의 증상 및 달리하는 심각함의 견지에서 볼 때, 피부를 통하여 로티고틴 플럭스를 조절하게 하고, 동시에 파킨슨병 환자의 도파민 수용체의 일정한 수용체 자극을 가능하게 하는 방법에 대한 강한 요구가 있다. 바람직하게는 이러한 시스템은 또한 로티고틴 플럭스가 수동 경피성 전달 시스템에 의하여 얻어진 것보다 높은 값을 갖도록 한다.
아포몰핀의 이온영동 전달에 대한 만족스럽지 못한 경험에 비추어 볼 때, 로티고틴의 이온영동 전달이 종래의 수동 확산 시스템보다 높을 뿐만 아니라 실제적으로 약제학적으로 유효한 투약량의 전달을 허용하는 범위인 혈장 수준의 로티고틴을 제공할 수 있다는 것은 놀라운 일이었다. 본 발명을 사용함으로써 얻은 결과로 파킨슨병의 효과적인 치료를 제공할 수 있다는 합당한 기대가 가능하게 된다. 본 출원의 명세서에서 "치료"라는 단어는 실제 원인을 치료하여 완치에 이르게 한다기 보다는 파킨슨병의 증상의 치료 또는 완화를 지칭하는 것이다.
본 발명은 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ의 농도 적어도 하나 이상의 염소물염(chloride salt)을 포함하는 조성물의 용도를 제공하며, 상기 조성물은 파킨슨병의 치료를 위한 이온영동 장치의 제조를 위하여 4 내지 6.5의 pH를 가진다.
이온영동은 전기를 이용하여 다양한 이온을 피부내로 도입하는 것이다. 수동 경피성 전달과 비교하면, 이온영동은 파킨슨병의 치료에서 유용한 몇몇 장점을 제공한다.
- 전류를 조절함으로써 필요한 치료상 속도로 플럭스의 프로그래밍을 가능하게 하고,
- 필요하다면, 단지 이온영동 전달 시스템을 켜거나 끔으로써 약물 투여의 급속한 시작 또는 종결을 가능하게 한다.
이온영동 플럭스가 몇몇 파라미터의 영향을 받기 때문에, 이들 파라미터를 개별적으로 최적화시키기 위하여 최적의 플럭스를 얻는 것이 결정적이다.
놀랍게도, 이온영동 장치의 공여체 챔버내에서 4 내지 6.5의 pH를 가지며, 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ 농도의 적어도 하나 이상의 염화물염을 포함하는 조성물을 사용함으로써, 치료상 범위 내의 플럭스를 잘 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다.
공여체 구획에서의 전해질 농도를 감소시킴으로써 낮은 전류밀도에서 타겟 이온영동 플럭스를 얻거나 단위 면적당 경피성 투약량을 증가시키는 것이 가능하였다.
로티고틴의 이온영동 전달의 가능성을 평가하기 위하여 연구가 진행되는 동안에, pH가 증가할 때 로티고틴의 용해도가 감소되는 것이 밝혀졌다. 그러나 놀랍게도 4 내지 6.5의 pH 간격내에서 매우 낮은 로티고틴 농도에서 치료학적으로 연관된 속도가 얻어졌다.
인간 각질층(stratum corneum)의 적정 플럭스를 제공하기 위하여, 공여체 상에서 전극반응을 위한 충분한 농도의 Cl- 이온을 제공하는 것도 필요하다. 그러나 전극 반응을 유지하는 동안, 염화물염을 첨가하면 로티고틴의 용해도가 감소된다. 그리하여 1 내지 140m㏖/ℓ의 염화물염 농도, 바람직하게는 50 내지 100m㏖/ℓ, 더욱 바람직하게는 60 내지 80m㏖/ℓ이 최적인 것으로 나타났다.
로티고틴 농도는 파킨슨병 치료에서 치료상 효과를 얻기 위해 요구되는 환자의 필요 및 플럭스에 따라 변할 수 있다. 그러나 최적의 실시를 위하여 적어도 0.5㎎/㎖ 이상인 것이 바람직하며, 0.5 내지 3㎎/㎖인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 모든 염화물염이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 염화물염은 NaCl, 트리에틸암모늄 클로라이드(triethylammonium chloride) 및 트리부틸암모늄 클로라이드(tributylammonium chloride)에서 선택된다. 트리에틸암모늄 클로라이드 및 트리부틸암모늄 클로라이드는 로티고틴의 더 높은 플럭스를 얻을 수 있으므로 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서 이온영동 장치의 공여체 상으로 사용된 조성물은 0.5 내지 3㎎/㎖ 농도의 로티고틴 및 60 내지 80m㏖/ℓ 농도의 트리에틸암모늄 클로라이드 및 트리부틸암모늄 클로라이드 중의 적어도 하나를 포함하며, 상기 공여체 상은 4.5 내지 5.5의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 양태로는 파킨슨병의 치료방법을 제공하며, 여기서 이온영동 장치는 4 내지 6.5의 pH를 가진, 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ 농도의 적어도 하나 이상의 염화물염을 포함하는 조성물을 포함하며, 이를 필요로 하는 환자의 피부상으로 적용된다.
어떠한 종래의 이온영동 장치도 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 이온영동 장치는 예를 들면, 브이. 네어 등의 문헌(V. Nair, O. Pillai, R. Poduri, R. Panchagnula, "Transdermal Iontophoresis. Part I: Basic Principles and Considerations" Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151)에 기재되어 있다.
이온영동시 사용된 전류밀도는 환자의 필요에 따라 변할 수 있으며, 이온영동 장치 및 사용된 조성물에 따라 달라진다. 적절한 전류는 수행하는 내과의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 적절한 전류 밀도는 바람직하게는 200 내지 500㎂/㎠의 범위가 될 것이다.
[실시예 1]
알. 반데르 기스트 외(R, van der Geest, M. Danhof, H.E. Bodde, "Validation and testing of a new iontophoretic continuous flow through transport cell", J. Control. Release (1998), 51, 85-19)에 의하여 기술된 바와 같이 확산셀(diffusion cell)을 통한 세 개의 챔버 플로우에서 로티고틴의 투여를 위한 생체외 이온영동 실험이 실시되었다. 수용체 구획의 양쪽에 인간 각질층(SC)이 놓여졌다. 5.000Da 컷오프를 갖는 투석막이 지지체 막으로 사용되었다. 외부 챔버의 부피는 약 2㎖이며, 반면에 수용체 구획의 부피는 0.54㎖이었다. 두개의 외부 챔버는 은 플레이트(양극) 또는 은/염화은(음극) 드라이버 전자를 포함하였다. 공여체 상은 5mM 시트레이트 완충액(2.1mM 소듐시트레이트 디하이드레이트 및 2.9mM 시트르산)으로 완충된 로티고틴 용액을 포함하여 구성되었다.
이 구성으로 하고, 공여체 챔버의 pH는 5, 전류 밀도는 500㎂/㎠, 수용체 챔버의 pH는 7.4, 온도는 20℃, 공여체 챔버 내의 NaCl의 농도는 70mmol/ℓ에서, 공여체 상에서의 다른 약제 농도에 대하여 로티고틴의 플럭스를 측정하였다.
로티고틴의 농도(㎎/㎖)(공여체용액) 로티고틴의 농도(mM)(공여체용액) 플럭스(nmol/㎠/h)로티고틴
0.5 1.4 22.9
1.0 2.8 30.2
1.4 3.98 53.2
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 과정을 거치고, 로티고틴의 농도는 1.4㎎/㎖(3.98mM), 공여체 챔버의 pH는 5, 전류밀도는 500㎂/㎠, 수용체 챔버 내의 pH는 7.4, 온도는 20℃이나, NaCl 대신에 트리에틸암모늄 클로라이드(TEACl)나 트리부틸암모늄 클로라이드(TBACl)를 사용하여, 플럭스 상의 다른 양이온에 대한 영향을 측정하였다. 공여체 용액에서의 염소염의 농도는 70mmol/ℓ이었다.
공이온(Co-ions) 소스 플럭스(nmol/㎠/h)로티고틴
NaCl 53.2
TEACl 72.8
TBACl 62.0
[실시예 3]
실시예 2와 유사한 과정을 거치고, 동일한 파라미터를 사용하여, 수용체 챔버내의 pH를 7.4에서 6.2로 감소시키는 것에 대한 영향을 다른 염화물염에 대하여 측정하였다. 공여체 용액에서의 염화물염의 농도는 70mmol/ℓ이었다.
공이온 소스 플럭스(nmol/㎠/h)로티고틴
NaCl 58.9
TEACl 43.2
TBACl 76.5

Claims (9)

  1. 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ 농도의 적어도 하나 이상의 염화물염을 포함하는 조성물의 용도로서, 상기 조성물이 파킨슨병의 치료를 위한 이온영동 장치의 제조를 위하여 4 내지 6.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 로티고틴의 농도가 적어도 0.5㎎/㎖임을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 로티고틴의 농도가 0.5 내지 3㎎/㎖임을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염화물염이 NaCl, 트리에틸암모늄 클로라이드 및 트리부틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염화물염이 트리에틸암모늄 클로라이드 또는 트리부틸암모늄 클로라이드임을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염화물염의 농도가 60 내지 80m㏖/ℓ임을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 이온영동장치의 공여체 상내에 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온영동장치의 공여체 상내의 조성물이 0.5 내지 3㎎/㎖ 농도의 로티고틴 및 60 내지 80m㏖/ℓ 농도의 트리에틸암모늄 클로라이드 및 트리부틸암모늄 클로라이드 중의 적어도 하나를 포함하며, 상기 공여체 상의 pH가 4.5 내지 5.5임을 특징으로 하는 용도.
  9. 이온영동장치를 적용시키는 것을 특징으로 하는 파킨슨병 치료방법으로서, 상기 이온영동장치는 로티고틴 및 1 내지 140m㏖/ℓ 농도의 적어도 하나 이상의 염화물염을 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 조성물이 이를 필요로 하는 환자의 피부상에서 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는 것임을 특징으로 하는 치료방법.
KR1020057009547A 2002-12-02 2003-11-21 파킨슨병 치료를 위한 로티고틴의 이온영동전달 KR101168431B1 (ko)

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