JP2006514937A - パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー - Google Patents
パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006514937A JP2006514937A JP2004556165A JP2004556165A JP2006514937A JP 2006514937 A JP2006514937 A JP 2006514937A JP 2004556165 A JP2004556165 A JP 2004556165A JP 2004556165 A JP2004556165 A JP 2004556165A JP 2006514937 A JP2006514937 A JP 2006514937A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rotigotine
- disease
- parkinson
- concentration
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCCN(CCCC)CCCC KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 abstract description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical group CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000003411 electrode reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960002349 ropinirole hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Abstract
ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む、ｐＨ４〜６．５の組成物を、パーキンソン病治療用のイオン導入装置製造に使用することにより、従来の受動拡散系で得られるよりも高いヒトの角質層を介するロチゴチン流量を得ることが可能になった。
Description
本発明は、ドパミン受容体アゴニスト、ロチゴチン（rotigotine，ＩＮＮ）のイオン導入デリバリーを使用するパーキンソン病の症候群を治療または軽減する効果的な方法に関する。
パーキンソン病は、主として黒質のドパミン作用性ニューロンの変性により惹起されると考えられている。要するに、これは尾状核における緊張性ドパミン分泌とニューロン活性のドパミン関連適応能の喪失をもたらし、かくして脳のある領域においてドパミンの欠乏をきたす。このようにして生じた神経伝達物質であるアセチルコリンとドパミンの不均衡は結局、疾患関連症候群をもたらす。通常、運動系障害と見なされるが、現在、パーキンソン病は、運動系および非運動系の両方を含めたより複雑な障害と考えられている。この、人を衰弱させる病気は、振戦、運動緩慢、硬直、運動異常、歩行障害および言語障害を含む主な臨床的特色によって特徴づけられる。患者によっては、これらの症候に痴呆を伴うことがある。自律神経系のかかわり合いでは、起立性低血圧、発作性潮紅、熱調節の問題、便秘、膀胱および括約筋制御の喪失を生じる。パーキンソン病には、動因喪失や抑鬱のような心理学的障害も伴うことがある。
パーキンソン病は、主として中年以上の病気であり、男性、女性両方が同等に罹患する。パーキンソン病発症の最高率は、７０歳代の年齢群で、パーキンソン病はこの年齢の人口の１．５〜２％に存在する。発症の平均年齢は５８〜６２歳であり、大半の患者は５０〜７９歳の間にパーキンソン病が進行する。米国だけで約８００,０００人のパーキンソン病の患者がいる。
パーキンソン病の初期運動欠損は黒質ドパミン放出細胞の変性の始まりで突き止めることができる。このニューロンの変性は、黒質を線条体と連結するドパミン作用性経路における欠陥を生じる。病気の進行と共に、難治性運動、自律性、精神的異常が進行しえ、これは線条体の受容体メカニズムに進行性変性のあることを示している。
パーキンソン病の臨床的診断は、特徴的な肉体的徴候の存在に基づいている。この病気は、徐々に発症し、ゆっくりと進行し、臨床的徴候が変化しやすいことが知られている。証拠は、症候が起きる前に線条体ドパミン含量が年齢の対応する対照に見られるレベルの２０％以下に落ちることを示唆している。
パーキンソン病は、主として中年以上の病気であり、男性、女性両方が同等に罹患する。パーキンソン病発症の最高率は、７０歳代の年齢群で、パーキンソン病はこの年齢の人口の１．５〜２％に存在する。発症の平均年齢は５８〜６２歳であり、大半の患者は５０〜７９歳の間にパーキンソン病が進行する。米国だけで約８００,０００人のパーキンソン病の患者がいる。
パーキンソン病の初期運動欠損は黒質ドパミン放出細胞の変性の始まりで突き止めることができる。このニューロンの変性は、黒質を線条体と連結するドパミン作用性経路における欠陥を生じる。病気の進行と共に、難治性運動、自律性、精神的異常が進行しえ、これは線条体の受容体メカニズムに進行性変性のあることを示している。
パーキンソン病の臨床的診断は、特徴的な肉体的徴候の存在に基づいている。この病気は、徐々に発症し、ゆっくりと進行し、臨床的徴候が変化しやすいことが知られている。証拠は、症候が起きる前に線条体ドパミン含量が年齢の対応する対照に見られるレベルの２０％以下に落ちることを示唆している。
パーキンソン病の治療は、とりわけ、Ｌ−ドパ（レボドパ）を用いて試みられており、これは未だにパーキンソン病治療のゴールド・スタンダードである。レボドパはドパミンの前駆体として脳血液関門を通過し、脳内でドパミンに変換される。Ｌ−ドパはパーキンソン病の症候群を改善するが、重篤な副作用を起こしうる。さらに、この薬剤は治療の最初の２〜３年後にその効力を喪失する傾向にある。５〜６年後には、患者の２５〜５０％だけが改善を維持している。
さらに、近年利用されているパーキンソン病療法の主な欠点は、「変動症候群（fluctuation syndrome）」の究極的発症であり、運動異常となる運動性のオン（on）期間と運動低下または運動不能のオフ（off）期間が交互することにより特徴づけられるオール・オア・ノン（all or none）症状をもたらす。経口抗パーキンソン療法で予測できない、または不規則な「オン−オフ」現象を示す患者がＬ−ドパおよび他のドパミンアゴニストの静脈内投与に対して予測できる有益な応答を有することから、薬剤の血漿濃度における変動が「オン−オフ」現象の原因であることが示唆される。ドパミン受容体アゴニストであるアポモルフィン（apomorhine）およびリスライド（lisuride）の連続注入（infusion）により「オン−オフ」変動の頻度も改善される。しかし、この投与法は不都合である。したがって、より一定した血漿レベルを与える、局所投与のような他の投与法が有益であり、過去に示唆されている。
上記のごとく、パーキンソン病の１つの治療アプローチに、ドパミン受容体アゴニストが含まれる。ドパミン受容体アゴニスト（ドパミンアゴニストと称することもある）は、構造的にドパミンとは異なるが、ドパミン受容体の異なるサブタイプと結合し、ドパミンの作用に匹敵する効果を誘発する物質である。副作用が少ないことから、ドパミン受容体のサブグループ、すなわち、Ｄ２受容体と選択的に結合するドパミン受容体アゴニストが有利である。
さらに、近年利用されているパーキンソン病療法の主な欠点は、「変動症候群（fluctuation syndrome）」の究極的発症であり、運動異常となる運動性のオン（on）期間と運動低下または運動不能のオフ（off）期間が交互することにより特徴づけられるオール・オア・ノン（all or none）症状をもたらす。経口抗パーキンソン療法で予測できない、または不規則な「オン−オフ」現象を示す患者がＬ−ドパおよび他のドパミンアゴニストの静脈内投与に対して予測できる有益な応答を有することから、薬剤の血漿濃度における変動が「オン−オフ」現象の原因であることが示唆される。ドパミン受容体アゴニストであるアポモルフィン（apomorhine）およびリスライド（lisuride）の連続注入（infusion）により「オン−オフ」変動の頻度も改善される。しかし、この投与法は不都合である。したがって、より一定した血漿レベルを与える、局所投与のような他の投与法が有益であり、過去に示唆されている。
上記のごとく、パーキンソン病の１つの治療アプローチに、ドパミン受容体アゴニストが含まれる。ドパミン受容体アゴニスト（ドパミンアゴニストと称することもある）は、構造的にドパミンとは異なるが、ドパミン受容体の異なるサブタイプと結合し、ドパミンの作用に匹敵する効果を誘発する物質である。副作用が少ないことから、ドパミン受容体のサブグループ、すなわち、Ｄ２受容体と選択的に結合するドパミン受容体アゴニストが有利である。
パーキンソン病の症候群の治療に用いられるドパミン受容体アゴニストの１つがロチゴチンである。ロチゴチンは主としてその塩酸塩の形態でテストされてきた。ロチゴチンは、構造式：
を有する化合物、（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般的名称［International Non-Proprietary Name (ＩＮＮ）］である。従前、受動経皮療法系（passive transdermal therapeutic system （ＴＴＳ））によりロチゴチンを投与することが知られていた。このようなロチゴチン投与用の受動経皮療法系は、例えば、特許文献１および２に記載されている。しかし、これらの受動経皮療法系で得られるロチゴチンの流量（flux）は必ずしも全ての患者に満足されるものではない。
パーキンソン病の治療に使用されてきたもう１つのドパミンアゴニストはＲ−アポモルフィンである。Ｒ−アポモルフィンは、構造式：
を有する化合物、（Ｒ）−５，６，６（ａ），７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾキノリン−１１，１２−ジオールの国際一般的名称（ＩＮＮ）である。
Ｒ−アポモルフィンのイオン導入投与システム開発のいくつかのアプローチが従来から記載されている（例えば、非特許文献１および２参照）。しかし、これらの努力にもかかわらず、１．４〜１０．７ｎｇ／ｍＬの治療濃度範囲の下限濃度のみが得られただけである。
さらなるドパミンアゴニストは、ロピニロール（ropinirole）である。ロピニロール（ＩＮＮ）は、構造式：
を有する（４−［２−ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）である。ロピニロールのイオン導入投与は可能と考えられていたが、治療範囲の下限の流量のみを得ることが可能であった（非特許文献３参照）。
多くの患者は、アポモルフィンまたはロピニロールのイオン導入デリバリーを用いて可能な濃度より著しく高い濃度を必要としている。
ＷＯ９４／０７５６８
ＷＯ９９／４９８５２
R. van der Geest, M, Danhof, H.E. Bodde, "アポモルフィンのイオン導入デリバリー：イン・ビトロ最適化および確認", Pharm. Res. (1997), 14, 1797-1802
M. Danhof, R. van der Geest, T, van Laar, H.E. Bodde, "パーキンソン病におけるＲ−アポモルフィン・デリバリーの最適化の統合薬物動態学的−薬力学的アプローチ", Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33, 253-263
A. Luzardo-Alvartes, M. B. Delgado-Charro, J. Blanoco-Mendez, "ロピニロール塩酸塩のイオン導入デリバリー：電流密度およびビヒクル処方の影響", Pharmaceutical Research (2001), 18(12), 1714-1720
Ｒ−アポモルフィンのイオン導入投与システム開発のいくつかのアプローチが従来から記載されている（例えば、非特許文献１および２参照）。しかし、これらの努力にもかかわらず、１．４〜１０．７ｎｇ／ｍＬの治療濃度範囲の下限濃度のみが得られただけである。
さらなるドパミンアゴニストは、ロピニロール（ropinirole）である。ロピニロール（ＩＮＮ）は、構造式：
多くの患者は、アポモルフィンまたはロピニロールのイオン導入デリバリーを用いて可能な濃度より著しく高い濃度を必要としている。
パーキンソン病の広範な症候群と重篤度の差異に鑑み、パーキンソン病患者の皮膚を介するロチゴチン流量を調整し、かつドパミン受容体の一定な受容体刺激を可能にする方法が強く要望されている。好ましくは、そのようなシステムは、受動経皮デリバリー系により達成されるよりも高いロチゴチン流量を可能にするものである。
アポモルフィンのイオン導入デリバリーでの落胆させられた経験からすると、ロチゴチンのイオン導入デリバリーが、従来の受動拡散系よりも高いばかりでなく、実際に医薬上有効な薬剤用量のデリバリーを可能にするロチゴチンの血漿レベルを提供できたことは驚くべきことである。本発明を用いて得られた結果は、パーキンソン病の効果的な治療が提供できることを合理的に期待させる。本明細書における「治療」なる用語は、完全治癒に導く本当の原因治療よりも、パーキンソン病の症候群の治療または軽減を意味する。
アポモルフィンのイオン導入デリバリーでの落胆させられた経験からすると、ロチゴチンのイオン導入デリバリーが、従来の受動拡散系よりも高いばかりでなく、実際に医薬上有効な薬剤用量のデリバリーを可能にするロチゴチンの血漿レベルを提供できたことは驚くべきことである。本発明を用いて得られた結果は、パーキンソン病の効果的な治療が提供できることを合理的に期待させる。本明細書における「治療」なる用語は、完全治癒に導く本当の原因治療よりも、パーキンソン病の症候群の治療または軽減を意味する。
本発明は、ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む、ｐＨ４〜６．５の組成物の、パーキンソン病治療用のイオン導入装置製造のための使用を提供するものである。
イオン導入法は電気的手段により種々のイオンを皮膚内に導入することである。受動経皮デリバリーと比較すると、イオン導入法は、パーキンソン病治療に有用ないくつかの利点を提供する。
− イオン導入法は、電流の調整により流量を必要な治療速度にプログラムすることができる。
− イオン導入法は、必要に応じて、イオン導入デリバリー・システムをオンまたはオフにすることにより、簡単に、迅速に薬剤の投与を開始または終了することができる。
− イオン導入法は、電流の調整により流量を必要な治療速度にプログラムすることができる。
− イオン導入法は、必要に応じて、イオン導入デリバリー・システムをオンまたはオフにすることにより、簡単に、迅速に薬剤の投与を開始または終了することができる。
イオン導入流量はいくつかのパラメーターに影響されるので、最適な流量を達成するためには、これらのパラメーターを別々に最適化することが重要である。
驚くべきことに、ｐＨ４〜６．５の、ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む組成物をイオン導入装置のドナー・チャンバーで用いると、治療範囲に十分はいる流量が達成できることを見出した。
ドナー・コンパートメントにおける電解質濃度を減じることにより、低い電流密度において目的のイオン導入流量を達成するか、単位面積当たりの経皮用量の増加が可能となる。
ロチゴチンのイオン導入デリバリーの実施可能性を評価する研究の間に、ｐＨが増加するとロチゴチンの溶解度が低下することが判明した。しかし、驚くべきことに、治療的に適正な速度がｐＨ４〜６．５の間で、非常に低いロチゴチン濃度において達成されることが判明した。
ヒトの角質層を介する最適な流量を提供するためには、ドナー相における電極反応用の十分なＣｌ−イオンの濃度を与えることも必要である。しかし、塩化物塩の添加は電極反応を維持するが、ロチゴチンの溶解度を減じる。かくして、１〜１４０ミリモル／Ｌ、好ましくは５０〜１００ミリモル／Ｌ、さらに好ましくは６０〜８０ミリモル／Ｌの塩化物塩濃度が最適である。
驚くべきことに、ｐＨ４〜６．５の、ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む組成物をイオン導入装置のドナー・チャンバーで用いると、治療範囲に十分はいる流量が達成できることを見出した。
ドナー・コンパートメントにおける電解質濃度を減じることにより、低い電流密度において目的のイオン導入流量を達成するか、単位面積当たりの経皮用量の増加が可能となる。
ロチゴチンのイオン導入デリバリーの実施可能性を評価する研究の間に、ｐＨが増加するとロチゴチンの溶解度が低下することが判明した。しかし、驚くべきことに、治療的に適正な速度がｐＨ４〜６．５の間で、非常に低いロチゴチン濃度において達成されることが判明した。
ヒトの角質層を介する最適な流量を提供するためには、ドナー相における電極反応用の十分なＣｌ−イオンの濃度を与えることも必要である。しかし、塩化物塩の添加は電極反応を維持するが、ロチゴチンの溶解度を減じる。かくして、１〜１４０ミリモル／Ｌ、好ましくは５０〜１００ミリモル／Ｌ、さらに好ましくは６０〜８０ミリモル／Ｌの塩化物塩濃度が最適である。
ロチゴチンの濃度は、患者の要求、パーキンソン病治療における治療効果を得るのに要求される流量によって変動しうる。しかし、最適な治療には、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍＬである。
本発明の組成物においては、医薬上許容される全ての塩化物塩を使用できる。本発明の好ましい具体例において、塩化物塩はＮａＣｌ、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムから選択される。ロチゴチンのより高い流量をもたらすので、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムが特に好ましい。
本発明の特に好ましい具体例において、イオン導入装置のドナー相に使用する組成物は、０．５〜３ｍｇ／ｍＬのロチゴチンと、６０〜８０ミリモル／Ｌの濃度の、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムの少なくとも１種を含んでなり、ドナー相はｐＨ４．５〜５．５を有する。
本発明の組成物においては、医薬上許容される全ての塩化物塩を使用できる。本発明の好ましい具体例において、塩化物塩はＮａＣｌ、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムから選択される。ロチゴチンのより高い流量をもたらすので、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムが特に好ましい。
本発明の特に好ましい具体例において、イオン導入装置のドナー相に使用する組成物は、０．５〜３ｍｇ／ｍＬのロチゴチンと、６０〜８０ミリモル／Ｌの濃度の、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムの少なくとも１種を含んでなり、ドナー相はｐＨ４．５〜５．５を有する。
本発明の他の態様においては、ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む、ｐＨ４〜６．５の組成物のパーキンソン病治療用のイオン導入装置を、必要とする患者の皮膚に適用することを特徴とするパーキンソン病の治療方法が提供される。
本発明においては、従来のいずれものイオン導入装置が使用できる。そのようなイオン導入装置は、例えば、V. Nair, O. Pillai, R. Poduri, R. Panchagnula, "経皮イオン導入療法、パートＩ：基礎的原理および考察", Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151に記載されている。
イオン導入の間に使用する電流密度は患者の要求によって変動し、用いるイオン導入装置および組成物に依存する。適当な電流は付き添う医師が決定しうる。一般に、適当な電流密度は、好ましくは２００〜５００μＡ／ｃｍ２である。
本発明においては、従来のいずれものイオン導入装置が使用できる。そのようなイオン導入装置は、例えば、V. Nair, O. Pillai, R. Poduri, R. Panchagnula, "経皮イオン導入療法、パートＩ：基礎的原理および考察", Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151に記載されている。
イオン導入の間に使用する電流密度は患者の要求によって変動し、用いるイオン導入装置および組成物に依存する。適当な電流は付き添う医師が決定しうる。一般に、適当な電流密度は、好ましくは２００〜５００μＡ／ｃｍ２である。
R. van der Geestら（R. van der Geest, M. Danhof, H.E. Bodde, "輸送セルを介する新しいイオン導入連続流の確認およびテスト", J. Control. Release (1998), 51, 85-91）記載のスリー・チャンバー・フロー−スルー拡散セル（three-chamber flow-through diffusion cells）を用いてロチゴチン投与のイン・ビトロ・イオン導入研究を行った。アクセプター・コンパートメントの両側にヒト角質層（ＳＣ）を位置させた。５,０００Ｄａのカット・オフを有する透析膜を支持膜として使用した。各外側チャンバーの容量は約２ｍＬで、アクセプター・コンパートメントの容量は０．５４ｍＬであった。２つの外側チャンバーは銀プレート（アノード）または銀／塩化銀（カソード）ドライバー電子を有していた。ドナー相は５ｍＭクエン酸緩衝液（２．１ｍＭクエン酸ナトリウム２水和物および２．９ｍＭクエン酸）で緩衝されたロチゴチン溶液からなっていた。
この構成を用い、ドナー・チャンバーのｐＨ５、電流密度５００μＡ／ｃｍ２、アクセプター・チャンバーのｐＨ７．４、温度２０℃、ドナー・チャンバーのＮａＣｌ濃度７０ミリモル／Ｌで、ドナー相における種々の薬剤濃度でのロチゴチン流量を測定した。
この構成を用い、ドナー・チャンバーのｐＨ５、電流密度５００μＡ／ｃｍ２、アクセプター・チャンバーのｐＨ７．４、温度２０℃、ドナー・チャンバーのＮａＣｌ濃度７０ミリモル／Ｌで、ドナー相における種々の薬剤濃度でのロチゴチン流量を測定した。
実施例１と同様な方法を用い、ロチゴチンの濃度１．４ｍｇ／ｍＬ（３．９８ｍＭ）、ドナー・チャンバーのｐＨ５，電流密度５００μＡ／ｃｍ２、アクセプター・チャンバーのｐＨ７．４、温度２０℃で、ＮａＣｌを塩化トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＣｌ）または塩化トリブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）に代え、異なるカチオンの流量に対する影響を評価した。ドナー溶液中の塩化物塩の濃度は７０ミリモル／Ｌであった。
実施例２と同様な方法およびパラメーターを用い、異なる塩化物塩について、アクセプター・チャンバーのｐＨを７．４から６．２に下げた影響を評価した。ドナー溶液中の塩化物塩の濃度は７０ミリモル／Ｌであった。
Claims (9)
- ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む、ｐＨ４〜６．５の組成物の、パーキンソン病治療用のイオン導入装置製造のための使用。
- ロチゴチンの濃度が、少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の使用。
- ロチゴチンの濃度が、０．５〜３ｍｇ／ｍＬである請求項１または２記載の使用。
- 塩化物塩が、ＮａＣｌ、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムから選ばれる請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
- 塩化物塩が、塩化トリエチルアンモニウムまたは塩化トリブチルアンモニウムである請求項４記載の使用。
- 塩化物塩の濃度が、６０〜８０ミリモル／Ｌである請求項１〜５いずれか１項記載の使用。
- 組成物が、イオン導入装置のドナー相に使用される請求項１〜６いずれか１項記載の使用。
- イオン導入装置のドナー相における組成物が、ロチゴチン０．５〜３ｍｇ／ｍＬと、塩化トリエチルアンモニウムおよび塩化トリブチルアンモニウムの少なくとも１種６０〜８０ミリモル／Ｌとを含み、ドナー相のｐＨが、４．５〜５．５である請求項１〜７いずれか１項記載の使用。
- ロチゴチンと、濃度１〜１４０ミリモル／Ｌの少なくとも１種の塩化物塩とを含む、ｐＨ４〜６．５の組成物のパーキンソン病治療用のイオン導入装置を、必要とする患者の皮膚に適用することを特徴とするパーキンソン病の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02026871A EP1426049B1 (en) | 2002-12-02 | 2002-12-02 | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
| PCT/EP2003/013111 WO2004050083A1 (en) | 2002-12-02 | 2003-11-21 | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of parkinson's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006514937A true JP2006514937A (ja) | 2006-05-18 |
Family
ID=32309357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004556165A Pending JP2006514937A (ja) | 2002-12-02 | 2003-11-21 | パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7632859B2 (ja) |
| EP (2) | EP1426049B1 (ja) |
| JP (1) | JP2006514937A (ja) |
| KR (1) | KR101168431B1 (ja) |
| CN (1) | CN100333723C (ja) |
| AT (2) | ATE295726T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003294718B2 (ja) |
| BR (1) | BR0316947A (ja) |
| CA (1) | CA2505040C (ja) |
| CY (1) | CY1106256T1 (ja) |
| DE (2) | DE60204229T2 (ja) |
| DK (2) | DK1426049T3 (ja) |
| ES (2) | ES2239196T3 (ja) |
| HK (2) | HK1065706A1 (ja) |
| IL (1) | IL168387A (ja) |
| MX (1) | MXPA05005462A (ja) |
| NO (1) | NO335491B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ540190A (ja) |
| PL (1) | PL219696B1 (ja) |
| PT (2) | PT1426049E (ja) |
| RU (2) | RU2339372C2 (ja) |
| SI (2) | SI1426049T1 (ja) |
| WO (1) | WO2004050083A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200503750B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012530741A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-06 | ユセベ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬組成物 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| US8592477B2 (en) * | 2007-11-28 | 2013-11-26 | Ucb Pharma Gmbh | Polymorphic form of rotigotine and process for production |
| DE102008010223A1 (de) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Wash Tec Holding Gmbh | Reinigungsvorrichtung |
| DE202008002377U1 (de) | 2008-02-20 | 2009-06-25 | Washtec Holding Gmbh | Reinigungsvorrichtung |
| DK2515887T3 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-17 | Ucb Biopharma Sprl | Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
| CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
| CN106456566B (zh) | 2014-05-20 | 2020-06-16 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 含罗替戈汀的经皮递送系统 |
| CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
| US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
| CA3030043C (en) * | 2016-07-21 | 2021-01-19 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Rotigotine behenate, preparation method and use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08504757A (ja) * | 1992-10-05 | 1996-05-21 | シグナス セラピューティック システムズ | 徐放性薬剤送達デバイスのための二相性マトリックス |
| JP2002509878A (ja) * | 1998-03-30 | 2002-04-02 | エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー | パーキンソン症候群の治療のためのｄ２−アゴニスト含有経皮吸収治療システムおよびその製造方法 |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108991A (en) * | 1975-06-19 | 1992-04-28 | Whitby Research, Inc. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4996226A (en) * | 1984-08-13 | 1991-02-26 | Whitby Research, Inc. | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammels |
| US5204339A (en) * | 1986-01-31 | 1993-04-20 | Whitby Research, Inc. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| JPS63502282A (ja) * | 1986-01-31 | 1988-09-01 | ホイットビ−・リサ−チ・インコ−ポレ−テッド | １−置換アザシクロアルカン類より成る組成物とその用法 |
| US4801586A (en) * | 1986-04-23 | 1989-01-31 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US5142044A (en) * | 1986-04-23 | 1992-08-25 | Whitby Research, Inc. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US5073544A (en) * | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| US4917896A (en) * | 1986-08-15 | 1990-04-17 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US5118845A (en) * | 1986-09-29 | 1992-06-02 | Whitby Research, Inc. | Penetration enhancer for transdermal delivery of systemic agents |
| US5273757A (en) * | 1987-09-01 | 1993-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof |
| US5071645A (en) * | 1987-10-19 | 1991-12-10 | Ppg Industries, Inc. | Process of producing an active agent delivery device |
| EP0317269B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-03-04 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Antiparkinson ergoline derivatives |
| US4915950A (en) * | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5472946A (en) | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
| DE3827561C1 (ja) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US4973468A (en) * | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| US5234945A (en) * | 1989-05-09 | 1993-08-10 | Whitby Research, Inc. | Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist |
| US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5271940A (en) * | 1989-09-14 | 1993-12-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery device having delayed onset |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| US5151446A (en) * | 1989-09-25 | 1992-09-29 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| EP0507863A4 (en) * | 1989-12-28 | 1993-07-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5147916A (en) * | 1990-02-21 | 1992-09-15 | Dow Corning Corporation | Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive composition and related methods and articles |
| US5246997A (en) * | 1990-02-21 | 1993-09-21 | Dow Corning Corporation | Method of making a hot-melt silicone pressure sensitive adhesive-coated substrate |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US6086905A (en) * | 1991-03-21 | 2000-07-11 | Peck; James V. | Topical compositions useful as skin penetration barriers |
| US5273755A (en) * | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5234690A (en) * | 1991-08-23 | 1993-08-10 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5273756A (en) * | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5225198A (en) * | 1991-08-27 | 1993-07-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines |
| AU2514292A (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal formulations for administering prazosin |
| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5308625A (en) * | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| DE4301781C2 (de) * | 1993-01-23 | 1995-07-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
| JPH09503997A (ja) * | 1993-07-08 | 1997-04-22 | シグナス，インコーポレイテッド | モノリシックなマトリックス経皮送達システム |
| US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| EP0643981B1 (en) * | 1993-09-22 | 2002-01-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | A matrix for iontophoreses |
| US5771890A (en) * | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| US5670501A (en) * | 1994-09-01 | 1997-09-23 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-substituted 9-alkyladenines |
| US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| US5677346A (en) * | 1995-01-31 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin |
| US5532278A (en) * | 1995-01-31 | 1996-07-02 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin |
| FR2732223B1 (fr) * | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
| US5601839A (en) * | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| ES2190472T5 (es) * | 1995-06-07 | 2012-03-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Parche transdérmico para la administración de 17-deacetil norgestimato, en combinación con un estrógeno. |
| US6316022B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5902603A (en) * | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US6063398A (en) * | 1995-09-20 | 2000-05-16 | L'oreal | Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| US5733571A (en) * | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6221627B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor |
| US5879701A (en) * | 1997-02-28 | 1999-03-09 | Cygnus, Inc. | Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents |
| US6242572B1 (en) * | 1997-05-13 | 2001-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Human G protein coupled lysophosphatidic acid receptor |
| US6514530B2 (en) * | 1997-09-09 | 2003-02-04 | Alza Corporation | Dosage form comprising means for changing drug delivery shape |
| DE19814083C2 (de) * | 1998-03-30 | 2002-02-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen |
| PT1053043E (pt) * | 1998-05-13 | 2002-11-29 | Cygnus Therapeutic Systems | Montagens de recolha para sistemas de amostragem transdermica |
| DE19828273B4 (de) * | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| WO2000015108A1 (en) * | 1998-09-17 | 2000-03-23 | Cygnus, Inc. | Press device for a gel/sensor assembly |
| FR2792529B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
| AU5325000A (en) * | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| DE19938823A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| DE19938825A1 (de) * | 1999-08-19 | 2001-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Wirkstoffkombination mit Clonidin |
| DE19940238A1 (de) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
| ATE245972T1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-08-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| US20020110585A1 (en) * | 1999-11-30 | 2002-08-15 | Godbey Kristin J. | Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| DE10060550C1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ537360A (en) * | 2002-06-25 | 2006-09-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| AU2003284342B2 (en) * | 2002-10-25 | 2009-03-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Stereoisomers of p-hydroxy-milnacipran, and methods of use thereof |
| US9102726B2 (en) * | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| US20050032873A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
| CA2554616A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
-
2002
- 2002-12-02 DE DE60204229T patent/DE60204229T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 AT AT02026871T patent/ATE295726T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 EP EP02026871A patent/EP1426049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 SI SI200230125T patent/SI1426049T1/xx unknown
- 2002-12-02 ES ES02026871T patent/ES2239196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 PT PT02026871T patent/PT1426049E/pt unknown
- 2002-12-02 DK DK02026871T patent/DK1426049T3/da active
-
2003
- 2003-11-17 US US10/713,424 patent/US7632859B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 RU RU2005114749/15A patent/RU2339372C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 BR BR0316947-2A patent/BR0316947A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 AT AT03785652T patent/ATE342719T1/de active
- 2003-11-21 WO PCT/EP2003/013111 patent/WO2004050083A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-21 EP EP03785652A patent/EP1567146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 PT PT03785652T patent/PT1567146E/pt unknown
- 2003-11-21 DE DE60309203T patent/DE60309203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 PL PL377575A patent/PL219696B1/pl unknown
- 2003-11-21 ES ES03785652T patent/ES2273062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-21 SI SI200330539T patent/SI1567146T1/sl unknown
- 2003-11-21 AU AU2003294718A patent/AU2003294718B2/en not_active Ceased
- 2003-11-21 CA CA2505040A patent/CA2505040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 CN CNB2003801047255A patent/CN100333723C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-21 DK DK03785652T patent/DK1567146T3/da active
- 2003-11-21 MX MXPA05005462A patent/MXPA05005462A/es active IP Right Grant
- 2003-11-21 JP JP2004556165A patent/JP2006514937A/ja active Pending
- 2003-11-21 KR KR1020057009547A patent/KR101168431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 NZ NZ540190A patent/NZ540190A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-01 HK HK04108542A patent/HK1065706A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 IL IL168387A patent/IL168387A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 ZA ZA200503750A patent/ZA200503750B/en unknown
- 2005-06-16 NO NO20052959A patent/NO335491B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-12-08 HK HK05111244A patent/HK1079108A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-23 CY CY20061101696T patent/CY1106256T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-30 RU RU2008121750/15A patent/RU2478383C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08504757A (ja) * | 1992-10-05 | 1996-05-21 | シグナス セラピューティック システムズ | 徐放性薬剤送達デバイスのための二相性マトリックス |
| JP2002509878A (ja) * | 1998-03-30 | 2002-04-02 | エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー | パーキンソン症候群の治療のためのｄ２−アゴニスト含有経皮吸収治療システムおよびその製造方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012530741A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-06 | ユセベ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬組成物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006514937A (ja) | パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー | |
| US9034914B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis | |
| US9592291B2 (en) | Methods for iontophoretically treating nausea and migraine | |
| RU2013112890A (ru) | Терапевтическое применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина | |
| US10632195B2 (en) | Pharmaceutical device for electric-field assisted administration of Tapentadol and method of administering Tapentadol with same | |
| AU2008358027B2 (en) | Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration | |
| Serafini et al. | The use of rotigotine in the treatment of restless legs syndrome | |
| US6489356B2 (en) | Method for treating pain in humans | |
| AU2015305430A1 (en) | Method for treating hyperhidrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060921 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100406 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100706 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101207 |