DE60309203T2 - Iontophoretische verabreichung von rotigotin zur behandlung der parkinson'schen krankheit - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein wirksames Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Symptomen der Parkinson-Krankheit, das die iontophoretische Verabreichung des Dopamin-Rezeptor-Agonisten Rotigotin (INN) verwendet.
- Technischer Hintergrund
- Von der Parkinson-Krankheit wird angenommen, daß sie primär durch die Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra verursacht wird. Dies wiederum führt zu einem Verlust der tonischen Dopaminsekretion und der Dopamin betreffenden Modulation der neuronalen Aktivität im Nucleus caudatus und folglich zu Dopaminmangel in bestimmten Hirnbereichen. Das resultierende Ungleichgewicht der Neurotransmitter Acetylcholin und Dopamin führt letztlich zu den Krankheitssymptomen. Obgleich sie im allgemeinen als Motorikstörung betrachtet wird, wird die Parkinson-Krankheit jetzt als komplexere Störung angesehen, die sowohl motorische als auch nicht motorische Systeme betrifft. Diese schwächende Krankheit ist gekennzeichnet durch die klinischen Hauptmerkmale einschließlich Tremor, Bradykinesie, Rigidität, Dyskinesie, Störungen beim Gang und Sprachstörungen. Bei einigen Patienten können diese Symptome von Demenz begleitet sein. Die Beteiligung des autonomen Nervensystems kann orthostatische Hypotonie, anfallartige Hitzewallungen, Probleme bei der Wärmeregulierung, Verstopfung und Verlust der Blasen- und Sphinkterkontrolle erzeugen. Psychologische Störungen, wie Motivationsverlust und Depression können außerdem die Parkinson-Krankheit begleiten.
- Die Parkinson-Krankheit ist primär eine Krankheit des mittleren Alters und darüber hinaus und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die höchste Auftrittsrate der Parkinson-Krankheit ist in der Altersgruppe über 70 Jahren, wobei die Parkinson-Krankheit bei 1,5 bis 2,5 % dieser Bevölkerungsgruppe auftritt. Das durchschnittliche Alter beim Ausbruch liegt zwischen 58 und 62 Jahren, und die meisten Patienten entwickeln die Parkinson-Krankheit zwischen dem Alter von 50 und 79. Allein in den Vereinigten Staaten gibt es ungefähr 800.000 Menschen mit Parkinson-Krankheit.
- Frühe motorische Defizite der Parkinson-Krankheit können auf die einsetzende Degeneration der nigralen Dopamin-absondernden Zellen zurückgeführt werden. Diese neuronale Degeneration erzeugt einen Defekt im dopaminergen Weg, der die Substantia nigra mit dem Striatum verbindet. Mit Fortschreiten der Krankheit können sich refraktäre Motorik, autonome und mentale Abnormalitäten entwickeln, was bedeutet, daß es eine progressive Degeneration der striatalen Rezeptormechanismen gibt.
- Die klinische Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert auf dem Vorhandensein von charakteristischen physischen Zeichen. Von der Krankheit ist bekannt, daß sie allmählich auftritt, langsam fortschreitet und in ihrer klinischen Manifestierung unterschiedlich ist. Beweise lassen darauf schließen, daß der striatale Dopamingehalt vor dem Auftreten von Symptomen auf 20 % unter dem Spiegel, der bei gleichaltrigen Kontrollen gefunden wird, abfällt.
- Die Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde u.a. mit L-Dopa (Levodopa) versucht, das immer noch als Gold-Standard der Therapie der Parkinson-Krankheit gilt. Levodopa passiert als Dopaminvorläufer die Blut-Hirn-Schranke und wird anschließend im Gehirn in Dopamin umgewandelt. L-Dopa verbessert die Symptome der Parkinson-Krankheit, kann aber schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Das Medikament neigt darüber hinaus dazu, seine Wirksamkeit nach den ersten zwei bis drei Behandlungsjahren zu verlieren. Nach 5 bis 6 Jahren bleibt nur bei 25 bis 50 % der Patienten eine Verbesserung.
- Darüber hinaus ist ein Hauptnachteil der derzeit angewandten Therapien für die Parkinson-Krankheit die letztliche Manifestierung des "Fluktuationssyndroms", das zu "ganz oder gar nicht" Zuständen führt und dadurch gekennzeichnet ist, daß sich "an" Perioden der Mobilität mit Dyskinesien und "aus" Perioden mit Hypokinesien oder Akinesien abwechseln. Patienten, die unvorhersehbare oder unregelmäßige "an-aus" Phänomene bei oraler Anti-Parkinson Therapie zeigen, reagieren vorhersehbar günstig auf die i.v. Verabreichung von L-Dopa und anderen Dopaminagonisten, was vermuten läßt, daß Fluktuationen der Plasmakonzentrationen des Medikaments für das "an-aus" Phänomen verantwortlich sind. Die Häufigkeit der "an-aus" Fluktuation wurde außerdem durch kontinuierliche Infusionen der Dopamin-Rezeptor-Agonisten Apomorphin und Lisurid verbessert. Dieser Verabreichungsweg ist jedoch lästig. Andere Verabreichungswege, die ein konstanteres Plasmaniveau liefern, wie topische Verabreichung, sind daher vorteilhaft und wurden in der Vergangenheit vorgeschlagen.
- Wie oben erwähnt, umfaßt ein Behandlungsansatz für die Parkinson-Krankheit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Dopamin-Rezeptor-Agonisten (die manchmal auch als Dopamin-Agonisten bezeichnet werden) sind Substanzen, die, obwohl sie sich von Dopamin strukturell unterscheiden, an unterschiedliche Dopamin-Rezeptor-Subtypen binden und eine Wirkung auslösen, die mit der von Dopamin vergleichbar ist. Aufgrund der reduzierten Nebenwirkungen ist es von Vorteil, wenn die Substanzen selektiv an eine Untergruppe der Dopamin-Rezeptoren, d.h. an D2-Rezeptoren, binden.
- Ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der zur Behandlung von Symptomen der Parkinson-Krankheit verwendet worden ist, ist Rotigotin. Er wurde meistens in der Form seines Hydrochlorids getestet. Rotigotin ist die internationale dem Markenschutz nicht zugängliche generische Bezeichnung, d.h. der International Non Proprietory Name (INN), der Verbindung (–)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]1-naphthalinol mit der nachfolgend gezeigten Struktur:
- Es war zuvor bekannt, Rotigotin durch passive transdermale therapeutische Systeme (TTS) zu verabreichen. Solche passiven transdermalen therapeutischen Systeme für die Verabreichung von Rotigotin wurden zum Beispiel in WO 94/07468 und WO 99/49852 beschrieben. Der mit diesen passiven transdermalen therapeutischen Systemen erhaltene Rotigotinfluß ist jedoch nicht notwendigerweise für alle Patienten ausreichend.
- Ein anderer Dopamin-Agonist, der bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet wurde, ist R-Apomorphin. R-Apomorphin ist der International Non-Proprietary Name (INN) der Verbindung (R)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzochinolin-11,12-diol mit der unten gezeigten Struktur:
- Verschiedene Ansätze, um ein System zur iontophoretischen Verabreichung von R-Apomorphin zu entwickeln, wurden bisher beschrieben (siehe z.B. R. van der Geest, M. Danhof, H.E. Boddé, "Iontophoretic Delivery of Apomorphine: In Vitro Optimization and Validation", Pharm. Res. (1997), 14, 1797-1802; M. Danhof, R. van der Geest, T. van Laar, H.E. Boddé, "An integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson's disease", Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33, 253-263). Trotz dieser Bemühungen konnten jedoch nur Konzentrationen am unteren Ende des therapeutischen Konzentrationsbereichs von 1,4 bis 10,7 ng/ml erhalten werden.
- Ein weiterer Dopamin-Antagonist ist Ropinirolhydrochlorid. Ropinirol (INN) ist (4-(2-Dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on) mit der unten gezeigten Struktur:
- Obwohl die iontophoretische Verabreichung von Ropinirol als durchführbar angesehen wurde, war es nur möglich, Flüsse am unteren Ende des therapeutischen Bereichs zu erhalten (siehe A. Luzardo-Alvarez, M.B. Delgado-Charro, J. Blanco-Méndez, "Iontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of Current Density and Vehicle Formulation", Pharmaceutical Research (2001), 18(12), 1714-1720).
- Viele Patienten benötigen Konzentrationen, die signifikant höher sind als die, die unter Verwendung der iontophoretischen Verabreichung von Apomorphin oder Ropinirol realisierbar waren.
- Im Hinblick auf das breite Spektrum von Symptomen der Parkinson-Krankheit und der unterschiedlichen Schwere, gibt es ein starkes Verlangen nach einem Verfahren, das es erlaubt, den Rotigoinfluß durch die Haut einzustel len, und das zur gleichen Zeit eine konstante Rezeptorstimulierung der Dopamin-Rezeptoren von Parkinson-Patienten erlaubt. Bevorzugt sollte so ein System auch Rotigotinflüsse erlauben, die höher sind als die durch passive transdermale Verabreichungssysteme erzielten.
- Im Hinblick auf die entmutigenden Erfahrungen mit der iontophoretischen Verabreichung von Apomorphin war es überraschend, daß die iontophoretische Verabreichung von Rotigotin Plasmaspiegel von Rotigotin bereitstellen konnte, die nicht nur höher als die von herkömmlichen passiven Diffusionssystemen sind, sondern auch tatsächlich in einem Bereich sind, der die Verabreichung von pharmazeutisch wirksamen Arzneimitteldosen ermöglicht. Die unter Verwendung dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse ermöglichen die berechtigte Erwartung, daß eine wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit bereitgestellt werden kann. Es sollte verstanden werden, daß der Ausdruck "Behandlung" im Kontext dieser Anmeldung eher eine Behandlung oder Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit als eine tatsächliche kausale Behandlung, die zu einer vollständigen Heilung führt, bezeichnet.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend Rotigotin und zumindest ein Chloridsalz in einer Konzentration von 1 bis 140 mmol/l, wobei die Zusammensetzung einen pH von 4 bis 6,5 hat, für die Herstellung einer iontophoretischen Vorrichtung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bereit.
- Die Iontophorese ist die Einführung von verschiedenen Ionen in die Haut mittels Elektrizität. Im Vergleich zur passiven transdermalen Verabreichung stellt die Iontophorese mehrere Vorteile bereit, die bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit nützlich sind:
- – Sie ermöglicht die Programmierung des Flusses auf die benötigte therapeutische Rate durch Einstellung des elektrischen Stroms und
- – sie erlaubt einen schnellen Start oder eine schnelle Beendigung der
- Verabreichung des Medikaments, wenn benötigt, durch einfaches An- oder Abschalten des iontophoretischen Verabreichungssystems.
- Da der iontophoretische Fluß durch verschiedene Parameter beeinflußt wird, ist es zur Erreichung eines optimalen Flusses entscheidend, diese Parameter einzeln zu optimieren.
- Überraschend wurde herausgefunden, daß unter Verwendung einer Zusammensetzung mit einem pH von 4 bis 6,5 und umfassend Rotigotin und zumindest ein Chloridsalz in einer Konzentration von 1 bis 140 mmol/l in der Donor kammer der iontophoretischen Vorrichtung Flüsse, die deutlich innerhalb des therapeutischen Bereichs liegen, erreicht werden konnten.
- Durch Reduktion der Elektrolytkonzentration im Donorkompartment war es möglich, den iontophoretischen Zielfluß bei niedrigeren Stromdichten zu erreichen oder die transdermale Dosis pro Einheitsfläche zu erhöhen.
- Während den Studien, die durchgeführt wurden, um die Durchführbarkeit der iontophoretischen Verabreichung von Rotigotin zu untersuchen, wurde herausgefunden, daß die Löslichkeit von Rotigotin abnimmt, wenn der pH erhöht wird. Überraschend wurde jedoch herausgefunden, daß innerhalb des pH-Bereichs von 4 bis 6,5 bei sehr niedrigen Rotigotinkonzentrationen eine therapeutisch relevante Rate erreicht wurde.
- Um einen optimalen Fluß über menschliches Stratum corneum bereitzustellen, war es auch nötig, eine ausreichende Konzentration an Cl–-Ionen für die Elektrodenreaktion in der Donorphase zur Verfügung zu stellen. Während sie die Elektrodenreaktion erhält, reduziert die Zugabe von Chloridsalzen jedoch die Löslichkeit von Rotigotin. Daher erwies sich eine Konzentration von Chloridsalzen von 1 bis 140 mmol/l, bevorzugt 50 bis 100 mmol/l, bevorzugter 60 bis 80 mmol/l, als optimal.
- Die Rotigotinkonzentration kann gemäß den Bedürfnissen des Patienten und dem zum Erhalten eines therapeutischen Effekts bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit benötigten Fluß variiert werden. Für eine optimale Leistungsfähigkeit ist sie jedoch bevorzugt zumindest 0,5 mg/ml, bevorzugter 0,5 mg/ml bis 3 mg/ml.
- Alle Chloridsalze, die pharmazeutisch annehmbar sind, können in der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Chloridsalz aus NaCl, Triethylammoniumchlorid und Tributylammoniumchlorid ausgewählt. Triethylammoniumchlorid und Tributylammoniumchlorid sind besonders bevorzugt, da sie zu höheren Flüssen von Rotigotin führen.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung, die als die Donorphase der iontophoretischen Vorrichtung verwendet wird, Rotigotin in einer Konzentration von 0,5 bis 3 mg/ml und zumindest eines aus Triethylammoniumchlorid und Tributylammoniumchlorid in einer Konzentration von 60 bis 80 mmol/l, wobei die Donorphase einen pH von 4,5 bis 5,5 hat.
- In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer iontophoretischen Vorrichtung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bereit, wobei die iontophore tische Vorrichtung, die eine Zusammensetzung umfaßt, die Rotigotin und zumindest ein Chloridsalz in einer Konzentration von 1 bis 140 mmol/l umfaßt, wobei die Zusammensetzung einen pH von 4 bis 6,5 hat, auf die Haut eines Patienten, der sie benötigt, aufgebracht wird.
- Jede herkömmliche iontophoretische Vorrichtung kann in der Erfindung verwendet werden. Solche iontophoretischen Vorrichtungen sind z.B. in V. Nair, O. Pillai, R. Poduri, R. Panchagnula, "Transdermal Iontophoresis, Part I: Basic Principles and Considerations", Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151 beschrieben.
- Die während der Iontophorese eingesetzte Stromdichte kann gemäß den Bedürfnissen des Patienten variiert werden und wird von der iontophoretischen Vorrichtung und der verwendeten Zusammensetzung abhängen. Ein geeigneter Strom kann durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Im allgemeinen wird eine geeignete Stromdichte im Bereich von bevorzugt 200 bis 500 μA/cm2 liegen.
- Beispiel 1
- Iontophoretische in-vitro-Studien zur Verabreichung von Rotigotin wurden mit einer Dreikammerdurchfluß-Diffusionszelle, wie von R. van der Geest et al. (R. van der Geest, M. Danhof, H.E. Boddé, "Validation and testing of a new iontophoretic continuous flow through transport cell", J. Control. Release (1998), 51, 85-19) beschrieben, durchgeführt. Auf beiden Seiten des Akzeptorkompartments befand sich menschliches Stratum corneum (SC). Eine Dialysemembran mit einem 5.000 Da Cut-off wurde als Trägermembran verwendet. Das Volumen der Außenkammern war ungefähr 2 ml, während das Volumen des Akzeptorkompartments 0,54 ml betrug. Die zwei Außenkammern enthielten die Silberplatten- (Anode) oder Silber/Silberchlorid (Kathode)-Triebelektroden. Die Donorphase bestand aus Rotigotinlösung gepuffert mit 5 mM Citratpuffer (2,1 mM Natriumcitratdihydrat und 2,9 mM Zitronensäure).
- Unter Verwendung dieses Aufbaus, einem pH in der Donorkammer von 5, einer Stromdichte von 500 μA/cm2, einem pH in der Akzeptorkammer von 7,4 einer Temperatur von 20°C und einer NaCl-Konzentration in der Donorkammer von 70 mmol/l wurde der Fluß von Rotigotin für unterschiedliche Arzneistoffkonzentrationen in der Donorphase gemessen.
-
- Beispiel 2
- Unter Verwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 und einer Konzentration von Rotigotin von 1,4 mg/ml (3,98 mM), einem pH in der Donorkammer von 5, einer Stromdichte von 500 μA/cm2, einem pH in der Akzeptorkammer von 7,4 und einer Temperatur von 20°C, aber unter Ersatz von NaCl durch Triethylammoniumchlorid (TEACl) oder Tributylammoniumchlorid (TBACl) wurde der Einfluß der unterschiedlichen Kationen auf den Fluß bewertet. Die Konzentration der Chloridsalze in der Donorlösung war 70 mmol/l.
-
- Beispiel 3
- Unter Verwendung einer ähnlichen Vorgehensweise und der gleichen Parameter wie in Beispiel 2 wurde der Einfluß der Reduktion des pHs in der Akzeptorkammer von 7,4 auf 6,2 für unterschiedliche Chloridsalze bewertet. Die Konzentration der Chloridsalze in der Donorkammer betrug 70 mmol/l.
-
Claims (8)
- Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend Rotigotin und zumindest ein pharmazeutisch annehmbares Chloridsalz in einer Konzentration von 1 bis 140 mmol/l, wobei die Zusammensetzung einen pH von 4 bis 6,5 hat, für die Herstellung einer iontophoretischen Vorrichtung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Konzentration von Rotigotin zumindest 0,5 mg/ml ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Konzentration von Rotigotin 0,5 bis 3 mg/ml ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das pharmazeutisch annehmbare Chloridsalz aus NaCl, Triethylammoniumchlorid und Tributylammoniumchlorid ausgewählt wird.
- Verwendung gemäß Anspruch 4, worin das pharmazeutisch annehmbare Chloridsalz Triethylammoniumchlorid oder Tributylammoniumchlorid ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Konzentration des pharmazeutisch annehmbaren Chloridsalzes 60 bis 80 mmol/l ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Zusammensetzung in der Donorphase der iontophoretischen Vorrichtung verwendet wird.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Zusammensetzung in der Donorphase der iontophoretischen Vorrichtung Rotigotin in einer Konzentration von 0,5 bis 3 mg/ml und zumindest eines von Triethylammoniumchlorid und Tributylammoniumchlorid in einer Konzentration von 60 bis 80 mmol/l umfaßt, worin der pH der Donorphase 4,5 bis 5,5 ist.
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