RU2339372C2 - Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона - Google Patents

Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона Download PDF

Info

Publication number
RU2339372C2
RU2339372C2 RU2005114749/15A RU2005114749A RU2339372C2 RU 2339372 C2 RU2339372 C2 RU 2339372C2 RU 2005114749/15 A RU2005114749/15 A RU 2005114749/15A RU 2005114749 A RU2005114749 A RU 2005114749A RU 2339372 C2 RU2339372 C2 RU 2339372C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rotigotine
disease
parkinson
concentration
chloride
Prior art date
Application number
RU2005114749/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005114749A (ru
Inventor
Ханс-Михаэль ВОЛЬФФ (DE)
Ханс-Михаэль ВОЛЬФФ
Йоханна Алтье БАУВСТРА (NL)
Йоханна Алтье БАУВСТРА
Гай Линг ЛИ (GB)
Гай Линг ЛИ
Ахмад Харис НЮГРОХО (NL)
Ахмад Харис НЮГРОХО
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32309357&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2339372(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of RU2005114749A publication Critical patent/RU2005114749A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2339372C2 publication Critical patent/RU2339372C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Abstract

Предложено применение композиции, включающей ротиготин в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л, где данная композиция имеет рН от 4 до 6,5, для заправки устройства для ионофореза для лечения болезни Паркинсона, где плотность тока, используемого во время ионофореза, находится в диапазоне от 200 до 500 мкА/кв.см, и соответствующий способ лечения. Изобретение обеспечивает более высокий поток ротиготина через роговой слой (stratum corneum) человека, чем поток, получаемый ранее с использованием общепринятых систем пассивной диффузии, и значительно большие концентрации ротиготина в плазме крови больных болезнью Паркинсона (т.е. больные получают фармацевтически эффективные дозы). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к эффективному способу лечения или облегчения симптомов болезни Паркинсона, в котором используют ионофоретическую доставку агониста дофаминовых рецепторов ротиготина (МНН).
Предшествующий уровень техники
Полагают, что болезнь Паркинсона главным образом вызвана дегенерацией дофаминергических нейронов в черном веществе (substantia nigra). Это, в сущности, приводит к потере тонической секреции дофамина и связанной с дофамином модуляции нейрональной активности в хвостатом ядре (caudate nucleus) и, таким образом, к недостатку дофамина в некоторых участках мозга. Возникающий в результате дисбаланс нейромедиаторов ацетилхолина и дофамина в итоге приводит к симптомам, связанным с болезнью. Хотя обычно болезнь Паркинсона и считают расстройством двигательной системы, в настоящее время ее следует рассматривать как более сложное расстройство, которое включает как двигательную систему, так и не связанную с двигательной системой. Это истощающее заболевание характеризуется основными клиническими признаками, включающими тремор, брадикинезию, оцепенелость, дискинезию, нарушения походки и расстройства речи. У некоторых пациентов деменция может сопровождать эти симптомы. Вовлечение вегетативной нервной системы может вызывать ортостатическую гипотензию, пароксизмальные приливы крови, проблемы с терморегуляцией, запор и потерю контроля мочевого пузыря и сфинктера. Психологические расстройства, такие как потеря мотивации и депрессия, также могут сопровождать болезнь Паркинсона.
Болезнь Паркинсона является главным образом болезнью среднего возраста и старше, и она в равной степени поражает и мужчин, и женщин. Наивысшая частота встречаемости болезни Паркинсона находится в возрастной группе старше 70 лет, где болезнь Паркинсона существует у 1,5-2,5% данной популяции. Средний возраст начала заболевания составляет от 58 до 62 лет, и у большинства пациентов болезнь Паркинсона развивается в возрасте от 50 до 79 лет. В одних только Соединенных Штатах имеется приблизительно 800000 человек с болезнью Паркинсона.
Ранняя двигательная недостаточность при болезни Паркинсона может быть обнаружена по начинающейся дегенерации клеток, высвобождающих дофамин из черного вещества (nigral). Такая дегенерация нейронов вызывает дефект в дофаминергическом пути, который связывает черное вещество (substantia nigra) с полосатым телом (striatum). По мере прогрессирования болезни могут развиться стойкие двигательные, вегетативные и психические отклонения, что подразумевает, что имеет место прогрессирующая дегенерация стриарных рецепторных механизмов.
Клинический диагноз болезни Паркинсона основан на присутствии характерных физических симптомов. Как известно, болезнь в начале является постепенной, медленно прогрессирующей и вариабельной в клиническом проявлении. Данные свидетельствуют о том, что перед появлением симптомов содержание дофамина в полосатом теле снижается до уровней на 20% ниже обнаруживаемых у соответствующих по возрасту контролей.
Лечение болезни Паркинсона ограничивалось попыткой использовать, среди прочего, L-допа (леводопа), который все еще является золотым стандартом для терапии болезни Паркинсона. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер в виде предшественника дофамина и затем превращается в мозге в дофамин. L-допа улучшает симптомы болезни Паркинсона, но может вызывать сильные побочные эффекты. Кроме того, лекарство имеет тенденцию к потере его эффективности после первых двух-трех лет лечения. После пяти-шести лет только у 25-50% пациентов поддерживается улучшение.
Кроме того, основным недостатком используемых в настоящее время терапий болезни Паркинсона является возможное проявление «синдрома колебаний», приводящего к условиям «все или ничего», характеризующимся чередованием периодов «включения» подвижности с дискинезиями и периодов «выключения» с гипокинезией или акинезией. Пациенты, которые демонстрируют непредсказуемые или непостоянные явления «включения-выключения» при пероральной терапии против болезни Паркинсона, имеют предсказуемую благоприятную реакцию на внутривенное введение L-допы и других агонистов дофамина, что свидетельствует о том, что колебания в концентрации лекарства в плазме ответственны за явления «включения-выключения». Частоту колебаний «включения-выключения» также улучшали путем непрерывных инфузий агонистов дофаминовых рецепторов апоморфина и лизурида. Однако этот способ введения является неудобным. Поэтому другие способы введения, обеспечивающие более постоянный уровень в плазме, такие как местное введение, являются полезными и предлагались в прошлом.
Как было упомянуто выше, один подход при лечении болезни Паркинсона включает агонисты дофаминовых рецепторов. Агонисты дофаминовых рецепторов (иногда также называемые дофаминовыми агонистами) представляют собой вещества, которые, являясь структурно отличными от дофамина, связываются с различными подтипами дофаминовых рецепторов и запускают эффекты, которые сравнимы с эффектами дофамина. Ввиду сниженных побочных эффектов полезно, когда эти вещества избирательно связываются с подгруппой дофаминовых рецепторов, например D2-рецепторами.
Одним из агонистов дофаминовых рецепторов, который использовали для лечения симптомов болезни Паркинсона, является ротиготин. Его главным образом тестировали в форме его гидрохлорида. Ротиготин представляет собой международное непатентованное наименование (МНН) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталенол, имеющего структуру, показанную ниже
Figure 00000001
Ранее было известно введение ротиготина с помощью пассивных трансдермальных терапевтических систем (ТТС). Такие пассивные трансдермальные терапевтические системы для введения ротиготина описаны, например, в WO 94/07568 и WO 99/49852. Однако поток ротиготина, получаемый при использовании этих пассивных трансдермальных терапевтических систем, не всегда является достаточным для всех пациентов.
Другим агонистом дофамина, который использовали при лечении болезни Паркинсона, является R-апоморфин. R-апоморфин представляет собой международное непатентованное наименование (МНН) соединения (R)-5,6,6а,7-тетрагидро-6-метил-4Н-дибензохинолин-11,12-диол, имеющего структуру, показанную ниже
Figure 00000002
Ранее было описано несколько подходов для разработки системы ионофоретического введения R-апоморфина (смотри, например, R.van der Geest, M.Danhof, H.E.Bodde «lontophoretic Delivery of Apomorphine: In Vitro Optimization and Validation», Pharm. Res. (1997), 14, 1797-1802; M.Danhof, R.van der Geest, T.van Laar, H.E.Bodde «An integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson's disease», Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 33, 253-263). Однако, несмотря на эти усилия, смогли получить только концентрации у нижней границы диапазона терапевтической концентрации от 1,4 до 10,7 нг/мл.
Еще одним антагонистом дофамина является гидрохлорид ропинирола. Ропинирол (МНН) представляет собой (4-[2-дипропиламино)этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он), имеющий структуру, показанную ниже
Figure 00000003
Хотя ионофоретическое введение ропинирола считали осуществимым, оказалось возможным только получение потоков у нижней границы терапевтического диапазона (смотри A.Luzardo-Alvarez, М.В.Delgado-Charro, J.Blanco-Mendez, «lontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride: Effect of Current Density and Vehicle Formulation», Pharmaceutical Research (2001), 18(12), 1714-1720).
Многим пациентам необходимы концентрации, которые значительно выше, чем концентрации, возможные при ионофоретической доставке апоморфина или ропинирола.
Принимая во внимание широкий ряд симптомов болезни Паркинсона и ее особую тяжесть, существует острая потребность в способе, который позволяет регулировать поток ротиготина через кожу и в то же время обеспечивает постоянную рецепторную стимуляцию дофаминовых рецепторов пациентов с болезнью Паркинсона. Предпочтительно такая система также должна обеспечивать более высокие потоки ротиготина, чем потоки, достигаемые при помощи пассивных трансдермальных систем доставки.
Принимая во внимание удручающий опыт с ионофоретической доставкой апоморфина, неожиданно оказалось, что ионофоретическая доставка ротиготина смогла обеспечить уровни ротиготина в плазме, которые не только являются более высокими, чем уровни при использовании общепринятых систем пассивной диффузии, но и фактически находятся в диапазоне, который обеспечивает доставку фармацевтически эффективных дозировок лекарства. Результаты, полученные при использовании этого изобретения, дают возможность обоснованного предположения того, что может быть обеспечено эффективное лечение болезни Паркинсона. Следует понимать, что термин «лечение» в контексте этой заявки означает указание скорее на лечение или облегчение симптомов болезни Паркинсона, чем на реальное лечение причинного фактора, приводящее к полному исцелению.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложено применение композиции, включающей ротиготин и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л, где данная композиция имеет рН от 4 до 6,5, для заправки устройства для ионофореза для лечения болезни Паркинсона.
Ионофорез представляет собой введение различных ионов в кожу при помощи электричества. По сравнению с пассивной трансдермальной доставкой ионофорез обеспечивает несколько преимуществ, которые полезны при лечении болезни Паркинсона:
- он позволяет программировать поток с необходимой терапевтической скоростью путем регулирования электрического тока, и
- он обеспечивает быстрое начало или прекращение введения лекарственного средства, если необходимо, просто путем включения или выключения системы ионофоретической доставки.
Так как ионофоретический поток подвержен влиянию нескольких параметров, для достижения оптимального потока важно отдельно оптимизировать эти параметры.
Неожиданно было обнаружено, что при использовании композиции, имеющей рН от 4 до 6,5 и содержащей ротиготин и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л в донорной камере устройства для ионофореза, смогли достичь потоков полностью в пределах терапевтического диапазона.
Снижая концентрацию электролита в донорном отсеке, оказалось возможным достичь целевого ионофоретического потока при более низкой плотности электрического тока или увеличить трансдермальную дозу на единицу площади.
Во время исследований, проведенных для оценки возможности ионофоретической доставки ротиготина, было обнаружено, что растворимость ротиготина снижается при увеличении рН. Однако, к удивлению, было обнаружено, что терапевтически релевантная скорость достигается в интервале рН от 4 до 6,5 при очень низких концентрациях ротиготина.
Для обеспечения оптимального потока через роговой слой (stratum corneum) человека также было необходимо обеспечить достаточную концентрацию ионов Cl- для электродной реакции в донорной фазе. Однако, поддерживая электродную реакцию, добавление хлоридных солей снижает растворимость ротиготина. Таким образом, оптимальной оказалась концентрация хлоридных солей от 1 до 140 ммоль/л, предпочтительно от 50 до 100 ммоль/л, более предпочтительно от 60 до 80 ммоль/л.
Концентрацию ротиготина можно изменять в соответствии с потребностями пациента и потоком, необходимым для получения терапевтического эффекта при лечении болезни Паркинсона. Однако для оптимального действия предпочтительно использовать по меньшей мере 0,5 мг/мл, более предпочтительно от 0,5 мг/мл до 3 мг/мл.
Все хлоридные соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в композиции по данному изобретению. В предпочтительном воплощении данного изобретения хлоридная соль выбрана из NaCl, хлорида триэтиламмония и хлорида трибутиламмония. Хлорид триэтиламмония и хлорид трибутиламмония особенно предпочтительны, так как они приводят к более высоким потокам ротиготина.
В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения композиция, которую используют в качестве донорной фазы устройства для ионофореза, содержит ротиготин в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл и по меньшей мере один из хлорида триэтиламмония и хлорида трибутиламмония в концентрации от 60 до 80 ммоль/л, причем донорная фаза имеет рН от 4,5 до 5,5.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Паркинсона, при котором на кожу нуждающегося в этом пациента прикладывают устройство для ионофореза, которое содержит композицию, включающую ротиготин и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л, где данная композиция имеет рН от 4 до 6,5.
Любое общепринятое устройство для ионофореза может быть использовано в данном изобретении. Такие устройства для ионофореза описаны, например, в V.Nair, О.Pillai, R.Poduri, R.Panchagnula, «Transdermal Iontophoresis. Part I: Basic Principles and Considerations» Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. (1999), 21(2), 139-151.
Плотность тока, используемая во время ионофореза, может варьировать в соответствии с нуждами пациента и будет зависеть от устройства для ионофореза и композиции, которые используют. Подходящий электрический ток может быть определен лечащим врачом. В общем, подходящая плотность тока будет находиться предпочтительно в диапазоне от 200 до 500 мкА/см2.
Пример 1
Ионофоретические исследования in vitro по введению ротиготина проводили с использованием трехкамерных проточных диффузионных ячеек, как описано R.van der Geest et al. (R.van der Geest, M.Danhof, H.E.Bodde. Validation and testing of a new iontophoretic continuous flow through transport cell. J. Control. Release (1998), 51, 85-19). Stratum corneum (SC) человека поместили на обе стороны акцепторного отсека. В качестве поддерживающей мембраны использовали диализную мембрану, имеющую порог отсечения 5000 Да. Объем наружных камер составлял приблизительно 2 мл, тогда как объем акцепторного отсека составлял 0,54 мл. Две наружные камеры содержали серебряную пластинку (анод) или серебро/хлорид серебра (катод) движущие электроны. Донорная фаза состояла из раствора ротиготина, забуференного 5 мМ цитратным буфером (2,1 мМ дигидрата цитрата натрия и 2,9 мМ лимонной кислоты).
Используя такую установку, рН 5 в донорной камере, плотность тока 500 мкА/см2, рН 7,4 в акцепторной камере, температуру 20°С и концентрацию NaCl в донорной камере 70 ммоль/л, измерили поток ротиготина при различных концентрациях лекарства в донорной фазе.
Конц. ротиготина (мг/мл) (Донорный раствор) Конц. ротиготина (мМ) (Донорный раствор) Поток (нмоль/см2/ч) ротиготина
0,5 1,4 22,9
1,0 2,8 30,2
1,4 3,98 53,2
Пример 2
Используя методику, подобную описанной в Примере 1, и концентрацию ротиготина 1,4 мг/мл (3,98 мМ), рН 5 в донорной камере, плотность тока 500 мкА/см2, рН 7,4 в акцепторной камере и температуру 20°С, но замещая хлорид триэтиламмония (TEACl) или хлорид трибутиламмония (TBACl) на NaCl, оценили влияние различных катионов на поток. Концентрация хлоридных солей в донорном растворе составляла 70 ммоль/л.
Источник со-ионов Поток (нмоль/см2/ч) ротиготина
NaCl 53,2
TEACl 72,8
TBACl 62,0
Пример 3
Используя подобную методику и те же самые параметры, как в Примере 2, оценили влияние снижения рН в акцепторной камере от 7,4 до 6,2 для различных хлоридных солей. Концентрация хлоридных солей в донорном растворе составляла 70 ммоль/л.
Источник со-ионов Поток (нмоль/см2/ч) ротиготина
NaCl 58,9
TEACl 43,2
TBACl 76,5

Claims (8)

1. Применение композиции, включающей ротиготин в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л, где данная композиция имеет рН от 4 до 6,5, для заправки устройства для ионофореза для лечения болезни Паркинсона, где плотность тока, используемого во время ионофореза, будет находиться в диапазоне от 200 до 500 мкА/см2.
2. Применение по п.1, где концентрация ротиготина составляет по меньшей мере 0,5 мг/мл.
3. Применение по любому из пп.1 или 2, где хлоридная соль выбрана из NaCl, хлорида триэтиламмония и хлорида трибутиламмония.
4. Применение по п.3, где хлоридная соль представляет собой хлорид триэтиламмония или хлорид трибутиламмония.
5. Применение по п.1, где концентрация хлоридной соли составляет от 60 до 80 ммоль/л.
6. Применение по п.1, где композицию используют в донорной фазе указанного устройства для ионофореза.
7. Применение по п.1, где композиция в донорной фазе указанного устройства для ионофореза содержит ротиготин в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл и по меньшей мере один из хлорида триэтиламмония и хлорида трибутиламмония в концентрации от 60 до 80 ммоль/л, где рН донорной фазы составляет от 4,5 до 5,5.
8. Способ лечения болезни Паркинсона, отличающийся тем, что на кожу нуждающегося в этом пациента прикладывают устройство для ионофореза, которое содержит композицию, включающую ротиготин в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл и по меньшей мере одну хлоридную соль в концентрации от 1 до 140 ммоль/л, где данная композиция имеет рН от 4 до 6,5, где плотность тока, используемого во время ионофореза, будет находиться в диапазоне от 200 до 500 мкА/см2.
RU2005114749/15A 2002-12-02 2003-11-21 Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона RU2339372C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02026871.0 2002-12-02
EP02026871A EP1426049B1 (en) 2002-12-02 2002-12-02 Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008121750/15A Division RU2478383C2 (ru) 2002-12-02 2008-05-30 Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005114749A RU2005114749A (ru) 2006-01-20
RU2339372C2 true RU2339372C2 (ru) 2008-11-27

Family

ID=32309357

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005114749/15A RU2339372C2 (ru) 2002-12-02 2003-11-21 Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона
RU2008121750/15A RU2478383C2 (ru) 2002-12-02 2008-05-30 Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008121750/15A RU2478383C2 (ru) 2002-12-02 2008-05-30 Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7632859B2 (ru)
EP (2) EP1426049B1 (ru)
JP (1) JP2006514937A (ru)
KR (1) KR101168431B1 (ru)
CN (1) CN100333723C (ru)
AT (2) ATE295726T1 (ru)
AU (1) AU2003294718B2 (ru)
BR (1) BR0316947A (ru)
CA (1) CA2505040C (ru)
CY (1) CY1106256T1 (ru)
DE (2) DE60204229T2 (ru)
DK (2) DK1426049T3 (ru)
ES (2) ES2239196T3 (ru)
HK (2) HK1065706A1 (ru)
IL (1) IL168387A (ru)
MX (1) MXPA05005462A (ru)
NO (1) NO335491B1 (ru)
NZ (1) NZ540190A (ru)
PL (1) PL219696B1 (ru)
PT (2) PT1426049E (ru)
RU (2) RU2339372C2 (ru)
SI (2) SI1426049T1 (ru)
WO (1) WO2004050083A1 (ru)
ZA (1) ZA200503750B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
ME02275B (me) * 2007-11-28 2016-02-20 Ucb Pharma Gmbh Polimorfni oblik rotigotina
DE102008010223A1 (de) 2008-02-20 2009-08-27 Wash Tec Holding Gmbh Reinigungsvorrichtung
DE202008002377U1 (de) 2008-02-20 2009-06-25 Washtec Holding Gmbh Reinigungsvorrichtung
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
DK2515887T3 (en) 2009-12-22 2018-09-17 Ucb Biopharma Sprl Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
EP2559435A1 (en) 2011-08-19 2013-02-20 UCB Pharma GmbH Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
BR112015032929B1 (pt) 2013-07-03 2022-08-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema terapêutico transdérmico com componente eletrônico e métodos de produção de um sistema terapêutico transdérmico
US11633367B2 (en) 2014-05-20 2023-04-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
WO2015177209A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
US9956201B2 (en) 2014-07-21 2018-05-01 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms
CN109415335B (zh) * 2016-07-21 2020-06-05 山东绿叶制药有限公司 罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5108991A (en) * 1975-06-19 1992-04-28 Whitby Research, Inc. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4996226A (en) * 1984-08-13 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammels
EP0257086B1 (en) * 1986-01-31 1993-01-20 WHITBY RESEARCH, Inc. Skinpenetration enhancing compositions
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5142044A (en) * 1986-04-23 1992-08-25 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4801586A (en) * 1986-04-23 1989-01-31 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5073544A (en) * 1986-08-15 1991-12-17 Whitby, Inc. Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
US4917896A (en) * 1986-08-15 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5118845A (en) * 1986-09-29 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Penetration enhancer for transdermal delivery of systemic agents
US4808414A (en) * 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5273757A (en) * 1987-09-01 1993-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof
US5071645A (en) * 1987-10-19 1991-12-10 Ppg Industries, Inc. Process of producing an active agent delivery device
ES2032570T3 (es) * 1987-11-20 1993-02-16 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Derivados antiparkinson de ergolina. (reserva del art. 167.2 cpe).
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5472946A (en) 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
DE3827561C1 (ru) * 1988-08-13 1989-12-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
US5234945A (en) * 1989-05-09 1993-08-10 Whitby Research, Inc. Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist
US5252335A (en) * 1989-07-12 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of lisuride
US5091186A (en) * 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US5271940A (en) * 1989-09-14 1993-12-21 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal delivery device having delayed onset
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5151446A (en) * 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
AU658134B2 (en) * 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5147916A (en) * 1990-02-21 1992-09-15 Dow Corning Corporation Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive composition and related methods and articles
US5246997A (en) * 1990-02-21 1993-09-21 Dow Corning Corporation Method of making a hot-melt silicone pressure sensitive adhesive-coated substrate
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US6086905A (en) * 1991-03-21 2000-07-11 Peck; James V. Topical compositions useful as skin penetration barriers
US5273756A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
US5234690A (en) * 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273755A (en) * 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
US5225198A (en) * 1991-08-27 1993-07-06 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines
WO1993003697A1 (en) * 1991-08-27 1993-03-04 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal formulations for administering prazosin
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5308625A (en) * 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5989586A (en) * 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
DE4301781C2 (de) * 1993-01-23 1995-07-20 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
WO1995001767A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Cygnus Therapeutic Systems Monolithic matrix transdermal delivery system
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
ATE211655T1 (de) * 1993-09-22 2002-01-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Iontophoresematrix
US5771890A (en) * 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5670501A (en) * 1994-09-01 1997-09-23 Discovery Therapeutics, Inc. N-substituted 9-alkyladenines
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
US5532278A (en) * 1995-01-31 1996-07-02 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin
US5677346A (en) * 1995-01-31 1997-10-14 Sepracor, Inc. Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin
FR2732223B1 (fr) * 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
JP3534775B2 (ja) * 1995-06-07 2004-06-07 オーソ―マクニール ファーマシューティカル，インコーポレイテッド １７−デアセチルノルゲスチマートを単独でまたはエストロゲンと組み合わせて投与するための経皮パッチおよび方法
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) * 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
US6063398A (en) * 1995-09-20 2000-05-16 L'oreal Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6221627B1 (en) * 1997-02-24 2001-04-24 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor
US5879701A (en) * 1997-02-28 1999-03-09 Cygnus, Inc. Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents
US6242572B1 (en) * 1997-05-13 2001-06-05 Smithkline Beecham Corporation Human G protein coupled lysophosphatidic acid receptor
US6514530B2 (en) * 1997-09-09 2003-02-04 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19814083C2 (de) * 1998-03-30 2002-02-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen
JP3507437B2 (ja) * 1998-05-13 2004-03-15 シグナス， インコーポレイテッド 経皮サンプリング系のための収集アセンブリ
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE69913153D1 (de) * 1998-09-17 2004-01-08 Cygnus Therapeutic Systems Gerät zum zusammendrücken einer gel/sensor-einheit
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
US6218421B1 (en) * 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
DE19938825A1 (de) * 1999-08-19 2001-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Wirkstoffkombination mit Clonidin
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
DE19940238A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten
NZ519069A (en) * 1999-11-29 2004-06-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic systems having improved stability and their production
US20020110585A1 (en) * 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE10060550C1 (de) * 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR20050045946A (ko) * 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
JP4288263B2 (ja) * 2002-10-25 2009-07-01 コレジウム ファーマシューティカル， インク． ｐ−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法
US9102726B2 (en) * 2002-12-04 2015-08-11 Argos Therapeutics, Inc. Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
WO2005070428A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
КОМАРОВА Л.А. и др. Сочетанные методы физиотерапии. - Рига: Зинатне, 1986, с.9-12, 16-17. Трансдермальные терапевтические системы. Опубликовано в журнале Качественная клиническая практика 1/2001 [on line] [найдено 05.07.2007.] найдено из Интернет:http://medi.ru/doc/991011.htm. реферат Entrez PubMed: Li G.L. et al. Lontophoretic delivery of apomorphine in vitro: physicochemic considerations. Pharm Res. 2001 Nov; 18(11):1509-13 [on line] PMID: 11758756 [найдено 05.07.2007]. ЭНЦИКЛОПЕДИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ МЕДИЦИНСКИХ ТЕРМИНОВ. - М.: Медицина, 2001, с.908, статья «электрофорез лекарственный». *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003294718B2 (en) 2008-07-31
EP1426049A1 (en) 2004-06-09
IL168387A (en) 2009-05-04
CN100333723C (zh) 2007-08-29
JP2006514937A (ja) 2006-05-18
NZ540190A (en) 2007-03-30
US7632859B2 (en) 2009-12-15
EP1567146B1 (en) 2006-10-18
MXPA05005462A (es) 2005-07-25
PT1567146E (pt) 2007-01-31
DE60309203D1 (de) 2006-11-30
ES2239196T3 (es) 2005-09-16
DK1426049T3 (da) 2005-08-22
WO2004050083A1 (en) 2004-06-17
CY1106256T1 (el) 2011-06-08
ATE342719T1 (de) 2006-11-15
US20040116537A1 (en) 2004-06-17
RU2005114749A (ru) 2006-01-20
SI1567146T1 (sl) 2007-02-28
DE60309203T2 (de) 2007-08-23
DE60204229T2 (de) 2006-02-02
RU2478383C2 (ru) 2013-04-10
PL377575A1 (pl) 2006-02-06
DK1567146T3 (da) 2007-02-19
NO335491B1 (no) 2014-12-22
EP1426049B1 (en) 2005-05-18
ZA200503750B (en) 2006-11-29
ES2273062T3 (es) 2007-05-01
SI1426049T1 (en) 2005-08-31
BR0316947A (pt) 2005-10-18
HK1079108A1 (en) 2006-03-31
PL219696B1 (pl) 2015-06-30
HK1065706A1 (en) 2005-03-04
NO20052959L (no) 2005-06-16
EP1567146A1 (en) 2005-08-31
CA2505040A1 (en) 2004-06-17
RU2008121750A (ru) 2009-12-20
DE60204229D1 (de) 2005-06-23
KR101168431B1 (ko) 2012-07-25
CN1720041A (zh) 2006-01-11
KR20050086886A (ko) 2005-08-30
ATE295726T1 (de) 2005-06-15
AU2003294718A1 (en) 2004-06-23
PT1426049E (pt) 2005-09-30
CA2505040C (en) 2012-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2339372C2 (ru) Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона
US9034914B2 (en) Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
US9421356B2 (en) Transdermal methods and systems for the delivery of corticosteroid compounds
US9592291B2 (en) Methods for iontophoretically treating nausea and migraine
US10632195B2 (en) Pharmaceutical device for electric-field assisted administration of Tapentadol and method of administering Tapentadol with same
AU2008358027B2 (en) Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration
See et al. Iontophoresis-aided drug delivery into the eyeball via eyelid skin
ES2738633T3 (es) Sistema terapéutico transdérmico que contiene valentonina y su uso como medicamento

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20110713

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171122