JP2012530741A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012530741A JP2012530741A JP2012516573A JP2012516573A JP2012530741A JP 2012530741 A JP2012530741 A JP 2012530741A JP 2012516573 A JP2012516573 A JP 2012516573A JP 2012516573 A JP2012516573 A JP 2012516573A JP 2012530741 A JP2012530741 A JP 2012530741A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rotigotine
- salt
- iontophoresis
- acid
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
で示される化合物、ただし、ロチゴチン・HCl以外の化合物を提供することである。本発明は、Xn−が一価および/または多価のアニオンを含む、一般式Iの化合物に関する。一より多くの塩化され得る酸プロトンを有する特定の酸がある。例えば、クエン酸は3個のカルボキシル基を有し、そのすべてが、または一部がロチゴチン塩基により塩化され得る。かくして、本発明の製剤は、クエン酸二水素一ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチンまたはクエン酸三ロチゴチンあるいはロチゴチンのクエン酸塩の混合物を含みうる。同じことが、同様に、酒石酸、硫酸、リン酸等の他の酸付加塩にも適合する。
2. 電解質が塩化物塩である、実施態様1の医薬製剤。
3. 電解質がロチゴチン以外である、実施態様2の医薬製剤。
4. 電解質がNaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、塩化トリエチルアンモニウムおよび/または塩化トリブチルアンモニウムから選択される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
5. 塩化物塩の濃度が少なくとも約1ミリモル/lである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
6. 塩化物塩の濃度が約1−140ミリモル/lである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
7. 医薬製剤のpHが<6である、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
8. 医薬製剤のpHが<5である、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
9. 約4−6の範囲のpHの溶液を含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
10. 水溶液中飽和溶解度が約15−40℃で提供される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
12. 水溶液中飽和溶解度が約18−25℃で提供される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
13. ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の100%未満の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
14. ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の80%未満の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
15. ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の90%未満の量にて含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
16. さらに緩衝溶媒を含む、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
17. 緩衝液がクエン酸塩緩衝液である、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
18. ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩が、リン酸水素二ロチゴチン、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、および酒石酸水素ロチゴチンより選択される、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
19. ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩がリン酸二水素ロチゴチンである、上記した実施態様のいずれかの医薬製剤。
20. 経皮デリバリーシステムにて適用するための上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
22. 経皮デリバリーシステムにて適用するための使用であって、該システムがイオントフォレーゼシステムである、上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
23. 製剤がドナー相にて使用される、上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
24. 経皮投与にて電流を適用する工程の間に、エレクトロ輸送装置が定常および/または可変電流をデリバーすることができる、実施態様21ないし23の医薬製剤の使用。
25. イオントフォレーゼ装置がパルス型または持続型投与を提供する、実施態様21ないし24の医薬製剤の使用。
26. pH6でロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも13マイクロモル/mlの濃度で、そのフラックスが少なくとも43μg/cm2/時間であり、および/またはpH5.5でロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも31マイクロモル/mlの濃度で、そのフラックスが少なくとも47.9μg/cm2/時間であり、および/またはpH5でロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩の少なくとも22マイクロモル/mlの濃度で、そのフラックスが少なくとも37μg/cm2/時間であり、ここで上記した濃度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されているところの、実施態様20ないし25の医薬製剤の使用。
27. パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、パーキンソンプラス症候群、鬱病、線維筋痛および/またはパーキンソン随伴症状などのCNS障害を予防または治療するための上記した実施態様のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
28. 一般式I:
で示される化合物、ただし、ロチゴチン・HCl以外の化合物。
29. さらには、式Iの化合物が、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・臭化水素酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・p−トルエンスルホン酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・ヘミナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・酒石酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・クエン酸塩、ロチゴチン・メタンスルホン酸塩および(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・リン酸塩以外の化合物である、実施態様28の化合物。
30. Xn−がベンゼンスルホン酸、リン酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、アジピン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、フマル酸、コハク酸、硫酸、オロチン酸、1−ヒドロキシナフトエ酸の酸アニオンより選択される、実施態様28または29の化合物。
リン酸、硫酸、オロチン酸、1−ヒドロキシナフトエ酸、クエン酸および/または酒石酸の酸アニオンより選択される、実施態様28ないし30の化合物。
32. 式Iの化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様28ないし31の化合物。
33. 一般式II:
で示される化合物。
34. M+がNa+である、実施態様33の化合物。
35. 医薬として使用される、実施態様28ないし34の化合物。
36. CNS障害、パーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および/またはパーキンソン随伴症状の治療用医薬品を製造するための実施態様28ないし34のいずれかの化合物。
37. 実施態様28ないし34に記載の化合物を含む医薬製剤。
38. 経皮デリバリーシステムにて使用されるための、実施態様28ないし34のいずれかに記載の化合物の使用。
39. 経皮デリバリーシステムがパッチである、実施態様38の使用。
40. 経皮デリバリーシステムがイオントフォレーゼ装置である、実施態様38の使用。
42. CNS障害、パーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および/またはパーキンソン随伴症状の予防または治療用イオントフォレーゼの装置を製造するための、実施態様28ないし34のいずれかの一般式Iまたは式IIの少なくとも1の化合物またはその混合物、および任意の医薬上許容される電解質の使用。
43. イオントフォレーゼの装置が式Iの化合物またはその組成物あるいは式IIの化合物またはその組成物、および任意の医薬上許容される電解質を含有する、リザバーを有する、実施態様42の使用。
44. 式Iの化合物および任意の電解質を、水溶液またはゲルからなるビヒクルまたはキャリアに溶かす、実施態様42−43のいずれかの使用。
45. イオントフォレーゼ装置が、イオントフォレシスにより経皮投与に適用される場合に、ビヒクルまたはキャリアを皮膚より分離する膜を付加的に含有する、実施態様43または44の使用。
46. イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が一定電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様42−45の使用。
47. イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が可変電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様42−46の使用。
48. イオントフォレシスによる経皮投与の電流適用工程の間にイオントフォレーゼ装置が増加電流をデリバーすることを特徴とする、実施態様46または47の使用。
49. イオントフォレーゼ装置が約0.001ないし約1.0mA/cm2の濃度で電流密度をデリバーしうることを特徴とする、実施態様42−48の使用。
50. イオントフォレーゼ装置が約200ないし500μA/cm2の濃度で電流密度をデリバーしうることを特徴とする、実施態様49の使用。
52. pH5に緩衝させた溶液中の化合物の濃度は4.4mMないし47.5mMであり、および/またはpH5に緩衝させた溶液中の化合物の濃度はロチゴチン遊離塩基の1.4mg/mlないし15mg/mlに相当し、および/またはpH6に緩衝させた溶液中の化合物の濃度は4.4mMないし13.5mMであり、および/またはpH6に緩衝させた溶液中の化合物の濃度はロチゴチン遊離塩基の1.4mg/mlないし4.3mg/mlに相当する、実施態様42−51の使用。
53. 式Iの化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様42−52の使用。
54. 式Iの化合物がオロチン酸ロチゴチンである、実施態様42−52の使用。
55. 式Iの化合物が硫酸水素ロチゴチンである、実施態様42−52の使用。
56. 式IIの化合物がロチゴチンナトリウム塩である、実施態様42−51の使用。
57. イオントフォレシスが陽極で、約6未満のpHで行われる、実施態様42−55の使用。
58. イオントフォレシスが陰極で、少なくとも約7.5のpHで行われる、実施態様42−55または56の使用。
59. 皮膚を通して化合物をデリバリーするためのイオントフォレーゼシステムであって、(a)第一電極および第二電極、および一般式Iの化合物またはその製剤を含有するリザバー、および所望により第一および第二電極と電気連絡している医薬上許容される電解質を含む、皮膚に接着可能な経皮デリバリー装置、(b)電源を第一および第二電極と連結するための手段、および(c)所望によりリザバーを閉じる膜を含む、イオントフォレーゼシステム。
60. 化合物がリン酸二水素ロチゴチンである、実施態様59のイオントフォレーゼシステム。
62. 化合物が硫酸水素ロチゴチンである、実施態様59のイオントフォレーゼシステム。
63. イオントフォレーゼ装置をその必要とする患者の皮膚に塗布することで特徴付けられるパーキンソン病、線維筋痛、レストレスレッグ症候群、鬱病および/またはパーキンソン随伴症状などのCNS障害の治療または予防方法であって、該装置が一般式Iの化合物および所望により少なくとも1種の電解質を含む組成物からなり、該組成物が6未満のpHを有する;ただし、一般式Iの化合物は塩酸ロチゴチン以外である、方法。
64. 式Iおよび/または式IIの医薬上許容されるロチゴチン塩を患者に投与する方法であって、その必要とする患者の体表に実施態様1ないし27のいずれか一の製剤をイオントフォレーゼにて投与することを含む、方法。
ロチゴチンの医薬上許容される塩、例えばロチゴチンH3PO4の最大溶解度を、ロチゴチンHClの溶解度と比較するために、ロチゴチン塩の溶解度の試験を、ロチゴチンHClの溶解度を測定した、Nugrohoら(Pharm. Res. 21 (2004), 844-855)(出典明示により本願明細書の一部とする)に記載されているように実施した。簡単にいえば、ロチゴチン塩をNaClと共にまたはなしで(室温で)pH4.5および6の10mMクエン酸緩衝液に溶かした。その後で、連続振とうの下で少量の1M NaOHを添加して、その後でpHを測定することで、各溶液のpHが最初の緩衝値で安定化されるまで、各試験管のpH調節を変更して行った。各溶液をさらに48時間振とうさせ、その後で各溶液を遠心分離に付して濾過した。各溶液の濃度をHPLCで測定した。本願において使用される室温または外界温度は、18℃から25℃までの範囲、好ましくは約20℃が適用されると認識されるべきである。
輸送実験の前および最後に、ドナーおよびアクセプターコンパートメントのpHを測定した。イオントフォレーゼ輸送実験のサンプルはすべて、Supersher(登録商標)60 RP-selectB、75mm-4mmカラム(Merck KGaA、Darstadt, Germany)を用いるRP−HPLCで分析した。ロチゴチンをスキャンニング蛍光検出装置(Water(登録商標)474, Millipore, Milford, MA, USA)を276および302nmの励起および発光波長を用いて検出した。アセトアミノフェンをUV検出装置(Dual ramda Absorbance Detector 2487, Waters, Milford, USA)を用いて254nmの波長で検出した。濾過かつ脱気した移動相は60%H2O(v/v)、40%ACN(v/v)および0.05%メタンスルホン酸(v/v)を含有した。注入容量は50μLであり、流速を1.0mL/分にセットした。
受動およびイオントフォレーゼ輸送の間の定常状態フラックスを測定するために、輸送の累積フラックスを時間の関数としてプロットした。定常状態のフラックスを、透過ラグタイム法に従って、このプロットの傾斜の直線部分より推量した。すべてのデータを平均±標準偏差(s.d.)として表した。統計分析を2群だけを比較して行う、スチューデントt−試験を用いて行った。3またはそれ以上の群を比較して行う場合、1−ウェイのANOVA統計分析を遂行した。すべてのp−値は0.05未満であったならば、異なる群と比較するのに、ボンフェロニ(bonferonni)事後試験を適用した。すべての統計分析に、p<0.05の有意レベルを用いた。
ロチゴチンリン酸水素塩およびロチゴチン塩酸塩の溶解度
ロチゴチン塩酸塩(Ro・HClと略す)とロチゴチン・リン酸水素塩(ロチゴチン・H3PO4またはRo・H3PO4と略す)の最大溶解度を多くの溶媒でのpHの関数として試験した(表1)。Ro・H3PO4を所定の緩衝液に溶かし、それに水酸化ナトリウム溶液を添加することで形成された溶液のpHを標的値に調整した。添加する間に、ロチゴチンが沈殿し、それは飽和が達成されたことを示す。濾過溶液をHPLC分析に付すことで薬物をアッセイした。
カラム:Merck Supersher 60 RP-selectB、長さ:7.5cm、カラム内径:4mm、粒径:5μm
移動相:60%(v/v)水、40%(v/v)アセトニトリル、0.05%(v/v)メタンスルホン酸
流速:1.0ml/分
注入容量:収集フラクション:50μl、希釈ドナー溶液:4μl
カラム温度:外界温度
検出:蛍光、λex=276nm、λem=302nm
イオントフォレシス実験
実験の多くは以下の試験条件−標準条件(特記しない限り、これらの条件は個々の実施例にて使用される)に従って行った:
ドナー溶媒:クエン酸緩衝液(10mMクエン酸塩、表2を参照)、4g/lのNaClおよび23g/lのマンニトール、実験毎に示されるpH
循環水浴の温度:37℃
イオントフォレシスプロトコル:6時間:無電流、9時間:500μA/cm3、5時間:無電流
定常状態のフラックスの計算:時間間隔内で記録されたフラックス値からの平均値であり、各フラックスの値は多くて平均から10%しか逸脱しない範囲内にある。
pH5で緩衝させた、4つの異なる濃度のロチゴチン・H3PO4(4.4mM,9.5mM,22.2mMおよび47.5mM)の(i)に記載の輸送実験と同様に、pH6で緩衝させたロチゴチン・H3PO4(4.4および13.0mM)の輸送を調べた。すべての輸送実験をドナー相にて68mMのNaClの存在下で行った。
Fluxssと電流密度との間の関係を、単一の実験にて、pH5.5に緩衝させ、31.3mMのロチゴチン・H3PO4を含有する68mMのNaClの存在下で試験した。以下のプロトコルを用いた:6時間の受動+6時間の166μA/cm2+6時間の333μA/cm2+6時間の500μA/cm2+6時間の受動。ドナー濃度は、これらの条件下で、ロチゴチン・H3PO4の最大溶解度の90%であった。電流密度の増加はフラックスの顕著な増加をもたらし、電流を加えて6時間以内に定常状態に達した。0μA/cm2(受動相)、166μA/cm2、333μA/cm2および500μA/cm2は、各々、24.4±1.9ナノモル/cm2/時間、65.8±9.3ナノモル/cm2/時間、109.7±15.7ナノモル/cm2/時間および154.5±27.0ナノモル/cm2/時間のFluxssをもたらした。Fluxssおよび電流密度(R2=0.999)の間で優れた直線関係が観察され、輸送数を0.7%での相関性の傾斜から計算した。pH5.5で、68mMのNaClの存在下でのロチゴチン・H3PO4の輸送数をFluxssと0.7%での電流密度との間の関係の傾斜より推定した。その数はpH5でのロチゴチン・HCl(0.4%)の輸送数よりも多く、そのことはロチゴチン・H3PO4のドナー濃度がより高いことで説明され得る。
電流密度を以下に示す実験時間で変化させた:0−6時間:電流なし;6−12時間:167μA/cm2;12−18時間:333μA/cm2;18−24時間:500μA/cm2;24−30時間:電流なし。
表1に示されるように、塩化ナトリウムはロチゴチンリ遺産塩の溶解度に対して負の影響を与えず、かくしてドナー溶液に添加して陽極側に電気化学反応を供給することができる。
この見込みのある化合物のインビトロにおける経皮デリバリーを特徴付けかつ最適化した後、ロチゴチンのイオントフォレーゼのデリバリーのインビボでの可能性を薬動力学モデルを用いて一連の模倣にて評価した。最初の工程は、pH5で緩衝させた、ロチゴチン・H3PO4(47mM)のヒト角質層を通るインビトロにてイオントフォレーゼのデリバリーを駆動するパラメータを測定することである。Fluxssの値は透過ラグタイム法により推定される値とよく一致する。加えて、データモデリングの診断プロットは、このモデルはロチゴチン・H3PO4のインビトロでのイオントフォレーゼの輸送をうまく記載することを確認する。次の工程にて、文献に報告されているロチゴチンの見かけの薬物学的パラメータを、Fluxss、KRおよびtLの最良適合値と組み合わせてインビボにおける血漿中濃度を推定する。これらの模倣では、2つの異なるプロトコルを用いてロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリー(47mM、pH5)を24時間評価し、ロチゴチンの受動デリバリーと比較した。文献に示されるように、ロチゴチンの、24時間で2mgをデリバーすると判断される、10cm2のパッチの大きさの受動デリバリーは、16時間で215pg/mlの最大血漿中濃度(Cmax)をもたらした。図7に示されるように、24時間の350μA/cm2の電流密度を提供すること(プロトコル1)は、630pg/mlのCmaxをもたらすと考えられる。高いフラックスがイオントフォレシスで確立され得るだけでなく、さらに興味のあることに既に5時間で240pg/mlの血漿中濃度にも達し得る。従って、インビボでのロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーを、まず350μA/cm2の電流密度を5時間加え、その後で電流密度を150μA/cm2にまで下げ、その結果、19時間にわたって定常状態の血漿中濃度を維持する、プロトコル2を用いて模倣した。これらの模倣はパーキンソン病の症候性治療のために経皮受動拡散よりもイオントフォレシスと組み合わせたロチゴチンのイオントフォレーゼデリバリーの2つの極めて重要な利益を明示する。活性な経皮デリバリーのため、所望の濃度を得るための開始時間は顕著に減少させ得る。第二に、電流密度を調整することで、血漿中濃度を漸増することが可能であり、所望の投与計画に従ってデリバリーを個々に調整することも実施可能である。
一の利点は、ロチゴチン・HClの溶解度と比べて、ロチゴチン・H3PO4の溶解度の増加にあり、その結果として、最大イオントフォレーゼ輸送が増加する。pH5で、ロチゴチン・HClは80.2±14.4ナノモル/cm2/時間の最大イオントフォレーゼフラックスをもたらし、その一方でロチゴチン・H3PO4では135.8±12.5ナノモル/cm2/時間の最大イオントフォレーゼフラックスが得られた。このことは、HCl塩をH3PO4で置換することにより、最大フラックスが170%増加され得ることを意味する。高いフラックスとは別に、もう一つ別の実際の利点は、pH5で高ドナー濃度を用いた場合に確立され得る。計算では、24時間後に、135.8ナノモル/cm2/時間の最大フラックスを維持し、ドナー相のロチゴチン・H3PO4の量が35%減少することが明らかにされた。このドナー濃度の減少は定常状態のフラックスの10%減少だけをもたらし、高ドナー濃度では、高フラックスは長期間維持され得ることを示す。これらの結果を考慮して、ドナー溶液のpHを選択することで、輸送効率とドナー濃度の間のバランスを求めることが好ましい。一方で、pHを上げることで輸送効率を上げることが可能であるが、化合物のpH6での溶解度の制限が高濃度の使用を妨げることとなる。他方で、pH5では輸送効率は低いが、それにもかかわらず、ロチゴチン・H3PO4の高溶解度のため、高フラックスが長期間確立され得る。
ロチゴチン酸付加塩の一般的方法
ロチゴチン遊離塩基(6g)を外界温度(約20℃)でイソプロパノール(IPA)(24ml、4倍用量)に溶かし、800μlをバイアルに詰め、それに蓋をし、外界温度で1.5時間貯蔵した。該溶液を60℃に加熱し、ストック溶液(溶解度に応じて、H2OまたはTHF中で1当量)として酸を添加した。反応混合物を高温で10分間撹拌し、ついでゆっくりと外界温度にまで冷却した。外界温度で2時間後に、反応混合物の溶液を4℃で16時間貯蔵した。
ロチゴチン遊離塩基(500mg、1.58x10−3モル)を5mlの丸底フラスコに充填し、IPA(1.5ml、3倍)を外界温度で添加した。該溶液に、H3PO4(171mg、1.1当量)を固体として充填し、直ちに白色物質の凝集塊が形成された。白色物質の塊を破壊するのに、該反応混合物を外界温度で30分間撹拌し、超音波処理に付した。粉末を1時間撹拌し、固体を濾過して洗浄した。固体が潮解し始め、それを濾液に戻し、水(75μl)を添加した。反応混合物を55℃に加熱し、15分間保持し、外界温度に冷却した。撹拌することなく、外界温度で12日間静置した後、黄色溶液をガム状物よりデカントし、減圧下で濃縮し、白色/灰白色固体を得た。物質を真空下で2時間40℃でオーブン乾燥に付した。525mgの収量で非晶質固体として得、XRPD(図8)により分析した。非晶質であるため、回折図は参考に供され得ない。非結晶性サンプルにおいては、そのサンプル中の分子は配向性がランダムであり、したがってその振幅をより均一に広げ、その強度が大きく減少した、連続的フーリエスペクトルを有し、より重要なことは配向性情報を失うことである。結晶においては、分子は結晶内で同じ配向性を採用し、それに対して液体、粉末または非晶質においては、観察されるシグナルは可能性のある分子の配向性で平均化される。したがって、塩はさらに1H NMR(図9)(少量のIPAを含む)および最終分析(元素分析)により特徴化された。炭素および水素含量はDIN51721に従って測定された;リンおよびイオウはDIN EN 1189(光度計)に従って測定された:C51.3%、H6.96%、S6.75%、P8.17%。結果はすべて計算値に対応する。DSCは明快なシグナルを示さなかった。
クエン酸(1.74ml、1当量、THF中1M)を5mlの丸底フラスコに入れ、ロチゴチン遊離塩基(500mg、1.58mgx10−3モル)を少しずつ加えた。橙色の凝集塊が形成され、それが攪拌の邪魔をした。手で振盪させて、ゼラチン状物質をTHFに溶かしても、攪拌は依然として困難であった。H2O(87μl)を加え、反応混合物を50℃に5分間加熱し、ついで40℃にゆっくりと冷却した。この温度で、ヘプタン(5x200μl)を加え、濁点は得られず、そこで該反応混合物を外界温度に冷却した。油状ガムが16時間後に形成され、それをEt2Oでトリチュレートし、−20℃でさらに16時間貯蔵した。溶媒をデカントし、該ガムを外界温度とし、ついでトリチュレーションをn−ヘプタン、n−ペンタン、MtBEおよびEt2Oで行った。固体は得られなかった。該ガムを9日間外界温度で静置すると、ゆっくりと非晶質固体として固化し始め、XRPD(図10)で分析した。その塩を1H NMR(図11)でさらに特徴付けした。
ロチゴチン遊離塩基(100mg、3.17x10−4モル)をバイアルに詰め、IPA(30μl、3倍容量)を外界温度で添加した。ついで、該溶液を60℃に加熱し、L−酒石酸(630μl、THF中1M)を加え、該溶液を高温で10分間保持した。熱を取り除き、該溶液をゆっくりと冷却した。沈殿物は形成されず、それで該溶液を4℃で16時間貯蔵した。10日後に、該溶液を真空下で濃縮して油状物とし、それをEt2Oでトリチュレートした。該油状物を固化させ、1H NMR(図12)により酒石酸塩であることを確認した。
ロチゴチン遊離塩基(1.0g、3.170x10−3モル)を25mlの丸底フラスコに入れ、IPA(4ml)を添加した。すべての固体が溶解するまで、反応混合物を攪拌し、オロチン酸(490mg、1当量)を固体として添加した。懸濁液を外界温度で10分間攪拌し、ついで75℃に加熱した。ある程度の物質は溶けたが、完全な溶液ではなかった。75℃で10分後、加熱を止め、該反応混合物をゆっくりと1時間にわたって10℃に冷却した。55℃で、該反応混合物を16時間放置した。ついで、粉末と非常に硬い固体の混合物が存在する、該反応混合物を外界温度に冷却した。粉末を濾過し、硬い物質を手で破壊し、ついで濾過した。該固体をIPAで洗浄し、真空下、40℃で乾燥させた。1H NMRはオロチン酸塩を確認した(図13)。
ロチゴチン遊離塩基(100mg、3.17x10−4モル)をバイアルに詰め、IPA(300μl、3倍容量)を外界温度で添加した。ついで、該溶液を60℃に加熱し、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(napthoic acid)(THF中1M、630μl)を加え、該溶液を高温で10分間保持した。熱を取り除き、該溶液をゆっくりと冷却した。沈殿物は形成されず、そこで該溶液を4℃で16時間貯蔵した。10日後、該溶液を減圧下で油に濃縮し、それをEt2Oでトリチュレートした。該油はEt2Oと極めて混和性であった。溶媒を蒸発させ、該油を4℃で5日間貯蔵すると、それは結晶化した。1H NMRにより該塩を1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸であると確認し、XRPDにより結晶である(図15、16)と、DSCで176.37℃にピークがあること(図17)を確認した。
ロチゴチン遊離塩基(100mg)をIPA(1ml)中ストック溶液としてバイアルに詰め、硫酸(1当量、THF中1M)を外界温度で添加した。該反応混合物を8時間攪拌すると、その後で沈殿物が形成した。これを濾過し、洗浄し、真空下40℃で乾燥させた。XRPDで該塩が非晶質であることを確認した(図18)。1H NMRは顕著なピークシフトが認められるために塩であることを確認した(図19)。
ロチゴチンは塩基性と酸性の両方の基を有する。したがって、同様に塩基を用いることで塩形成がなされた。高pKa値に起因して、3種の塩基が適当である:NaOH、KOHおよびL−アルギニン(水酸化物についてはpKa=14、L−アルギニンについては13.2)。実験操作は以下に記載されるとおりである。
NaOH(IPA/H2O(3:1)中0.95M)を丸底フラスコに入れ、外界温度で攪拌した。SPM962(600μl中の200mg)を該NaOH溶液に加え、油状物が直ちに形成した。反応混合物を外界温度で16時間攪拌した。桃色油が存在した。外界温度で合計72時間経過した後、該油を真空下で濃縮し、ついで高真空ライン上で処置した。該油は16時間後に固化し始めた。1H NMRはスペクトルにおける顕著なピークシフトにより塩を確認した(図20)。
核磁気共鳴分光学(NMR)
すべてのスペクトルをDMSOでのBruker AVANCE 400MHzスペクトロメーターに集めた。
XYZステージおよび自動式サンプル位置決定のためのレーザビデオ顕微鏡;およびHiStar面積検出装置を備えたBruker C2回折装置で120秒の典型的な収集時間にてX−線粉末回折を行った。密封した銅管(Cu Kα照射;1.5406Å)の電圧およびアンペア数を40kVおよび40mAでセットした。C2上のX−線視覚装置は、0.3mmのピンホールコリメータと連結した単一のGobelミラーからなる。
DSCデータをTA装置Q1000で収集した。エネルギーおよび温度の較正標体はインジウムであった。サンプルは、特記されない限り、開放されたアルミニウムパンにて、窒素雰囲気下(30mL/分のパージ速度)、10℃/分の速度で加熱された。
Claims (20)
- 6−(プロピル−(2−チオフェン−2−イルエチル)アミノ)テトラリン−1−オール(ロチゴチン)の少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩を含み、医薬上許容される電解質を含んでもよい医薬製剤であって、ここで該ロチゴチン塩がpH<6で少なくとも16マイクロモル/mlの、および/またはpH<5で少なくとも30マイクロモル/mlの水溶液中飽和溶解度を有し、該飽和溶解度はすべて医薬上許容される酸付加塩中のロチゴチンの合計した量に基づいて計算されている、ただし、該塩はロチゴチン・HCl以外の塩である、医薬製剤。
- 電解質が塩化物塩である、請求項1記載の医薬製剤。
- 塩化物塩の濃度が約1−140ミリモル/lである、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤のpHが<5である、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 水溶液中飽和溶解度が約18−25℃で提供される、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される塩を、飽和を達成するのに必要な量の100%未満の量にて含む、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩が、リン酸水素二ロチゴチン、リン酸二水素ロチゴチン、クエン酸二水素ロチゴチン、クエン酸水素二ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、および酒石酸水素ロチゴチンより選択される、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- ロチゴチンの少なくとも1種の医薬上許容される酸付加塩がリン酸二水素ロチゴチンである、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 経皮デリバリーシステムにて適用するための上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
- 経皮デリバリーシステムにて適用するための使用であって、該システムがイオントフォレーゼシステムである、上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
- パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、パーキンソンプラス症候群、鬱病、線維筋痛および/またはパーキンソン随伴症状などのCNS障害を予防または治療するための上記した請求項のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
- さらには、式Iの化合物が、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・臭化水素酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・p−トルエンスルホン酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・ヘミナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・酒石酸塩、(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・クエン酸塩、ロチゴチン・メタンスルホン酸塩および(S)−6−(プロピル(2−チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール・リン酸塩以外の化合物である、請求項12記載の化合物。
- Xn−がリン酸、硫酸、オロチン酸、1−ヒドロキシナフトエ酸、クエン酸および/または酒石酸の酸アニオンより選択される、好ましくはリン酸二水素ロチゴチンである、請求項12または13記載の化合物。
- 医薬として使用される、請求項12ないし15に記載の化合物。
- 経皮デリバリーシステムにて使用されるための、請求項12ないし15のいずれかに記載の化合物の使用。
- 経皮デリバリーシステムがイオントフォレーゼ装置である、請求項17記載の使用。
- イオントフォレーゼ装置が約0.001ないし約1.0mA/cm2の濃度で電流密度をデリバーしうることを特徴とする、請求項18記載の使用。
- 式Iの化合物が、リン酸二水素ロチゴチン、オロチン酸ロチゴチン、硫酸水素ロチゴチン、酒石酸水素ロチゴチン、およびクエン酸二水素ロチゴチンより選択される、請求項17−19に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09008401.3 | 2009-06-26 | ||
EP09008401A EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
PCT/EP2010/003796 WO2010149363A2 (en) | 2009-06-26 | 2010-06-24 | A pharmaceutical composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012530741A true JP2012530741A (ja) | 2012-12-06 |
JP2012530741A5 JP2012530741A5 (ja) | 2013-07-18 |
JP5771607B2 JP5771607B2 (ja) | 2015-09-02 |
Family
ID=41314650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012516573A Expired - Fee Related JP5771607B2 (ja) | 2009-06-26 | 2010-06-24 | 医薬組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8754120B2 (ja) |
EP (2) | EP2281559A1 (ja) |
JP (1) | JP5771607B2 (ja) |
KR (1) | KR20120092548A (ja) |
CN (2) | CN102458397A (ja) |
AU (1) | AU2010265087B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1015939A2 (ja) |
CA (1) | CA2761427C (ja) |
EA (1) | EA021940B1 (ja) |
IL (1) | IL216256A0 (ja) |
MX (1) | MX2011014025A (ja) |
WO (1) | WO2010149363A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
ME02275B (me) * | 2007-11-28 | 2016-02-20 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
AU2010334805B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-01-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
US10046151B2 (en) | 2013-07-03 | 2018-08-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme, Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
US11633367B2 (en) | 2014-05-20 | 2023-04-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
ES2954087T3 (es) | 2014-05-20 | 2023-11-20 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que incluye un mediador de interfase |
EP3697521B1 (en) * | 2017-10-18 | 2024-03-13 | Giovanni Barco | Process and apparatus for producing reactive species of oxygen and / or nitrogen in liquid solution or in gas form |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520269A (ja) * | 2000-08-24 | 2004-07-08 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | N−0923を投与するための新規の医薬組成物 |
JP2006514937A (ja) * | 2002-12-02 | 2006-05-18 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー |
WO2009063171A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Novel rotigotine salts |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5177112A (en) | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
US5382596A (en) | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
DK1232152T3 (da) | 1999-11-23 | 2004-04-05 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af nitrogensubstituerede aminotetraliner |
DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US20030027793A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
US20030026830A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
ES2203563T3 (es) | 2001-05-08 | 2004-04-16 | Schwarz Pharma Ag | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
US20060263419A1 (en) | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
EP1494664A2 (en) | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
DE10220230A1 (de) | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US20040048779A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
US20060216336A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-09-28 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10334187A1 (de) | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
DE10361259A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
US20050197385A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
TWI392670B (zh) | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的2-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及/或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
ME02275B (me) | 2007-11-28 | 2016-02-20 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
AU2010334805B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-01-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
-
2009
- 2009-06-26 EP EP09008401A patent/EP2281559A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-06-24 MX MX2011014025A patent/MX2011014025A/es active IP Right Grant
- 2010-06-24 CN CN2010800280214A patent/CN102458397A/zh active Pending
- 2010-06-24 CA CA2761427A patent/CA2761427C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 EP EP10728600A patent/EP2445496A2/en not_active Withdrawn
- 2010-06-24 WO PCT/EP2010/003796 patent/WO2010149363A2/en active Application Filing
- 2010-06-24 JP JP2012516573A patent/JP5771607B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 CN CN2013102401100A patent/CN103319453A/zh active Pending
- 2010-06-24 EA EA201101525A patent/EA021940B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 US US13/379,333 patent/US8754120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 BR BRPI1015939A patent/BRPI1015939A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 AU AU2010265087A patent/AU2010265087B2/en not_active Ceased
- 2010-06-24 KR KR1020127002003A patent/KR20120092548A/ko not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-10 IL IL216256A patent/IL216256A0/en unknown
-
2014
- 2014-03-31 US US14/230,177 patent/US9034914B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520269A (ja) * | 2000-08-24 | 2004-07-08 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | N−0923を投与するための新規の医薬組成物 |
JP2006514937A (ja) * | 2002-12-02 | 2006-05-18 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | パーキンソン病治療用のロチゴチンのイオン導入デリバリー |
WO2009063171A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Novel rotigotine salts |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6012038741; G.C.Wermuth: 創薬化学(下) , 1999, p.347-365, テクノミック * |
JPN6012038742; 橋田 充: 経口投与製剤の設計と評価 , 1995, p.76, 薬事時報社 * |
JPN6012038743; 松本 光雄: 薬剤学マニュアル , 1989, p.29, 南山堂 * |
JPN6014026772; Pharmaceutical Research Vol.21, No.5, 2004, p.844-850 * |
JPN6014026775; Journal of Controlled Release Vol.96, 2004, p.159-167 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201101525A1 (ru) | 2012-08-30 |
JP5771607B2 (ja) | 2015-09-02 |
IL216256A0 (en) | 2012-01-31 |
MX2011014025A (es) | 2012-02-22 |
EP2445496A2 (en) | 2012-05-02 |
EA021940B1 (ru) | 2015-10-30 |
CN102458397A (zh) | 2012-05-16 |
US8754120B2 (en) | 2014-06-17 |
US20140243386A1 (en) | 2014-08-28 |
CA2761427A1 (en) | 2010-12-29 |
KR20120092548A (ko) | 2012-08-21 |
WO2010149363A2 (en) | 2010-12-29 |
US20120101146A1 (en) | 2012-04-26 |
CN103319453A (zh) | 2013-09-25 |
WO2010149363A3 (en) | 2011-03-24 |
AU2010265087A1 (en) | 2011-12-01 |
AU2010265087B2 (en) | 2015-01-22 |
US9034914B2 (en) | 2015-05-19 |
BRPI1015939A2 (pt) | 2016-09-27 |
CA2761427C (en) | 2016-11-22 |
EP2281559A1 (en) | 2011-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5771607B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2012530741A5 (ja) | ||
RU2478383C2 (ru) | Ионофоретическая доставка ротиготина для лечения болезни паркинсона | |
US7596407B2 (en) | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds | |
Saepang et al. | Effect of pH on iontophoretic transport of pramipexole dihydrochloride across human epidermal membrane | |
JP2008501434A (ja) | 抗凝固剤の経皮送達のためのシステム及び方法 | |
AU687876B2 (en) | Iontophoretic delivery of an antimigraine drug | |
AU2005239833B2 (en) | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds | |
See et al. | Iontophoresis-aided drug delivery into the eyeball via eyelid skin | |
Nayak et al. | Iontophoretic drug delivery systems | |
Saepang et al. | Effect of Pulsed Direct Current on Iontophoretic Delivery of Pramipexole across Human Epidermal Membrane In Vitro | |
Nayak et al. | 1Department of Pharmaceutics, Seemanta Institute of Pharmaceutical Sciences, Mayurbhanj, India, 2Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, Techno India University, Kolkata, India, 3Department of Biotechnology and Medical Engineering, National Institute of Technology, Rourkela, India | |
Madhulatha et al. | Pharmaceutical and Nano Sciences | |
WO1997049382A1 (en) | Iontophoretic delivery devices for antagonists of glycoprotein iib/iiia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20130603 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130603 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140930 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150529 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150605 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150629 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5771607 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |