CN103319453A - 特别是用于电离子透入疗法的、含有罗替戈汀盐（酸或na）的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的新盐、其作为药物例如治疗CNS障碍如帕金森病、RLS、纤维肌痛和/或抑郁症的药物、特别是通过电动给药的药物的应用。本发明涉及适合于电离子透入疗法的药物制剂，其提供增强的将罗替戈汀电离子透入疗法递送至至少一种靶组织。这些制剂的特征还在于在所述盐在水溶液中良好至极佳的溶解性。

Description

特别是用于电离子透入疗法的、含有罗替戈汀盐(酸或NA)的药物组合物
本申请是申请日为2010年6月24日、申请号为201080028021.4、发明名称为“特别是用于电离子透入疗法的、含有罗替戈汀盐（酸或NA）的药物组合物”的中国发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的新盐、其作为药物例如治疗帕金森病、RLS、纤维肌痛和/或抑郁症的药物、特别是通过电动给药的药物的应用。 
在另一个方面中，本发明分别涉及用于罗替戈汀和/或其盐改进的电转运递送的装置、组合物和方法。 
本发明提供了适合于电离子透入疗法的药物制剂，其提供增强的将罗替戈汀电离子透入疗法递送至至少一种靶组织。这些制剂的特征还在于所述盐在水溶液中良好至极佳的溶解性。本发明还提供了罗替戈汀在至少一种靶组织中的给药方法和/或治疗患者上述列出的疾病之一的方法，其通过电离子透入疗法递送本发明的制剂来进行。 
本发明涉及包含罗替戈汀的至少一种酸加成的盐的药物组合物及其应用，特别是在电离子透入疗法递送系统中的应用。本发明还涉及这些罗替戈汀的酸加成的盐在治疗CNS障碍如帕金森病和/或不宁腿综合征中的应用。本发明还涉及新的罗替戈汀酸加成的盐，特别是罗替戈汀磷酸二氢盐（rotigotine dihydrogen posphate）。 
背景技术
罗替戈汀是具有以下所示结构的化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的国际非专利药名(INN)： 
罗替戈汀是非麦角类(non-ergolinic)D1/D2/D3多巴胺激动剂，其与多巴胺在结构上相似且具有相似的受体特征，但受体亲和力较高。 
与其它非麦角类多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，其促成更强的生理作用。 
与麦角类(ergolinic)化合物相比，罗替戈汀对5HT2B受体的亲和力非常低，因此引起纤维化的危险低。对非多巴胺能受体的作用(例如5-HT1A激动和A2B拮抗)可能促成其它有益作用，例如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。 
罗替戈汀被公开作为治疗患有帕金森病(在WO2002/089777中描述)、帕金森叠加综合征（Parkinson’s plus syndrome）(在WO2005/092331中描述)、抑郁症(在WO2005/009424中描述)和不宁腿综合征(在WO2003/092677中描述)的患者以及治疗或预防多巴胺能神经元损失(在WO2005/063237中描述)的活性剂。 
已经测试了罗替戈汀的游离碱形式或作为罗替戈汀盐酸盐的形式。 
不宁腿综合征(RLS)是一种神经学疾病，其表示自身为腿错误感觉，伴随强烈的动态冲动。RLS综合征包括麻刺感、牵拉感、酸痛、瘙痒、烧灼感、痛性痉挛或疼痛，导致人不可抗拒的冲动运动。这种疾病在所涉及的人静止时频繁发生。疗法研究揭示出使用多巴胺激动剂、阿片制剂、苯并二氮杂
Figure BDA00003358812400031
类、卡马西平、可乐定或左旋多巴(L-DOPA)与多巴脱羧酶抑制剂组合的单一疗法治疗得到的不同结果。L-DOPA在治疗RLS中的应用已经成为特别大数量的论文的主题。长期L-DOPA疗法导致疾病明显减轻且睡眠和生活质量改善。大部分常用单一疗法的缺点在于，活性成分的量必须逐步增加以确保治疗成功。令人意外的发现已经证实包含罗替戈汀的跨表皮（transepicutaneous）组合物的单一疗法的给药尤其是在使用罗替戈汀作为活性物质的贴剂组合物形式时导致抑制和减轻RLS症状。 
据信，帕金森病主要因黑质中多巴胺能神经元变性导致。帕金森病主要是中年以上的疾病且等同地影响男性和女性。帕金森病的最高发生率在70岁以上的年龄组中，其中帕金森病以占人群1.5-2.5%存在。发作时的平均年龄为58-62岁且大部分患者发生帕金森病的年龄在50-79岁。在美国有约800,000人患有帕金森病。帕金森病的临床诊断基于存在的特征性体征。已知该病在临床表现方面是逐步发作、缓慢进展和可变的。证据启示纹状体的多巴胺含量在症状发生前降至低于在年龄匹配的对照组中发现的水平20%。 
已经特别尝试用L-多巴(左旋多巴)治疗帕金森病，这仍然是帕金森病疗法的黄金标准。左旋多巴作为多巴胺前体通过血脑屏障，然后在脑中转化成多巴胺。L-多巴改善了帕金森病症状，但可能导致严重的副作用。此外，该药物在治疗的前2-3年后倾向于失去其有效性。5-6年后，仅有25%-50%的患者维持改善。 
此外，目前使用的用于帕金森病的疗法的主要缺点在于"波动综合征"的最终表现，导致"全或无"病症，其特征在于运动失调的运动周期"启动"与运动机能减退或运动不能周期"关闭"的交替。 
使用口服抗帕金森病疗法展示出不可预测或游走性的"启动-关闭"现象的患者对静脉内给予L-多巴和其他多巴胺激动剂具有可预测的有益响应，从而启示药物的血浆浓度波动负责"启动-关闭"现象。通过连续输注多巴胺受体激动剂阿扑吗啡和利舒脲还改善了"启动-关闭"频率。然而，这种给药模式不便利。因此，提供更恒定血浆水平的其他给药模式例如局部给药是有益的且在过去已经有启示。 
透皮递药是用于口服递药和皮下注射的可替代选择。在数年内已经研究了不同递送方法以增加通过皮肤递药。透皮递送是充分建立的给药方法，由此防止了肝脏首过效应。已经对罗替戈汀透皮递送进行了几种深入研究。结果显示比口服递送生物利用度显著增加且提供连续递送模式。然而，通过被动扩散控制的透皮施用的罗替戈汀单一疗法受到皮肤渗透性的限制且可能需要剂量调整以满足个体治疗需求。迄今为止，已经描述了用于罗替戈汀给药的不同透皮治疗系统(TTS)。 
WO94/07468公开了在双相基质中包含罗替戈汀盐酸盐作为活性物质的透皮治疗系统，其主要如下形成：由疏水性聚合物材料作为连续相和其中包含分散亲水相且主要包含药物和水合二氧化硅。二氧化硅促进TTS对亲水性盐的最大可能的负荷。 
此外，WO94/07468的制剂通常还包含疏水性溶剂、渗透促进物质、分散剂和特别地包含乳化剂，这种乳化剂是乳化活性成分在亲脂性聚合物相中的水溶液所需的。已经在健康受试者和帕金森病患者中测试了通过使用这种系统制备的TTS。通过使用这种系统得到的平均血药水平约为0.15ng/mL，其中20cm2贴剂包含10mg罗替戈汀盐酸 盐。这种水平被视为过低而不能实现确切有效的治疗或缓解与帕金森病相关的症状。 
例如，在WO99/49852中描述了不同的其他透皮治疗系统(TTS)。TTS包含就基质成分而言惰性的裱褙层、包含有效量的罗替戈汀或罗替戈汀盐酸盐的自我粘合基质层和在使用前除去的保护薄膜。基质系统由基于丙烯酸酯或有机硅的非水性聚合物粘合系统组成。 
在根据W094/07468和许多相关申请的透皮递送系统(TDS，其与TTS是相同的同义词)中，药物通过被动扩散通过膜。这些类型的透皮给药的缺点在于存在可利用的极为有限的、可获得的给药灵活性，例如，在个体给药、有限最大每日剂量、根据需求的施用、连续或搏动给药模式、给药期限方面。 
然而，当观察到皮肤为大部分药物候选物的极为有效的屏障时，这种类型的膜控制系统在显示极高皮肤渗透性的活性物质透皮递送中或多或少是受限。另外，对药物释放动力学的具体需求必须在几天内接触递送。 
使用这些被动透皮治疗系统得到的罗替戈汀的流量不一定对所有患者都充分。 
已经在数年内研究了不同递送方法以增加通过皮肤递药。 
已经进行了几种尝试以通过使用代用能源例如电能和超声能增加透皮递药的比例。电辅助的透皮递送也称作电转运。本文所用的术语"电转运"或"电动给药"一般意指活性剂(例如药物)通过膜转运，例如皮肤、粘膜或指甲。可能性之一是电离子透入。通过施加小电流穿过皮肤，能够增强带小电荷离子的分子的透皮递送。电离子透入包括施 加电动势以驱动或排斥离子通过真皮层进入靶组织。特别适合的靶组织包括与定位于治疗的递送部位相邻的那些。也可以使用电离子透入通过称作电渗的方法递送不带电荷的分子。这种“电转运”技术提供超过例如口服和注射或被动透皮递药的几个优点。电离子透入递药的关键优点包括避免与针头注射相关的疼痛和感染的可能性、控制递药比例的能力、使递药特性程序化的能力和将局部组织创伤降至最低。这种技术的有意义的特性之一在于调节进入和通过皮肤的转运比例的可能性。这对具有窄治疗窗的药物例如多巴胺激动剂是一个重要的优点。 
电离子透入透皮递送涉及将药物活性化合物的离子或可溶性盐在施加的电场影响下导入身体组织。 
在一些情况中，例如当通过被动扩散控制的贴剂进行透皮递送显示因通过皮肤的量低而无效或不可接受、从而导致贴剂极大时，电离子透入透皮递送可以提供了递送该化合物的优势方法。此外，电离子透入透皮递送具有给药量可以精确调节且可以易于对患者的剂量在至多几周期限内递增至确定给药水平的主要优点。 
电转运装置使用至少两个电极，它们与皮肤、指甲、粘膜或身体其他表面的一些部分发生电接触。通常称作"供体"的电极的一个电极是活性剂从其中递送入身体的电极。另一个电极、典型地称作"抗衡（counter）"电极用于封闭通过身体的电路。例如，如果所递送的活性剂带正电荷，即阳离子，则阳极是供体电极，而阴极是抗衡电极，其用于结束电路。或者，如果活性剂带负电荷，即阴离子，则阴极是供体电极且阳极是抗衡电极。另外，如果递送阴离子和阳离子活性剂离子或不带电荷的可溶活性剂，则阳极和阴极可以被视为供体电极。此外，电转运递送系统一般需要至少一种(药物)贮库或活性剂源以递送至身体。 
电离子透入得到充分建立是为了用于透皮递药。这种方法的优点在于不同于透皮贴剂，它依赖于电场内的主动转运。它能够递送无法有效通过皮肤吸收的水溶性离子药物。在电场的存在下，电迁移和电渗是大量转运中的主导力。用化学流量单位测定这些运动，通常为μmol/cm2h。存在大量影响电离子透入转运的因素，包括皮肤pH、药物浓度和特性、离子竞争、分子大小、电流、电压、施用的时间和皮肤阻力。 
这种技术(例如电离子透入)的优点在于可以通过外部施加的电流精确控制和操纵流量。就大部分而言，可以达到的加强水平取决于药物的电荷、亲脂性和分子量。增强药物经皮透入的化合物已经广泛应用于被动透皮研究，不过，这些化合物在人体中的可应用性受到它们所引起的皮肤刺激水平的限制。 
电离子透入是能够使可溶性盐离子在外部施加电势差下运动通过膜的技术，所述的外部施加电势差被低电压电流诱导通过皮肤。电流施加受到调整电压作为对皮肤电阻改变的响应的电子装置控制。带电荷的药物和其他离子作为诱导的离子流成分被携带通过皮肤。大量因素影响电离子透入递送，包括与施加的电流密度成正比的流量和存在的非药物的离子。据信至多0.5mA/cm2的电流对患者而言是可耐受的。与被动透皮递送的时间相反，使用电离子透入治疗的起效快。由于递药与施加的电流成正比，所以电离子透入的显著优点包括使递药预先编制程序化的可能性、基于个体的剂量调整或者恒定或搏动方式的时间调整。 
与被动透皮递送相比，电离子透入提供了用于治疗帕金森病的几个优点：它能够以所需的治疗比例通过调整电流使流量程序化。这对需要药物治疗的患者而言是有利的方面在于可以根据个体需要调整药量。另一个优点在于电离子透入能够连续和搏动给药并且如果需要， 允许通过简单开或关电离子透入递送系统旋钮快速启动或终止给药。 
可以以避免超剂量的潜在风险和不足剂量的不适的方式掌握控制递药速率和期限的优点。 
然而，在任意指定的电转运过程中，一种以上方法（包括至少一些"被动"扩散）在一定程度上可以同时存在。因此，本文所用的术语"电转运"或"电动给药"应在其最宽泛的可能性方面进行解释，以便它包括电诱导或增强的至少一种活性剂的转运，这种活性剂可以带电荷、不带电荷或其混合物，无论是何种具体机制或实际转运该活性剂的机制。例如，总电离子透入流量由被动流量(Jpass)、电渗流量(JEO)和电迁移流量(JEM)组成。后两者代表了电离子透入流量。 
已经用于治疗帕金森病的另一种多巴胺激动剂是R-阿扑吗啡。R-阿扑吗啡是化合物(R)-5,6,6a,7-四氢-6-甲基-4H-二苯并喹啉-11,12-二酚的国际非专利名称(INN)。已经预先描述了研发用于R-阿扑吗啡的电离子透入给药的系统的几种方法(参见，例如R.van der Geest,M.Danhof,H.E.Bodde"Iontophoretic Delivery of Apomorphine:In Vitro Optimization and Validation",Pharm.Res.(1997),14,1797-1802;M.Danhof,R.van der Geest,T.van Laar,H.E.Bodde,"An integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to optimization of R-apomorphine delivery in Parkinson disease",Advanced Drug Delivery Reviews(1998),33,253-263)。然而，尽管进行了这些尝试，但是浓度仅可以得到1.4-10.7ng/ml浓度范围的治疗浓度的下限点。 
另一种多巴胺拮抗剂是盐酸罗匹尼罗。罗匹尼罗(INN)是(4-[2-二丙基氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)。尽管罗匹尼罗的电离子透入给药被视为切实可行，但是仅能够得到治疗范围下限点的流量(参见 A.Luzardo-Alvarez,M.B.Delgado-Charro,J.Blanco-Mendez,"Iontophoretic Delivery of Ropinirole Hydrochloride:Effect of Current Density and Vehicle Formulation",Pharmaceutical Research(2001),18(12),1714-1720)。 
WO2004/050083涉及治疗或缓解帕金森病症状的方法，该方法使用电离子透入递送多巴胺受体激动剂罗替戈汀。用于电离子透入递送系统的组合物包含盐酸盐和至少一种盐酸盐形式的罗替戈汀，其浓度为具有pH4-6.5的组合物的1-140mmol/l。就最佳性能而言，优选至少0.5mg/ml的罗替戈汀盐酸盐浓度，如来源于该欧洲专利的实施例1和2。 
尽管研究罗替戈汀·HCl的透皮电离子透入递送揭示出通过施加电流穿过皮肤，可以获得更高的稳态流量，但是与这些研究中的被动递送相比滞留时间更短，在这些研究中，罗替戈汀·HCl在供体相中的最大溶解度显示为其通过皮肤的电离子透入转运的限制因素。尝试通过改变供体溶液例如通过加入表面活性剂或共溶剂或改变Cl-离子来源增加罗替戈汀溶解度。这种电离子透入递送系统的缺点在于例如氯化钠浓度增加导致罗替戈汀流量降低。 
另一个局限因素在于罗替戈汀盐酸盐在水性溶剂中的有限溶解度和例如氯化钠的强盐析效应。 
许多患者需要显著高于使用上述列出的组合物的电离子透入递送切实可行的浓度和/或需要较长时间期限的给药需求。 
仍然存在研发递送系统的需求，这种递送系统一方面提供更大的给药灵活性(例如个体给药)、而另一方面能够连续和搏动给药，条件是适合于延迟的时间期限。 
本发明的目的在于控制(即导向/操作)罗替戈汀从药物贮库转运至和通过皮肤，由此优化患者需要的罗替戈汀个体量的给药，从而促进罗替戈汀流量通过TDS/皮肤界面。 
本发明的另一个目的在于提高适合的组合物，其导致在至少24小时期限内、优选24小时以上增强的罗替戈汀递送至和通过皮肤。 
本发明的另一个目的在于提供活性化合物通过的连续和搏动递送。 
发明内容
本发明涉及电离子透入透皮技术，其提供了药学可才的罗替戈汀盐及其组合物通过人体皮肤的递送。 
本发明提供了适合于电离子透入的药物制剂，其对至少一种靶组织提供增强的罗替戈汀电离子透入递送。该制剂的特征还在于在水溶液中良好至极佳的盐溶解度。本发明还提供了罗替戈汀在至少一种靶组织中的给药方法和/或通过电离子透入递送本发明制剂治疗患者上述列出的疾病之一的方法。 
本发明提供了包含6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的至少一种药学可接受的酸加成的盐和任选的药学可接受的电解质的药物组合物，其中所述罗替戈汀盐在水溶液中在pH<6具有至少约16μmol/ml的饱和溶解度和/或在pH≤5.5具有至少约30μmol/ml的饱和溶解度，其中所有上述饱和溶解度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计算，条件是罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐不是罗替戈汀·HCl。 
本发明还提供了罗替戈汀的新的药学可接受的盐，如罗替戈汀磷酸二氢盐、罗替戈汀柠檬酸二氢盐、罗替戈汀乳清酸盐、罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐（naphtoate）、罗替戈汀硫酸氢盐、罗替戈汀酒石酸氢盐、罗替戈汀钠。 
令人意外地发现，由于药学可接受的罗替戈汀盐、特别是罗替戈汀磷酸二氢盐(罗替戈汀·H3PO4)的最大溶解度增加，所以与罗替戈汀·HCl相比，可以实现最大流量的显著增加，可以维持至少24小时，从而有利于其应用。就罗替戈汀磷酸二氢盐而言，与罗替戈汀·HCl相比，可以实现罗替戈汀·H3PO4最大溶解度的增加、最大流量增加170%，可以维持至少24h，从而有利于其应用。可以通过选择供体pH例如5-6达到溶解度与递送效率之间的平衡。使用电离子透入，可以在快速启动时达到治疗水平并且通过调整电流密度以受控方式维持。 
另外令人意外的是，在一个实施方案中，与罗替戈汀·HCl溶解度相反，存在的NaCl不会影响本发明罗替戈汀盐，例如罗替戈汀·H3PO4的溶解度。 
本发明还提供了极为重要的罗替戈汀递送与电离子透入组合的有益性，该有益性超过了用于对症治疗例如帕金森病的透皮被动扩散。因为活性成分的透皮递送，所以可以显著降低达到期望水平的启动时间。其次，通过调整电流密度，能够滴定血浆浓度，使得根据期望的给药方案个别调节切实可行。 
使用通过模拟体外转运、体内模拟测定的参数揭示出使用电离子透入可以在快速启动时达到治疗水平并且通过调整电流密度以受控方式维持。 
可以达到约50μg/cm2/hr的流量。得到电离子透入(稳态流量)与电流密度之间的线性相关性，从而能够针对患者进行个体给药调整。 
附图说明
图1显示电离子透入细胞的典型设计。 
图2是显示罗替戈汀的电离子透入稳态流量±s.d.与药物浓度关系的示意图。 
图3显示溶于柠檬酸缓冲剂pH5的罗替戈汀·H3PO4的电离子透入流量时间特性。 
图4显示被动阶段(无电流)和电离子透入期(电流密度=500μA.cm-2)过程中的流量ss与不同pH下供体浓度的相关性。 
图5显示供体溶液pH和药物浓度对罗替戈汀被动和电离子透入透皮稳态流量的组合影响。 
图6显示电流密度对来自供体溶液的透皮稳态药物流量的影响。 
图7是显示模拟罗替戈汀·H3PO4的电离子透入递送的群体预测的示意图。 
图8显示罗替戈汀磷酸二氢盐的粉末X射线衍射图(XRPD)。 
图9显示罗替戈汀磷酸二氢盐的1H NMR光谱。 
图10显示罗替戈汀柠檬酸二氢盐的XRPD。 
图11显示罗替戈汀柠檬酸二氢盐的1H NMR光谱。 
图12显示罗替戈汀酒石酸氢盐的1H NMR光谱。 
图13显示罗替戈汀乳清酸盐的1H NMR光谱。 
图14显示罗替戈汀乳清酸盐的XRPD。 
图15显示罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐的1H NMR光谱。 
图16显示罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐的XRPD。 
图17显示罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐的DSC。 
图18显示罗替戈汀硫酸氢盐的XRPD。 
图19显示罗替戈汀硫酸氢盐的1H NMR光谱。 
图20显示罗替戈汀钠的1H NMR光谱。 
发明详述 
本发明涉及与术语罗替戈汀同义的新的6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚的盐。 
本发明在一个方面中提供了适合于电离子透入并且提供对有治疗需要的患者优选人体患者增强的罗替戈汀电离子透入递送的药物制剂。 
因此，本发明涉及罗替戈汀的电离子透入递送，包括阴极或阳极电离子透入。 
本发明还涉及式I的化合物在制备如下产品中的应用：(a)用于通过电离子透入透皮给药的装置的制剂或包含药筒的试剂盒，该药筒包含备用所述装置的化合物；(b)适合于通过电离子透入透皮给药的装置，其中所述透皮装置具有包含式I的化合物或其组合物和任选的药学可接受的电解质的贮库，该装置可以控制通式I的药物化合物及其组合物的递送特性的方法；和所述受控递送特性在治疗疼痛障碍、尤其是CNS障碍、尤其是帕金森病和不宁腿综合征中的应用。 
由于罗替戈汀是碱，所以罗替戈汀的盐典型地是酸加成的盐，例如柠檬酸盐、磷酸盐等。用于本发明制剂的罗替戈汀的酸加成的盐典型地在pH<6具有至少约16μmol/ml的水溶解度和/或在pH≤5具有至少约30μmol/ml的水溶解度，其中所有上述饱和溶解度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计算。罗替戈汀的酸加成的 盐磷酸二氢盐典型地在约4-5.5pH范围具有约83-34μmol/ml的水溶解度。当将盐放入溶液中时(例如水溶液)，盐溶解并且形成质子化罗替戈汀阳离子和抗衡(例如柠檬酸盐或磷酸盐)阴离子。这样，从电转运递送装置的阳极电极递送罗替戈汀阳离子。 
在一个实施方案中，制剂中计算为罗替戈汀游离碱的活性剂浓度在pH<6至少约为16μmol/ml罗替戈汀和/或例如在pH≤5至少约为30μmol/ml罗替戈汀。在另一个实施方案中，制剂中计算为罗替戈汀游离碱的活性剂浓度在pH≤4至少约为50μmol/ml罗替戈汀。 
除非另有说明，否则如果本说明书和权利要求中描述具体值，则术语"约"意指在如本领域技术人员测定的具体值的可接受的误差范围。在一个实施方案中，术语"约"意指±10%。在另一个实施方案中是±5%，在另一个实施方案中是±2%，在另一个实施方案中是±1%或在另一个实施方案中是±0.5%。 
本发明的一个目的在于提供式I的化合物 
Figure BDA00003358812400141
其中Xn-是药学可接受的无机酸和有机酸的酸阴离子，条件是它不是罗替戈汀·HCl。本发明涉及式I的化合物，其中Xn-包含单和/或多价阴离子。存在一些具有可以成盐的一个以上酸质子的酸。例如， 柠檬酸具有三个羧基，其全部或部分可以被罗替戈汀碱成盐。因此，本发明的制剂可以包含单罗替戈汀柠檬酸二氢盐、二罗替戈汀柠檬酸氢盐或三罗替戈汀柠檬酸盐或罗替戈汀的混合柠檬酸盐。这同样适用于其他酸加成的盐，如酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。 
应理解存在于式(I)或下文所述式中的各原子实际上可以以其任意天然存在的同位素形式存在，条件是优选丰度最高的同位素。因此，作为实例，存在于式(I)或下文所述式中的各原子实际上可以作为1H、 2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为实例，存在于式(I)或下文所述式中的各原子实际上可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。该剂量也适用于游离碱形式的罗替戈汀。 
对本领域技术人员而言，术语(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚酒石酸盐(罗替戈汀酒石酸盐)与术语二罗替戈汀酒石酸盐是同义词，(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚柠檬酸盐(罗替戈汀柠檬酸盐)与术语三罗替戈汀柠檬酸盐是同义词，(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚磷酸盐与术语三罗替戈汀磷酸盐是同义词-除非另有说明。 
有代表性的酸加成的盐包括、但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、1-羟基-萘甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和硫酸盐，所有上述盐均包含从部分成盐至完全成盐的所有变化形式。 
在一个实施方案中，酸加成的盐不是(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚氢溴酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚对甲苯磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚半萘-1,5-二磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚酒石酸盐和(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚磷酸盐。 
在另一个实施方案中，酸加成的盐也不是(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚柠檬酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚硫酸盐和(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚甲磺酸盐。 
更具体地说，本发明涉及式I的药物化合物，其选自二罗替戈汀磷酸氢盐、罗替戈汀磷酸二氢盐、罗替戈汀柠檬酸二氢盐、二罗替戈汀柠檬酸氢盐、罗替戈汀乳清酸盐、罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐、罗替戈汀硫酸氢盐、罗替戈汀硫酸盐、罗替戈汀酒石酸氢盐或其混合物。 
在另一个实施方案中，酸加成的盐选自罗替戈汀磷酸二氢盐、罗替戈汀柠檬酸二氢盐、罗替戈汀乳清酸盐、罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐、罗替戈汀硫酸氢盐、罗替戈汀酒石酸氢盐或其混合物。 
甚至更具体地说，本发明涉及如上述所定义的通式I的至少一种化合物或其混合物在制备用于治疗纤维肌痛、不宁腿综合征和CNS障碍尤其是帕金森病的药物中的应用。 
本发明涉及通式I的药物化合物的透皮电离子透入递送，其中Xn-包含单和/或多价阴离子。 
更具体地说，本发明涉及通式I的药物化合物的透皮电离子透入递送，其中盐-是二罗替戈汀磷酸氢盐、罗替戈汀磷酸二氢盐、罗替戈汀柠檬酸二氢盐、二罗替戈汀柠檬酸氢盐、罗替戈汀乳清酸盐、罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐、罗替戈汀硫酸氢盐、罗替戈汀硫酸盐、罗替戈汀酒石酸氢盐、罗替戈汀酒石酸盐或其混合物。 
在通式I的药物化合物的透皮电离子透入递送的一个实施方案中，Xn-选自甲烷磺酸、苯磺酸、磷酸、酒石酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、马来酸、天冬氨酸、富马酸、琥珀酸、硫酸、乳清酸、1-羟基-萘甲酸的酸阴离子。在另一个实施方案中，X-选自磷酸、硫酸、乳清酸、1-羟基-萘甲酸、柠檬酸、酒石酸的酸阴离子，特别是磷酸二氢盐。 
如上所述，式I的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。前体药物的盐也属于本发明的范围。术语"药学可接受的盐"意指在合理医学判断范围内适用于接触人体组织和低等动物而没有过度毒性、刺激、过敏反应等和相当的合理有益/风险比的那些盐。药学可接受的盐是本领域众所周知的。可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中在原位或通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应单独制备所述的盐。 
这些化合物适合于用作药物，特别是用于治疗CNS障碍如帕金森病、纤维肌痛、不宁腿综合征、抑郁症和/或帕金森副症状（Parkinson’s accessory symptom）的药物。它们适合于用于透皮递送系统。这种透皮递送系统可以是，例如贴剂、电转运装置、电离子透入递送系统。 
本发明的一个目的在于提供在低于6的pH下在溶液中具有改善的溶解度的稳定的罗替戈汀盐。作为游离碱的罗替戈汀在常用有机溶 剂中具有高溶解度，而在水中溶解度低。 
在本发明的条件下，能够维持具有较高有效量的罗替戈汀的浓度的药物组合物，无需再加入盐(离子)，例如盐酸盐。本领域公知的系统的缺点在于盐析出效应，它减少了可利用的罗替戈汀通过皮肤转运。在预先的尝试中，罗替戈汀·HCl的电离子透入转运的主要局限之一在于其低溶解度。例如，罗替戈汀·HCl的最大溶解度在pH5仅为22,4μmol/ml(在没有另外的盐酸盐的存在下)，在0,07molar NaCl的存在下，罗替戈汀·HCl的最大溶解度在pH5降至6,3μmol/ml。在该项研究中，以1.4-3.9μmol/ml的不同罗替戈汀·HCl浓度的电离子透入转运显示流量ss与供体浓度之间的线性相关性。这显示尚未达到罗替戈汀的最大电离子透入流量，而低溶解度的罗替戈汀·HCl防止了电离子透入流量进一步增加。 
罗替戈汀的溶解度是最大药物浓度的重要决定因素。在pH约6的水溶液中具有低于16μmol/ml最大溶解度或在pH约5.5的水溶液中具有低于30μmol/ml最大溶解度(基于药学可接受的酸加成的盐中的罗替戈汀总量计算)的罗替戈汀酸加成的盐如罗替戈汀·HCl的问题在于其在电转运中的应用因电离子透入转运率低或差而受限。另一个缺点在于添加盐酸盐对罗替戈汀·HCl溶解度的负面影响和由此对可利用于皮肤渗透的可利用罗替戈汀浓度的负面影响。 
令人意外地发现，罗替戈汀的一些酸加成的盐比罗替戈汀盐酸盐形式更可溶且由此特别适合于用于透皮电转运例如电离子透入疗法的药物组合物。用于透皮电转运的适合的罗替戈汀盐例如是本文列出的。在一个实施方案中，盐选自罗替戈汀的乳清酸盐、柠檬酸盐(包括柠檬酸氢盐、柠檬酸二氢盐)、酒石酸盐(包括酒石酸氢盐、酒石酸盐)、磷酸盐(包括磷酸二氢盐、磷酸氢盐和磷酸盐)。在一个实施方案中，盐选自罗替戈汀的硫酸氢盐、乳清酸盐、柠檬酸二氢盐、酒石酸氢盐， 特别是罗替戈汀的L-酒石酸氢盐和/或磷酸二氢盐。在另一个实施方案中，盐选自罗替戈汀的乳清酸盐、酒石酸氢盐，特别是罗替戈汀的L-酒石酸氢盐和/或磷酸二氢盐。在另一个实施方案中，药学可接受的盐是具有下式的罗替戈汀磷酸二氢盐： 
一个实施方案包含含有6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的至少一种的药学可接受的酸加成的盐和任选的药学可接受的电解质的药物制剂，其中所述罗替戈汀盐在水溶液中在pH<6具有饱和溶解度至少约为16μmol/ml，其中所有上述饱和溶解度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐的总量计算，条件是罗替戈汀的至少一种的药学可接受的酸加成的盐不是罗替戈汀·HCl，特别是包含至少罗替戈汀磷酸二氢盐作为罗替戈汀酸加成的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含罗替戈汀的至少一种的药学可接受的酸加成的盐，其特征在于罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐在水溶液中在pH≤5.5具有饱和溶解度至少约30μmol/ml，特别是包含至少罗替戈汀磷酸二氢盐的药物组合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐，其特征在于罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐在水溶液中在pH≤5具有饱和溶解度至少约40μmol/ml，特别是包含至少罗替戈汀磷酸二氢盐的药物组合物。所有上述饱和溶解度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计算。 
可以用于本发明药物组合物的其他盐也在上文和权利要求中公 开。在一个实施方案中，药物组合物包含所述罗替戈汀酸加成的盐，其不是罗替戈汀的HCl、酒石酸盐或磷酸盐盐。恰在另一个实施方案中，药物组合物包含所述罗替戈汀酸加成的盐，其不是罗替戈汀HCl盐，用于透皮电转运系统。另一个方面在于所述罗替戈汀的酸加成的盐在制备电离子透入装置中的应用，本发明的另一个方面在于包含如上进一步所述的药物组合物的电离子透入装置。本发明的另一个方面在于如本文所述的药物组合物在制备透皮药物或装置、特别是电离子透入装置中的应用。 
其中提供饱和溶解度的温度范围通常在约15-40℃。在一个实施方案中，在约18-38℃，在另一个实施方案中，在约18-25℃。 
在一个实施方案中，用于电离子透入疗法的期望的溶液含有在溶液中的所有药物且药物浓度不应过于接近该药物溶解度的极限。如果药物浓度接近溶解度极限，则温度或组合物中的微小改变都可以导致药物沉淀。 
在一个实施方案中，为了避免罗替戈汀的至少一种药学可接受的盐沉淀，罗替戈汀盐的存在量低于达到溶液饱和所必需的量。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含罗替戈汀的至少一种药学可接受的盐，其用量至少为达到饱和所必需用量的80%。在另一个实施方案中，该用量至少为达到饱和所必需用量的90%。 
在一个实施方案中，药物组合物的pH低于6，在另一个实施方案中，pH≤5,5，在另一个实施方案中，pH≤5。在另一个实施方案中，pH在3-5,9，在另一个实施方案中，在4-5,5。在一个实施方案中，在4-5,5范围内罗替戈汀盐的饱和溶解度至少为30μmol/ml。 
在一些实施方案中，药物贮库中溶液的pH可以至少约为3.0。在 其他实施方案中，pH可以小于或等于约6。在其他实施方案中，pH可以在约4.0-约5,9或6。可以用缓冲剂例如柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂将pH维持在恒定水平。 
在一个实施方案中，药物组合物还包含缓冲溶剂。适合的缓冲溶剂是所有的缓冲剂，条件是在所需pH范围内加入少量酸或碱时溶液的pH几乎不改变。这包括pH范围≤6。适合的缓冲剂例如是HCl、柠檬酸钠、柠檬酸/柠檬酸钠、乙酸/乙酸钠、柠檬酸/Na2HPO4。 
在一个实施方案中，用pH约3-6(优选约4-5,9)或5-6(优选约5-5.9)的缓冲剂配制药学可接受的罗替戈汀盐。 
术语"缓冲剂"意指已知对制剂中药物或兽药应用安全并且具有维持或控制制剂pH在该制剂期望的范围的化合物的溶液。 
在药物贮库中，罗替戈汀的药学可接受的盐的浓度可以为，例如在pH<6至少约16μmol/ml，其中该浓度基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计算，条件是罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐不是罗替戈汀·HCl。在另一个实施方案中，罗替戈汀盐在药物贮库中的浓度可以是，例如在pH≤5.5至少约30μmol/ml，在另一个实施方案中，罗替戈汀盐在药物贮库中的浓度在pH≤5可以约为40μmol/ml。 
另外，电离子透入系统的药物贮库可以包括另外的添加剂。这种添加剂可以选自电离子透入疗法领域众所周知和常规的那些。这种添加剂包括，例如抗微生物剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透促进剂和缓冲剂。 
令人意外地发现，可以通过适当组合药物和电解质的起始浓度和 电离子透入系统中施加的电流(恒定/可变)控制对患者给予通式(I)的具体活性化合物的电离子透入递送(剂量和特性)。例如，发现电流密度(恒定/可变)和电解质起始量的组合可以导致电离子透入装置具有极为合理的大小，使得药物递送特性能够得到调整。 
在电离子透入疗法中形成递药特性的能力可以提供药物对使用者的效应的受控增加。另外，在电离子透入疗法中形成递药特性的能力能够以更具有实际有效的给药模式电离子透入递送式(I)化合物。 
为了电动给药的目的且特别是电离子透入给药的目的，除水溶性形式外，还可以将药学可接受的罗替戈汀盐配制成任意的形式，其中罗替戈汀离子是自由运动的。在这种制剂中，可以将药物掺入凝胶(例如明胶)、水凝胶、树胶、泡沫或非离子霜剂，以使电离子透入过程便利。 
已经提出银阳极电极用于透皮电转运递送作为维持阳极贮库中pH稳定性的方式。在电转运递送装置中使用银阳极电极的一个缺点，即施加通过银阳极的电流导致银变成氧化的(Ag->Ag<+>+e<->)，由此形成银阳离子，它与阳离子药物竞争通过电转运递送入皮肤。银离子迁移入皮肤导致皮肤暂时性的表皮脱色(TED)。因此，在一些实施方案中，在本发明的制剂中包括补充的氯离子源如盐酸盐。这些氯化物在提供防止银离子迁移的足够氯离子和在通过使用银阳极电极的电转运透皮递送罗替戈汀时附带的皮肤脱色方面是有效的。 
为了给使用Ag/AgCl电极在阳极侧的电化学反应进料，通常将作为电解质的盐酸盐加入到供体溶液中。适合的电解质的实例包括所有的Cl-供体化合物，它们是水溶性的，例如HCl、NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、氯化三乙铵和氯化四丁铵。在一个实施方案中，适合的电解质包括所有的Cl-供体化合物，它们是水溶性的，条件是它们不是罗替 戈汀·HCl。在一个实施方案中，电解质包含NaCl。电解质的需要量取决于例如装置转运面积、媒介物或载体体积、活性化合物浓度、电流密度、电离子透入期限和转运效率这样的因素。适合的氯化物浓度在1-140mmol/l，优选50-100mmol/l，更优选60-80mmol/l。在其他实施方案中，电解质的存在量可以在例如至少约0.005mmole，至少约0.01mmole或至少约0.05mmole。电解质的存在量可以在例如不超过约2mmole，不超过约1.0mmole或不超过约0.3mmole。电解质的起始量可以表示为例如至少约0.005M、至少约0.01M或至少约0.03M的浓度。电解质的起始量可以表示为例如不超过约2M、不超过约0.2M或不超过约0.02M的浓度。 
本文所述的组合物可以用于电离子透入装置的供体相。通常供体相包含在供体贮库中。任意常规的电离子透入装置可以用于本发明。这种电离子透入这种描述在例如V.Nair,O.Pillai,R.Poduri,R.Panchagnula,"Transdermal Iontophoresis.Part I:Basic Principles and Considerations"Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.(1999),21(2),139-151中。 
药物贮库包含药物和任选的电解质，其为媒介物或载体，可以是水溶液或(水)凝胶。贮库凝胶可以由水溶性聚合物或水凝胶组成。一般可以使用任意的凝胶。 
本发明的组合物主要用于电离子透入装置的供体相。 
在一些实施方案中，电离子透入系统包含：(a)可连接皮肤的透皮递送装置，该装置包含第一电极和第二电极和能够包含如上所述的式I的化合物的贮库和任选的药学可接受的电解质，所述电解质与第一和第二电极发生电通讯（electrical communication）；和(b)用于连接电源（electrical power source）与第一和第二电极的设备（means）。 
电离子透入装置提供促进特别是极性电荷药物透皮转运的可能性。除增加药物转运外，电离子透入还提供以程序方式递药的可能性。这在治疗帕金森病中是重要的，其中，由于治疗窗窄，所以精确的个体化给药是关键。因此，可能的情况是电离子透入装置提供搏动或连续给药。 
在一个实施方案中，用于透皮给药特别是当用于电离子透入给药时的本发明的药物组合物可以用于搏动和连续给药。 
本发明药物组合物的一个实施方案适合于治疗帕金森病、不宁腿综合征、抑郁症、纤维肌痛和/或帕金森副症状。在另一个实施方案中，该药物组合物用于电离子透入装置以通过电转运给药治疗帕金森病和/或RLS。 
优选通过电离子透入给予制剂。在电离子透入过程中使用的电流密度可以根据患者需求的不同而改变且依赖于电离子透入装置和所用的组合物。可以由巡诊医生确定适合的电流。例如，电流密度可以在约0.001-约1.0mA/cm2的水平。一般而言，适合的电流密度优选在200-500μA/cm2。在一个实施方案中，电流密度在250-400μA/cm2。在另一个实施方案中，电流密度在300-380μA/cm2。 
在一个实施方案中，施加至少150μA/cm2的电流密度，在另一个实施方案中，至少167μA/cm2，在另一个实施方案中，至少300μA/cm2，在另一个实施方案中，至少350μA/cm2，在另一个实施方案中，至少500μA/cm2。 
在一个实施方案中，达到至少约为12μg/cm2/h的流量，在另一个实施方案中，流量至少约为20μg/cm2/h，流量至少约为30μg/cm2/h， 流量至少约为40μg/cm2/h。可以施加电离子透入疗法足够的时间以达到皮肤中药物的有效量。 
在递送期过程中，可以通过施加恒定或可变例如脉冲或交流电压/电流使电流流过。或者，可以使电流在递送期过程中增加以滴定式(I)化合物的增加浓度。 
选择电流施加步骤中带电的电压，选择范围是不损伤活体皮肤和不损害活性化合物透皮吸收比例的电压范围。该电压可以是，例如至少约0.1V或至少约0.5V或至少约1V。电压还可以是，例如低于约40V，或低于约20V，或低于约10V。 
脉冲或交流电压可以具有例如至少约0.01Hz或至少约100Hz或至少约5kHz的频率。脉冲或交流电压可以具有例如不超过约200kHz或不超过约100kHz或不超过约80kHz的频率。脉冲或交流电压可以使用基本上任意类型的波形，包括，例如正弦、正方形、三角形、锯齿形、矩形等。此外，可以以低于100%的工作期施加脉冲或交流电压。 
可以在室温以特定体积溶解的罗替戈汀盐的最大量代表以同义词使用的饱和溶解度或最大溶解度。 
本发明还涉及如下实施方案，但不限于此： 
1.药物制剂，包含6-(丙基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基)四氢萘-1-酚(罗替戈汀)的至少一种药学可接受的酸加成的盐和任选的药学可接受的电解质，其中所述罗替戈汀盐在水溶液中具有饱和溶解度，其在pH<6至少为16μmol/ml和/或在pH≤5至少为30μmol/ml，其中所有上述饱和溶解度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计 算，条件是所述盐不是罗替戈汀·HCl。 
2.实施方案1的药物制剂，其中电解质是盐酸盐。 
3.实施方案2的药物制剂，条件是电解质不是罗替戈汀·HCl。 
4.上述实施方案任一项的药物制剂，其中电解质选自NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、氯化三乙铵和/或氯化三丁铵。 
5.上述实施方案任一项的药物制剂，其中盐酸盐的浓度至少约为1mmol/l。 
6.上述实施方案任一项的药物制剂，其中盐酸盐的浓度约为1-140mmol/l。 
7.上述实施方案任一项的药物制剂，其中该药物制剂的pH为<6。 
8.上述实施方案任一项的药物制剂，其中该药物制剂的pH为≤5。 
9.上述实施方案任一项的药物制剂，包含具有约4-6的pH的溶液。 
10.上述实施方案任一项的药物制剂，其中在约15-40℃提供在水溶液中的饱和溶解度。 
11.上述实施方案任一项的药物制剂，其中在约18-38℃提供在水溶液中的饱和溶解度。 
12.上述实施方案任一项的药物制剂，其中在约18-25℃提供在 水溶液中的饱和溶解度。 
13.上述实施方案任一项的药物制剂，其中药物制剂包含罗替戈汀的至少一种药学可接受的盐，其用量低于达到饱和所必需用量的100%。 
14.上述实施方案任一项的药物制剂，其中药物制剂包含罗替戈汀的至少一种药学可接受的盐，其用量至少为达到饱和所必需用量的80%。 
15.上述实施方案任一项的药物制剂，其中药物制剂包含罗替戈汀的至少一种药学可接受的盐，其用量至少为达到饱和所必需用量的90%。 
16.上述实施方案任一项的药物制剂，还包含缓冲溶剂。 
17.实施方案16的药物制剂，其中缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。 
18.上述实施方案任一项的药物制剂，其中罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐选自二罗替戈汀磷酸氢盐、罗替戈汀磷酸二氢盐、罗替戈汀柠檬酸二氢盐、二罗替戈汀柠檬酸氢盐、罗替戈汀乳清酸盐、罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐、罗替戈汀硫酸氢盐、罗替戈汀硫酸盐、罗替戈汀酒石酸氢盐。 
19.上述实施方案任一项的药物制剂，其中罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐是罗替戈汀磷酸二氢盐。 
20.上述实施方案任一项的药物制剂在应用于透皮递送系统中的应用。 
21.上述实施方案任一项的药物制剂在应用于透皮给药的电转运装置中的应用。 
22.上述实施方案任一项的药物制剂在应用于透皮递送系统中的应用，其中该系统是电离子透入系统。 
23.上述实施方案任一项的药物制剂的应用，其中该制剂用于供体相。 
24.实施方案21-23的药物制剂的应用，其中所述装置能够在透皮给药的电流施加步骤过程中递送恒定和/或可变的电流。 
25.实施方案21-24的药物制剂的应用，其中电离子透入装置提供搏动或连续给药。 
26.实施方案20-25的药物制剂的应用，其中在至少13μmol/ml的罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐的浓度和pH6下流量至少为43μg/cm2/h；和/或在至少31μmol/ml的罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐的浓度和pH5,5下流量至少为47,9μg/cm2/h；和/或在至少22μmol/ml的罗替戈汀的至少一种药学可接受的酸加成的盐的浓度和pH5下流量至少为37μg/cm2/h；其中所有上述浓度均基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐中的总量计算。 
27.上述实施方案任一项的药物制剂在预防或治疗CNS障碍如帕金森病、不宁腿综合征、帕金森叠加综合征、抑郁症、纤维肌痛和/或帕金森副症状中的应用。 
28.通式I的化合物 
Figure BDA00003358812400291
其中Xn-是药学可接受的无机酸或有机酸的酸阴离子，其中n是1-5，条件是它不是罗替戈汀·HCl。 
29.实施方案28的化合物，另外的条件是式I不是(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚氢溴酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚对甲苯磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚半萘-1,5-二磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚酒石酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚柠檬酸盐、罗替戈汀甲磺酸和(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚磷酸盐。 
30.实施方案28或29的化合物，其特征在于Xn-选自苯磺酸、磷酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、马来酸、天冬氨酸、富马酸、琥珀酸、硫酸、乳清酸、1-羟基-萘甲酸的酸阴离子。 
31.实施方案28-30的化合物，其中Xn-选自磷酸、硫酸、乳清酸、1-羟基-萘甲酸、柠檬酸和/或酒石酸的酸阴离子。 
32.实施方案28-31的化合物，其中式I的化合物是罗替戈汀磷酸二氢盐。 
33.式II的化合物 
Figure BDA00003358812400301
其中M+选自Na+、K+和/或精氨酸盐（arginate）。 
34.实施方案33的化合物，其中M+是Na+。 
35.实施方案28-34的化合物，用作药物。 
36.实施方案28-34任一项的化合物，用于制备治疗CNS障碍、帕金森病、纤维肌痛、不宁腿综合征、抑郁症和/或帕金森副症状的药物产品。 
37.包含实施方案28-34的化合物的药物制剂。 
38.实施方案28-34任一项的化合物，用于透皮递送系统。 
39.实施方案38的应用，其中透皮递送系统是贴剂。 
40.实施方案38的应用，其中透皮递送系统是电离子透入装置。 
41.实施方案38的应用，其中该实施方案不适用于罗替戈汀酒石酸盐或罗替戈汀磷酸盐。 
42.实施方案28-34任一项的通式I或通式II的至少一种化合物或其混合物和任选的药学可接受的电解质在制备电离子透入装置中的应用，所述装置用于预防或治疗CNS障碍、帕金森病、纤维肌痛、不宁腿综合征、抑郁症和/或帕金森副症状。 
43.实施方案42的应用，其中所述电离子透入装置具有包含式I的化合物或其组合物或式II的化合物或其组合物和任选的药学可接受的电解质的贮库。 
44.实施方案42-43任一项的应用，其中将式I的化合物和任选的电解质溶于由水溶性或凝胶组成的媒介物或载体。 
45.实施方案43或44的应用，其中电离子透入装置还包含在应用于通过电离子透入透皮给药时将媒介物或载体与皮肤隔开的膜。 
46.实施方案42-45的应用，其特征在于所述电离子透入装置能够在通过电离子透入透皮给药的电流施加步骤过程中递送恒定的电流。 
47.实施方案42-46的应用，其特征在于所述电离子透入装置能够在通过电离子透入透皮给药的电流施加步骤过程中递送可变的电流。 
48.实施方案46或47的应用，其特征在于所述电离子透入装置能够在通过电离子透入透皮给药的电流施加步骤过程中递送增加的电流。 
49.实施方案42-48的应用，其特征在于所述电离子透入装置能 够递送约0.001-约1.0mA/cm2水平的电流密度。 
50.实施方案49的应用，其特征在于所述电离子透入装置能够递送约200-500μA/cm2水平的电流密度。 
51.实施方案42-50的应用，其特征在于所述电离子透入装置能够递送约50μg/cm2/hr的流量。 
52.实施方案42-51的应用，其中溶液中化合物的浓度为4.4mM-47.5mM，在pH5下缓冲和/或其中溶液中化合物的浓度相当于1.4mg/ml-15mg/ml罗替戈汀游离碱的浓度，在pH5下缓冲；和/或其中溶液中化合物的浓度相当于4.4mM-13.5mM罗替戈汀游离碱的浓度，在pH6下缓冲；和/或其中溶液中化合物的浓度相当于1.4mg/ml-4.3mg/ml罗替戈汀游离碱的浓度，在pH6下缓冲。 
53.实施方案42-52的应用，其中式I的化合物是罗替戈汀磷酸二氢盐。 
54.实施方案42-52的应用，其中式I的化合物是罗替戈汀乳清酸盐。 
55.实施方案42-52的应用，其中式I的化合物是罗替戈汀硫酸氢盐。 
56.实施方案42-51的应用，其中式II的化合物是罗替戈汀钠盐。 
57.实施方案42-52的应用，其中电离子透入在阳极且在pH低于约6下进行。 
58.实施方案42-55或56的应用，其中电离子透入在阴极且在pH至少约7.5下进行。 
59.用于通过皮肤递送化合物的电离子透入系统，包含：(a)可连接皮肤的透皮递送装置，该装置包括第一电极和第二电极和包含通式I的化合物或其制剂的贮库和任选的药学可接受的电解质，所述电解质与第一和第二电极发生电通讯；和(b)用于连接电源与第一和第二电极的设备；和(c)任选的封闭贮库的膜。 
60.实施方案59的电离子透入系统，其中化合物是罗替戈汀磷酸二氢盐。 
61.实施方案59的电离子透入系统，其中化合物是罗替戈汀乳清酸盐。 
62.实施方案59的电离子透入系统，其中化合物是罗替戈汀硫酸氢盐。 
63.治疗或预防CNS障碍的方法，所述障碍如帕金森病、纤维肌痛、不宁腿综合征、抑郁症和/或帕金森副症状，其特征在于将电离子透入装置施用于有此需要的患者皮肤，该装置包含含有通式I化合物和任选的至少一种电解质的组合物，该组合物具有低于6的pH，条件是通式I的化合物不是罗替戈汀盐酸盐。 
64.对患者给予式I和/或式(II)的药学可接受的罗替戈汀盐的方法，包含以电离子透入方式对有此需要的患者体表施用实施方案1-27任一项的制剂。 
具体实施方式
实施例 
为了比较罗替戈汀的药学可接受的盐例如罗替戈汀·H3PO4与罗替戈汀·HCl的最大溶解度，如Nugroho等人(Pharm.Res.21(2004),844-855)所述进行罗替戈汀·盐溶解度研究，将该文献引入本文参考，作者测定了罗替戈汀·HCl的溶解度。简言之，罗替戈汀·盐溶于pH4、5和6的、存在和不存在NaCl的10mM柠檬酸缓冲剂(室温)。然后在连续振摇和随后pH测定中交替添加少量1M NaOH调整每个测定管中的pH，直到每种溶液的pH在起始缓冲剂值下稳定。将每种溶液再振摇48小时，此后离心每种溶液，过滤。通过HPLC测定每种溶液浓度。将用于本申请的室温或环境温度理解为18℃-25℃范围，优选约20℃。 
根据预先描述的方法(Nugroho等人(Nugroho等人,J.Control Release(2005)103,393-403)制备人角质层(HSC)，将该文献引入本文参考。简言之，在手术摘除人皮肤残留皮下脂肪后24小时内取出。通过取皮肤约300μm厚度得到人体皮片(DHS)。为了得到HSC，将DHS与真皮面一起在4℃浸入0.1%胰蛋白酶的150mM磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH7.4的溶液(NaCl:8g.L-1,Na2HPO4:2.86g.L-1,KH2PO4:0.2g.L-1,KCl:0.19g.L-1)过夜、然后在37℃浸入1小时的华特门滤纸上温育，此后从潜在的有活力的表皮和真皮下剥离HSC。然后用0.1%胰蛋白酶抑制剂在微孔水中的溶液洗涤HSC，并且用水洗涤几次，贮存在N2气氛中的干燥器内。 
在电离子透入过程中通过使用提供稳恒直流电的9-通道计算机控制的电源(Electronics Department,Gorlaeus Laboratories,Leiden University,The Netherlands)进行体外转运研究。该系统安装了能够在线测定在每一扩散池中通过HSC的电阻的差别输入通道/电源。Ag/AgCl用作驱动电极对。如另外部分所述，使用连续流过池的三室 进行全部转运实验(Nugroho等人,J.Control Release(2005)103,393-403)。在阳极侧施加用10mM柠檬酸缓冲剂缓冲的供体制剂。给阴极室填充PBS pH7.4。连续给维持在32℃的接受相以7.0ml.h-1流速灌注PBS pH6.2(NaCl:8g.L-1,KCl:0.19g.L-1,Na2HPO4.2H2O:0.43g.L-1,KH2PO4:0.97g.L-1)。除非另有描述，否则使用如下用于电离子透入实验的方案：6小时被动扩散，然后是9小时500μA.cm-2电流密度的电离子透入和5小时的被动扩散。每隔1小时使用自动分级收集器(ISCO Retriever IV,Beun De Ronde BV,Abcoude,The Netherlands)采集样品。各转运研究的具体条件如下所述。 
分析方法 
在进行转运研究之前和结束时，测定供体和接受器（acceptor）隔室的pH。通过RP-HPLC、使用60RP-选择B,75mm-4mm柱(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)分析电离子透入转运研究的全部样品。使用扫描荧光检测器(WatersTM474,Millipore,Milford,MA,USA)在276和302nm激发和发射波长检测罗替戈汀。使用UV检测器(DualλAbsorbance Detector2487,Waters,Milford,USA)在254nm波长检测对乙酰氨基酚。过滤和脱气的流动相包含60%H2O(v/v)、40%ACN(v/v)和0.05%甲烷磺酸(v/v)。注射体积为50μL，将流速设定在1.0mL.min-1。 
根据0.005、2和5μg.mL-1浓度的3个标准品定量罗替戈汀浓度。保留时间和面积的内部测定变量低于2.0%。就对乙酰氨基酚而言，当化合物浓度在0.1-40μg.mL-1时，校准曲线显示线性响应(r2>0.9999)。经实验测定对乙酰氨基酚的检测限(LOD)和定量限(LOQ)分别在5.8和9.6ng.mL-1。根据文献，罗替戈汀(碱)的检测限为11ng.mL-12。 
数据分析 
为了计算被动和电离子透入转运过程中的稳态流量，将转运的累 积流量作为时间的函数绘图。根据渗透延滞时间法7，从该图的斜率的线性部分估计稳态流量。将全部数据表示为平均值±标准偏差(s.d.)。当统计学分析仅进行比较2组时，使用学生t-检验。当比较3组以上时，执行单因素ANOVA统计学分析。如果总p-值低于0.05，则bonferonni检验后应用于比较不同的组。对全部统计学分析而言，使用显著性水平p<0.05。 
实施例1: 
罗替戈汀磷酸氢盐和罗替戈汀盐酸盐的溶解度 
已经将罗替戈汀盐酸盐(缩写为Ro.HCl)和罗替戈汀磷酸氢盐(缩写为罗替戈汀·H3PO4或Ro·H3PO4)的最大溶解度研究为pH在多个溶剂中的函数(表1)。将Ro·H3PO4溶于所示的缓冲剂，此时通过添加氢氧化钠溶液将形成的溶液的pH调整至目标值。在添加过程中，罗替戈汀沉淀，显示达到饱和。通过在过滤溶液中HPLC分析测定药物。 
HPLC条件： 
柱        :Merck Superspher60RP选择B,长:7.5cm,柱内径:4mm,粒度:5μm 
流动相    :60%(v/v)水,40%(v/v)乙腈0.05%(v/v)甲磺酸 
流速:     :1,0ml/min 
注射体积  :采集的级分:50μl,稀释的供体溶液:4μl 
柱温      :环境温度 
检测      :荧光,λex=276nm,λem=302nm 
表1:罗替戈汀.H3PO4和罗替戈汀·HCl在不同介质中在pH4、5和6下、在68mM NaCl的存在和不存在下的溶解度(n=2-3)。 
Figure BDA00003358812400371
如表1中所示，在供体制剂中存在NaCl，在HCl被H3PO4替代时罗替戈汀溶解度显著增加。 
在选择的pH值下。添加NaCl不会显著影响罗替戈汀.H3PO4的溶解度(两因素ANOVA;p>0.05)，这与使用Nugroho的罗替戈汀·HCl得到的结果相反。就罗替戈汀·HCl而言，溶解度在添加68mM NaCl后显著下降。pH对罗替戈汀·H3PO4溶解度具有显著性影响。供体相的pH从6降至5且再降至pH4导致罗替戈汀溶解度显著增加(两因素ANOVA;p<0.05)。与罗替戈汀·HCl相比，罗替戈汀·H3PO4溶解度分别高于在pH6、5和4下的2、7、12倍。此外，与HCl-盐溶解度相反，存在的NaCl不影响罗替戈汀·H3PO4溶解度。 
实施例2: 
电离子透入实验 
在如下试验条件-标准条件下进行许多实验(如果没有另外的说明，则这些实验用于相应的实施例): 
供体溶剂：柠檬酸盐缓冲剂(10mM柠檬酸盐，参见表2)、4g/l NaCl和23g/l甘露糖醇，pH如每次实验所示。 
表2:在所示pH下产生柠檬酸盐缓冲剂的浓度，其他成分参见上文。 
Figure BDA00003358812400381
供体液体制备：将一定量的罗替戈汀·H3PO4溶于所示供体溶剂，以产生足量的所选择浓度的供体液体。通过添加氢氧化钠溶液将形成的溶液的pH调整至目标值。然后用膜滤器(孔径:0.45μm)过滤该溶液，根据需要用相同供体溶剂稀释，产生所示浓度的浓药物溶液。 
接受器液体：PBS pH=6.2:0.965g/l KH2PO4,0.425g/l Na2HPO4.2H2O,8g/l NaCl,0.19g/l KCl 
阴极液体:PBS pH=7.4,0.19g/l KH2PO4,1.44g/l Na2HPO4.2H2O,8g/l NaCl,0.19g/l KCl 
流动接受器液体:6.5ml/h 
温度循环式水浴:37℃ 
电离子透入方案:6小时:无电流,9小时:500□A/cm2,5小时:无电流。 
稳态流量计算:来自时间间隔内记录的流量值的平均值，所述时间间隔内的各流量值与该平均值偏离不超过10%。 
用于研究的电离子透入池是三隔室池。图1中提供了典型的池设计。 
图1中所示的池由三隔室组成。阳极(+电极)和阴极(-电极)隔室，其中Ag和AgCl电极分别定位。在供体(阳极)隔室中，带正电荷的药物罗替戈汀溶于缓冲溶液。在阳极与阴极隔室之间，定位有第三隔室。在电离子透入实验过程中，缓冲剂恒流转运通过模拟体内血流的隔室。在中心隔室两侧，固定有人体皮肤(阳极-接受器隔室与阴极-接受器隔室之间)。按照这种方式固定皮肤，使得皮肤或角质层的内部面对接受 器隔室。在这种方式中，接近模拟体内情况。 
在实验中一些这些条件改变，以研究其改变对药物流量的影响。 
如下所述，在不同条件下进行一系列电离子透入转运研究，以研究罗替戈汀·H3PO4的电离子透入递送。在电离子透入前的6小时过程中，不施加电流并且观察到罗替戈汀被动转运，在这6小时期限内达到稳态条件。从累积流量与时间特性的线性部分斜率计算被动稳态(流量pss)。研究供体溶液pH对罗替戈汀·H3PO4被动转运的影响。比较供体pH5和6的不同供体浓度下转运研究结果如图4中所示。非线性双曲线拟合显示流量pss与pH5的供体浓度之间的相关性(R2=0.889)。供体相pH从5增加至6非常显著地增加了罗替戈汀·H3PO4的被动流量：供体相中接近罗替戈汀·H3PO4饱和，可以达到的最大流量在pH5为10.8±1.9nmol.cm-2.h-1，在pH6为24.9nmol.cm-2.h-1±2.5。 
进行一系列电离子透入转运研究以在特别集中于如下的不同条件下研究罗替戈汀·H3PO4电离子透入转运：(i)流量与供体浓度之间的相关性；(ii)pH的影响；(iii)迁移数（transport number）的测定；(iv)电流密度的影响；(v)盐酸盐的影响；(vi)体内模拟。 
(i)供体浓度的影响 
在这些转运研究中，使用4种不同浓度的在pH5缓冲的罗替戈汀·H3PO4(4.4mM、9.5mM、22.2mM和47.5mM(相当于1.4mg/ml、3mg/l、7mg/ml和15mg/ml浓度罗替戈汀游离碱)。所有转运实验在在供体相中在68mM NaCl的存在下进行。 
表3:供体相中药物浓度与稳态流量值的关系，条件：pH=5.0，其他条件参见文本。注意：在来自该表中4次实验的浓度的平均值是标称的，实际测定的药物浓度改变/实验。 
Figure BDA00003358812400401
在图2的该图示中的最高药物浓度代表罗替戈汀·H3PO4在pH=5.0的最大溶解度的80%。 
0.5-1.4mg/ml药物浓度与较早对罗替戈汀·HCl观察到的稳态流量之间的线性相关性在1.4-15mg/ml在较高浓度范围内不再出现。而药物浓度从7增加至15mg/ml仅使流量从38增加至41μg/cm2/h。 
如图3中所示，电流施加导致罗替戈汀·H3PO4流量（在4小时内达到稳态）即刻增加。4.4mM-47.5mM在pH5和4.4、13.5mM(毫摩尔)在pH6的不同浓度的罗替戈汀·H3PO4的一系列电离子透入转运研究结果如图2和4中所示。可以描述流量ss与在pH5下的供体浓度之间的非线性相关性(R2=0.825)。因此，在相等罗替戈汀·H3PO4浓度下的流量ss随供体溶液的pH增加而增加。 
(ii)pH的影响 
另外对如下条件：(i)提及的在4种不同浓度的罗替戈汀.H3PO4(4.4mM,9.5mM,22.2mM和47.5mM)、在pH5缓冲的转运研究，还研究了罗替戈汀·H3PO4(4.4和13.0mM)、在pH6下缓冲的转运。全部转运实验均在供体相中在68mM NaCl的存在下进行。 
然而，当在供体相中接近饱和的pH5和6下比较流量ss时，流量 ss值与图4中所示的极为类似。 
已经进行了实验以研究pH和供体浓度对被动和电离子透入药物流量的效应。接受器溶剂pH(=6.2)对所有实验而言是相同的。表4和图5概括了pH和药物浓度对许多实验的被动和主动阶段过程中罗替戈汀的稳态流量的影响。 
表4:pH值供体溶液对被动和电离子透入透皮罗替戈汀(计算为游离碱)流量的影响. 
Figure BDA00003358812400411
正如可以观察到的，在pH5.0、5.5和6.0下最高测试的罗替戈汀浓度约为4、10和15mg/ml，其为在该pH值下罗替戈汀酸加成的盐例如罗替戈汀·H3PO4的最大溶解度的90%(pH=5.0和5.5)或80%(pH=6.0)。 
(iii)迁移数的测定 
在单一实验中，使用在pH5.5下缓冲的包含31.3mM罗替戈汀·H3PO4的供体溶液在68mM NaCl的存在下研究流量ss与电流密度之间的相关性。使用如下方案：6h被动+6h166μA.cm-2+6h333μA.cm-2+6h500μA.cm-2+6h被动。在这些条件下，供体浓度为罗替戈汀·H3PO4最大溶解度的90%。电流密度的增加导致流量显著增加，在电流施加的6小时内达到稳态。0μA.cm-2(被动阶段)、166μA.cm-2、333μA.cm-2和500μA.cm-2的电流密度导致流量ss分别为24.4±1.9nmol.cm-2.h-1、65.8±9.3nmol.cm-2.h-1、109.7±15.7nmol.cm-2.h-1和154.5±27.0nmol.cm-2.h-1。流量ss与电流密度(R2=0.999)之间可以观察到极佳的线性相关性，从0.7%的相关斜率计算迁移数。从在0.7%的流量ss与电流密度之间的相关性的斜率估算罗替戈汀·H3PO4在pH5.5下、在68mM NaCl存在下的迁移数，其高于罗替戈汀·HCl(0.4%)在pH5下的迁移数，这可以解释为罗替戈汀·H3PO4的供体浓度较高。 
(iv)电流密度的影响 
电流密度在如下的实验时间内改变：0-6小时:无电流;6-12小时:167μA/cm2;12-18小时:333μA/cm2;18-24小时:500μA/cm2;24-30小时:无电流。 
方案a:使用药物供体浓度(计算为游离碱)7mg/ml和pH=5.0已经检验电离子透入电流密度对药物稳态流量的影响。使用2个池/电流值测试每次实验的三个电流密度值。 
方案b:已经在pH=5.5、药物供体浓度(计算为游离碱)9.9mg/ml(31.3mM)(=90%最大溶解度，在pH=5.5)检验了电离子透入电流密度对药物稳态流量的影响。使用2个池/电流值测试每次实验的三个电流密度值。将结果概括在表5中。 
表5:不同电流密度值、药物浓度:7mg/ml(方案a)和9,9mg/ml(方案b)下的电离子透入稳态流量。 
Figure BDA00003358812400431
从图6中所示的这些结果中可以得出结论：在两种pH和浓度水平下施加的电流密度与透皮罗替戈汀流量之间存在线性相关性。此外，在不开启电流开关时，存在代表被动扩散水平的药物流量。改变电流密度以可预测的方式快速改变了罗替戈汀流量且由此可以将流量调整至个体患者的需求。 
另外使用31.3mM浓度的、使用pH5.5柠檬酸缓冲剂缓冲的、包含68mM NaCl的罗替戈汀.H3PO4，研究电流密度之间的相关性。使用如下方案：6h被动+6h166μA.cm-2+6h333μA.cm-2+6h500μA.cm-2+6h被动。 
(v)氯化钠的影响 
正如表1所示，氯化钠对罗替戈汀磷酸盐溶解度无负面影响且由此可以加入到供体溶液中，以在阳极侧进料电化学反应。 
(vi)体内模拟 
在表征和优化体外这种富有希望的化合物的透皮递送后，使用药代动力学模型在一系列模拟中评价罗替戈汀体内电离子透入递送的可能性。第一步在于测定驱动体外通过人角质层的在pH5下缓冲的罗替戈汀·H3PO4(47mM)的电离子透入递送的参数。流量ss值充分相当于通过渗透滞留时间法估计的值。此外，数据模型的诊断图证实这种模型成功地描述了罗替戈汀·H3PO4的体外电离子透入转运。在接下来 的步骤中，将文献中报道的罗替戈汀表观药代动力学参数与最佳拟合的流量ss、KR和tL值组合，以预测体内血浆水平。就这些模拟而言，2种不同方案用于评价24h过程中罗替戈汀的电离子透入递送(47mM,pH5)，与罗替戈汀的被动递送进行比较。正如文献中发现的，估计用于24h内递送2mg的具有10cm2贴剂大小的罗替戈汀的被动递送在16h21产生215pg.ml-1最大血浆浓度(Cmax)。正如图7中所示，预计24h过程中施加350μA.cm-2电流密度(方案1)产生630pg.ml-1Cmax。不仅可以使用电离子透入建立较高的流量，而且更有意义地已经在时间=5h时可以达到240pg.ml-1的血浆浓度。因此，使用方案2模拟罗替戈汀体内电离子透入递送，其中开始施加350μA.cm-2电流密度5h，此后使电流密度降至150μA.cm-2，在19h过程中产生稳态血浆浓度。这些模拟显示罗替戈汀电离子透入递送与透皮被动扩散过程中的电离子透入组合的两种极为重要的有益性以用于对症治疗帕金森病。因为主动透皮递送，所以达到期望水平的起效时间明显缩短。其次，通过调整电流密度，可能滴定血浆浓度，使得根据期望的给药方案各自调节递送成为切实可行。 
结论 
一个优点在于与罗替戈汀·HCl相比，罗替戈汀·H3PO4溶解度增加，导致最大电离子透入转运增加。在pH5下，后一种情况产生最大电离子透入流量80.2±14.4nmol.cm-2.h-1，而使用罗替戈汀·H3PO4，最大流量达到135.8±12.5nmol.cm-2.h-1。这意味着可以通过用H3PO4替代HCl盐使最大流量增加170%。除流量较高外，当使用pH5下的高供体浓度时，还可以建立另一个实用的优点。计算揭示出，24h后，维持135.8nmol.cm-2.h-1最大流量，供体相中罗替戈汀·H3PO4量减少35%。这种供体浓度的减少仅导致稳态流量减少10%，显示使用高供体浓度可以将高流量维持长时间期限。将这些结果放在一起，优选应通过选择供体溶液的pH寻求转运效率与供体浓度之间的平衡。一方面，通过增加pH，能够增加转运效率，然而，化合物在pH6下 的有限溶解度防止了高浓度的应用。另一方面，在pH5下，转运效率更低，但是高流量可以因较高罗替戈汀·H3PO4溶解度而长期建立。 
从得到的数据中显而易见，使用罗替戈汀酸加成的盐、特别是罗替戈汀磷酸二氢盐的罗替戈汀电离子透入提供在pH低于6在水溶液中盐的饱和溶解度高于16μmol/ml和/或在水溶液中在pH≤5的饱和溶解度至少30μmol/ml是富有希望的，其中所有上述饱和溶解度基于罗替戈汀在药学可接受的酸加成的盐的总量计算。 
得到约50μg/cm2/hr的流量。得到电离子透入(稳态流量)与电流密度之间的线性相关性，它能够针对患者进行个体剂量调整。 
实施例3: 
罗替戈汀酸加成的盐的一般制备方法 
在环境温度(约20℃)将罗替戈汀游离碱(6g)溶于异丙醇(IPA)(24ml,4个体积)，将800μl加入到小瓶中，封盖，在环境温度下静置1.5小时。将该溶液加热至60℃，加入作为储备溶液的酸(在H2O或THF中1eq.，取决于溶解度)。将该反应混合物在升温下搅拌10分钟，然后缓慢冷却至环境温度。在环境温度2小时后，将该反应混合物溶液贮存在4℃16小时。 
罗替戈汀磷酸二氢盐(LJC-028-037-1) 
将罗替戈汀游离碱(500mg,1.58x10-3mol)加入到5ml圆底烧瓶中，在环境温度加入IPA(1.5ml,3个体积)。向该溶液中加入作为固体的H3PO4(171mg,1.1eq.)，即刻形成白色物质的聚集物。将该反应混合物在环境温度搅拌30分钟，超声处理以破碎球状物质。将粉末搅拌1小时，过滤固体，洗涤。固体开始潮解，由此进入滤液，加入H2O(75μl)。将该反应混合物加热至55℃，保持15分钟，冷却至环境温度。 12天后，在环境温度静置，不进行搅拌，从树胶状物中滗析黄色溶液，真空浓缩，得到白色/黄白色固体。将该物质在40℃真空烘箱干燥2小时。得到525mg产量，为无定形固体，通过XRPD分析(图8)。可以不将衍射图定为参比，因为它是无定形的。重要的是认识到在该样品内的非结晶样品、分子可以是随机定向的形式且由此可以具有连续的傅里叶光谱，该光谱扩散的振幅更均匀且具有非常减小的强度，且更重要的是，定向信息缺失。在晶体中，分子在晶体内采取相同的定向，而在液体、粉末或无定形态中，在分子可能的定向范围内取观察到的信号的平均值。因此，盐的进一步特征为1H NMR(图9)(包含少量的IPA和最终分析（元素分析）。根据DIN51721已经测定碳和氢含量；根据DIN EN1189测定磷和硫(光度测定)：C51,3%,H6,96%,S6,75%,P8,17%，所有结果相当于计算值。DSC未提供清楚的信号。 
罗替戈汀柠檬酸二氢盐(LJC-028-037-2) 
将柠檬酸(1.74ml,1equ,1M的THF溶液)加入到5ml圆底烧瓶中，分部分加入罗替戈汀游离碱(500mg,1.58mgx10-3mol)。橙色聚集物形成，阻止了搅拌。在手动振摇后，大部分凝胶物质溶于THF，但仍然搅拌困难。加入H2O(87μl)，将该反应混合物加热至50℃5分钟，然后缓慢冷却至40°。在该温度下，加入庚烷(5x200μl)，未得到浊点，由此将该反应混合物冷却至环境温度。16小时后形成油状树胶状物，将其与Et2O一起研磨，贮存在-20℃下再经过16小时。滗析溶剂，使树胶状物达到环境温度，然后与正庚烷、正戊烷、MtBE和Et2O一起进行研磨。固体未形成。将该树胶状物在环境温度静置9天，其缓慢开始固化为无定形固体，通过XRPD分析(图10)，盐进一步表征为1HNMR(图11)。 
罗替戈汀L-酒石酸氢盐(LJC-028-050-1) 
将罗替戈汀游离碱(100mg,3.17x10-4mol)加入到小瓶中，在环境温度加入IPA(300μl,3vol)。然后将该溶液加热至60℃，加入L-酒石 酸(630μl,1M的THF溶液)，将该溶液保持在升温下10分钟。除去加热，缓慢冷却该溶液。未形成沉淀，由此将该溶液贮存在4℃16小时。10天后，真空浓缩该溶液，得到油状物，将其与Et2O一起研磨。油状物固化，通过1H NMR证实为酒石酸盐(图12)。 
罗替戈汀乳清酸盐(LJC-028-045-2) 
将罗替戈汀游离碱(1.0g,3.170x10-3mol)加入到25ml圆底烧瓶中，加入IPA(4ml)。将该反应混合物搅拌至全部固体溶解，加入作为固体的乳清酸(490mg,1equ)。将该悬浮液在环境温度搅拌10分钟，然后加热至75℃。一些物质溶解，但不是完全的溶液。在75℃10分钟后，关闭加热，将该反应混合物在10℃缓慢冷却1小时。一旦在55℃，则将该反应混合物老化16小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度，其中存在粉末和极硬的固体的混合物。过滤粉末，手动破碎硬物质，然后过滤。用IPA洗涤固体，在40℃真空干燥。1H NMR证实为乳清酸盐(图13)。 
将这种乳清酸盐(≈75mg)加入到小瓶中，在iPrOAc(10vol)中通过25℃-50℃双加热/冷却循环搅拌成淤浆。在48小时期限内振摇小瓶，然后过滤，洗涤，在40℃真空干燥。XRPD证实结晶物质(图14)。 
罗替戈汀1-羟基-2-萘甲酸盐(LJC-028-020-1) 
在环境温度将罗替戈汀游离碱(100mg,3.17x10-4mol)加入到小瓶IPA300μl,3vol)中。然后将该溶液加热至60℃，加入1-羟基-2-萘甲酸(1M,630μl,在THF中)，将该溶液保持在升温10分钟。除去加热，缓慢冷却该溶液。未形成沉淀，由此将该溶液贮存在4℃16小时。10天后，真空浓缩该溶液，得到油状物，将其与Et2O一起研磨。该油状物极易与Et2O一起溶混。蒸发溶剂，将该油状物贮存在4℃5天，此后结晶。通过1H NMR证实盐为1-羟基-2-萘甲酸盐，通过XRPD证实为结晶(图15、16)，DSC在176,37具有峰(图17)。 
罗替戈汀硫酸氢盐(LJC-028-007-2) 
将罗替戈汀游离碱(100mg,)作为在IPA中的储备溶液(1ml)加入到小瓶中，在环境温度加入硫酸的储备溶液(1equ,1M的THF溶液)。将该反应混合物搅拌8小时，然后形成沉淀。过滤，洗涤，在40℃真空干燥。XRPD证实盐为无定形(图18)。1H NMR证实因峰位移明显而是盐(图19)。 
实施例4: 
罗替戈汀具有碱性和酸性基团。因此，通过使用碱也形成盐。因高pKa值而仅三种碱是适合的：NaOH、KOH和L-精氨酸(氢氧化物pKa=14，L-精氨酸13.2)。实验方法如下所述。 
罗替戈汀钠盐(LJC-028-053-1) 
将NaOH(0.95M的IPA/H2O溶液,3:1)加入到圆底烧瓶中，在环境温度搅拌。将SPM962(在600μl中200mg)加入到NaOH溶液中，即刻形成油状物。将该反应混合物在环境温度搅拌16小时，粉红色油状物出现。在环境温度总计72小时后，真空浓缩该油状物，然后在高度真空管线上处理。16小时后油状物开始固化。1H NMR根据光谱中明显的峰位移证实为盐(图20)。 
分析方法 
核磁共振波谱法(NMR) 
使用Bruker AVANCE400MHz光谱仪记录DMSO中的全部光谱。 
X-射线粉末衍射(XRPD) 
使用安装用于自动-样品定位的XYZ台式和激光影像显微镜的Bruker C2衍射计和具有120s典型采集时间的HiStar平面检测器进行X-射线粉末衍射。密封的铜管(Cu Kα射线;
Figure BDA00003358812400491
)电压和安培数设定在40kV和40mA。C2上的X线光学由结合了0.3mm的针孔型准直器的单
Figure BDA00003358812400492
镜组成。 
束流发散度即X-射线点的有效大小得到了约4mm的值。θ-θ连续扫描与20cm样品-检测器距离一起使用，得到有效20范围是3.2-29.8°。金刚砂(α-Al2O3)标准品(NIST1976平板)每月运行一次以检查设备校准。 
样品制备物由轻压在载玻片上以得到平坦表面的1-2mg样品组成。 
示差扫描量热法(DSC) 
用TA仪器Q1000采集DSC数据。能量和温度校准标准品是铟。除非另有说明，否则以10℃/min的速率在氮气气氛中(30mL/min净化速率)在开放的铝锅中加热样品。 

Claims (3)

1.通式I的化合物
Figure FDA00003358812300011
其中Xn-是药学可接受的无机酸或有机酸的酸阴离子，其中n是1-5，条件是它不是罗替戈汀·HCl。
2.权利要求1的化合物，另外的条件是式I不是(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚氢溴酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚对甲苯磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚半萘-1,5-二磺酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚酒石酸盐、(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚柠檬酸盐、罗替戈汀甲磺酸和(S)-6-(丙基(2-噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚磷酸盐。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Xn-选自磷酸、硫酸、乳清酸、1-羟基-萘甲酸、柠檬酸和/或酒石酸的酸阴离子，优选其中式I的化合物是罗替戈汀磷酸二氢盐。
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