KR20050057496A - Ｎｏ-공여 디클로페낙과 같은 ｎｏ-공여 화합물의제조방법 - Google Patents

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알도 벨리
빈센조 카나타
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마리카 스트롬
마르코 빌라
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니콕스 에스. 에이.
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Abstract

본 발명은 설폰산화한 중간물질을 사용한 NO-공여 화합물의 제조를 위한 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 NO-공여 화합물의 대규모 제조를 위하여 적절하게 제조된 새로운 중간물질에 관한 것이다. 또한 약물학적으로 활성 NO-공여 화합물의 제조를 위한 새로운 중간물질의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 NO-공여 NSAIDs, 특히 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 실질적인 결정질 형태, 그것의 제조방법 및 상기 결정질 형태를 함유하는 약물학적인 제제형, 약제의 제조에서 상기 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

ＮＯ-공여 디클로페낙과 같은 ＮＯ-공여 화합물의 제조방법{Manufacturing process for NO-donating compounds such as NO-donating diclofenac}
본 발명은 설폰산화한 중간물질을 사용한, NO-공여 화합물, 즉 산화질소방출화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 여기서 NO-공여 화합물의 대규모제조에 적당하게 제조된 새로운 중간물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약물학적으로 활성 NO-공여 화합물의 제조를 위한 새로운 중간물질의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 NO-공여 NSAIDs, 특히 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 실질적인 결정질 형태, 그것의 제조 및 상기 결정질형태를 함유하는 제약 제제형 및 약물의 제조에서 상기 결정질형태의 용도에 관한 것이다.
NO-공여 화합물들은 약물적으로 활성 화합물에 연결된 NO 또는 NO2 기를 가진 화합물들이다. 연결기가 약물학적으로 활성 화합물 및 NO 또는 NO2 기 사이에 사용될 수 있다.
다른 것 사이에서 모화합물에 비교한 NO-공여 화합물들의 잇점은 좋은 내성 및 위장성 부작용의 감소이다. 이것은 특히 디클로페낙 및 케토프로펜과 같은 NSAIDs의 NO-공여 유사체에 대해서는 사실이다.
NSAIDs의 NO-공여 유사체들은 항염증성 및/또는 진통제로서 약물학적 활성이 알려졌다.
NO-공여 화합물의 다른 제조방법이 종래기술에서 기술되었다.
카인엘리등(Tetrahedron Lett., 1985, 28, 3369-3372) 및 카인엘리등(Tetrahedron, 1985, 41, 1385-1392)에서, 펜탄, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매에서 질산테트라부틸암모니아를 가진 설폰산 에스테르 또는 질산이온을 가진 이온교환기의 치환이 기술된다. 이 공정동안 고온이 사용되는데, 이는 대규모 생산에 대해 사용하기에는 공정을 불안정하게 만든다.
카인엘리등(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 2637-2643)는 톨루엔에서 질산테트라부틸암모니아를 알킬메탄설포네이트와 반응하여 설폰산 에스테르의 질산 치환을 기술한다.
카와무라등(Chem. Pham. Bull., 1990, 38, 2092-2096)에서는, 알킬페닐설포네이트가 톨루엔에서 질산테트라부틸암모니아와 반응한다.
이러한 종래기술 서류들에서 기술된 것처럼 화학량론적 양으로 사용된 질산테트라부틸암모니아원에 대한 가격은 대규모로 NO-공여 화합물의 제조에 대해 경제적으로 바람직하지 않다. 더 싸고 더 낮은 분자량 알칼리금속 질산염이 사용될 수 있는 공정들이 경제적인 이유로 더 바람직하다. 그러나, 질산테트라알킬암모니아가 상이동촉매로서 아화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
휴등(Synthesis, 1994, 471-474)에서, 설폰산 에스테르로부터 질산에스테르의 제조가 기술된다. 획득된 최종산물의 낮은 안정성을 가진 결합으로 사용된 다소 고온 및 긴 반응시간은 이 공정을 대규모생산을 위해서 더 부적절하게 만든다. 또한, 질산나트륨의 몰과잉(molar excess)은 본 발명에서는 최소한 두배의 크기인데, 이것은 비용을 증가시키고 더 낭비하는 문제를 일으킨다. 또한, 휴등에 따른 방법에 의해 획득된 원료산물은 약물학적으로 허용가능한 순도를 얻기 위해 크로마토그래피법 또는 증류법에 의해 정제될 필요가 있다. 이러한 선택된 두가지 정제의 어느것도 대규모 화합물 생산을 위해 인정되지 않았다.
ES 제2,073,995호는 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매를 사용한 알킬설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트 및 금속질산염으로부터의 알킬질산염에스테르의 합성을 개시한다. 예를들어 설폰산화한 중간물질로부터 개시하여 NO-공여 화합물의 합성에서 용매로서 디메틸아세트아미드 도는 디메틸설폭사미드를 사용하는 것은 크로마토그래피 또는 증류에 의해 정제할 필요가 있는 원료산물이 약물학적으로 수용가능한 순도를 획득할 수 있게 해준다.
NSAIDs의 예들은 디클로페낙(식 Ⅰa의 화합물) 및 케토프로펜(식 Ⅰd의 화합물)이며:
WO 제94/04484호 및 WO 제94/12463호는 각각 디클로페낙 및 케토프로펜의 NO-공여 유사체의 제조방법을 개시한다. 상기 공정에서 이할로겐화물(dihalide) 유도체는 DMF에서 카르복시산염과 반응한다. 반응산물들은 문헌기록에 따라서, 아세토니트릴에서 AgNO3와 반응하여 촤종산물로 전환된다.
본 발명의 방법은 설폰산화한 중간물질을 사용한다. 이 중간물질은 쉽게 제조될 수 있고 해당 니트로옥시알킬 에스테르를 형성하기 위해 질산이온으로의 반응에 대해 매우 반응적이다.
따라서, NO-공여 화합물 및 그들의 설폰산화한 중간물질의 약물적 성질의 대규모양의 제조를 위한 더욱 편리하고 더욱 경제적으로 효과적인 방법에 대한 필요성이 있는데, 여기서 비용, 제조시간, 더욱 환경적으로 친화적인 용매의 사용등과 같은 요소들은 상업적 적용을 위해 중요하다. 본 발명은 그런 방법을 제공한다.
약물 조성물의 제제형에서, 화합물이 편리하게 취급되고 처리될 수 있는 형태인 것은 중요하다. 상업적으로 실용적인 제조방법를 획득 및 활성 화합물을 함유하는 약물학적 제제형의 제조는 중요하다.
또한, 약물 조성물의 제조에서, 확실한, 재생가능하고 일정한 화합물의 혈장농도 프로파일이 제공되고 차후에 환자에 대해 투여된다.
화합물들의 화학적 안정성 및 물리적 안정성이 중요한 요소들이다. 화합물, 및 그것을 함유하는 제제물들은 화학적 조성물, 밀도, 흡습성 및 용해도와 같은 활성 화합물의 물리-화학적 특성에서 현저한 변화없이, 효과적으로 적당한 기간넘게 저장될 수 있어야만 한다.
더구나, 가능하면 화학적으로 순수한 형태로 화합물을 제공할 수 있는 것이 중요하다.
비결정성 물질들은 이런 관점에서 현저한 문제점들을 나타낼 수 있다. 그런 물질들은 취급하고 제제화되기 어렵고 믿을 수 없는 용해도로 제공되며, 종종 불안정하고 화학적으로 불순물이 섞긴 것으로 발견된다.
따라서, 상업적으로 실용적인 제조 및 약물학적으로 수용가능한 제제형에서, 실질적으로 결정질 및 안정된 형태로 약물이 제공되는 것이 , 가능하다면, 중요하다.
그러나, 이 목적이 항상 달성될 수 없다는 것에 주목한다. 실제로, 전형적으로, 분자구조단독만으로, 화합물의 결정질 성질을 예측하는 것은 불가능하다. 이것은 통상 실험적으로만 결정될 수 있다.
본 발명자들은 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}-아세테이트(화합물 Ⅳa)가 실질적으로 결정질 및 안정한 형태로 획득될 수 있다는 것을 발견하였다.
도 1은 실시예 5에서 기술된 방법에 따라 획득된 것으로서 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 결정질형태에 대한 엑스선 분말회절을 나타낸다. (화합물 Ⅳa의 형태 A)
또한 후술하는 실시예들은 상기 기술된 방법에 따른, 특히 화합물 Ⅳa의 형태 A인 식 Ⅳ인 화합물의 제조를 기술할 것이다.
실시예들은 여기 상기에서 정의되거나 이하 청구된 것으로서 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명은 NO-공여 화합물들을 제조하기 위한 새로운 방법을 제공한다.
또한, 새로운 중간물질 및 상기 중간물질을 제조하기 위한 방법, 특히 대규모 제조와 관련한 방법을 제공한다.
NO-공여 화합물의 새로운 제조방법은 이하에 기술된다.
본 발명의 한 실시예는 다음으로 구성되는 NO-공여 화합물의 제조방법에 관한 것이다;
단계 1, MLT1AT2-COOH + HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH
(Ⅰ) (Ⅱ)
산 또는 탈수제 및 용매를 사용하여, 선택적으로 추출 또는 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
2 단계, MLT1AT2-COO-X-OH + RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R.
(Ⅱ) (Ⅲ)
용매, 염기 및 선택적으로 촉매를 사용하고, 추출 및 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
3 단계, MLT1AT2-COO-X-OSO2R + Y-NOm → MLT1AT2-COO-X-ONOm
(Ⅲ) (Ⅳ)
용매 및 선택적으로 촉매를 사용하여, 선택적으로 실질적으로 결정질 형태인 식 Ⅳ의 화합물을 획득하기 위한 결정화방법이 뒤따르고,
여기서:
M은 생리적으로 활성 화합물의 라디칼이며;
L은 O, S, (CO)O, (CO)NH, (CO)NR1 , NH, NR1, 여기서 R1은 선형 또는 가지형 알킬기, 또는
여기서 Rb는 H, C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐;
R2는 (CO)NH, (CO)NR1, (CO)O, 또는 CR1이고 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1;
A는 치환된 또는 비치환된 직선형 또는 가지형 알킬사슬;
X는 탄소연결기;
R는 C1-C8 알킬, 페닐, 페틸메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
@Y-NO3는 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘, 질산칼슘, 질산철, 질산아연 또는 질산테트라알킬암모니움(여기서 알킬은 직선형 또는 가지형일 수 있는, C1-C8-알킬이며);
m은 1 또는 2; 및
MLT1AT2-COOH가 나프록센인 경우 X는 (CH2)4가 아니라는 가정으로 T1 및 T2는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다;
본 발명의 다른 실시예는 다음으로 구성되는 NO-공여 화합물제조를 위하여 사용될 수 있는, 식 Ⅲ인 중간물질의 제조방법에 관한 것이며;
단계 1, MLT1AT2-COOH + HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH
(Ⅰ) (Ⅱ)
산 또는 탈수제 및 용매를 사용하여, 선택적으로 추출 또는 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
2 단계, MLT1AT2-COO-X-OH + RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R.
(Ⅱ) (Ⅲ)
용매, 염기 및 선택적으로 촉매를 사용하고, 추출 및 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
여기서 M, L, A, T1, T2, X 및 R는 상기 정의된 것과 같다.
용어 "C1-C8 알킬" 는 1 내지 8 탄소원자들을 가진 알킬을 의미하고 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, I-부틸, t-부틸, 등과 같은 직선형 또는 가지형 사슬 알킬기를 포함한다.
용어 "C1-C4 알킬페닐" 은 메틸페닐, 에틸페닐, n-프로필페닐, i-프로필페닐, n-부틸페닐, i-부틸페닐, t-부틸페닐를 의미한다.
용어 "페닐메틸"은 벤질을 의미한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플로로, 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
용어 "할로페닐", "니트로페닐" 및 "아세틸아미노페닐"은 하나 이상의 할로겐, 니트로 또는 아세틸아미노기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
용어 "대규모"는 "킬로그램 내지 다수톤"의 범위인 제조규모를 의미한다.
M은 어떤 생리적으로 활성 화합물의 어떤 라디칼일 수 있다.
MLT1AT2-COOH는 어떤 생리적으로 활성 카르복산일 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서 M기는 NSAID 분자의 부분, COX 1 또는 COX 2 저해제이다.
본 발명의 다른 실시예에서 M기는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
WO 96/32946에서 기술된 것으로서, 및
2,2-디메틸-시클로프로판-1-메탄올과 같은 WO 98/259186에서 기술된 것으로서 시클로알킬, 및
본 발명의 한 실시예에서 L은 O, S, NH, NR1으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1는 WO 95/09831에서 기술된 것처럼, 직선형 또는 가지형 알킬기이고, WO 95/30641에서 기술된 것처럼 (CO) 또는 (CO)O이고,
여기서 WO 02/053188에서 기술된 것처럼, Rb는 H, C1-12알킬 또는 C2-12알케닐이고 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고,
여기서 Rb, a 및 b는 상기처럼 정의된 것이며; R2는 (CO)NH, (CO)NR1, (CO)O 또는 CR1이다.
본 발명의 다른 실시예에서 A는, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4에 의해 -(CH2)n- 으로 구성된 그룹로부터 선택되며,
여기서 d1은 1, 2, 또는 3이다.
발명의 다른 실시예에서 A는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
여기서 d1은 1, 2 또는 3이다.
연결기 탄소 X는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있고
여기서 WO 95/09831에서 기술된 것 처럼 A' 및 B는 수소, 직선형 또는 가지형 또는 환형 치환된 또는 비치환된 알킬기로부터 선택되고, v1는 1 내지 10 사이로 구성되며
-(CH2-CH2-O)2-, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 7 탄소원자를 가진 환형알킬이며,
여기서 m1은 0 내지 3 사이로 구성되고,
WO 95/30641 및 WO 02/92072에서 기술된 것처럼 여기서 Rc는 H 또는 메틸이고 p는 0 내지 6으로 구성되며,
-(CH2)q-OCO-(CH2)r, 여기서 q 및 r는 각각 독립적으로 0 내지 6으로 구성되고,
여기서 Z는 O, SO, S 또는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 구성요소로 된 링 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6 구성요소로 된 이종환형링이며,여기서 상기 링은 선택적으로 치환될 수 있고, v2 및 v3는 독립적으로 0 내지 4로 구성된다.
본 발명의 한 실시예에서 X는 직선형, 가지형 또는 환형 -(CH2)-w1로 구성된 그룹으로부터 선택되고 여기서 w1은 2 내지 10의 정수이며; -(CH2)w2-O-(CH2)W3- 여기서 w2 및 w3는 2 내지 10의 정수이고; -CH2-C6H4-CH2-이다.
본 발명의 다른 실시예에서 X는 직선형 -(CH2)-w1로 구성된 그룹으로부터 선택되고 여기서 w1은 2 내지 6의 정수이며; -(CH2)2-O-(CH2)2- 및 -CH2-C6H4-CH2-이다.
본 발명의 다른 실시예에서 R은 C1-C8알킬, 페닐, 페닐메틸, C1-C4알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미로페닐 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시예에서 기 MLT1AT2는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
및
본 발명의 다른 실시예에서 기 MLT1AT2는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
특별한 실시예에서 기 MLT1AT2는 다음과 같다.
또는
상세한 방법
단계 1
MLT1AT2-COOH + HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH
(Ⅰ) (Ⅱ)
여기서 M, L, A, T1, T2 및 X는 상기에서 정의된 것이다.
MLT1AT2-COOH는 p-톨루엔술폰산이 사용된 DE 제88-3811118호에서 기술된 디에틸렌 글리콜존재하에서 산 촉매 에스테르화를 사용하여 반응 1단계에서 에스테르화될 수 있다.
에스테르화 단계 1은, 예를들어 산 또는 탈수제로 디클로페낙 및 디에틸렌 글리콜인 식 Ⅰ의 화합물을 예를들어 처리하여 기술분야에서 당업자에게 알려진 방식으로 수행될 수 있다.
한 실시예는 단계 1에서 산 또는 탈수제가 과염소산 또는 기체성 염화수소 및 몬트모릴로나이트와 같은 강한 친수성 산과 조합으로, 폴리스티렌 황산, 제오라이트, 산성 점토, 모래와 같은 황산 또는 그것의 염들, 과염소산(예를들어 70%) 또는 다른 적당한 산들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
또한 식 Ⅱ의 화합물은 1,4-부타네디올, 1,3-프로파네디올 및 트리에틸렌글리콜 각각을 사용한 동일한 방식으로 제조될 수 있다. ES 제85-548226호에서 염화티오닐이 에스테르화를 촉매하기 위해 사용된다.
산은 기체, 액체 또는 고체형태로 사용될 수 있다. 고체 이종 산들은 비교적 반응용액으로부터 쉽게 여과되어 대규모 생산공정에서 재이용될 수 있다.
에스테르화 단계 1에 유용한 다른 커플링제의 예들은 N,N'-디시클로헥실카보디마이드(DCC)와 같은 카보디마이드, 염화옥살릴(oxalyl chloride)와 같은 염화산들, 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트 또는 염화시아누릭, N,N'-카보닐디미다졸, 디에틸 클로로포스피트, 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오드 및 2,2'-디피리딜 디설피드와 같은 다른 시료들이다.
한 실시예는 단계 1에서 용매가 비극성 및/또는 비산성 용매인 발명의 방법에 관한 것이다.
반응 단계 1은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향성 탄화수소, n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 메틸 이소부틸케톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 및 클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화 탄화수소, 또는 그것의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매에서 수행될 수 있다.
선택적으로, 해당 디올의 과잉은 상기 언급된 다른 유기용매의 것들의 어떤것과 혼합하여 선택적으로 용매로서 사용될 수 있다.
단계 1에서 획득된 것으로서 식 Ⅱ의 화합물은 적어도 92% 크로마토그래피 순도를 가지고 바람직하게는 97% 보다 (추출 단계 ⅰ후)크고 알킬렌 디올 또는 알킬렌 글리콜 함량이 0.5%(w/w) 미만인(추출 단계 ⅱ 후) 식 Ⅱ인 화합물로 구성된 용액을 획득하기 위해, 추출, 회분적 또는 연속적으로 정제될 수 있다.
추출 단계 ⅰ)
이 추출단계에서 크로마토그래피 순도는 향상된다. 이 추출단계에서 사용된 용액은 ⅰ) 알킬렌 디올 또는 알킬렌 글리콜, ⅱ) 물 및/또는 낮은 분자량 지방족 알콜 및 ⅲ) 탄화수소용매 또는 그들의 혼합물들 또는 탄화수소 용매와 유기용매의 혼합물들로 구성될 수 있다.
낮은 분자량 지방족 알콜은 메탄올, 에탄올 및 프로파놀, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
추출 단계 ⅰ)에 대해 사용된 탄화수소 용매는 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 리그로인, 석유 에테르, 할로벤젠, 헵탄, 헥산, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 이와 유사한 것들, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
추출 단계 ⅰ)에 대해 사용된 적당한 유기용매는 메틸 iso-부틸 케톤과 같은 케톤, 디-n-부틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르, 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 및 디클로로메탄과 같은 할로알칸, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
식 Ⅱ의 정제된 화합물은 알킬렌 디올 또는 알킬렌 글리콜을 물 및/또는 낮은 분자량 지방족 알콜과의 혼합인 용액으로서 획득된다.
추출 단계 ⅱ)
이 추출은 알킬렌 디올 또는 알킬렌 글리콜 함량을 낮추기 위해 수행되고 추출 단계 ⅱ)후 수행되며 여기서 크로마토그래피순도는 상기처럼 향상된다. 용액은 ⅰ) 물 및/또는 낮은 분자량 지방족 알콜의 혼합물 및 ⅱ) 유기용매 또는 유기용매들의 혼합물로 구성될 수 있다.
낮은 분자량 지방족 알콜은 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
추출 단계 ⅱ)에 대해 사용되는 적당한 유기용매는 톨루엔, 큐멘 또자일렌과 같은 방향성 탄화수소, 메틸 iso-부틸 케톤과 같은 케톤, 디-n-부틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르, 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 및 디클로로메탄과 같은 할로알칸, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
에스테르 공정 단계 1에서 사용된 용매의 전체량은, 개시물질의 무게마다 0 내지 100 부피 부분(volume parts)으로 다양할 수 있다.
에스테르 공정 단계 1의 온도는 -100℃ 내지 +130℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +120℃일 수 있다.
2 단계
MLT1AT2-COO-X-OH + RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R.
(Ⅱ) (Ⅲ)
여기서:
M, L, A, T1, T2, X 및 R은 상기에서 정의된 것이다.
단계 2에서 반응조건은 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에서 RSO2Cl의 과잉을 적당하게 포함한다.
단계 2에서의 적당한 용매는 톨루엔, 큐멘 또는 자일렌과 같은 방향성 탄화수소, 메틸 iso-부틸 케톤과 같은 케톤, 디-n-부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 지방족 니트릴 및 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 및 디클로로메탄과 같은 할로알칸, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
한 실시예는 단계 2에서의 용매는 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부틸아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다
염기가 단계 2에서 첨가될 수 있다. 본 발명의 한 실시예에서 단계 2의 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민 및 N-메틸-피퍼리진으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시예는 단계 2에서 염기가 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린인 발명의 방법에 관한 것이다.
또한 실시예는 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매가 선택적으로 단계 2에서 사용될 수 있다는 발명의 방법에 관한 것이다.
단계 2에서 획득된 것으로 식 Ⅲ의 화합물은 약 95% 및 특히 약 98%의 화학적 순도를 가진 결정성 고체를 획득하기 위하여 유기용매로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다.
다른 실시예는 항용매제가 단계 2에서 식 Ⅲ의 화합물의 결정화에서 사용되어지는 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 다른 실시예에서 결정화를 위해 사용되는 용매는 톨루엔, 큐멘 또는 자일렌과 같은 방향성 탄화수소, 메틸 iso-부틸 케톤과 같은 케톤, 디-n-부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 지방족 니트릴 및 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
그러나 다른 실시예는 단계 2에서 결정화를 위하여 사용되는 용매는 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부틸아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
그러나 다른 실시예는 단계 2에서 결정화를 위하여 사용되는 항용매제는 리그로인, 석유 에테르, 할로벤젠, 헵탄, 헥산, 이소옥탄과 같은 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 알콜, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다
3 단계
MLT1AT2-COO-X-OSO2R + Y-NOm → MLT1AT2-COO-X-ONOm
(Ⅲ) (Ⅳ)
여기서, M, L, A, T1, T2, X, R, m 및 Y는 상기에서 정의된 것이다.
제조방법의 단계 3에서, 식 Ⅳ인 화합물은 식 Ⅲ의 화합물을 질산원(Y-NO3)과 선택적으로 용매의 존재하에서 반응시켜 얻는다.
이 반응은 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘, 질산칼슘, 질산철, 질산아연 및 질산테트라알킬암모니움으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질산원 Y-NO3로 수행될 수 있다(여기서 알킬은 직선형 또는 가지형일 수 있는 C1-C18-알킬이다).
한 실시예는 단계 3에서 질산원 Y-NO3가 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘, 질산칼슘, 또는 그들의 혼합물으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
다른 실시예는 단계 3에서 유기용매가 극성 비양성자성 용매인 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예에서 단계 3에서 사용되는 극성 비양성자성 용매는 N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸아세트아미드, 설포란, 테트라메틸요소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 용매들은 선택적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 또는 t-부탄올과 같은 첨가된 지방족 알콜과 함께, 톨루엔과 같은 방향성 탄화수소, n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 테트라히드로푸란 또는 디에틸렌글리콘 디메틸 에테르와 같은 에테르, 클로로벤젠과 같은 염화 탄화수소, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 지방족 에스테르, 니트로메탄과 같은 질산 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 에틸렌 글리콜 및 그들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 한 실시예는 단계 3의 유기용매는 N-메틸피롤리디논, 설포란, 테트라메틸요소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 메틸이소부틸케톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것에 의한 본 발명의 방법에 관한 것이다.
질산화 단계 3은 선택적으로 상기 열거된 유기용매들의 어떤 것과 조합되어, 물에서 수행될 수도 있다.
질산화 단계 3은 선택적으로 상-이동-촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
한 실시예는 단계 3에서 상 이동-촉매는 테트라알킬암모니움염, 아릴알킬암모니움염, 테트라알킬포스포늄염, 아릴알킬포스포늄염, 크라운 에테르, 펜타에틸렌 글리콜, 헥사에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
식 Ⅳ인 화합물의 결정화
단계 3에서 획득된 것으로서 식 Ⅳ의 화합물들은 90%이고 특히 약 95%인 화학적 순도의 결정질 고체 산물을 획득하기 위하여 항용매제로서, 탄화수소, 알콜 또는 물을 선택적으로 사용하여 유기용매로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다.
한 실시예는 단계 3에서 식 Ⅳ의 화합물이 회분적 또는 연속적으로 추출되고 적어도 95%의 화학적 순도를 가진 결정질 고체를 얻기 위한 항용매제를 선택적으로 사용하여 유기용매로부터 결정화되는 발명의 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 결정화는 적당한 용매계에서 수행된다. 또한 결정화는 용매계가 없는 가운데 수행될 수 있다. 결정화의 다른 예들은 융해된, 초임계조건하에서 결정화를 포함하거나, 승화에 의해 획득된다.
적절한 용매계로부터 식 Ⅳ인 화합물의 결정화는 식 Ⅳ인 화합물로 구성된, 용매계에서 과포화를 달성하여 성취될 수도 있다. 이것은 용매계를 냉각하고, 용매를 증발시키고, 적절한 항용매를 첨가하거나 이런 방법들의 어떤 조합에 의해 달성될 수 있다. 결정화는 예를들어 NaCl과 같은 염의 첨가에 의해 화합물의 용해도를 낮추는 것에 의해 영향받을 수도 있다.
결정화법은 상기 화합물의 제조후 획득되는 것으로서 식 Ⅳ의 화합물을 포함하는 반응용액으로부터 개시될 수도 있다.
또한, 결정화법은 식 Ⅳ인 건조 화합물로부터 개시될 수 있다.
선택적으로는, 결정화법은 반응용액으로부터 식 Ⅳ의 화합물을 추출후 개시될 수 있다.
본 발명의 한 실시예는 식 Ⅳ의 화합물에 대한 결정화법이 다음 단계들로 구성되는 것에 의한 상기 기술된 방법에 관한 것으로;
a) ⅰ) 용매에서 화합물을 용해하거나;
ⅱ) 반응용매로부터 용매로 화합물을 추출하거나;
ⅲ) 상기 화합물로 구성된 반응용액으로부터 개시하여;
b) 용매를 증발시키고;
c) 항-용매제를 첨가 및/또는 냉각하며
d) 형성된 결정을 분리하고, 선택적으로;
e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화하거나; 또는 단계 d)에서 분리한다.
본 발명의 다른 실시예는 다음 단계로 구성되는 화합물 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}-아세테이트(Ⅳa)를 위한 결정화방법에 의한 상기 기술된 방법에 관한 것이다.
a) 반응용액으로부터 용매내로 화합물을 추출하고;
b) 용매를 증발시키고;
c) 항-용매제를 첨가 및/또는 냉각하며
d) 형성된 결정을 분리하고, 선택적으로;
e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화하거나; 또는 단계 d)에서 분리한다.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}-아세테이트의 실질적으로 결정질 형태는 여기서 이후에 "화합물 Ⅳa의 형태 A"로서 나타낸다.
본 발명의 다른 실시예에서, 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트를 결정화하는 것으로 구성되는 화합물 Ⅳa의 형태 A의 생산방법이 제공된다.
결정화법을 위하여 사용되는 적절한 용매들은 예를들어 에틸아세테이트, iso-프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 직선형 또는 가지형 C1-6 알킬 아세테이트인 하부 알킬 아세테이트, 하부 직선형 또는 가지형 C2-6 알킬 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 iso-프로판올과 같은 C2-4 알킬 알콜, 이소옥탄, 큐멘, 자일렌, n-헵탄, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 톨루엔과 같은 예를들어 C5-12 지방족 탄화수소 또는 C6-10 방향족 탄화수소인 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 iso-부틸 케톤 또는 4-메틸-2-펜타논과 같은 디-C1-6 알킬 케톤인 디알킬 케톤, 예를들어 디-iso-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, tert-부틸 메틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 디-C1-6 알킬 에테르인 디알킬 에테르, 아세토니트릴과 같은 지방족 니트릴 및 물, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 실시예는 단계 a)에서 용매는 하부 알킬 아세테이트, 하부 알킬 알콜, 지방족 탄화수소, 방향성 탄화수소, 이종방향성 탄화수소, 디알킬 케톤, 디알킬 에테르, 니트릴 및 물, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시예는 단계 a)에서 용매는 에틸 아세테이트, iso-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에탄올, iso-프로판올, 이소옥탄, n-헵탄, 톨루엔, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 iso-부틸 케톤, 디-iso-프로필 에테르, tert-부틸 메틸에테르, 아세토니트릴 및 물, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것에 의한 상기 기술된 결정화법에 관한 것이다.
다른 실시예는 용매는 부틸아세테이트, 이소프로판올, 이소옥탄, 아세톤, 아세토니트릴 및 물, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것에 의한 상기 기술된 결정화법에 관한 것이다.
또한 용매들은 "항용매제(예를들어 화합물이 불충분하게 용해되는 용매)"로서 사용될 수 있고, 따라서 결정화법을 촉진할 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서 결정화법의 단계 b)에서 항용매제는 에탄올 또는 2-프로판올, 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 리그로인, 석유 에테르, 할로벤젠, 헵탄, 헥산, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한 화합물의 정제는 재결정화 및/또는 슬러리화에 의해 영향받을 수 있다. 재결정화는 예를들어 에틸 아세테이트, iso-프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 직선형 또는 가지형 알킬 아세테이트, 아세톤 및 4-메틸-2-펜타논과 같은 케톤, 예를들어 물 또는 에탄올 및 iso-프로판올과 같은 하부 알킬 알콜 또는 이소옥탄 및 n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 또는 이들 용매들의 조합인 항용매제를 포함할 수 있는, 톨루엔 및 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 방향성 탄화수소인 적당한 용매계로부터 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 단계 d)에서 용매가 톨루엔, 큐멘 또는 자일렌, 메틸 iso-부틸 케톤과 같은 케톤, 디-n-부틸 에테르, ert-부틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 지방족 니트릴 및 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 및 디클로로메탄과 같은 할로알칸, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 선택적으로 물, 에탄올, iso-프로판올, 이소옥탄 및 n-헵탄, 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 항용매제와 함께인 것에 의한 상기 기술된 결정화법에 관한 것이다.
그러나 본 발명의 다른 실시예는 단계 d)에서 용매가 톨루엔, 큐멘 ,자일렌, 메틸 iso-부틸 케톤, 디-n-부틸 에테르, ert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, n-부틸 아세테이트 및 디클로로메탄, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 선택적으로 물, 에탄올, iso-프로판올, 이소옥탄 및 n-헵탄, 또는 그들의 혼합물로부터 선택된 항용매제와 함께인 것에 의한 상기 기술된 결정화법에 관한 것이다.
식 Ⅳ 화합물은 재결정화를 위한 것일 수 있으며, 예를들어, 첫 번째로 아세톤과 같은 유기용매에서 용해되고나서 물과 같은 항용매제로 세척되고, 후에 획득된 결정의 냉각 및 여과된다. 또한 여과후 결정은 액체로 세척될 수 있으며, 여기서 후에 액체는 증발되고 결정은 건조될 수 있다.
식 Ⅳ 화합물의 결정형태는 경사법, 여과 또는 원심분리와 같은 종래기술을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 방법들에 의해 획득될 수 있는 화합물 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시예는 화합물 Ⅳ의 형태 A의 화학적 순도가 95% 넘는, 바람직하게는 98% 넘는, 더욱 바람직하게는 99% 넘고, 상기에서 기술된 방법들에 따른 결정화된 화합물 Ⅳ의 형태 A에 관한 것이다.
여기서 기술된 것으로, 화합물 Ⅳ의 형태 A는 결정화되고, 및/또는 재결정화되는 경우, 결과로서 생기는 결정은, 향상된 화학적, 물리적 및 고체상태 안정성을 가지는 것으로 기대된다.
본 발명의 한 실시예에 따라서는 실질적인 결정질형태로 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(Ⅳa)가 제공된다.
본 발명의 다른 실시예는 화합물Ⅳa의 무수화물형태에 관한 것이다. 무수화물 형태의 제조 및 특성화는 여기 이하에서 기술된다.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트가 "실질적인 결정상"에 의해 90% 이상인 결정상의 형태로 제조할 수 있다는 것이 알려졌는데도 불구하고, 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상 및 더욱 바람직하게는 70% 이상의 결정질을 포함한다.
또한 "결정화도(%)"는 엑스선분말회절법(XRPD)를 사용하여 결정될 수 있다. 고체상 NMR, FT-IR, 라만 분광사진법, 시차 주사 열계량법(DSC) 및 미세열계량법과 같은, 다른 기술들이 보완적인 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시예는 실시예 5a의 표 1에서 나타난 것으로서 엑스선 분말 회절에서 주요 최고점에 의해 특징지어지는 화합물 Ⅳ의 형태 A에 관한 것이다.
화합물 Ⅳ의 형태 A는 단위세포에 의해 특징지어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 단사 단위세포를 매개변수 a = 13.79 Å, b = 11.90 Å, c = 13.01 Å, α = 90°. β = 94.0°, γ = 90°으로 갖는 것으로 특징지어지는 화합물 Ⅳ의 형태 A에 관한 것이다.
화합물 Ⅳ의 형태 A는 이하 기술된 저장조건하에서 연장된 시간동안 화학적 및 물리적으로 안정되는 것으로 기대된다.
여기 정의된 것으로 용어 "안정성" 및 "안정한"은 화학적 안정성 및 물리적 안정성에 관한 것이다.
용어 "화학적 안정성"은 화합물 Ⅳa의 형태 A가 분리된 고체형태, 또는 화학적 분해의 현정한 정도로, 저장조건하에서, 선택적으로 약물학적으로 수용가능한 운반자, 희석제 또는 보조약과의 혼합으로의 고체 제제형의 형태로 저장될 수 있다.
용어 "물리적 안정성"은 화합물 Ⅳa의 형태 A가 분리된 고체형태, 또는 물리적 분해의 현정한 정도로, 저장조건하에서, 선택적으로 약물학적으로 수용가능한 운반자, 희석제 또는 보조약과의 혼합으로 분리된 제제형의 형태로 저장될 수 있다(예를들어 결정화, 재결정화, 고체상태상전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화).
화합물 Ⅳa의 형태 A는 향상된 용해도, 열적 안정성, 빛 안정성, 흡습적 안정성 등등과 같은 향상된 화학적 및 물리적 특성을 가지는 것으로 기대된다.
본 발명은 식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 및 Ⅳd의 화합물 제조에 관한 것이다. 디클로페낙 화합물 a, b 및 c는 연결기 X에서 차이점에 의해 서로 구별된다.
식 Ⅱa, Ⅲa 및 Ⅳa의 화합물에서 연결기 X는 C2H4OC2H4이다.
식 Ⅱb, Ⅲb 및 Ⅳb의 화합물에서 연결기 X는 C4H8이다.
식 Ⅱc, Ⅲc 및 Ⅳc의 화합물에서 연결기 X는 C2H4OC2H4OC2H4이다.
화합물 Ⅱd, Ⅲd 및 Ⅳd는 연결기 X가 C3H6인 케토프로펜 화합물들이다.
본 발명의 한 실시예는 식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc의 NO-공여 디클로페낙의 제조방법에 관한 것으로, 다음으로 구성되며:
단계 1, 식 Ⅰa의 화합물을 HO-X-OH와 반응시켜, 여기서 식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 화합물을 얻기 위해, X는 C2H4OC2H4, C4H8 또는 C2H4OC2H4OC2H4이며,
다음이 뒤따르는,
단계 2, 식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 화합물을 RSO2Cl와 반응시켜, 여기서 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc의 화합물을 얻기 위해, R는 상기 정의된 것이며,
다음이 뒤따르는,
단계 3, 식 Ⅲa, Ⅲb 또는 Ⅲc의 화합물을 질소원 Y-NO3와 반응시켜, 여기서 식 Ⅳa, Ⅳb 또는 Ⅳc의 화합물을 얻기 위해, Y는 상기 정의된 것이며,
다음이 뒤따르는,
다음 단계들을 사용하여 식 Ⅳa, Ⅳb 또는 Ⅳc의 화합물을 재결정하며,
a) 반응용액로부터 용매로 화합물을 추출
b) 용매를 증발;
c) 항-용매를 첨가 및/또는 냉각
d) 형성된 결정을 분리 및 선택적으로;
e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화; 또는 단계 d)에서 분리
본 발명의 다른 실시예는 다음으로 구성되는 식 Ⅳa의 NO-공여 케토프로펜의 제조방법에 관한 것으로서:
단계 1, 식 Ⅱa의 화합물을 얻기 위해 식 Ⅰa의 화합물을 디에틸렌 글리콜과 반응시켜
다음이 뒤따르는,
단계 2, 식 Ⅲa의 화합물을 얻기 위해 R는 상기 정의된 것으로, 식 Ⅱa의 화합물을 RSO2Cl와 반응시키고,
단계 3, 식 Ⅳa의 화합물을 얻기 위해, Y는 상기 정의된 것으로 식 Ⅲa의 화합물을 질소원 Y-NO3와 반응시키고,
다음 단계들을 사용하여 식 Ⅳa의 화합물을 재결정하는 것이 뒤따르고,
a) 반응용액로부터 용매로 화합물을 추출
b) 용매를 증발;
c) 항-용매를 첨가 및/또는 냉각
d) 형성된 결정을 분리 및 선택적으로;
e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화; 또는 단계 d)에서 분리한다.
본 발명의 다른 실시예는 다음으로 구성되는 식 Ⅳd의 NO-공여 케토프로펜의 제조방법에 관한 것이다.
단계 1, 식 Ⅱd의 화합물을 얻기 위해 식 Ⅰd의 화합물을 1,3-프로파네디올과 반응시켜
다음이 뒤따르는,
단계 2, 식 Ⅲd의 화합물을 얻기 위해, R는 상기 정의된 것으로, 식 Ⅱd의 화합물을 RSO2Cl와 반응시키고,
단계 3, 식 Ⅳd의 화합물을 얻기 위해, Y는 상기 정의된 것으로 식 Ⅲd의 화합물을 질소원 Y-NO3와 반응시킨다.
본 발명의 한 실시예는 식 Ⅳd의 NO-공여 케토프로펜의 S-거울상 이성질체의 제조에 대한 상기 정의된 방법에 관한 것이다.
단계 1 및 2에서의 방법에 사용된 온도는 -100℃ 내지 +130℃사이일 수 있다. 온도는 최종산물의 안정성이 높은 온도에 의해 영향받을 수 있기 때문에, 특별히 130 ℃ 미만으로 유지된다. 반응 단계 3은 90℃ 미만의 온도에서 수행된다. 결정화방법에서 사용된 온도는 0℃ 미만, 예를들어 -40℃ 이하일 수 있다.
한 실시예는 온도가 -40℃ 내지 120℃ 사이인 것에 의한 발명의 방법에 관한 것이다.
실온은 18℃ 내지 25℃사이 온도를 의미한다.
용매의 전체량은 개시물질의 중량에 대해 0 내지 100 부피 부분으로 여러 가지일 수 있다.
다른 반응단계들은 다음 반응시간들이 필요할 수 있다.
본 발명의 방법에서는 니트로옥시알카놀과 같은 폭발성 중간물질의 사용이 회피된다. 또한, 새로운 공정이 상업적 및 환경적으로 기존의 공정 보다 더 이로울 수 있다.
본 발명 방법의 다른 이점은 개시물질의 거울상 이성질체적 순도가 비대칭성 탄소가 존재하는 최종산물(Ⅳ)에서 적어도 유지된다는 것이다.
중간물질들
본 발명의 한 실시예는 M, L, A, T1, T2, X 및 R가 상기 정의된 것과 같은, 식 Ⅲ, MLT1AT2-X-O-SO2R의 중간물질에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc 및 Ⅲd의 화합물에 관한 것이고:
여기서 R은 C1-C8 알킬, 페닐, 페닐메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시예는 아래의 식 Ⅲd인 화합물의 S-거울상 이성질체에 관한 것이며
여기서 R은 C1-C8 알킬, 페닐, 페닐메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
그러나 본 발명의 다른 실시예는 아래의 식 Ⅲa인 화합물에 관한 것이며
여기서 R은 C1-C8 알킬, 페닐, 페닐메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
용도
본 발명의 한 실시예는 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트, 4-(니트로옥시)부틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트, 2-{2-[2-(니트로옥시)에톡시]에톡시}에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트, 3-(니트로)프로필 2-(2-벤조일페닐)-프로파노에이트 및 3-(니트로옥시)프로필 (2S)-2-(2-벤조일페닐)프로파노에이트의 제조를 위한 중간물질로서, 상기 정의된 것으로 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc 및 Ⅲd의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 NO-공여 식 Ⅳ인 화합물의 대규모제조를 위한 상기 정의된 것으로의 방법의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 및 Ⅳd인 화합물의 대규모제조를 위한 상기 정의된 것으로의 방법의 용도에 관한 것이다.
의학적 용도
본 발명의 한 실시예는 약물학적으로 활성 화합물의 제조를 위한 중간물질로서, M, L, A, T1, T2, X 및 R가 상기 정의된 것과 같은, 식 Ⅲ, MLT1AT2-X-O-SO2R인 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단계 1 및 2하에 상기 정의된 방법에 따라 제조된, 진통 및/또는 염증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 것으로 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc 및 Ⅲd인 중간물질 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 약제제조를 위한 화합물 Ⅳa의 형태 A의 용도에 관한 것이다.
화합물 Ⅳa의 형태 A는 진통 및/또는 염증의 치료에 관하여 사용될 수 있다.
그러나 본 발명의 다른 실시예는 진통 및/또는 염증의 치료를 위하여 약제제조를 위한 화합물 Ⅳa의 형태 A의 용도에 관한 것이다.
하지만 본 발명의 다른 실시예는 그런한 치료가 필요한 환자에게 화합물 Ⅳa의 형태 A의 치료학적으로 효능있는 양으로 투여하는 것으로 구성되는, 진통 및/또는 염증의 치료방법에 관한 것이다.
약물학적 제조
식 Ⅳ인 화합물들은 약물학적으로 수용가능한 용량으로 경구적으로, 직장으로 또는 비경구적으로 정상적으로 투여될 것이다. 용량형태는 고체, 반고체 또는 액상 제제형일 수 있다. 통상, 활성 화합물은 투여량 형태의0.1 내지 99 중량%로, 바람직하게는 주사목적인 투여량 형태에 대해 0.5 내지 20 중량% 및 경구투여 목적인 투여량 형태에 대해 0.2 내지 80 중량%로 구성될 것이다.
식 Ⅳ인 화합물를 구성하는 약물학적 제제형은 종래기술에 의해 제조될 수 있다.
인체의 치료적 처치에서 식 Ⅳ인 화합물의 적당한 일일 투여량들은 비경구적 투여에 대해 약 0.001-100 mg/kg 체중이고 다른 투여 경로에 대해 약 0.01-100 mg/kg 체중이다.
본 발명의 한 실시예는 화합물 Ⅳa의 형태 A의 치료학적으로 효능있는 양으로, 선택적으로 희석제, 부형제 또는 운반자와 조합하여, 활성화합물로 구성된 약물학적 제제형을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예는 화합물 Ⅳa의 형태 A를 함유하는 수용액으로 구성된 제제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 선택적으로 희석제, 부형제 또는 운반자와 조합된, 화합물 Ⅳa의 형태 A로 구성된 약물학적인 제제형에 관한 것이다.
하지만 본 발명의 다른 실시예는 진통 및/또는 염증의 치료용도를 위한 약물학적인 제제형에 관한 것이다.
용어 "진통"은 침해수용성 및 신경병증성 진통 또는 이들의 결합들; 급성, 간헐성 및 만성 진통; 암 진통; 편두통 및 유사한 기원의 두통을 포함하는 것을 의미하지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "염증" 은 류머티스성 관절염; 골관절염; 및 유년기성 관절염을 포함하는 것을 의미하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원 명세서에서, 용어 "치료적" 및 "치료법"은 이에 반대되는 특별한 표시가 없다면, 예방 및 예방법을 포함한다.
실시예 1
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 합성(식 Ⅳa의 화합물)
2-(2-히드록시에톡시)에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅱa의 화합물)
나트륨디클로페낙(20g, 63 mmol)이 60℃에 디에틸렌글리콜(67g, 0.63 mol)에서 용해되었고 고체들이 용해된 후 농축된 황산(4.5 mL, 81.7 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 K2CO3(1 M, 120 mL)의 첨가전 14시간동안 60℃에서 가열되었다. 상분리후 수용상은 버려졌고 유기상은 물(100 mL)로 세척되었다. 유기상은 다음단계에서 사용되기 위해 갈색기름(85% 수율, 90%-area HPLC-순도)으로서 Ⅱa 23 g를 제공하기 위해 진공하에서 농축되었다. MS[M+]= 384; 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.24(app d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.92-7.05(m, 2H), 6.88(br s, 1H), 6.54(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (app t, J = 4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.64-3.76(m, 4H), 3.50-3.58(m, 2H), 2.08(br s, 1H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.8, 143.1, 138.2, 131.1, 129.9, 129.4, 128.5, 124.6, 124.5, 122.4, 118.7, 72.8, 69.3, 64.7, 62.10, 53.9, 38.9.
2-(2-히드록시에톡시)에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 합성(식 Ⅱa의 화합물)
디클로페낙 Ⅰa(450 g, 1.52 mol) 및 디에틸렌글리콜(2.42 kg, 22.8 mol)의 혼합물이 30℃에서 교반되었다. 염화티오닐(90.1 g, 0.757 mol)이 30분에 걸쳐 첨가되었다. 30℃에서 6.5 시간동안 교반후, 톨루엔(2.20 L) 및 수용성 탄화칼륨(물 1800 mL에서 용해된 168.1 g, 1.22 mol)이 계속된 교반동안 첨가되었다. 내부온도 29-30 ℃에서 교반의 0.5 시간후 수용층은 분리제거되었다. 유기상은 상분리를 향상시키기 위해서 54-56℃의 내부온도에서 물(세척당 1.8 L)로 세 번 세척되었다. 유기상은 진공하에서 1900 mL의 용량으로 농축되었다. 다음 술포닐화 단계에서 사용전(이하 참조), 톨루엔(0.70 L)이 첨가되었고 결과적인 용액의 물 함량은 카알-피셔 적정법에 의해 0.07% w/w 으로 측정되었다. HPLC에 의한 순도 : 92 %-area
2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에톡시}에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅲa의 화합물)
전 단계에서 분리된 히드록시에스테르 Ⅱa(23 g, 0.16 mol)가 톨루엔(300 mL) 및 N-메틸 모르폴린(16.9 g, 157 mmol)에 30℃에서 용해되었다. 톨루엔(50 mL)에 용해된 염화메탄설포닐(18.0 g, 157 mmol)이 반응에 방울로 첨가되었다. 반응은 반응혼합물이 0.1 M 황산(200 mL) 및 물(2 ×200 mL)로 세척된 후 2시간에 걸쳐 60℃에서 가열되었다. 유기상은 감압하에서 농축되었고 결과적인 기름이 톨루엔(200 mL)에 용해되고 다시 농축되었다.원료산물은 톨루엔(150 mL)에 30℃에서 용해되었고 이소옥탄(150 mL)이 5℃로 냉각전에 1시간에 걸쳐 첨가되었다. 결과적인 슬러리를 밤새 교반후, 결정들이 여과제거되어 이소옥탄(100 mL)으로 세척되고 나서 진공하에 40℃에서 건조되었다. 이것은 흰색 결정으로서 제목인 화합물의 52.4 g(71 %)를 제공한다. Mp = 87 ℃; MS[M+]= 462; 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.23(app d, J = 7 Hz, 1H), 7.13 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.97(pp q, J = 8 Hz, 2H), 6.85(br s, 1H), 6.54(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.26-4.36(m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.68-3.78(m, 4H), 2.99(s, 3H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.2, 142.7, 137.7, 130.9, 129.5, 128.9, 128.1, 124.2, 124.1, 122.1, 118.3, 100.0, 69.1, 69.0, 64.1, 38.5, 37.6.
2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에톡시}에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅲa의 화합물)
전 단계에서 제조된 히드록시에스테르 Ⅱa 용액(2.6 L)이 효과적인 교반으로 25분에 걸쳐 30℃에서 염화메탄설포닐(174 g, 1.52 mol)이 방울로 첨가되기 전 N-메틸 모르폴린(154 g, 1.52 mmol)과 혼합되었다. 내부온도는 첨가기간동안 41 ℃까지 증가되었다. 반응은 온도가 60℃까지 증가되기전 다른 40분동안 30℃에서 교반되었다. 3시간 40분동안 교반후 N-메틸 모르폴린(7.7 g, 76 mmol) 및 염화메탄설포닐(8.7 g, 76 mmol)이 더욱 첨가되고 60℃에서 교반이 그리고나서 54분동안 계속되었다. 수용성 황산(0.10 M, 1.8 L)이 60℃에서 첨가되었고 결과적인 이중상 시스템은 상분리전 약 20분간 교반되었다. 유기층은 물(2 × 1.8 L)로 60℃에서 두 번 세척되었고 그리고나서 감압하에서 1.4 L 잔여 부피로 농축되었다. 이소옥탄(1.35 L)이 30℃로 냉각전 60℃에서 30분에 걸쳐 첨가되었다. 결과적인 슬러리를 30℃에 밤새도록 교반한 후 결정은 여과제거되어 이소옥탄(0.20 L)으로 세척되었다. 획득된 결정들은 상기 기술된 것으로 톨루엔(1.35 L) 및 이소옥탄(1.35 L)으로 한번 재결정되었다. 여과 및 이소옥탄(0.90 L)으로 세척 후 결정들은 진공하의 40℃에서 건조되었다. 이는 흰색 결정으로서 제목의 화합물(〉99% - area HPLC-순도)의 610.2 g(두 단계에 걸쳐 86.3 %)를 제공하였다.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳa의 화합물)
메실레이트 Ⅲa(461 g, 0.997 mol) 및 질산리튬(293 g, 4.25 mol)이 N-메틸 피롤리디논(1800 mL)에서 용해되었고 온도가 75℃로 조정되었다. 3.5 시간후 질산리튬(146 g, 2.11 mol)의 다른 부분이 첨가되었다. 반응은 반응이 35℃로 감소시키고 톨루엔(1800 mL) 및 물(1000 mL)의 첨가에 의해 중단되기전 밤새(전체 27시간) 일어났다. 수상은 분리제거되었고 유기상은 물(1000 mL)로 세척되었다. 유기상은 물기없게 증발되어 지속되어 응고된 Ⅳa 513 g를 제공하였다. 분석적인 샘플(10 g)은 n-부틸아세테이트(30 mL) 및 이소옥탄(60 mL)으로부터 재결정되었다. Mp = 73 ℃; MS[M+]= 429; 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.24(app d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (app t, J = 8 Hz, 1H), 6.97(pp q, J = 8 Hz, 2H), 6.86(br s, 1H), 6.55(d, J = 8 Hz, 1H), 4.54(t, J = 4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.66-3.74(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3)δ 171.7, 142.2, 137.2, 130.4, 129.0, 128.4, 127.5, 123.7, 123.6, 121.5, 117.7, 71.4, 68.7, 66.6, 63.6, 38.0.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳa의 화합물)
메실레이트 Ⅲa(471 g, 1.02 mol)는 60℃에서 n-부틸아세테이트(1.9 L)와 혼합되었다. 질산테트라부틸암모니움(62.3 g, 0.204 mol) 및 질산나트륨(355 g, 5.15 mol)은 둘 다 막자사발을 사용하여, 60℃에서 첨가되었고 결과적인 슬러리는 10분동안 60℃의 자켓온도에서 교반되었다. 물(45.9 mL)이 첨가되었고 자켓온도는 85℃로 높여졌다. 격렬한 교반의 16시간 30분후 자켓온도는 90℃로 높여졌고 전체 51시간 후 혼합물은 50℃로 냉각되었다. 물(1.9 L)이 첨가되었고 결과적인 이중상계는 50℃에서 5분동안 교반되었다. 수상은 분리제거되었고 유기상은 물(2×1.9 L)로 두 번 50℃에서 세척되었다. 유기상은 그러고나서 1.0 L의 부피로 증발되었다. 이소프로판올(1.9 L)이 50℃에서 첨가되었고 결과적인 용액은 내부온도 -11℃까지 15시간에 걸쳐 냉각되었다. 형성된 결정은 여과제거되었고 이소프로판올(1.0 L)로 세척되고나서 순수 Ⅳa의 361.6 g(82.7%)를 제공하기 위해, 40℃에 진공하에서 건조되었다. HPLC에 따른 순도는 98 area-% 였다.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳa의 화합물)
메실레이트 Ⅲa(608.8 g, 1.317 mol) 및 질산테트라부틸암모니움(120.8 g, 0.397 mol)는 60℃에서 n-부틸아세테이트(1.7 L)와 혼합되었다. 아세토니트릴(0.70 L) 및 질산나트륨(459.7 g, 6.668 mol)은 60℃에서 첨가되었고 결과적인 슬러리는 50시간동안 87℃의 자켓온도에서 교반되었다. 물(2.4 L)이 첨가되었고 자켓온도는 50℃로 낮춰졌다. 10분의 교반후 수상은 분리제거되었고 유기상은 물(2×2.4 L)로 두 번 50℃에서 세척되었다. 유기상은 그러고나서 1.5 L의 부피로 증발되었다. 이소프로판올(3.1 L)이 50℃에서 첨가되었고 결과적인 용액은 내부온도 -12℃까지 15시간에 걸쳐 냉각되었다. -12℃에서 7시간의 교반후 형성된 결정은 여과제거되었고 이소프로판올(0.84 L)로 세척되고나서 순수 Ⅳa 의 527.76 g(93.4%)를 제공하기 위해, 40℃에 진공하에서 건조되었다. HPLC에 따른 순도는 〉99 area-% 였다.
실시예 2
4-(니트로옥시)부틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳb의 화합물)의 합성
4-히드록시부틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅱb의 화합물)
65℃ 톨루엔(120 mL)에서 디클로페낙나트륨(20.0 g, 62.9 mmol) 및 1,4-부타네디올(56.6 g, 629 mmol)의 혼합물로 황산(4.5 mL, 84.5 mmol) 이 첨가되었다. 결과적인 선명한 용액은 50℃로 냉각되기전 6시간에 걸쳐 65℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 수용성 이탄산칼륨(0.2 M, 120 mL) 및 물(2×120 mL)로 세척되었다. 상이동후 톨루엔이 증발되어 22.9 g Ⅱb를 갈색 오일(88%, 적어도 89%-area의 HPLC 순도)로서 제공하며, 이는 다음단계에서 사용되었다. 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.23(app d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.97(pp q, J = 8 Hz, 2H), 6.56(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.19(t, J = 7 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.63 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.55-1.64(m, 2H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.4, 142.6, 137.7, 130.8, 129.4, 128.8, 127.9, 124.4, 124.0, 121.9, 118.2, 65.1, 62.1, 38.6, 28.9, 25.0
4-[(메틸설포닐)옥시]부틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅲb의 화합물)
전단계로부터 에스테르 Ⅱb(20 g, 54 mmol) 및 염화메탄설포닐들(7.5 g, 65.1 mmol)은 20℃에 톨루엔(100 mL)에서 용해되었다. N-메틸모르폴린(6.0 g, 59.7 mmol)이 방울로 첨가되었다. 완전한 첨가후 용액(약간 흐린)은 5시간에 걸쳐 40℃에서 가열되었다. 톨루엔이 첨가되고(40 mL) 반응은 황산(aq)(0.1 M, 80 mL)이 첨가되기전 0.5 시간동안 60℃에서 가열되었다. 수상층은 버려지고 톨루엔층이 기름의 35 g을 제공하기 위해 톨루엔의 증발전 수용성 이탄산칼륨(0.6 M, 40 mL)으로 세척되었다. 결과적인 기름은 실온의 톨루엔(60 mL)에서 용해되었고 이소옥탄이 첨가되었다. 획득된 슬러리는 5℃로 냉각되었고, 결정은 여과제거되었으며 이소옥탄으로 세척되었다. 결정은 흡입하에 1시간동안 건조되었다. 이는 19.0 g Ⅲb를 흰색결정(98.9%-area의 HPLC 순도로서 79% 수율)로서 제공한다. Mp = 57-58 ℃. 1H-NMR(CDCl3)δ7.35(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.22(app d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.93-7.01(m, 2H), 6.88(br s, 1H), 6.55(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.15-4.28(m, 4H), 3.81 (s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.74-1.84(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.3, 142.7, 137.7, 130.8, 129.5, 128.9, 128.0, 124.2, 124.1, 122.0, 118.3, 69.1, 64.3, 64.3, 38.6, 64.3, 38.6, 37.4, 25.8, 24.8
4-(니트로옥시)부틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳb의 화합물)
화합물 Ⅲb(5.0 g, 11 mmol) 및 질산리튬(2.2 g, 32 mmol)은 70℃에 N-메틸피롤리논(15 mL)에서 용해되었다. 23시간후 반응은 35℃로 냉각되었고, 톨루엔(20mL)이 첨가되었고 반응은 물(2×30 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4를 통해 건조되고 물기없이 증발되었다. 결과적인 오일은 실리카겔크로마토그래피(EtOAc:헥산;80:20)에 의해 정제되었고 무색오일로서 Ⅳb 4.02 g가 수집되었다. 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.22(app d, J = 7 Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 6.91-7.02(m, 2H), 6.88(br s, 1H), 6.55(app d, J = 7 Hz, 1H),4.38-4.46(m, 2H), 4.14-4.21(m, 2H),3.81 (s, 2H), 1.71-1.82(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.3, 142.7, 137.8, 130.8, 129.5, 128.9, 128.1, 124.2, 124.1, 122.1, 118.3, 72.5, 64.3, 38.6, 25.0, 23.5.
실시예 3
2-{2-[2-(니트로옥시)에톡시]에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 합성(식 Ⅳc의 화합물)
2-[2-(2-히드로옥시에톡시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅳc의 화합물)
염화티오닐(1.2 mL, 16.9 mmol)이 디클로페낙(10 g, 33.8 mmol) 및 트리에틸렌 글리콜(90 mL, 676 mmol)의 현탁액으로 30℃에서 첨가되었다. 반응은 수용성 탄산칼륨(0.27 M, 100 mL) 및 톨루엔(100 mL)의 첨가전 7시간동안 교반되었다. 온도는 60℃로 증가되었고 수상은 버려졌다. 유기상은 물(3×100mL)로 세척되었고 기름으로서 Ⅱc 14.4 g을 제공하기 위해 농축되었다. 1H-NMR(CDCl3)δ7.33(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.23(app d, J = 7 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 1H), 6.85-7.07(m, 3H), 6.54(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.31(app d, J = 5 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.71(m, 4 Hz, 4H), 3.54-3.64(m, 4H), 2.50 (app br s, 1H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.4, 142.8, 137.8, 130.9, 129.6, 128.9, 128.01, 124.2, 124.1, 122.0, 118.2, 72.5, 70.6, 70.3, 26.0, 64.3, 61.7, 38.5.
10,10-디옥시도-3,6,9-트리옥사-10-티아운덱-1-일{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(식 Ⅲc의 화합물)
전단계로부터 히드록시에스테르 Ⅱc(13.4 g, 31.3 mmol)가 N-메틸모르폴린(3.5 g, 34.4 mmol)과 함께 30℃ 톨루엔(80 mL)에서 용해되었다. 톨루엔(10 mL)에서 염화메탄설포닐(3.9 g, 34.4 mmol)은 15분에 걸쳐 첨가되었다. 완전한 첨가후 온도는 2시간동안 60℃로 증가되었고 그리고나서 다시 밤새 30℃로 낮춰졌다. 수용성 황산(0.1 M, 40 mL)이 첨가되었고 온도는 추출동안 60℃로 증가되었다. 수상은 버려졌고 유기상은 물(2×100mL)로 세척되었다. 유기상은 기름(15.3 g)을 제공하기 위해 농축되었다. 이 기름은 실리카상에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산;30:70 내지 50/50)에 의해 정제되었고 갈색 오일로서 Ⅲc 13.8 이 제공되었다. 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.23(app d, J = 7 Hz, 1H), 7.12 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.88-7.02(m, 2H), 6.54(d, J = 8 Hz, 1H), 4.75-4.36(m, 4H), 3.84(s, 2H), 3.67-3.74(m, 4H), 3.6(app br s, 4H), 3.04 (s, 3H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.2, 142.6, 137.6, 130.8, 129.4, 128.8, 127.9, 124.1, 124.0, 121.9, 118.1, 70.4, 69.1, 68.91, 68.87, 64.2, 60.2, 38.4, 37.5.
2-{2-[2-(니트로옥시)에톡시]에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 합성(식 Ⅳc의 화합물)
질산나트륨이 전단계로부터 메실레이트 Ⅲc(12.7 g, 25.1 mmol) 및 질산테트라부틸암모니움(2.3 g, 7.6 mmol)에 대해 n-부틸아세테이트(50 mL) 및 물(1.7 mL)에서 60℃에 첨가되었다. 결과적인 현탁액이 60℃로 냉각 및 물(100 mL)의 첨가전에 41시간동안 85℃로 가열되었다. 추출후 수상은 분리제거되었고 유기상은 물(2×100mL)로 두 번 세척되었다. 유기상은 물기없이 증발되었고 나머지는 n-부틸아세테이트(26 mL) 및 2-프로판올(110 mL)로부터 결정화되었다. 결정은 여과제거되어, 2-프로판올(25 mL)로 세척되었고 감압하에서 결정으로서 Ⅳc 9.3 g을 제공하기 위해 건조되었다. Mp=68℃. 1H-NMR(CDCl3)δ7.34(app d, J = 8 Hz, 2H), 7.23(app d, J = 7 Hz, 1H), 7.12 (app t, J = 7 Hz, 1H), 6.91-7.02(m, 3H), 6.55(app d, J = 8 Hz, 1H), 4.58(app t, J = 5 Hz, 2H), 4.31(app t, J = 4 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.67-3.78(m, 4H), 3.60(app s, 4H); 13C-NMR(CDCl3)δ 172.4, 142.8, 137.8, 130.9, 129.5, 128.9, 128.0, 124.3, 124.0, 122.0, 118.3, 72.2, 70.8, 70.6, 69.1, 67.2, 64.3, 38.5.
실시예 4
3-(니트로옥시)프로필 2-(2-벤조일페닐)프로파노에이트(식 Ⅳd의 화합물)의 합성
3-히드로옥시프로필(2S)-2-(2-벤조일페닐)프로파노에이트(식 Ⅱd의 화합물)
(S)-케토프로펜(10.0g, 39.3 mmol), 1,3-프로파네디올(29.9 g, 393 mmol), 톨루엔(40 mL) 및 농축된 황산(0.3 g, 3.06 mmol)의 혼합물은 45℃로 냉각되고 5% 수용성 탄산칼륨용액(50 mL)이 첨가되기전 28시간동안 80-95℃로 가열되었다. 바닥 수용성층은 분리제거되고 상층 유기층은 물(2×50mL)로 세척되었다. 유기층은 감압하에 물기없게 농축되어 무색 기름(96%-area LC-순도)으로서 Ⅱd 11.9 g을 제공하였다. 거울상 순도는 〉99.5%-area이다. MS[M+]= 312; 1H-NMR(CDCl3)δ7.78(app t, J = 7 Hz, 3H), 7.41-7.68(m, 6H), 4.30-4.79 (m, 2H), 3.81(q, J = 7 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6 Hz, 2H), 2.35(br s, 1H), 1.82(quin, J = 7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7 Hz, 3H); 13C-NMR(CDCl3)δ 196.7, 174.4, 140.9, 137.9, 137.4, 132.6, 131.5, 130.1, 129.1, 128.6, 128.3, 61.9, 58.9, 45.4, 31.5, 18.4, 14.2.
3-[(메틸설포닐)옥시]프로필(2S)-2-(2-벤조일페닐)프로파노에이트( 식 Ⅲd의 화합물)의 합성
전단계로부터 히드록시에스테르 Ⅱd(5.0g, 16 mmol)가 톨루엔(25 mL)에 용해되었다. 염화메탄설포닐(2.2g, 19.2 mmol)이 혼합물에 첨가되었고 N-메틸모르폴린(1.78g, 17.6 mmol)이 방울로 첨가되었다. 반응혼합물은 1시간동안 40℃에서 가열되고나서 수용성 황산(0.1M, 20mL) 및 톨루엔(10 mL)의 첨가전에 60℃로 가열되었다. 추출후 혼합물이 분리되고 유기층은 수용성 탄산칼륨(물 20 mL에서 0.93 g)으로 세척되었다. 유기층은 진공하에 농축되어 기름으로서 Ⅲd 5.6 g을 제공한다. MS[M+]= 391; 1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.78(app t, J = 7 Hz, 3H), 7.41-7.69(m, 6H), 4.21 (app t, J = 6 Hz, 2H), 4.18(app t, J = 6 Hz, 2H), 3.82(q, J = 7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.04 (quin, J = 7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3)δ 196.4, 173.8, 140.7, 138.0, 132.5, 131.4, 130.0, 129.1, 129.0, 128.6, 128.3, 66.0, 60.4, 45.3, 37.2, 28.4, 18.2.
3-(니트로옥시)프로필(2S)-2-(2-벤조일페닐)프로파노에이트(식 Ⅳd의 화합물)
전단계로부터 메실레이트 Ⅲd(5.0g, 12.8 mmol) 및 질산리튬(2.65g, 38.5 mmol)의 혼합물이 N-메틸피롤리논(15 mL)에서 9시간동안 70℃에서 가열되었다. 가열이 제거되었고 반응혼합물은 톨루엔(30 mL) 및 물(20 mL)의 첨가전 실온으로 유지되었다. 층들은 분리되었고 유기층은 물(20 mL)로 세척되었다. 물기없는 농축은 기름으로서 Ⅳd를 제공한다. 거울산 순도는 99.5%-area이다. MS[M+]= 357; 1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.73-7.84(m, 3H), 7.67(app d, J = 7 Hz. 1H), 7.38-7.64 (m, 5H), 4.40(t, J = 6 Hz, 2H), 4.18(t, J = 6 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 7 Hz. 1Hs), 2.94 (s, 3H), 2.01 (quin, J = 6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7 Hz. 3Hs); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3)δ 196.4, 173.8, 140.7, 138.0, 137.5, 132.6, 131.4, 130.0, 129.2, 129.1, 128.6, 128.3, 69.6, 60.8, 45.3, 26.3, 18.3.
실시예 5
엑스선 분말 회절분석(XRPD)는 예를들어 지아코바쪼, C.등(1995), pp 287-301, 결정학의 기초, 옥스퍼드대학 출판; 젠킨스, R. 및 스니더, R.L.(1996), 엑스선 분말 회절의 입문, 존 윌리 & 선스, 뉴욕; 번, C.W.(1948), pp 103-127, 화학결정학, 클라렌돈 출판, 런던; 또는 클러그, H.P. & 알렉산더, L.E. (1974), 엑스선 회절 방법, 2판, 존윌리와 선스, 뉴욕에서 기술된 것인 표준방법에 따라 실행되었다.
엑스선분석은 필리핀엑스퍼트MPD 회절분석계를 사용하여 수행되었다.
시차 주사 열계량법(DSC)은 퍼킨 엘머 DSC7기구를 사용하여 예를들어 혼, G.W.H.등(1996), 시차 주사 열계량법, 스프링거, 베를린에서 기술된 것으로 표준방법에 따라 수행되었다.
열무게 측정(TGA)이 퍼킨 엘머 TGA7 기구를 사용하여 수행되었다.
이하 실시예 1과 관련하여 제조된 결정형태는 본질적으로 동일한 XRPD 회절무늬를 나타내었고 실험오류로서 고려된 이하 개시된 다른 실시예에 따라 제조된 결정형태로서 DSC 및 TGA 열 분석도를 나타낸다.
DSC 개시 온도에 대한 실험오류의 한계는 ±5℃(예를들어 ±2℃)범위일 수 있고, XRPD에 대해서는 거리값이 마지막 십진법자리에서 ±2범위일 수 있다.
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트의 무수화물의 합성
실시예 5a
2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트 Ⅳa의 0.3 g이 0.9 ml 톨루엔과 함께 4 ml 시험관으로 채워졌다. 시험관은 주위온도에 자석교반기상에 놓여졌다. 모든 화합물이 용해된 후, 1.8 ml 이소옥탄이 0.3 ml식으로 첨가되었다. 결정화는 모든 이소옥탄이 첨가된 후 개시되었다.
결정화가 개시된 4.5시간 후 결정들이 진공하(under vacuo)에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 이소옥탄으로 세척되었다. 결정들은 이후 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 80.6%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. XRPD는 표 1에서 표로 만들어진 결과를 나타내고 도 1에 나타났다. DSC 열 분석도는 72℃에서 가파른 녹는점을 나타냈고 TGA 열 분석도는 결정이 용매불순물의 어떤 많은 량을 포함하지 않는다는 것을 나타낸다.
표 1 : 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트를 위한 엑스선 분말 회절 데이터
D/Å 상대적 D/Å 상대적
12.7 M 3.52 M
8.7 W 3.49 M
8.1 W 3.44 W
6.3 S 3.41 VS
5.94 M 3.31 W
5.91 M 3.28 M
5.58 M 3.17 S
5.34 M 3.15 S
5.05 W 3.13 W
4.50 S 3.06 M
4.48 S 3.04 W
4.38 M 2.97 M
4.35 M 2.96 M
4.28 M 2.81 W
4.23 S 2.70 M
4.08 S 2.68 M
4.06 S 2.64 M
3.96 S 2.60 W
3.78 S 2.54 W
3.76 S 2.43 W
3.55 W
위치(D/Å)에서, 주요 최고점들 및 상대강도들은 도 1에 회절로부터 추론되었다. 상대강도들은 VS = 매우 강함, S = 강함, M = 중간, W = 약함으로서 주여진다. 2θ = 40°아래 최고점들만도 포함되었다. 회절에서 몇몇 추가의 약한 최고점들은 표로부터 생략되었으나 도 1에는 제공된다.
모든 최고점들은 단사 단위세포로 나타낼 수 있다: a = 13.79 Å, b = 11.90 Å, c = 13.01 Å, α = 90°, β = 94.0°, γ = 90°.
실시예 5b
Ⅳa 0.3 g이 0.9 ml 메틸 이소부틸 케톤과 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 주위온도에서 자석교반기위에 놓여졌다. 추가적인 0.3 ml 4-메틸-2-펜타논이 모든 화합물을 용해하기 위해 필요하였다. 이후에 1.8 ml 이소옥탄이 0.3 ml식으로 첨가되었다. 모든 이소옥탄이 첨가된 후 결정화가 개시되었다. 결정화가 개시된 4시간 후 결정들이 진공하(under vacuo)에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 이소옥탄으로 세척되었다. 결정들은 이후 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 44.1%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다.
실시예 5c
Ⅳa 2.5 g이 7.5 ml 부틸 아세테이트와 함께 100 ml 자켓반응기내로 채워진다. 반응기는 모든 화합물을 용해시키기 위해 35℃까지 가열되었다. 그 이후 온도 프로파일이 개시되었다: 온도는 1.5시간내에 20℃로 낮춰졌고 20℃에서 0.5시간동안 유지되었다. 20℃에서 이소옥탄이 방울로 첨가되었다. 12 ml 이소옥탄이 첨가된후 결정화가 개시되었다. 온도는 추가로 3시간내 0℃로 낮추어졌다. 0℃에서 0.5시간후 결정들이 진공하에서 여과되었다. 반응기는 7.5 ml 냉각된 이소옥탄으로 세척되었다. 결정들은 그 이후 35℃진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 91.6%였다.
결정들은 XRPD, DSC, TGA, LC 및 GC에 의해 분석되었다. XRPD, DSC 및 TGA로부터의 결과들은 실시예 5a에 따라 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 본질적으로 동일하였다. LC는 99.12 area%의 순도는 나타내었고, GC는 0.01 w/w% 이소옥탄 및 0.10 w/w% 부틸아세테이트를 나타내었다. 개시물질은 98.42 area%의 순도를 가졌고 0.13 w/w% 에틸 아세테이트를 포함하였다.
실시예 5d
Ⅳa 0.5 g이 1.5 ml 터-부틸 메틸 에테르와 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 기름-욕탕(oil-bath)내로 놓여졌다. 교반은 자석교반기에 의해 제공되었다. 기름욕탕은 선명한 용액이 시험관내에 획득될 때까지 가열되었다. 이는 40℃에서였다. 이후 기름욕탕온도는 다시 20℃로 낮추어졌다. 혼합물은 밤새 교반이 유지되었고 결정이 형성되었다. 결정은 진공하에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 터-부틸 메틸 에테르로 세척되었다. 그후 결정들은 이후 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 77%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 1에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다. 결과들은 실시예 5a에 따라 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 본질적으로 동일한 XRPD 무늬를 나타내었다.
실시예 5e
Ⅳa 0.5 g이 1.5 ml 부탄올과 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 기름-욕탕(oil-bath)내로 놓여졌다. 교반은 자석교반기에 의해 제공되었다. 기름욕탕은 선명한 용액이 시험관내에 획득될 때까지 가열되었다. 이는 60℃에서였다. 그 이후 시험관은 주위온도에서 자석교반기상에 놓여졌다. 결정화는 즉각 개시되었다. 2.5시간후 결정들은 진공하에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 부탄올로 세척되었다. 그후 결정들은 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 94%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다.
실시예 5f
Ⅳa 0.5 g이 1.5 ml 이소프로판올과 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 기름-욕탕내로 놓여졌다. 교반은 자석교반기에 의해 제공되었다. 기름욕탕은 선명한 용액이 시험관내에 획득될 때까지 가열되었다. 이는 60℃에서였다. 그 이후 시험관은 주위온도에서 자석교반기상에 놓여졌다. 결정화는 즉각 개시되었다. 2.5 시간후 결정들은 진공하에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 이소프로판올로 세척되었다. 그후 결정들은 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 96%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다.
실시예 5g
Ⅳa 0.5 g이 2.5 ml 에탄올과 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 주위온도에 자석교반기상에 놓여졌다. 시험관내 슬러리가 밤새 교반되었다. 결정들은 진공하에서 여과되었다. 관은 0.6 ml 에탄올로 세척되었다. 그 후 결정들은 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 93.4%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다.
실시예 5h
Ⅳa 0.5 g이 2.5 ml 이소옥탄과 함께 4 ml 시험관내로 채워졌다. 시험관은 주위온도에 자석교반기상에 놓여졌다. 시험관내 슬러리가 밤새 교반되었다. 결정들은 진공하에서 여과되었다. 관은 0.3 ml 이소옥탄으로 세척되었다. 그 후 결정들은 35℃ 진공오븐에서 건조되었다. 수율(모액체에 남아 있는 량을 기초로)은 99.1%였다.
결정들은 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 분석되었다. 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일하다.
실시예 5i
화합물Ⅳa(4.0 g)가 아세톤(8.0 mL)으로 혼합되었고 결과적인 혼합물이 40℃에서 교반되었다. 선명한 용액이 획득되었을 때, 이소프로판올(40 mL)이 첨가되었고 용액은 주위온도에서 밤새 교반되도록 남겨졌다. 그리고나서 용액은 주위온도에서 종자되었고 약 30분후 종자는 여전히 용해되지 않았다. 그리고나서 온도는 12시간에 걸쳐 20℃에서 -5℃로 낮춰졌다. 결정들은 여과제거되었고 진공하에 40℃에서 건조되어 순수한 Ⅳa의 3.55 g(88.8%)를 제공하였다. 결정들은 XRPD 및 HPLC에 의해 분석되었으며 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 동일한 XRPD 무늬를 나타낸다. HPLC는 98.2 area%의 순도를 나타내었다.
실시예 5j
화합물 Ⅳa(10.0 g)가 아세토니트릴(62 mL)으로 혼합되었고 결과적인 혼합물이 실온에서 교반되었다. 선명한 용액이 획득되었을 때, 물(14 mL)이 첨가되었고 그리고나서 획득된 용액은 주위온도에서 종자되었다. 물(2 mL)이 첨가되었고 약 1시간 30분 교반후 종자는 여전히 용해되지 않았다. 용액은 주위온도에서 이틀동안 교반되어 남겨졌고 그 후 온도는 24시간에 걸쳐 -10℃로 낮추어졌다. 결정들은 여과제거되었고, 물(20 ml)로 세척되고 40℃ 진공하에서 건조되어 순수한 Ⅳa의 7.98g(79.8%)을 제공하였다. 결정들은 XRPD 및 HPLC에 의해 분석되었으며 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일한 XRPD 무늬를 나타낸다. HPLC는 99.0 area%의 순도를 나타내었다.
실시예 5k
화합물 Ⅳa(10.3 g)가 에틸 아세테이트(20 mL)으로 혼합되었고 결과적인 혼합물이 40℃에서 교반되었다. 선명한 용액이 획득되었을 때, 이소프로판올(80 mL)이 첨가되었고 온도가 15시간에 걸쳐 40℃에서 -10℃로 낮춰졌다. 결정들은 여과제거되었고, 이소프로판올(20 mL)로 세척되었으며 40℃에서 진공하에 건조되어 순수한 Ⅳa 9.37g (91%)를 제공하였다. 결정들은 XRPD 및 HPLC에 의해 분석되었으며 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일한 XRPD 무늬를 나타낸다. HPLC는 99.0 area%의 순도를 나타내었다.
실시예 5l
화합물 Ⅳa(438.9 g)가 아세톤(4.0 L)으로 혼합되었고 결과적인 혼합물이 선명한 용액이 획득될 때까지 30℃에서 교반되었다. 선명한 용액이 획득되었을 때, 물(1.3 L)이 첨가되었고 온도가 8시간에 걸쳐 30℃에서 -3℃로 낮춰졌다. -3℃에서 10시간동안 교반후 추가로 온도가 5시간에 걸쳐 -12℃로 낮춰졌다. 그리고나서 결정들은 여과제거되었고, 물(0.90 L)로 세척되었으며 40℃에서 진공하에 건조되어 순수한 Ⅳa 392g (89.2%)를 제공하였다. 결정들은 XRPD 및 HPLC에 의해 분석되었으며 결과들은 본질적으로 실시예 5a에 따라서 획득된 형태에 의해 나타나지는 것과 동일한 XRPD 무늬를 나타낸다. HPLC는 〉99 area%의 순도를 나타내었다.
약자:
D Å[옹스트롬]으로 측정된 거리
DSC 시차 주사 열계량법
FT-IR 푸리에-변형된 적외선 분광법
NMR 핵자기공명
TGA 열무게 분석
XRDP 엑스선 분말 회절

Claims (38)

  1. 다음 단계로 구성되는 것으로서,
    단계 1, MLT1AT2-COOH + HO-X-OH → MLT1AT2-COO-X-OH
    (Ⅰ) (Ⅱ)
    산 또는 탈수제 및 용매를 사용하여, 선택적으로 추출 또는 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
    2 단계, MLT1AT2-COO-X-OH + RSO2Cl → MLT1AT2-COO-X-OSO2R.
    (Ⅱ) (Ⅲ)
    용매, 염기 및 선택적으로 촉매를 사용하고, 추출 및 결정화를 사용한 정제가 뒤따르고,
    3 단계, MLT1AT2-COO-X-OSO2R + Y-NOm → MLT1AT2-COO-X-ONOm
    (Ⅲ) (Ⅳ)
    용매 및 선택적으로 촉매를 사용하여, 선택적으로 실질적으로 결정질 형태인 식 Ⅳ의 화합물을 획득하기 위한 결정화 방법이 뒤따르고,
    여기서:
    M은 생리적으로 활성 화합물의 라디칼이며;
    L은 O, S, (CO)O, (CO)NH, (CO)NR1 , NH, NR1, 여기서 R1은 선형 또는 가지형 알킬기, 또는
    여기서 Rb는 H, C1-12 알킬 또는 C2-12 알케닐;
    R2는 (CO)NH, (CO)NR1, (CO)O, 또는 CR1이고 a 및 b는 독립적으로 0 또는 1;
    A는 치환된 또는 비치환된 직선형 또는 가지형 알킬사슬;
    X는 탄소연결기;
    R는 C1-C8 알킬, 페닐, 페틸메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Y-NO3는 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘, 질산칼슘, 질산철, 질산아연 또는 질산테트라알킬암모니움(여기서 알킬은 직선형 또는 가지형일 수 있는, C1-C8-알킬이며);
    m은 1 또는 2; 및
    MLT1AT2-COOH가 나프록센인 경우 X는 (CH2)4가 아니라는 가정으로 T1 및 T2는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, M기는 NSAID 분자의 부분, COX 1 또는 COX 2 저해제인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, X는 선형 -(CH3)w1-, 여기서 w1는 2 내지 6인 정수이며;-(CH2)2-O-(CH2)2 및 -CH2-C6H4-CH2-인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R는 C1-C8 알킬, 페닐, 페틸메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 기 MLT1AT2는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는
    NO-공여 화합물들의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 기 MLT1AT2는 다음인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 식 Ⅳ의 화합물을 위한 결정화법은 다음 단계:
    a) ⅰ) 용매에서 화합물을 용해하거나;
    ⅱ) 반응용액로부터 용매로 화합물을 추출하거나;
    ⅲ) 상기 화합물로 구성된 반응용액으로부터 개시하여;
    b) 용매를 증발시키고;
    c) 항-용매제를 첨가 및/또는 냉각하며
    d) 형성된 결정을 분리하고, 선택적으로;
    e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화하거나; 또는 단계 d)에서 분리하는 단계로 구성되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 화합물 2-[2-(니트로옥시)에톡시]에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}-아세테이트(Ⅳa)를 위한 결정화법은 다음단계:
    a) 반응용액으로부터 용매내로 화합물을 추출하고;
    b) 용매를 증발시키고;
    c) 항-용매제를 첨가 및/또는 냉각하며
    d) 형성된 결정을 분리하고, 선택적으로;
    e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화하거나; 또는 단계 d)에서 분리하는 단계로 구성되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에서 산 또는 무수화제는 황산 또는 그들의 염들, 과염소산(예를들어 70%) 또는 폴리스티렌 술폰산, 제오라이트, 과염소산 또는 기체성 염산 및 몬트모릴로나이트와 같은 강한 친수성산과 조합한 산성 점토, 모래로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1에서 용매는 비극성 및/또는 비산성용매인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에서 용매는 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 부틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에서 염기는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에서 촉매는 4-(디메틸아미노)피리딘인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2에서 식 Ⅲ의 화합물은 유기용매로부터 결정화되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 항용매제가 단계 2에서 식 Ⅲ의 화합물의 결정화에서 사용되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3에서 질산원 Y-NO3는 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘 및 질산칼슘, 또는 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3에서 유기용매는 N-메틸피롤리디논, 설포란, 테트라메틸요소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 및 이소프로필아세테이트, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3에서 상이동촉매는 테트라알틸암모니움염, 아릴알킬암모니움염, 테트라알킬포스포늄염, 아릴알킬포스포늄염, 크라운 에테르, 펜타에틸렌 글리콜, 헥사에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  19. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 A)에서 용매는 하부 알킬아세테이트, 하부 아킬알콜, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 이종방향족 탄화수소, 디알킬 케톤, 디알킬 에테르, 니트릴 및 물, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  20. 제7항 또는 제8항에 있어서, 결정화법 단계 b)에서 항용매제는 에탄올 또는 2-프로판올, 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 리그로인, 석유 에테르, 할로벤젠, 헵탄, 헥산, 옥탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  21. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 d)에서 용매는 톨루엔, 큐멘, 자일렌, 메틸 iso-부틸 케톤, 디-n-부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, n-부틸 아세테이트 및 디클로로메탄, 또는 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 -40℃ 내지 120℃ 사이인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  23. 다음으로 구성되는:
    단계 1, 식 Ⅰa의 화합물을 HO-X-OH와 반응시켜, 여기서 식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 화합물을 얻기 위해, X는 C2H4OC2H4, C4H8 또는 C2H4OC2H4OC2H4이며,
    다음이 뒤따르는,
    단계 2, 식 Ⅱa, Ⅱb 또는 Ⅱc의 화합물을 RSO2Cl와 반응시켜, 여기서 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc의 화합물을 얻기 위해, R는 상기 정의된 것이며,
    다음이 뒤따르는,
    단계 3, 식 Ⅲa, Ⅲb 또는 Ⅲc의 화합물을 질소원 Y-NO3와 반응시켜, 여기서 식 Ⅳa, Ⅳb 또는 Ⅳc의 화합물을 얻기 위해, Y는 상기 정의된 것이며,
    다음이 뒤따르는,
    다음 단계들을 사용하여 식 Ⅳa, Ⅳb 또는 Ⅳc의 화합물을 재결정하며,
    a) 반응용액로부터 용매로 화합물을 추출
    b) 용매를 증발;
    c) 항-용매를 첨가 및/또는 냉각
    d) 형성된 결정을 분리 및 선택적으로;
    e) 단계 c)에서 형성된 결정을 재결정화; 또는 단계 d)에서 분리하는 것으로 구성되는 식 Ⅳa, Ⅳb 또는 Ⅳc의 NO-공여 디클로페낙의 제조방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Ⅳa의 형태 A의 화학적 순도는 95% 보다 위인 NO-공여 화합물들의 제조방법.
  25. 다음 단계:
    단계 1, 식 Ⅱd의 화합물을 얻기 위해 식 Ⅰd의 화합물을 1,3-프로파네디올과 반응시켜
    다음이 뒤따르는,
    단계 2, 식 Ⅲd의 화합물을 얻기 위해, R는 상기 정의된 것으로, 식 Ⅱd의 화합물을 RSO2Cl와 반응시키고,
    단계 3, 식 Ⅳd의 화합물을 얻기 위해, Y는 상기 정의된 것으로 식 Ⅲd의 화합물을 질소원 Y-NO3와 반응시키는 것으로 구성되는 NO-공여 케토프로펜의 제조방법.
  26. 식 Ⅳd의 NO-공여 케토프로펜의 S-거울상 이성질체의 제조를 위한 제25항에 따른 방법.
  27. 실질적으로 결정질 형태인 2-[2-(니트로옥시)에톡시]-에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트(Ⅳa).
  28. 무수화물 형태인 제27항에 따른 화합물.
  29. 이하의 표에서 나타나는 엑스선 분말 회절에서 주요 최고점에 의해 특징지어지는 제27항에 따른 화합물.
    D/Å 상대적 D/Å 상대적 12.7 M 3.52 M 8.7 W 3.49 M 8.1 W 3.44 W 6.3 S 3.41 VS 5.94 M 3.31 W 5.91 M 3.28 M 5.58 M 3.17 S 5.34 M 3.15 S 5.05 W 3.13 W 4.50 S 3.06 M 4.48 S 3.04 W 4.38 M 2.97 M 4.35 M 2.96 M 4.28 M 2.81 W 4.23 S 2.70 M 4.08 S 2.68 M 4.06 S 2.64 M 3.96 S 2.60 W 3.78 S 2.54 W 3.76 S 2.43 W 3.55 W
  30. 제27항에 있어서, 매개변수 a = 13.79 Å, b = 11.90 Å, c = 13.01 Å, α = 90°. β = 94.0°, γ = 90°을 가진 단사 단일세포를 가지는 것으로 특징지어지는 제27항에 따른 화합물.
  31. 2-[2-(니트로옥시)에톡시]-에틸{2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐}아세테이트를 결정화하는 것으로 구성되는 화합물 Ⅳa의 형태 A의 제조방법.
  32. 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc 및 Ⅲd로서:
    여기서 R은 C1-C8 알킬, 페닐, 페닐메틸, C1-C4 알킬페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 아세틸아미노페닐, 할로겐, CF3 및 n-C4F9로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  33. 식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 및 Ⅳd의 화합물의 대규모 제조를 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
  34. 식 Ⅲ의 MLT1AT2-X-O-SO2R로서, 여기서 M, L, A, T1, T2, X 및 R는 제1항에서 정의된 것과 같은 화합물의, 약물학적으로 활성 화합물의 제조를 위한 중간물질로서의 용도.
  35. 제1항의 단계 1 및 2하에서 기술된 방법에 따라서 제조되고, 진통 및/또는 염증의 치료를 위한 약제제조를 위한, 제32항에서 정의된 것으로서 식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc 및 Ⅲd의 중간물질 화합물의 용도.
  36. 약제의 제조를 위한 화합물 Ⅳa의 형태 A의 용도.
  37. 진통 및/또는 염증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 Ⅳa의 형태 A의 용도.
  38. 선택적으로 희석제, 부형제 또는 운반자와 조합하는, 화합물 Ⅳa의 형태 A의 치료적으로 효능있는 양으로 구성되는 약물학적인 제제형.
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