KR20050055781A

KR20050055781A - 신규한 데포 주사 제형

Info

Publication number: KR20050055781A
Application number: KR1020057006986A
Authority: KR
Inventors: 제이민 챈드라칸트 샤흐
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2005-06-13
Also published as: CA2503076A1; AU2003267788A1; RU2005112207A; NL1024590A1; CN1849110A; AR041722A1; NO20052463L; PE20040499A1; TW200423941A; WO2004037289A3; RU2310450C2; BR0315568A; PL377679A1; EP1575616A2; JP2006514923A; PA8586201A1; MXPA05002561A; NL1024590C2; ZA200501921B; UY28038A1

Abstract

본 발명은 지프라시돈과 같은 가용화된 아릴-헤테로사이클릭 제약 화합물을 포함하는, 점성이거나 제자리에서(in situ) 점성으로 되는 데포(depot) 주사 제형에 관한 것이다.

Description

신규한 데포 주사 제형{NOVEL INJECTABLE DEPOT FORMULATIONS}

본 발명은 지프라시돈을 비롯한 아릴피페라지닐-C₂ 및 아릴피페라지닐-C₄ 알킬렌헤테로사이클 화합물과 같은 아릴-헤테로사이클릭 화합물을 위한 데포(depot) 주사 제형, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 데포 주사 제형은, 예를 들어 근육내(IM) 주사 경로로 환자에게 투여된 후에 활성 아릴-헤테로사이클릭 물질을 장기간에 걸쳐 제어 방출할 수 있다.

일부 아릴-헤테로사이클릭 화합물이 향정신 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 특히 지프라시돈은 정신분열증을 치료하기 위해 종종 처방되는 비정형 정신병치료제인 클로로옥시인돌 계열의 아릴-헤테로사이클릭이다. 지프라시돈과 같은 비정형 정신병치료제는 추체외로증후군(EPS)과 같은 부작용의 발생빈도가 낮다는 점에서 전통적인 정신병치료약에 비해 뚜렷한 이점을 가지며, 더욱 전통적인 약물 요법에 대해 반응을 나타내지 않는 환자를 치료하는데 있어서 더욱 큰 효과를 제공한다. 정신분열증과 같은 특정 질병들은 모든 환자들이 동일한 치료 요법에 대해 유사하게 반응하지 않는 이종 질환들로 여겨지기 때문에 치료하기가 특히 어려울 수 있다. 치료를 더욱 힘들게 하는 것은 정신분열증이 통상 장기간의 치료를 요하는 다는 점에 있다. 즉, 환자들이 그들의 투여 스케쥴에 잘 따르지 않는 문제가 있다. 사실, 통상적으로 상당수의 정신분열증 환자들은 그들의 투약 지시에 전혀 따르지 않거나 또는 단지 부분적으로만 따르는 것으로 여겨지고 있다. 투약 지시에 잘 따르지 않으면, 정신병 증상이 재발될 수 있고 따라서 처음부터 치료를 통해 수득된 이로운 효과들이 모두 무효로 될 수 있다.

환자의 지시 순응성이 문제가 되는 경우, 때때로 약물의 장기간 작용성 투여 형태에 호소하게 된다. 즉, 단일 투여로 장기간에 걸쳐 약물을 서방출하는 투여형을 요구하게 된다. 이는 이어서 환자가 충실히 지켜야 할 투약법을 단순화시킴으로써 더욱 엄격한 스케쥴을 적용할 때와 같이 지시에 따르지 않을 경우를 감소시킨다. 상기 투여 형태중에는 근육내 주사를 비롯한 다양한 방식으로 투여될 수 있는 데포 제형이 있다. 데포 주사 제형은 구체적으로 투여 부위로부터 약물의 흡수가 느려지도록 제형화되어 종종 환자의 전신에서 한 번에 수일 또는 수주간 약물의 동일한 치료량을 유지한다. 그러나 데포 형태를 사용할 수 없는 경우들도 있다. 예를 들어, 현 실정에서, 지프라시돈은 정신분열증의 단기 및 장기 치료를 위해 속방성(IR) 캡슐 형태로 1일당 1회 또는 2회 투여되거나, 또는 정신분열증 환자에서 격앙을 신속히 제어하기 위해 근육내 속방성 주사 형태로 투여된다.

지프라시돈은 잘 녹지 않는다. 사실, 상기 근육내 속방성 제형의 경우, 다른 공지된 지프라시돈 염들에 비해 일반적으로 가용성인 지프라시돈 메실레이트 조차도 더 가용화되어야 하며, 현재 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,232,304호에 기재된 바와 같이 사이클로덱스트린을 사용하여 가용화되고 있다.

지프라시돈의 경우, 그의 불량한 용해도로 인해, 약물이 (파열되는 것을 피하기 위해) 너무 가용성이어서는 안되고 장기간 방출되어야 하는 데포 제형에 매우 적합할 것으로 보이지만, 실제로는 용해도가 낮음에 따라 상기와 같이 데포 제형을 구성하는 경우 적절한 약동학적 노출을 제공하지 못함이 밝혀졌다.

따라서, 인간을 비롯한 포유동물에서, 예를 들어 정신분열증을 치료하는데 유효한 농도로 지속된 기간에 걸쳐 약물을 전달할 수 있는, 지프라시돈과 같은 아릴-헤테로사이클릭 화합물을 위한 데포 제형이 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 전형적으로 속방출(또는 속방출보다 심지어 더 많은 양의 가용화된 활성 성분)과 관련된 아릴-헤테로사이클릭의 가용화된 형태가 놀랍게도 데포 제형으로 제조될 수 있다는 사실을 전제로 한다. 따라서, 한 양태로, 본 발명은 지프라시돈과 같은 가용화된 아릴-헤테로사이클릭 화합물 및 점도조절제(viscosity agent)를 포함하는 데포 주사 제형에 관한 것이다.

본 발명의 데포 주사 제형은 제형내에서 아릴-헤테로사이클릭 약물의 상당히 더 큰 용해도를 제공한다. 본 발명은 점도조절제와 함께 가용화제를 사용하여 데포 효과로 대표되는 제어 방출성을 수득함으로써 이러한 개선된 약물의 충전 및 전달을 달성하게 되었다.

본 발명은 정신분열증과 같은 정신병의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 정신분열증과 같은 정신병을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 지프라시돈을 투여함으로써 치료가 촉진되는 다른 질병들 및 증상들을 치료하는데도 유용하다. 즉, 본 발명은, 예를 들어 모두 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제6,245,766호, 제6,245,765호, 제6,387,904호, 제5,312,925호, 제4,831,031호, 및 1999년 3월 17일자로 공개된 유럽 특허 제0901789호에 개시된 바와 같이 지프라시돈을 사용하는 적용분야를 갖는다.

본 발명에서 사용하기 위해 고려되는 약물 화합물은 아릴-헤테로사이클릭으로, 바람직하게는 향정신 효과와 같은 약리학적 활성을 갖는 것들이다. 비제한적으로, 본 발명의 실시에 사용되는 아릴-헤테로사이클릭 화합물의 한 실시태양은 하기 화학식의 구조를 갖는다.

상기 식에서,

Ar은 각각 1개의 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환된 벤조이소티아졸릴 또는 그의 산화물 또는 이산화물이고;

n은 1 또는 2이고;

X 및 Y는 이들이 결합된 페닐과 함께, 벤조티아졸릴, 2-아미노벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 3-하이드록시인다졸릴, 인돌릴, 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₃)알킬, 1개의 클로로, 플루오로 또는 페닐로 임의로 치환된 옥시인돌릴(여기서, 페닐은 1개의 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환된다), 또는 벤즈옥사졸릴, 2-아미노벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 2-아미노벤즈옥사졸리닐, 벤조티아졸로닐, 벤조이미다졸로닐 또는 벤조트리아졸릴을 형성한다. 상기 정의에 속하는 화합물들의 대표적인 예들은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,831,031호에서 찾아볼 수 있다.

실시에 있어서, 본 발명은 바람직하게는 상기 화합물중 X 및 Y가 이들이 결합된 페닐과 함께 옥스인돌을 형성하는 화합물에 적용되며, 더욱 바람직하게는 옥스인돌 잔기가 6-클로로옥스인돌-5-일인 화합물에 적용된다. 또다른 바람직한 실시에 있어서, Ar은 벤조이소티아졸릴이고, 더욱 바람직한 또다른 실시에 있어서, n은 1이다. 본 발명과 관련된 특히 바람직한 아릴-헤테로사이클릭은 하기 화학식의 구조를 갖는 지프라시돈이다.

본원에 기재된 아릴-헤테로사이클릭 화합물은 유리 염기로서 구성될 수 있지만, 아릴-헤테로사이클릭 화합물이 제약학상 허용되는 염으로 존재하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, "염"이란 용어는 지프라시돈을 포함하는 아릴-헤테로사이클릭의 제약학성 허용되는 산 부가 염을 지칭하기 위해 사용된다. 본 발명의 제형을 제조하는데 있어서, 상기 염은 무수 형태이거나 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물(이들의 혼합물을 포함함)의 형태일 수 있다. 상기 염은 또한 여러가지 다형태로 존재할 수도 있다. 단지 일례로써, 아릴-헤테로사이클릭 지프라시돈의 메실레이트 염은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,110,918호 및 제6,245,765호에 개시된 바와 같이 이수화물 또는 삼수화물 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 바람직한 염은 토실레이트, 타르트레이트, 나프실레이트, 베실레이트, 아스파테이트, 에실레이트 및 메실레이트 염으로 구성된 군에서 선택된다. 특히 바람직한 실시에 있어서, 아릴-헤테로사이클릭은 지프라시돈 메실레이트이며, 더욱 바람직하게는 삼수화물 형태로 존재하는 지프라시돈 메실레이트이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "지프라시돈"이란 용어는 달리 지시하지 않는 한 지프라시돈 유리염기 및 지프라시돈의 모든 제약학상 허용되는 염(이들의 모든 다형태를 포함함)을 포함한다.

본 발명의 데포 주사 제형은 정신분열증과 같은 질병을 치료하는데 유효한 농도의 아릴-헤테로사이클릭 활성 제제를 지속적으로, 즉 속방성 주사 시스템에서 수득될 수 있는 시간보다 더 오랜 시간 동안 전달한다. 즉, 더 정의하면, 본 발명의 데포 주사 제형은 예를 들어 전형적인 주사액 부피, 예를 들어 약 0.1㎖ 내지 약 3㎖(약 1㎖ 내지 약 2㎖가 일반적임)를 사용하여 약 8시간 이상 동안 유효한 혈장내 농도의 활성 제제를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 의해 제공되는 지속 기간은 상기 주사액 부피를 사용하여 약 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 1주 이하, 더더욱 바람직하게는 약 1주 내지 약 2주 또는 더더욱 바람직하게는 약 8주 이하이다.

예를 들어, 지프라시돈의 경우, 본 발명의 한 실시에서는 주사액 ㎖당 0.5 이상 내지 약 350mgA를 전달할 수 있다. 전형적으로, 주사액 부피는 약 1㎖ 내지 약 2㎖로서, 지속된 기간에 걸쳐 약 0.5mgA 내지 약 700mgA의 지프라시돈을 전달할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 주사액당 약 10mgA 내지 약 560mgA의 지프라시돈이 지속된 기간에 걸쳐 제공되며, 심지어 더욱 바람직하게는 약 280mgA 내지 약 560mgA의 지프라시돈이 제공된다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 데포 제형을 주사하면 상기 양의 지프라시돈이 일정 기간에 걸쳐 지속적으로 전달될 수 잇다. 한 실시태양에서, 상기 기간은 약 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24시간 이상, 더더욱 바람직하게는 약 1주 이상이다. 또다른 실시태양에서는, 데포 제형을 주사하면 상기 양의 지프라시돈이 약 2주 이상의 시간 동안 서방출된다. 추가의 실시태양에서, 데포 제형을 주사하면 상기 양의 지프라시돈이 약 8주 이하의 시간 동안 서방출된다.

본 발명의 실시에 있어서, 아릴-헤테로사이클릭 화합물은 가용화된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "가용화된"이란 용어 및 그와 관련된 용어들은 헤테로사이클릭이 본 발명에서 의도하는 치료적 양의 활성 제제를 장기간(데포) 전신에 노출시키기에 충분한 정도로 그의 유리 형태 또는 염 형태보다 큰 수중 용해도를 가짐을 의미한다. 비제한적으로, 헤테로사이클릭은 사이클로덱스트린 또는 다른 가용화제를 사용하여 "가용화"되어 본원에서 의도하는 높은 용해도를 수득할 수 있다. 즉, 헤테로사이클릭은 부분적으로 또는 완전히 가용화될 수 있다. 편의상, 본 발명은 아릴-헤테로사이클릭 화합물로서 지프라시돈을 예로 들어 더욱 기술될 것이다. 하기 논의는 본 발명의 범주를 제한하지 않으며 이하에 기재된 기술들이 본원에 개시된 바와 같은 아릴-헤테로사이클릭 계열에 적당하거나 적합할 수 있음을 이해하여야 한다. 상기 목적을 달성하는 다른 기술들도 또한 실시될 수 있으며 본 발명의 실시범위내에 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "mgA/㎖"란 용어는 이 용어가 사용되는 조성물의 ㎖당 아릴-헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 지프라시돈의 중량(mg)과 관련된다. 지프라시돈 유리 염기의 경우, 분자량은 412.9이다.

한 실시태양에서, 지프라시돈의 농도는 경우에 따라 용액중의 양 및 현탁액중의 양을 포함할 수 있는 본 발명의 데포 제형내에서 약 0.5 이상 내지 약 350mgA/㎖, 예를 들어 약 60mgA/㎖이다. 더욱 바람직하게는, 지프라시돈의 농도는 약 70mgA/㎖ 내지 약 280mgA/㎖ 데포 제형, 예를 들어 약 140mgA/㎖ 내지 약 210mgA/㎖ 데포 제형이며, 더 높은 농도도 또한 본 발명의 범주내에 있다. 지프라시돈을 가용화시켜 이러한 농도를 수득하기 위한 다양한 기술들은 비제한적으로 사이클로덱스트린 및 다른 가용화제의 사용을 포함한다.

바람직한 (본 발명의 가용화된 아릴-헤테로사이클릭 화합물을 형성하기 위한) 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 사이클로덱스트린은 외면상에 하이드록실 기를 갖고 중심에 빈 공동을 갖는 환상 올리고당류이다. 외면은 일반적으로 친수성이어서 사이클로덱스트린은 물에 녹는다. 다른 한편으로 공동은 전형적으로 소수성이다. 사이클로덱스트린은 게스트(guest) 분자, 예를 들어 지프라시돈과 착체를 형성할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 사이클로덱스트린은 비제한적으로 α, β, γ-사이클로덱스트린, 메틸화 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린(HEBCD), 1개 또는 2개의 글루코오스 또는 말토오스가 효소적으로 사이클로덱스트린 고리에 결합된 분지된 사이클로덱스트린, 에틸- 및 에틸-카르복시메틸 사이클로덱스트린, 디하이드로프로필 사이클로덱스트린, 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 예를 들어 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)을 포함한다. 사이클로덱스트린은 당해 분야에 공지된 바와 같이 전체적으로 또는 부분적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 사이클로덱스트린의 혼합물도 사용할 수 있다. 본 발명의 데포 제형에 바람직한 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린, HPBCD, SBECD 또는 이들의 혼합물을 포함하며, SBECD가 가장 바람직하다.

지프라시돈과 사이클로덱스트린의 착체는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,232,304호에 기재된 바와 같이 물에 용해될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 사이클로덱스트린과 지프라시돈의 미리-형성된(고체) 착체를 사용할 수 있거나, 또는, 예를 들어 사이클로덱스트린을 점도조절제 또는 다른 성분들과 동시에 첨가하거나 또는 이들과 혼합하여 첨가함으로써, 사이클로덱스트린을 개별적으로 데포 제형에 제공하여 지프라시돈을 가용화시킬 수 있다.

점도조절제는 당해 분야에 공지된 것들, 예를 들어 점성을 갖는 물, 제약학상 허용되는 오일 및 오일계 제제, 중합성 제제 및 기타 비수성 점성 비히클을 포함한다. 바람직한 점도조절제는 비제한적으로 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파겐, 숙시네이트, 폴리카르보네이트, 폴리(말레산), 폴리(아미노산), 폴리하이드록시셀룰로오스, 키틴, 이들의 공중합체 및 삼원공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 셀룰로오스 유도체는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(NaCMC) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 바람직한 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이들의 공중합체 및 삼원공중합체는 폴리-락틱-코-글리콜산(PLGA)을 포함한다. 또한, 제자리 겔링 시스템(in situ gelling system), 예를 들어 스테아르산(SA)과 N-메틸 피롤리돈(NMP)의 조합물, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, PLGA도 본 발명에서 점도조절제로서 포함된다.

본 발명의 실시에 있어서, 점도조절제는 본원에서 의도하는 데포 효과를 제공하기에 유효한 양으로 존재한다. 이와 관련하여 다른 고려사항들중에서, 점도조절제의 유효량은 본 발명의 데포 제형에 약 3.2 센티포이즈(centipoise, cps)보다 더 큰 점도, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 200cps, 더더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 165cps의 점도를 제공하기에 필요한 양이다.

본 발명의 제1 실시태양에서, 지프라시돈은 SBECD와 같은 사이클로덱스트린으로 가용화되며, 이때 사이클로덱스트린은 약 60% w/v(중량/부피) 이하의 농도, 더욱 바람직하게는 약 40% w/v의 농도, 더더욱 바람직하게는 약 30%의 농도로 존재한다. 또다른 실시태양에서, 데포 제형은 약 5% 내지 약 35%, 특히 약 10% 내지 약 20%의 사이클로덱스트린, 예를 들어 SBECD의 농도를 포함한다. 바람직한 양태에서, 이와 관련하여 사이클로덱스트린을 포함하는 데포 제형은 수성 현탁액의 형태를 취하며, 이때 점도조절제, 예를 들어 NaCMC 등은 데포 제형의 점도를 3.2cps보다 크게, 바람직하게는 약 20cps 내지 약 200cps로, 더욱 바람직하게는 약 30cps 내지 약 165cps로 제공하기에 충분한 양으로 물, 예를 들어 주사용 멸균수에 존재한다. 예를 들어, NaCMC는 약 0.1% w/v 내지 약 3% w/v, 바람직하게는 약 0.5% w/v 내지 약 2%의 양으로 존재할 수 있다. 임의로, 수성 현탁액 데포 제형은 추가로 제약학상 허용되는 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트(Polysorbate) 80(트윈(Tween) 80)과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르를 포함한다. 제약학상 허용되는 계면활성제는 약 1% w/v 이하, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1%의 양으로 존재할 수 있다.

이러한 제1 실시태양의 실시에 있어서, 데포 제형은 본원에 그 전체가 참고로 인용된, 2002년 10월 25일자로 출원된 공동 명의의 미국 가출원 제60/421,295호 및 그의 우선권을 주장하는 특허원들에 기재된 바와 같은 키트(kit) 형태일 수 있다. 단지 일례로서, 상기 키트는 전술한 범위내의 투여량, 즉 데포 제형 ㎖당 약 0.5mgA 내지 약 350mgA를 제공하기에 충분한 양의, 예를 들어 건조된 지프라시돈 메실레이트 삼수화물의 제1 성분; 및 NaCMC와 같은 점성의 수성 비히클 및 약 1 내지 약 3㎖, 바람직하게는 1 내지 약 2㎖의 총 주사액 부피를 만들기에 충분한 양의 물로 구성된 개별적인 제2 성분; 및 지프라시돈을 가용화시키기 위한 약 5 내지 약 35% w/v의 SBECD 또는 또다른 사이클로덱스트린을 포함한다. 임의로, 제약학상 허용되는 계면활성제, 예를 들어 비제한적으로 폴리소르베이트 80(트윈 80)과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 점성화된 NaCMC-물과 지프라시돈의 두 성분들의 양이 혼합되어 본 발명의 데포 주사 제형을 형성하는 경우, 건조된 지프라시돈의 습윤을 향상시키기 위해 상기 점성화된 NaCMC-물과 함께 포함될 수 있다. 한 실시태양에서, 상기와 같이 제형화된 데포 제형은 1일당 약 10 내지 약 30mg의 지프라시돈을 약 8시간 이상, 바람직하게는 약 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 1주 이상, 더더욱 바람직하게는 약 2주 이상 동안 전달할 수 있다.

본 발명의 제2 실시태양에서는, 고농도의 사이클로덱스트린, 예를 들어 SBECD가 사용된다. 이 실시태양에서, 사이클로덱스트린은 가용화제 및 점도조절제 둘다로서 작용한다. 즉, 고농도의 사이클로덱스트린에서는, 지프라시돈과의 착체가 데포 제형을 제공하기에 충분히 큰 점도를 갖는 수용액을 형성한다. 이와 관련하여 지프라시돈은 약 50% w/v보다 큰, 바람직하게는 약 55% w/v 내지 약 60% w/v의 사이클로덱스트린 농도로 가용화되며, 더욱 바람직하게는 사이클로덱스트린 농도가 약 55% 내지 약 60% w/v, 예를 들어 약 56% 내지 약 57% w/v이다. 즉, 본 실시태양의 한 실시에 있어서, 약 80mgA/㎖의 지프라시돈이 약 56%의 SBECD로 가용화되어 약 22.6cps 이상의 점도를 갖는 데포 주사 제형에 적합한 수용액을 형성한다. 임의적인 실시에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈(예를 들어, PVP 30) 등과 같은 결정화 저해제를 첨가하여 결정화를 지연시키고 데포 제형의 물리적 안정성을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 제3 실시태양에서는, 지프라시돈과 사이클로덱스트린의 착체가 형성되고 고체로서 단리된다. 이 가용화된 고체 착체는 그다음 적합한 점성의 비히클, 예를 들어 지프라시돈-사이클로덱스트린 착체가 용해되지 않는 비수성 점도조절제에 현탁될 수 있다. 비제한적으로, 미리-형성된 고체 착체는 상기 제2 실시태양의 고농도 용액을 동결건조시켜 수득할 수 있다. 동결건조된 착체는 비제한적으로 참깨오일, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트(ALMS) 겔화된 참깨오일, 및 제자리 겔링 시스템, 예를 들어 스테아르산(SA)과 NMP의 조합물을 포함하는 비수성 점도조절제에 현탁될 수 있다.

본 발명의 제4 실시태양에서, 지프라시돈은 지프라시돈이 용해되는 하나 이상의 공용매(co-solvent)와 사이클로덱스트린의 조합물을 사용하여 가용화된다. 비제한적으로, SBECD와 같은 사이클로덱스트린과 공용매(들), 예를 들어 수중 피롤리돈 또는 피롤리돈 혼합물(예를 들어, 2-피롤리돈 및(또는) NMP)의 혼합물을 사용하여 본 발명의 가용화된 지프라시돈을 형성할 수 있다. 적합한 점도조절제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용하여 본 발명의 데포 주사 제형을 형성할 수 있다. 예를 들어, 약 140mgA/㎖ 이하의 지프라시돈 메실레이트 염 용액은 40% SBECD 및 10% PEG(예를 들어, PEG 3350)와 함께 60% NMP/물을 사용하여 제조할 수 있으며, 이 실시태양의 또다른 실시에 있어서, 140mg/㎖의 지프라시돈 용액은 점도조절제로서 40% SBECD 및 30% PEG 3350과 함께 60% 2-피롤리돈/물을 사용하여 제조할 수 있다. 임의적인 실시에 있어서는, 예를 들어 약 70mg/㎖ 이하의 결정화 저해제, 예를 들어 PVP 30을 첨가할 수 있다. 본 발명의 이 실시태양의 또다른 양태에서, 비수성 데포 제형은 본 발명에 따라 벤질 벤조에이트(BB) 등과 같은 비수성이지만 극성인 용매와 함께 상기 공용매를 사용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 140mgA/㎖의 지프라시돈 제형은 40% SBECD와 함께 30% BB 및 70% 2-피롤리돈을 사용하여 제조될 수 있으며, 이때 상기 제형은 데포 효과에 적합한 점성의 겔형 농도(consistency)를 갖는다.

추가적으로, 본질상 산성인 당해 분야에 공지된 pH 조절제를 상기 모든 제형에 사용할 수 있다.

하기 실시예는 단지 예시 목적으로만 제공된 것이며, 본 발명의 범주나 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

실시예 1

본 실시예는 데포 제형이 사이클로덱스트린에 의해 가용화된 지프라시돈을 포함하고 수성 현탁액을 형성하는 점도조절제로서 셀룰로오스 유도체를 갖는 본 발명의 실시태양을 설명한다.

지프라시돈 메실레이트 삼수화물 형태의 지프라시돈 분말 175mgA를 제공하였다. 지프라시돈 분말을 다음으로 구성된 비히클과 혼합하였다: 30% w/v의 SBECD, 0.5% w/v의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80(트윈 80) 및 2.5㎖가 되도록 첨가되는 주사용 멸균수.

비히클의 총 충전량은 3㎖이었다. 지프라시돈 분말을 2.3㎖의 비히클과 혼합하여 70mgA/㎖의 지프라시돈 농도의 수성 현탁액 2.5㎖를 제조하였다. 생성된 혼합물을 1분간 교반한 후 지프라시돈 분말이 습윤되도록 15분간 놓아두고, 그다음 혼합물을 다시 추가로 1분간 더 교반하였다. 21 게이지(gauge)의 주사기에 최종 혼합물 2㎖를 넣어 140mg 투여량의 지프라시돈을 제공하였다. 점도는 약 31 내지 약 80cps이었다.

본 발명의 키트로부터 수득된 상기 수성 현탁액 데포 제형의 약동학(PK) 프로파일(profile)을 비글(beagle) 개에서 조사하고 다음과 비교하였다: 비교 시료 (1): 가용화된 지프라시돈을 포함하나 점도조절제는 포함하지 않는 속방성 제형; 및 비교 시료 (2): 점도조절제(SBECE) 및 비가용화된 지프라시돈을 포함하는 수성 현탁액. 모든 경우에 2㎖의 부피를 근육내로 주사하였고 시간에 따른 혈장내 농도를 측정하였다. 결과는 다음과 같았다: 비교 시료 (1)은 어떠한 데포 효과도 나타내지 않았다. 즉, 지프라시돈의 혈청내 농도는 48시간 이후에는 정량화할 수 없었고, 지속적인 혈청내 농도가 나타나지 않았다. 비교 시료 (2)는 4.6±2.4ng/㎖ (12 내지 336시간의 평균)의 혈청내 지프라시돈 농도를 나타내었다. 다른 한편으로 본 발명은 12.9±3.7ng/㎖의 혈청내 지프라시돈 농도를 나타내었는데, 이는 두번째로 가장 높은 수치를 나타냈던 시료인 비교 시료 (2)보다 대략 280% 증가된 데포 효과를 나타내었다.

지프라시돈의 4개의 다른 수성 현탁액 데포 제형들로서, 2개씩 각각 140mgA/㎖ 및 210mgA/㎖를 제공하나 사이클로덱스트린의 농도가 서로 다른 제형들을 하기 표 1에 개시한 바와 같이 제조하였다:

10 및 20% SBECD를 함유하는 비히클을 갖는 140 및 210mgA/㎖의 수성 현탁액을 제조하기 위한 2개의 바이얼(vial) 및 투약 지시의 다양한 조합
제형 번호	바이얼 1: 약물 파워(power)	비히클	투약 지시
1	지프라시돈 메실레이트735mgA/바이얼	1.5% NaCMC 7LF, 10% SBECD, 0.1% 트윈 804.6㎖	15 내지 45분내에 구성하고 투약함
10% SBECD를 갖는 비히클에서 140mgA/㎖
2	지프라시돈 메실레이트735mgA/바이얼	0.5% NaCMC 7H3SF, 20% SBECD, 0.1% 트윈 804.6㎖	15 내지 45분내에 구성하고 투약함
20% SBECD를 갖는 비히클에서 140mgA/㎖
3	지프라시돈 메실레이트735mgA/바이얼	1.5% NaCMC 7LF, 10% SBECD, 0.1% 트윈 802.9㎖	15 내지 45분내에 구성하고 투약함
10% SBECD를 갖는 비히클에서 210mgA/㎖
4	지프라시돈 메실레이트735mgA/바이얼	0.5% NaCMC 7H3SF, 20% SBECD, 0.1% 트윈 802.9㎖	15 내지 45분내에 구성하고 투약함
20% SBECD를 갖는 비히클에서 210mgA/㎖

실시예 2

본 실시예는 데포 제형이 미리-형성된 지프라시돈/사이클로덱스트린 착체를 포함하고 점도조절제를 갖는 비수성 현탁액인 본 발명의 실시태양을 설명한다.

지프라시돈 메실레이트 삼수화물과 SBECD의 미리-형성되어 단리된 착체를 다음과 같이 제조하였다:

1095.3gm 배치(batch)의 용액을 80℃ 수욕에서 제조하였다. SBECD를 주사용 멸균수(SWFI)에 용해시킨 후, 지프라시돈 메실레이트 삼수화물을 생성된 용액에 첨가하였다. 전체 공정 동안, 용액을 자석을 이용하여 교반하였다. 약물 용액(82mgA/㎖)을 0.45㎛의 필터를 통해 여과하고, 2㎖의 액적을 20㎖들이 바이얼에 피펫(pipette)으로 옮겼다.

상기 제조된 용액의 바이얼을 동결건조시켜 동결건조된 고체로서 지프라시돈-SBECD 착체를 수득하였다. 동결건조 사이클은 하기 조건을 사용하였다: 1) 동결 단계: 온도를 1℃/분으로 -55℃로 내렸다. 2) 1차 건조: 온도를 0.05℃/분으로 -55℃에서 -35℃로 올리고, 100mTorr 진공하에 -32℃에서 7일간 놓아두었다. 3) 2차 건조: 온도를 0.1℃/분으로 -32℃에서 8℃로 올리고, 70mTorr 진공하에 8℃에서 20시간 동안 놓아둔 후, 온도를 0.1℃/분으로 8℃에서 30℃로 올리고, 70mTorr 진공하에 30℃에서 20시간 동안 놓아두었다. 착체는 약 56%의 SBECD를 갖는 대략 80mgA/㎖의 지프라시돈으로 구성되었다.

동결건조된 착체의 시료들을 다양한 생체적합성 서방성 비수성 비히클에 현탁시켰다. 비수성 데포 현탁액을 투여받은 비글 개에서 12 내지 336시간에 걸쳐 수득된 지프라시돈의 평균 혈청 농도를 하기 표 2에 나타내었다:

제형 번호	데포 제형	평균 혈청 농도(ng/㎖)
1	2% 알루미늄 모노스테아레이트(ALMS) 겔화된 참깨오일중의 현탁액(60mgA/㎖; 2㎖ 주사)	데포=18ng/㎖
2	NMP내 100 내지 300mg의 스테아르산(SA)중의 현탁액(70mgA/㎖; 2㎖ 주사)	데포=18.76ng/㎖

실시예 3

본 실시예는 데포 제형이 사이클로덱스트린에 의해 가용화된 지프라시돈을 포함하고, 이때 사이클로덱스트린이 또한 점도조절제로서도 작용하는 본 발명의 실시태양을 설명한다. 본 실시예는 특히 고농도의 SBECD를 사용하여 약 56%의 SBECD를 갖는 약 80mgA/㎖의 지프라시돈 수용액을 제조하였다.

약물의 용해를 촉진시키기 위해, 미리 측정한 중량의 SBECD(제조할 데포 제형의 ㎖와 동등한 g중량의 SBECD)를 50℃의 수욕에서 가열함으로써 물에 용해시켰다. 시스템을 50 내지 60℃로 유지하기 위해 열을 공급하는 동안 약 50mg 증가분의 지프라시돈 메실레이트를 첨가하였다. 총 572.99mg의 지프라시돈 메실레이트를 3㎖의 100% SBECD 용액에 첨가하여 140mgA/㎖(191mg/㎖)의 투명한 점성 용액을 형성하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켰고, 용액은 2주간 투명하게 유지되었다. 부피 팽창으로 인해, 지프라시돈의 최종 농도는 56%의 사이클로덱스트린을 갖는 약 80mgA/㎖이었다.

저장 용액을 제조하여 부피 팽창을 분석하고 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 지프라시돈 농도를 측정하기 위해, 상기 제형을 다음과 같이 규모를 확대하여 제조하였다:

저장 용액을 전술한 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였으나, 큰 용액 부피(20㎖)로 인해 심지어 미분된 지프라시돈 메실레이트를 사용하였음에도 용해 시간이 더욱 오래(4시간에 걸쳐) 걸렸다. 혼합하는 동안, 상당한 부피 팽창이 관찰되었다. 부피 팽창을 보정하기 위해, 용액의 비중을 측정하여 1.188gm/㎖임을 확인하였다. 이 용액을 제조하기 위해 사용된 물의 부피는 20㎖이었으나, 용액의 최종 부피는 36.6㎖이었고, 용액의 중량은 43.5gm이었다. 따라서, 83%의 부피 팽창을 고려하여, 이 용액에서 약물과 SBECD의 보정된 농도는 각각 77mgA/㎖ 및 55% w/v이다. 역가측정 방법으로 이 용액을 HPLC 분석한 결과 75mgA/㎖(102.3mg/㎖)의 역가(potency)가 나타났으며, 어떠한 분해 산물도 검출되지 않았다.

상기 2개의 제조물로부터 55%의 SBECD를 갖는 77mgA/㎖의 지프라시돈 용액이 수득되었는데, 이는 비교적 낮은 SBECD 대 약물의 몰비(1.3:1)에서 지프라시돈과 SBECD의 선형 용해도 곡선에 기초하여 예상되는 것보다 상당히 더 높은 지프라시돈의 용해도가 수득됨을 나타내는 것이다. 가용화 정도는 동일한 방법을 사용하여 59%의 SBECD를 갖는 82mgA/㎖의 지프라시돈 용액을 제조함으로써 추가로 확인할 수 있다. 점도는 160cps보다 높았다.

Claims

가용화된 아릴-헤테로사이클릭 화합물 및 점도조절제(viscosity agent)를 포함하는 데포(depot) 주사 제형.
제1항에 있어서, 아릴-헤테로사이클릭 화합물이 지프라시돈인 데포 주사 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아릴-헤테로사이클릭 화합물이 사이클로덱스트린에 의해 가용화된 것인 데포 주사 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 저해제를 포함할 수 있고, 사이클로덱스트린이 약 50% w/v(중량/부피)보다 높은 농도로 존재하는 데포 주사 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 점도조절제가 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파겐, 숙시네이트, 폴리카르보네이트, 폴리(말레산), 폴리(아미노산), 폴리하이드록시셀룰로오스, 키틴, 이들의 공중합체 또는 삼원공중합체, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 폴리-락틱-코-글리콜산(PLGA), 스테아르산/N-메틸 피롤리돈(NMP), 또는 이들의 조합을 포함하는 데포 주사 제형.
제5항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하고, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이들의 공중합체 또는 삼원공중합체가 폴리-락틱-코-글리콜산을 포함하는 데포 주사 제형.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 γ-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 데포 주사 제형.
제3항에 있어서, 가용화된 아릴-헤테로사이클릭 화합물이 사이클로덱스트린과의 미리-형성된 착체를 포함하는 데포 주사 제형.
제3항에 있어서, 물, 임의로 결정화 저해제, 및 피롤리돈 또는 피롤리돈 혼합물을 포함하는 공용매(co-solvent)를 추가로 포함하는 데포 주사 제형.
제3항에 있어서, 비수성 극성 용매를 추가로 포함하는 데포 주사 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3.2 센티포이즈(cps)보다 큰 점도를 갖는 데포 주사 제형.
SBECD에 의해 가용화된 지프라시돈 메실레이트 및 점도조절제를 포함하는 근육내 주사용 데포 제형.
제12항에 있어서, SBECD가 약 5% w/v 내지 약 35% w/v의 농도로 존재하고, 점도조절제가 수성 비히클중의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스인 데포 제형.
1일당 약 10mgA 이상 내지 약 30mgA의 지프라시돈을 약 8시간 이상 내지 약 2주 동안 제공하기에 충분한 양의, 약 5% 내지 약 35% w/v의 농도로 존재하는 SBECD에 의해 가용화된 지프라시돈 메실레이트;

약 0.25% w/v 내지 약 2% w/v의 농도로 존재하는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스;

임의로 약 1% 이하의 양으로 존재하는 제약학상 허용되는 계면활성제; 및

물을 포함하는 근육내 주사용 데포 제형.
1일당 약 10mgA 이상 내지 약 30mgA의 지프라시돈을 약 8시간 이상 내지 약 2주 동안 제공하기에 충분한 양의, SBECD에 의해 가용화된 지프라시돈, 및 추가로 점도조절제를 포함하는 데포 제형을 정신분열증 등의 정신병 치료가 필요한 환자에게 근육내 주사 투여함을 포함하는, 정신분열증 등의 정신병 치료 방법.