CN104688686A - 一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，处方由有效成分齐拉西酮及其盐、乳化剂作为药物载体、天然精制油作为油相、甘油作为等渗调节剂及注射用水等组成。本发明的脂肪乳注射剂有效解决了齐拉西酮及其盐溶解度低的问题，且制备工艺简单，成本低，可用于产业化生产。

Description

一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种以5-[2-[4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮（Ziprasidone, 齐拉西酮）及其盐作为主要药用成分的注射剂。

背景技术

5-[2-[4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮（Ziprasidone, 齐拉西酮）是一种重要的抗精神病药物，对精神分裂或分裂情感性精神病的治疗有显著疗效，对精神分裂症的幻听、幻视等症状均有效，并有较好的抗焦虑作用，特别适用于精神分裂症患者急性激越症状。其注射剂具有起效快，避免肝脏首过效应的优点，能在患者发病时及时控制病情，具有很好的应用前景。

齐拉西酮及其盐都具有疏水性，在水中溶解度很低，因此制备成液体制剂需加入其它药学可接受的辅助成分，以增加其溶解度。现有的增溶方法有：使用羟丙-β-环糊精（HPBCD）或磺丁基醚-β-环糊精（SBECD）对齐拉西酮的甲磺酸盐进行包合（如CN97194242.0所公开的技术）。但该方法仍有不足之处：根据FDA批准药物非活性成分数据库显示，HPBCD在注射剂中的最大用量仅为0.4%，其增溶效果和增溶效率有限；而使用SBECD进行增溶，其与药物的比例的高达12倍，即每20mg苯磺酸齐拉西酮中需添加294mg的SBECD，由于SBECD价格昂贵，大量使用而导致药物成本居高不下，因而影响其使用率。

脂肪乳是一种具有高度生物相容性的药物载体，加入适宜辅料将药物制备成脂肪乳能够增加药物溶解度和稳定性、降低药物毒副作用、提高生物利用度。齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂不仅可以解决药物溶解度问题，亦能提高制剂稳定性及生物利用度。

发明内容

鉴于上述情况，本发明提供一种齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂及其制备方法。

齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂包含的有效组分有（1）齐拉西酮（Ziprasidone）及其盐；（2）作为乳化剂、药物载体的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂及其衍生物；（3）作为油相溶剂的天然精制大豆油或注射用其它天然精制油；（4）作为等渗调节剂的丙三醇（甘油）。

本发明所说的齐拉西酮及其盐是齐拉西酮盐酸盐、甲磺酸齐拉西酮、苯磺酸齐拉西酮中的一种，可以是无水物，也可以是一水或者多水合物。

上述作为药物载体的乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等卵磷脂及其衍生物，其用量为0.01~30%，优选0.1~10%。

上述作为油相的溶剂选自精制大豆油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油等注射用天然精制油，其用量为1~50%，优选5~35%。

上述作为等渗调节剂的丙三醇（甘油）的用量为0~20%，优选0~10%。

由上述化合物的全部或部分制备脂肪乳注射剂。

本发明公开的含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）将适量乳化剂加入油相中，加热或搅拌使其溶解；

（2）将齐拉西酮及其盐加入油相中，搅拌使其溶解①；

（3）将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌均匀②；

（4）搅拌条件下把②加入①中，混合均匀，经高压均质机均质5~6次，压力为10~120MPa；

（5）微孔滤膜过滤，充氮分装，115℃高压蒸汽灭菌30分钟，得齐拉西酮及其盐脂肪乳注射剂。

具体实施方案

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。

实施例1

齐拉西酮脂肪乳注射剂处方：

名称	用量/g
		齐拉西酮	适量
蛋黄卵磷脂	5
		精制大豆油	15
甘油	5
		注射用水	75

制备过程如下：

称取蛋黄卵磷脂、精制大豆油，边加热边搅拌使其溶解，放凉，作为油相；

称取齐拉西酮，加入上述油相中，搅拌使溶解；

称取甘油和注射用水，混合搅拌均匀，作为水相；

在搅拌条件下把水相缓慢加入到油相中，混合均匀后，经高压均质机均质5~6次，压力为10~120MPa；

用0.8μm微孔滤膜过滤，充氮分装，115℃高压蒸汽灭菌30分钟，得齐拉西酮脂肪乳注射剂。

实施例2

盐酸齐拉西酮脂肪乳注射剂处方：

名称	用量/g
		盐酸齐拉西酮	适量
大豆卵磷脂	8
		蓖麻油	20
甘油	3
		注射用水	69

制备过程如下：

称取大豆卵磷脂、蓖麻油，边加热边搅拌使其溶解，放凉，作为油相；

称取盐酸齐拉西酮，加入上述油相中，搅拌使溶解；

称取甘油和注射用水，混合搅拌均匀，作为水相；

在搅拌条件下把水相缓慢加入到油相中，混合均匀后，经高压均质机均质5~6次，压力为10~120MPa；

用0.8μm微孔滤膜过滤，充氮分装，115℃高压蒸汽灭菌30分钟，得盐酸齐拉西酮脂肪乳注射剂。

实施例3

甲磺酸齐拉西酮脂肪乳注射剂处方：

名称	用量/g
		甲磺酸齐拉西酮	适量
氢化大豆卵磷脂	3
		精制棉花籽油	10
甘油	3
		注射用水	84

制备过程如下：

称取氢化大豆卵磷脂、精制棉花籽油，边加热边搅拌使其溶解，放凉，作为油相；

称取甲磺酸齐拉西酮，加入上述油相中，搅拌使溶解；

称取甘油和注射用水，混合搅拌均匀，作为水相；

在搅拌条件下把水相缓慢加入到油相中，混合均匀后，经高压均质机均质5~6次，压力为10~120MPa；

用0.8μm微孔滤膜过滤，充氮分装，115℃高压蒸汽灭菌30分钟，得甲磺酸齐拉西酮脂肪乳注射剂。

Claims (10)

1.一种齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，其特征在于：含有活性成分为齐拉西酮及其盐，作为乳化剂的卵磷脂及其衍生物，作为油相溶剂的天然精制油，作为等渗调节剂的甘油。

2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的齐拉西酮及其盐是齐拉西酮盐酸盐、甲磺酸齐拉西酮、苯磺酸齐拉西酮中的一种，其形式为无水物、一水或者多水合物。

3.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量为0.01~30%。

5.根据权利要求4所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量为0.1~10%。

6.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油选自精制大豆油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。

7.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油用量为1~50%。

8.根据权利要求7所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油用量为5~35%。

9.根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的等渗调节剂甘油的用量为0~20%。

10.根据权利要求9所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的等渗调节剂甘油的用量为0~10%。