TW200423941A - Novel injectable depot formulations - Google Patents

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玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係關於芳基-雜環化合物如芳基哌嗪基-C2與-C4 亞烯基雜環化合物包括哲思東（ziprasidone)之可注射型貯 釋配方’及其製備方法。舉例而言，本發明之可注射型貯 釋配方容許活性芳基-雜環物質於病患肌肉注射(IM)後之長 時間控制釋放。 發明背景 已知某些芳基-雜環化合物具有精神疾病之療效。哲思 東為特定之氯氧吲哚級芳基-雜環化合物，其為非典型之抗 精神疾病藥物，常作為精神分裂症之治療。非典型之抗精 神疾病藥物如哲思東提供了不同於傳統抗精神疾病藥物之 優點，例如其副作用如錐體外徑症狀(Eps)發生率低，以及 對於那些無法以傳統藥物治療的病患具有較大的療效。某 些疾病如精神分裂症之治療特卿難，因其被視為異質性 疾病，並非所有的病患對於㈣的治療都有相似的反應。 病情惡化是精神分裂症長期治療的主要問題所在；亦即， 病患對投贿程的不耐症。㈣，-般都認為實質的精神 分裂症病患幾乎不或僅有部分能承受其治療。治療的耐受 性差會造成精神疾病的復發，從而抹滅了起初治療時所達 到的效果。 病患财受性是-個問題，解決的方法有時是投予長效 劑型似單—投财式進行長期之緩釋治 較嚴過來可簡化病患所需之投劑，因此減少了因 ，Γ；所發生之不耐症。貯釋配方為此類劑型之一 二可Μ多種方式投藥’包括肌肉注射。貯釋投 寺弋之配製，提供投劑處藥物之緩慢吸 、”、、 次可难姓奴 病W之療效每 =魏天錄週。純有—錢__料益法達 、例子。舉例而言’目前的f慣為，每日投予哲 2次’以即釋⑽膠囊形式進行純與長期之精科裂症 ;二=:肉即釋注射形式投藥以進行精神分裂症病患 項％時之急性控制。 哲思東的溶解度差。的確，就前述机肉即釋配方而古 ’即使是哲思t曱基雜鹽，其相較於其他已知哲思東鹽 類’-般而言較為可溶，但必須更為可溶，現今乃利用環 糊精，其描述於美國專利第6,232,3()4號，並作為本發明^ 參考資料。 就哲思東而言，由於其溶解度差，故所製成的貯釋配 方藥物不可過溶（以避免脹破）且釋放時間必須加長的情形 ’貫際上並未提供適當的藥動學暴露效果。 因此，需要一種芳基-雜環化合物如哲思東的貯釋配 方，其於一持續時間内可提供有效的藥物傳輸，以治療哺 乳類動物包括人類的精神分裂症。 【發明内容】 發明概要 本發明的提出，在於發現經溶解之芳基_雜環化合物， ^型而έ與立即釋放有關（或其活性組成之溶解程度遠大 於此），且可製成貯釋配方。因此，在—觀點上，本^針 對種可注射型貯釋配方，其包含一經溶解之芳基_雜環化 合物如哲思東，以及一增黏劑。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 本發明之可注射型貯釋配方提供了明顯較高溶解度的 芳基雜環藥物。本發明所達成藥物裝載與傳輸之改善，係 藉由助溶劑配合增黏劑以獲得貯釋效果之控制釋放。 10 本發明適用於治療精神疾病，如哺乳動物之精神分裂 症，包括人類之治療。本發明亦適用於治療其他的失調與 症狀，其係透過哲思東的給藥治療。因此本發明包含一些 哲思東使用之申清案，如美國專利N〇s. 6,245,766; 6,245,765 ;6,387,904 ; 5,312,925 ; 4,831，〇31 以及 1999年3月 17 日公佈 15之歐洲專利EP 0901789，以上均作為本發明之參考資料。 本發明所使用之藥物化合物為芳基-雜環化合物，較佳 為具有藥理活性如精神疾病效用。無所限制地，本發明實 施例所使用之芳基-雜環化合物，其結構式如下：

Ar為苄異硫唑基或其氧化物或二氧化物，可任擇地被 氟基、氯基、三氟曱基、曱氧基、氰基或硝基取代；η為1 或2 ;以及 7 2004239 41 5 10 苯環上的X與Y與其形成节硫峻基；2_胺节硫唾基；— 異硫峻基；，唑基；3♦引唾基；f朵基；氧㈣: 任擇地被(^絲、氯基、氟基或苯基取代，該苯二可^ 擇地被氣基或氟基；f料基；2•胺基n坐闕 基；2-胺苄噁唑啉基；苄硫唑酮基；苄咪唑酮基；或苄三 嗤基取代。上述化合物之代表範例揭示於美國專利取 4,831，〇31，並作為本發明之參考資料。

在實行中本毛明較佳為應用上述化合物，係笨環 上的X與Y，與其形成氧㈣；更佳之情況為，氧十朵片 段為6-氯氧吲哚_5_基。在另一較佳之實行中，八^為苄異硫 唑基；而另一較佳之實行中，11為1。與本發明相關之一較 佳化合物為哲思東，其結構式如下：

雖然此處所描述之芳基-雜環化合物可能由自由鹼基 15 組成’不過較佳之情況為，此芳基-雜環化合物以藥學上可 接受鹽類形式存在。，，鹽類，，一詞意指芳基_雜環化合物之藥 學上可接受酸加成鹽類，包括哲思東。就本發明配方製備 之目的而言，此鹽類可為無水形式或具備一個以上的溶劑 化物’例如水合物，包括其混合物。鹽類亦可以不同的聚 20 合形式呈現。舉例而言，芳基-雜環哲思東之甲基磺酸鹽類 8 2004239 41 =Γ9Γ8Γ或三水合物形式存在，其㈣於美國專利版 制地，/、6,245,765，並作為本發明之參考資料。無所限 :較佳之鹽類選自包含甲苯續酸鹽、酒石酸鹽、吩笼 愤鹽、苯俩鹽、天門冬紐鹽、乙基賴 = 酸鹽之群組。在—尤其較佳 2基〜 批田土 方基雜裱化合物為 “、東甲基磺酸鹽，更佳為三水合物形式。 立此處所稱“哲思東(ziprasidone)”一詞，除非特別指明， 意指包括哲思東游離驗與所有哲思東之藥學上可接受鹽類 ，包括其所有聚合形式。 10 树明之可注射型卿配方提供有效之芳基·雜環活 性藥劑濃度，於持續時間内治療如精神分裂症等疾病，亦 即於-時間内投予即釋注射系統。因此，本發明之可注射 型貯釋配方進-步提供體内有效之活性藥量，以典型之注 射量如常見的約(U ml至約3 ml、約i ml至約2 mi而言藥 I5效至少可達約8小時。較佳之情況為，本發明所提供之注射 量’其持續期至少約24小時；更佳之情況為達到約i週；又 更加之情況為約1週至約2週以上，包括約8週。 舉例而言，在哲思東方面，本發明之實行，每毫升注 射里可傳輸至少0.5至約350 mgA。典型而言，注射量由約1 20 ml至約2 ml，因此於持續時間内傳輸約〇·5 mgA至約700 mgA之哲思東。更佳之情況為，於持續時間内，每次的注 射挺供約1 〇 mgA至約560 mgA之哲思東，又更加之情況為 約280 mgA至約560 mgA。如前面所述，注射此貯釋配方會 導致哲思東於固定時間内持續傳輸。在一實施例中，此固 2004239 41 定時間為至少約8小時， 少約m。在另—實施例中，約24小時，又更佳為至 藥量達至少約2週的時間。在=射提供持續傳輸此哲思東 續傳輸此哲思東藥量達至少約8二=中’其注射提供持 在本發明的實行中，关 溶解”-咖雜環對於水Γ有=bWl·?解。”經 自由形式或鹽卿式至苹 4 H含1遠超過其 耘度，以提供本發明活性藥铜 之長期(貯釋)系統性暴露。無所限制地，雜環之，，溶解、利 ίο 用環糊精或其他助溶劑，以達到增加溶解度之效果。因此 ’雜環可部份或整個溶解。為求便利，本發明進一步提出 哲思東為芳基-雜環化合物。請務必了解，下列論述並非揭 限本發明之㈣以及所描述芳基_雜環化合物相關技術之 用其他可達成本發明目的之技術亦可被借助並視為本 發明實行之一部份。 此處“mgA/ml” 一詞意指關於芳基_雜環化合物如哲思 東之重量（以mg表示），每ml組成物意指投藥量。就哲思東 自由鹼基而言，其分子量為412.9。 在一實施例中，本發明之貯釋配方，包括相關之溶液 量與懸液量，其哲思東濃度至少約0.5至約350 mgA/ml，舉 20 例而言，約60 mgA/ml。更佳之情況為，就哲思東而言，濃 度為介於約70 mgA/ml至約280 mgA/ml之間的貯釋配方，包 括介於約140 mgA/ml至約210 mgA/ml之間的貯釋配方；較 高濃度者亦屬於本發明之範圍。各種溶解哲思東而得到不 同給藥濃度的技術，無所限制地，可使用環糊精與其他助 10 5 溶劑。 人物峨㈣成她之經轉性格雜環化 &物)為_精。環糊精為環募糖，料表面具有歸且中 央空2環糊精的外表面通常是親水性，因此可以溶於水 二：:分通常是疏水性。環糊精具有與外來物如哲思 ^ 2合物的能力。本發明所使用之環糊精，無所限制 (HPBcrh ’ β’γ %糊精、甲基化環糊精、㈣基_β_環糊精 )、經乙基-β-環糊精(HEBCD)、支鍵環糊精，其中 10 一或兩_萄糖或麥芽糖經酵素仙而連接於環婦的環 上、乙•基·與乙基羧甲基環糊精、二氫丙基環糊精，與硫烧 基醚％糊精如硫丁細_卩_環糊精(SBECD)。環糊精可部份 或王4不取代或取代，其如習知技藝所述；亦可使用環糊 精混合物。本發明之較佳環糊精貯釋配方包括γ_環糊精、 HPBCD、SBECD或其混合物；最佳者為SBECD。 15 環糊精與哲思東之複合物可溶於水，其如美國專利第 6,232,304號所揭示，並作為本發明之參考資料。就本發明 之目的而言，使用一環糊精與哲思東之預先形成（固態）複合 物，或者環糊精可個別加入貯釋配方中以溶解哲思東，例 如共同加入環糊精或混合增黏劑或其他成分。 20 增黏劑包括習知技藝所揭示者，例如黏著水、藥學上 可接5：油類與油性試劑、聚合物試劑與其他非水性黏性載 劑。較佳之增黏劑，無所限制地，包括纖維素衍生物、聚 乙烯基°比略烧酮、藻朊酸鹽、幾丁醣、葡聚糖、明膠、聚 乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚乳酸、聚甘醇酸、 11 2004239 41 聚己内酯、聚酸酐、聚胺、聚尿烷、聚酯醯胺、聚原酸酯 、聚一鳴、烧酮、聚細备、聚奴酸自旨、聚原酸碳酸|旨、聚偶 磷氮、丁二酸醋、聚碳酸醋、聚(順丁烯二酸）、聚（氨基酸) 、聚羥基纖維素、幾丁質、上述之共聚物與三元聚合物， 5及其結合物。較佳之纖維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲 基鈉纖維素(NaCMC)或羧丙基甲基纖維素。較佳之聚乳酸 、聚甘醇酸、其共聚物與二元聚合物包括聚-乳酸_共_甘醇 酸(PLGA)。同時，本發明所述之增黏劑為原位凝膠系統， 例如硬脂酸(SA)與N-甲基吡咯烷酮(NMP)混合物、醋酸異 10 丁酸蔗糖酯、PLGA。 在本發明之實行中，增黏劑之存在可有效提供所欲之 貯釋效用。在其他的考量中，一增黏劑有效量係提供本發 明貯釋配方所需之量，其黏度大於約3·2厘泊（cps);更佳為 介於約20至約200cps之間；又更佳為介於約3〇至約165cps 15 之間。 在本發明的第一個實施例中，哲思東溶於環糊精如 SBECD之中’其中環糊精以約60% w/v之濃度存在，更佳之 情況為，以約40% w/v之濃度存在，又更佳之情況為，以約 30% w/v之濃度存在。在另一個實施例中，貯釋配方包含一 20 環糊精如SBECD，其濃度由約5%至約35%，尤其是由1〇% 至約20%。在一較佳之觀點中，貯釋配方包含環糊精而成 水懸浮液形式，其中增黏劑如NaCMC或其類似物存於水中 ，如以滅菌水用於注射，其量足以使貯釋配方的黏度大於 3.2 cps ’較佳為介於約20 cps至約200cps之間，更佳之情況 12 2004239 41 為，介於約30 cps至約165cps之間。舉例而言，NaCMC可 以約0.1% w/v至約3% w/v之量存在，較佳為以約0.5% w/v 至約2% w/v之量存在。任擇地，水懸浮液貯釋配方更包含 一藥學上可接受界面活性劑，舉例而言，聚氧乙烯山梨糖 5 醇酐酯如聚山梨糖醇酯（Tween 80)。藥學上可接受界面活性 劑可以如約1% w/v ;較佳為以約0.01至約0.1%之量存在。 在此第一個實施例的一個實行中，貯釋配方為套組形 式，其描述於2002年10月25日登錄之美國暫時申請案 60/421，295 ’並如美國60/421，295專利申請案之宣稱優先權 10所描述，其所有内容在此作為參考資料。僅藉由範例，套 組包括一第一組件，例如足量之無水哲思東曱基磺酸鹽三 水合物，以提供前述範圍之劑量，亦即每毫升貯釋配方由 約0.5 mgA至約350 mgA ;而另一第二組件包含黏性水性載 劑如NaCMC以及足量的水以使注射總量達到約1至約3 ml 15 ，較佳為1至約2ml，且SBECD或另外的環糊精以約5至約 35% w/v的量溶解哲思東。任擇地，藥學上可接受界面活性 劑，無所限制地，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯如聚山梨糖 醇醋(Tween 80)包含於黏性NaCMC-水之中，以促進無水哲 思東的潤濕’亦即發生於當兩者混合而形成本發明之可注 20射型貯釋配方時。如所述之貯釋配方，在一實施例中，> 天至少傳輸約10至約30mg的哲思東達至少約8小時，較佳2 至少約24小時’更佳為至少約碑，又更佳為至少約埤:、 #本發明的第二個實施例中’使用-高濃度環糊精如 SBECD。在此實施例中，環糊精可作為助溶劑與增黏劑。 13 2004239 41 亦即，在高濃度環糊精之下，其與哲思東之複合物形成具 有黏度冋至足以提供為貯釋配方之水性溶液。此處溶解哲 思東的環糊精，其濃度大於約5〇%w/v，較佳為由約5〇%w/v 至約60/。w/v，更佳之情況為，環糊精濃度介於約 5至約60% w/v之間，例如約56% w/v至約57% wv之間。因此 ’在此實施例之實行中，約8〇mgA/ml的哲思東溶於約56〇/〇 的SBECD以生成-水性溶液，適於作為可注射型貯釋配方 ，並具有黏度約22.6 cps或更高。在一任擇之實行中，可加 入一結晶抑制劑如聚乙烯基吡咯烷酮（例如p V p 3 〇)及其類 似物於貝了釋配方之中，以延緩結晶並加強物理穩定度。 在本發明的第三個實施例中，一哲思東與環糊精之複 ΰ物形成並分離成固態。此經溶解之固態複合物可隨即懸 于於適當黏度之載劑中，包括非水性增黏劑，其中哲思東_ U缞糊精複合物不經溶解。無所限制地，一固態表現之複合 物可藉由凍乾第二個實施例所述之高濃度溶液。凍乾之複 合物可懸浮於非水性增黏劑，無所限制地，包括芝麻子油 汝單硬月曰酸鋁(ALMS)膠化芝麻子油；以及原位成膠系統如 硬脂酸(SA)與NMP結合物。 2 在本發明的第四個實施例中，哲思東溶於環糊精與一 或夕種共溶劑之結合物。無所限制地，環糊精如與 共溶劑如吡咯烷酮或吡咯烷酮混合物如2_吡咯烷酮與/或 NJVIP之結合物，在水中可用以形成本發明之經溶解性哲思 東。適用之增黏劑如聚乙二醇(PEG)，可用於製成本發明之 了 /主射型財釋配方。舉例而言，約14〇 mgA/mi之哲思東甲 14 2004239 41 基磺酸鹽溶液可使用60% NMP/水與40% SBECD與ι〇% PEG (如PEG 3350)製備；在本實施例的另一個實行中，ι4〇 mgA/ml哲思東溶液之製備係利用6〇〇/0 2-吼洛烧酮/水與 40% SBECD並以30% PEG 3350作為增黏劑。在一任擇之實 5行中，一結晶抑制劑如PVP 30，可以約70 mg/ml之量加入 反應中。在本發明實施例的另一個觀點中，本發明之非水 性貯釋配方之製備，可利用上述的共溶劑與非水性但為極 性之/谷劑如本甲酸苄酯（BB)及其類似物。舉例而言， mgA/ml哲思東配方之製備係利用3〇% BB、7〇% 2_吡咯烷 10酮與40% SBECD ’此配方具備黏質膠狀一致性，可作為貯 釋之用。 此外，習知技藝中所使用之pH改性劑，其本質為酸性 且可用於任何前述之配方。下列範例僅為說明；故不可被 理解為限制了本發明的範缚及精神。 15 範例1 本範例闡述了本發明的一個實施例，其中貯釋配方包 含溶於環糊精之哲思東並以纖維素衍生物作為增黏劑而形 成水懸浮液。 提供175 mgA的哲思東粉末，其以哲思東甲基磺酸鹽三 20水合物形式存在。此哲思東粉末與下列成分組成之載劑混 合：

30% w/v之 SBECD 0·5% w/v之羧甲基鈉纖維素(NaCMC) 〇-02%w/v之聚山梨糖醇酯（Tween80) 15 2004239 41 2.5 ml之滅菌水用以注射。 載劑總量為3 ml。以哲思東粉末混合2·3 ml載劑，產生 2.5 ml的水懸浮液，哲思東濃度為70 mgA/ml。混合物檀掉j 分鐘後，靜置15分鐘以潤濕哲思東粉末，隨後混合物繼續 5 攪拌1分鐘。以21針規格之注射器抽取2 ml最終混合液，以 提供140 mg之哲思東劑量。其黏度約31至約80 cps。

本發明套組水懸浮液貯釋配方，其藥動學(ρκ)表現係 針對小獵犬而研究並作下述之比較：比較樣本（1): 一即釋 配方包含經溶解之哲思東，但無增黏劑；以及比較樣本(2) 10 :一水懸浮液包含增黏劑（SBECD)與不經溶解之哲思東。 所有樣本均以2 ml的量作肌肉注射，並測量體内隨時間之 濃度變化。其結果如下：比較樣本（1)顯示無貯釋效應，亦 即哲思東的血清濃度無法在48小時後計量；其持續之濃度 表現不存在於血清。比較樣本(2)顯示哲思東的血清濃度為 15 4.6 士 2.4 ng/ml (為12_336小時之平均值）。本發明另一方面

顯示一血清濃度12.9 ± 3.7 ng/ml的哲思東，其代表一貯釋 效應比下一個最接近的樣本，即比較樣本(2)，增加約280% 的情況。 對於其他四種哲思東水懸浮液貯釋配方而言，其中兩 20 種分別提供140 mgA/ml與210 mgA/ml，並具有不同的環糊 精濃度，其配製如表1所示： 16 2004239 41 兩小瓶之各組成與劑量指示以配製140與210 mgA/ml含10與20% SBECD載劑之水懸浮液。 配方編號 小瓶1 :藥物粉末 載劑 投劑指示 1 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 1.5%NaCMC 7LF，10% SBECD，0.1% Tween 80 4.6 ml 於15至45分鐘 内配製及投劑 140 mgA/ml於 10% SBECD 載劑 2 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 0.5% NaCMC 7H3SF，20% SBECD，0.1% Tween 80 4.6 ml 於15至45分鐘 内配製及投劑 140 mgA/ml於 20% SBECD 載劑 3 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 1.5% NaCMC 7LF，10% SBECD，0.1% Tween 80 2.9 ml 於15至45分鐘 内配製及投劑 210 mgA/ml於 10% SBECD 載劑 4 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 0.5% NaCMC 7H3SF，20% SBECD，0.1% Tween 80 2.9 ml 於15至45分鐘 内配製及投劑 210 mgA/ml於 20% SBECD 載劑 5 範例2 本範例闡述了本發明的一個實施例，其中貯釋配方為 非水懸浮液，包含預先形成的哲思東/環糊精複合物以及增 黏劑。 哲思東甲基磺酸鹽三水合物與SBECD前身複合物的分 10 離，其做法如下： 一 1095.3克投料量之溶液於80 °C水浴下製備。在 SBECD溶於注射之滅菌水後(SWFI)，再加入哲思東甲基石黃 酸鹽三水合物。在整個過程中，溶液以磁石攪拌。藥物溶 液(82 mgA/ml)以0.45 μιη濾膜過濾，並將2 ml之溶液分裝至 15 20 ml玻璃瓶中。 上述製備之溶液瓶隨後凍乾以獲得冷凍乾燥之哲思東 17 2004239 41 -施⑽合_體。魏彳行條件如下 驟··溫度為坑，且rc/分鐘；2)初步乾燥：由_饥至_32 r ^0.05°c/^ ^-32rT#^,^1〇〇mT〇rr； 3)二次乾燥：由-饥至8t，且㈣/分鐘^。_冑 20小時，真㈣咖。複合物包含物叫編哲思東 與約 56% SBECD。 壤乾之複合物樣本可懸浮於各種生物適合之緩釋非水 性載劑。小獵犬接受非水貯㈣浮液後12_336小時内，其 血清哲思東平均濃度顯示於表2。 配方編號 1 貯釋配方 平均血清濃度(ng/ml) 懸浮於2 %單硬脂酸鋁 (ALMS)膠化芝麻子油 (60 mgA/ml; 2 ml注射番） 貯釋量=18 ng/ml 2 懸浮於100-300 mg硬脂 酸(SA)/NMP —(70 mgA/ml; 2 ml注射吾、 貯釋量=18.76 ng/ml 範例3 本範例闡述了本發明的一個實施例，其中貯釋配方包 含溶於環糊精之哲思東，此環糊精亦可作為增黏劑。此特 15定範例利用一高濃度SBECD，以形成約8〇 mgA/ml的哲思東 水性溶液，以及56%的SBECD。 為了增進藥物的溶解，將預先秤過重的SBECD (克重 SBECD等同於欲製備貯釋配方之毫升數）溶入50°C水浴加 熱的水中。當熱度之供應維持在50-60°C時，加入約50 mg 20 的哲思東曱基磺酸鹽。總量572.99 mg的哲思東甲基磺酸鹽 加入3 ml的 100% SBECD溶液中，產生140 mgA/ml (191 18 mg/ml)的澄清純溶液。將上述紐冷卻至室溫 ，此溶液 可維持兩週的澄清。由於量的擴大，哲思東的最終濃度約 8〇mgA/ml並包含56%的環糊精。 上述配方之製備如以下所描述，製備原液並利用^pLC 5分析量的擴大並測量哲思東濃度： 原液之配置如前述方法，然而因溶液量較高（2〇邮， 公解時間必賴長(長達4小時），即便是使用微米化之哲思 東甲基石黃酸鹽。在混合時，可看到明顯的量擴大情形。為 了杈正擴大的量，溶液之特定重量定為1188 gm/ml。製備 10此〉谷液之水量為20 m卜然而，溶液最終的量為36·6 ml，而 溶液重為43·5 gm。因此，獲得83%的擴張量，此溶液藥物 與SBECD之校正後濃度分別為77 mgA/ml與55% w/v。以效 用法進行溶液之HPLC分析，顯示為75 mgA/ml (102.3 mg/ml)之效用，且未偵測到分解產物。 15 上述兩種製備，所產生77 mgA/ml哲思東溶液與55% SBECD顯不有明顯較而哲思東溶解度與相對較低之 SBECD對藥物莫耳比（1.3 : 1)，超過的部分可以哲思東與 SBECD之溶解度線性圖預測出。溶解程度可利用相同方法 製備82 mgA/ml哲思東溶液與59% SBECD以進一步確 20 認。黏度則大於160 cps。 t圖式簡單說明3 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 19

Claims (1)

1. 2004239 41 拾、申請專利範圍： L 一種可注射型貯釋配方，其包含有： 一經〉谷解之芳基-雜環化合物；以及 一增黏劑。 5 2·如申請專利範圍第1項之可注射型貯釋配方，其中該芳 基-雜％化合物係哲思東(ziprasidone)。 3·如申請專利範圍第1或2項之可注射型貯釋配方，其中該 方基-雜環化合物溶於一環糊精。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之可注射型貯釋配方，其 1〇 任擇地包含一結晶抑制劑，且其中該環糊精係以高於約 50%w/v之濃度存在。 5 ·如申請專利範圍第1、2或3項之可注射型貯釋配方，其 中該增黏劑包含纖維素衍生物、聚乙浠基^比洛烧酮、藻 朊酸鹽、幾丁醣、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙稀 15 醚、聚氧丙浠_、聚乳酸、聚甘醇酸、聚己内酯、聚酸 酐、聚胺、聚尿烷、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮 、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原酸碳酸酯、聚偶磷氮、丁二 酸酯、聚碳酸酯、聚（順丁烯二酸）、聚（氨基酸）、聚羥 基纖維素、幾丁質' 上述之共聚物或三元聚合物、醋酸 20 異丁酸蔗糖酯、聚-乳酸-共-甘醇酸(PLGA)、硬脂酸/N- 甲基吡咯烷酮(NMP)，或其等之組合。 6·如申請專利範圍第5項之可注射型貯釋配方，其中該纖 維素衍生物包括甲基纖維素、羧甲基鈉纖維素或羧丙基 甲基纖維素，且該聚乳酸、聚甘醇酸、其共聚物或三元 20 聚合物包括聚 7. 如申請專利範圍第3、 其中該環糊精係γ-環糊^之可注射型貯釋配方， (HPBCD)、二月精、卜環糊精、經丙基-β_環糊精 8. 如申物_^•環糊精(SBECD)或其混合物。 溶解之-其· /3項之可注射型貯釋配方，其中該經 L德合物包含與該職義形成之複合 物。 9. 士申明專利乾圍第3項之可注射型貯釋配方，其更包含 有水，任擇之結晶抑制劑；以及一包含鱗烧綱或吼 10 π各烧_混合物之共溶劑。 10. 如申請專利範圍第3項之可注射型貯釋配方，其更包含 一非水性極性溶劑。 U·如申請專利範圍第1、2或3項之可注射型貯釋配方，其 中该配方具備一高於3.2 cps之黏度。 15 I2· 一種肌肉注射之貯釋配方，其包含溶於硫丁基醚-β-環糊 精(SBECD)之哲思東(ziprasidone)甲基續酸鹽；以及一增 黏劑。 13.如申請專利範圍第12項之貯釋配方，其中該SBECD係以 約5% w/v至約35% w/v之濃度存在，且其中該增黏劑係 20 溶於水性載劑中之羧曱基鈉纖維素。 14· 一種肌肉注射之貯釋配方，其包含有： 一哲思東(ziprasidone)甲基績酸鹽’其量足以提供 每天至少約10 mgA至約30 mgA之哲思東’並維持至少 約8小時至約2週，該哲思東甲基磺酸鹽溶於硫丁基醚-β_ 21 2004239 41 環糊精(SBECD)，該SBECD係以約5% w/v至約35% w/v 之濃度存在； 羧甲基鈉纖維素，係以約〇.25%；¥〜至約2%〜~之濃 度存在； 任擇地，一藥學上可接受之界面活性劑，以至高為約 1%之量存在；以及 水。 15·—種治療精神失調如精神分裂症之方法，其包含有： 以肌肉注射方式投予病患所需之貯釋配方，包含提 供每天至少約1〇mgA至約3〇mgA之哲思東 (ZipraSid〇ne)，並維持至少約8小時至約2週，該哲思東 溶於硫丁基醚環糊精(SBECD)，該配方更包含有一增 黏劑。 22 2004239 41 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：