KR20050045268A - 항염 활성을 갖는 홍삼을 포함하는 혼합제제, 이를유효성분으로 하는 관절염 치료제 및 관절염 예방용 건강식품 - Google Patents
항염 활성을 갖는 홍삼을 포함하는 혼합제제, 이를유효성분으로 하는 관절염 치료제 및 관절염 예방용 건강식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2를 포함하는 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강 식품에 관한 것이다. 홍삼 추출물과 본 발명의 치료제 및 건강 식품에 포함되는 유효 성분은 항염, 항관절염, 항진통 및 면역증강 효과가 우수하여 관절염을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강 식품에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 관절염 억제 효과를 갖는 천연물에 기타 활성성분을 추가로 혼합하여 제조한 관절염 예방 및 치료용 혼합제제, 이를 유효성분으로 포함하는 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강 식품에 관한 것이다.
의학적으로 관절염은 관절의 염증성 변화로 관절에 국한된 압통이 있고, 관절이 부으며, 관절의 운동범위가 감소하는 것으로서 특히, 퇴행성 관절 질환은 골관절염으로 관절염중 가장 일반적으로 알려져 있으며 흔히 나이가 들어감에 따라 염증성 변화없이 연골이 소실되고 관절이 변형되면서 국소적으로 퇴행성 변화가 나타나는 질환이며 여러 가지 생물학적 요인에 의해 연골이 변화되고, 파괴되는 것으로 알려져 있다. 관절염에는 골관절염(osteoarthritis)과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 다발성 관절염(polyarthritis)이 있다. 골관절염은 동통과 경직으로 인해 중년기 이후 만성적인 무능력의 가장 흔한 원인이며, 기본적인 병리학적 과정은 염증성인 류마티스 관절염과 달리 변성성이다(Govan, A. D. T. et al., Pathology Illustrated 3rd ed., pp 811-821, Churchill Livingstone, 1991).
일반적으로 류마티스라하면 만성 류마티스 관절염(chronic rheumatoid arthritis)을 의미하며 이러한 질환은 관절을 중심으로 전신에 분포되어 있는 결합조직에 대한 질환이므로 발병원인의 규명이 어려운 난치성 질환으로 알려져 있다. 만성 류마티스 관절염의 발병률은 인종 및 지리적 위치에는 차이가 없으나 여자가 남자보다 발병률이 높으며 특히 35세에서 45세 사이에 발병률이 가장 높으나, 나이가 들어감에 따라 남녀차가 감소된다. 활막의 활동성 만성염증으로 수족이 뻣뻣하고 관절부위에 통증, 종창(swelling), 변형(degeneration)이 일어나며 무릎, 손가락 등에 피하결절까지 일으킨다(김창종, 병태생리학, 한림상사, pp. 664-667, 1991). 류마티스 관절염 발병의 주원인은 명확하지 않으나, 각종 감염설, 비타민 결핍설, 호르몬의 부조화와 면역학적 인체반응설 등이 제기되어 왔다(American College of Rhematology AD HOC Committee on Clinical Guidelines, 39(5), 713-722, 1996).
류마티스성 관절에서 결합조직의 변화는 모세혈관의 손상 및 활세포 (synovial cell)의 증식으로 시작되며 이때 결합조직 안쪽으로 임파구(lymphocyte)의 침윤이 생기면서 섬유모세포(fibroblast) 및 대식세포(macrophage) 들이 증가하고 림파구와 단핵구(monocyte)의 세포성 면역반응이 강하게 일어난다. 림파구와 단핵구에서 분비되는 각종 인자들은 다형핵 호중구(polymorphonuclear neutrophil)를 유주시키고 단핵구와 섬유모세포를 더욱 활성화시켜 염증반응을 심화시킨다. 활성화된 단핵구는 탐식작용(phagocytosis)이 증가되고 염증반응의 매개채인 프로스타글란딘(prostaglandin) 그리고 플라스미노젠 활성자(plasminogen activator), 콜라게나제(collagenase), 리보좀 효소(lysosomal enzyme) 등을 분비하여 관절부위의 조직을 파괴시킨다. 관절염을 유발하는 사이토카인(cytokine)인 IL-1 (interleukin-1), TNF-α, 과립구/대식세포 집락 자극 인자(granulocyte/macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), IL-6 등이 주로 대식구나 섬유모세포에서 생산되어 면역반응의 촉발에 관여한다.
류마티스성 질환으로 진단되고 나면 관절통, 근육통이 초기 증상으로 많이 나타난다. 이러한 초기 증상의 치료를 위해 항염, 진통 소염제인 NSAIDs 등이 일차적으로 선택되어 사용되며, 만성화되거나 전신으로 발생하는 증상을 치료하기 위해 항 류마티스 제제 또는 면역 억제제(cyclophospamide, azathioprine, 6-mercaptopurine, chlorambucil, methotrexate) 들이 사용된다(김호연, Korean J. Med., 51, 271-279, 1996).
관절염 치료를 위한 약물요법으로는 일반적으로 아스피린, 비스테로이드성 소염 진통제가 사용되었으나 부작용 및 근본문제를 해결하지 못한 것이 현실이다. 또한, 지금까지 관절염 치료제로 사용되던 아스피린, 나프록신 등은 위부경련, 두통 등의 부작용을 수반하며, 증세를 제압하기는 하지만 결국은 질환을 더욱 악화시키는 단점이 있다.
인삼(Panax ginseng C. A. Meyer(Panax schinseng Nees))은 오갈피나무과 (Araliaceae)에 속하는 뿌리로, 수 천년 동안 동양권 나라에서 여러 질병의 치료에 보조적으로 사용되어져 오고 있다. 또한, 인삼의 사포닌이나 추출물을 만성 염증 동물에 투여하면 IL-1β나 IL-6의 mRNA 레벨을 감소시키고(Yu and Li, Acta Pharmacol. Sin. 21, 915-918, 2000), 면역작용을 조절하는데 영향을 준다고 보고되었다(Sonoda et al., Immunopharmacology, 38, 27-294, 1998; Cabral de Oliveira et al., Comparative Biochemistry and Physiology Part C, 130, 369-377, 2001). 그러나, 1990년대 초반 진세노사이드 Ro(ginsenoside Ro)에 대한 항염증 연구에 따르면, 진세노사이드 Ro는 초산에 의한 혈관투과성 증가를 억제하고 화합물(compound) 48/80이나 카라기난(carragenan)으로 유도된 급성 부종을 감소시켰으나, 관절염 모델의 렛트에서는 부종을 감소시키지 않은 것으로 보고된 바 있다(Matsuda et al., Planta Med, 56(1), 19-23, 1990).
홍삼(Red Ginseng)은 6년근 수삼을 쪄서 건조시켜 수분함량이 14% 이하가 되도록 가공한 것으로, 제조과정 중 갈색화 반응이 촉진되어 농다갈색의 색상을 띄며 단단한 형태로 원형을 유지시킨 인삼이다. 홍삼은 가공건조를 통한 수분감소로 세균과 곰팡이 및 미생물의 오염을 막고, 부피와 무게를 감소시켜 저장, 운반이 용이하다. 인삼의 대표적 유효성분인 사포닌 정량방법과 품질관리의 발달로 인해 가공과정 동안 사포닌이 분해되는 것을 최대한 억제하게 되었고, 사포닌 외 말톨, 진세노사이드 Rh2등의 유효성분이 추가로 생성되었다. 현재까지 홍삼에 대한 성분 및 약리적 효능에 대해 국내외에서 수많은 연구가 진행되고 있으며, 특히 홍삼은 항산화 활성(권용훈, 김경현, 전철, 성금수, 장재철, 고려인삼학회지, 24(1), 29-34, 2000)을 가지고 있다고 보고된 바 있다.
이에, 본 발명자들은 기존의 관절염 치료제의 부작용을 해소하기 위한 대안으로 천연물질을 탐색하던 중 홍삼으로부터 추출한 추출물이 항염활성을 가짐을 확인하였으며, 이에 추가로 글루코사민, 상어연골 분말, 비타민 C 및 MnCl2를 혼합하여 제조한 혼합 제제가 항염증 활성, 항관절염, 면역강화, 진통 효과 및 산화질소 생성 억제능을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료 및 예방용 혼합제제, 이를 유효성분으로 함유하는 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료제를 제공한다.
본 발명의 치료제에 있어서 홍삼 추출물은 물, 알코올 및 알코올 수용액으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 사용하여 추출하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는 홍삼에 증류수를 7배 첨가하여 90℃에서 8시간 동안 3회 추출한 후 동결건조하여 홍삼 물추출물을 제조하였고, 홍삼에 100% 에틸알콜을 7배 첨가하여 3회 추출한 후 동결건조하여 홍삼 알코올 추출물을 제조하였으며, 홍삼에 70% 에틸알콜을 7배 첨가하여 1차 추출물을 제조하고, 50% 에틸알콜을 7배 첨가하여 2차 추출물을 제조한 뒤 물을 7배 첨가하여 3차 추출물을 제조해 동결건조하여 홍삼 알코올 수용액 추출물을 제조하였다.
치료제 총 중량에 대해 홍삼 추출물은 40 내지 50 중량%, 글루코사민은 20 내지 30 중량%, 상어연골분말은 20 내지 30 중량%, 비타민 C는 1.25 내지 1.75 중량%, MnCl2는 1.25 내지 1.75 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 치료제 총 중량에 대해 홍삼 추출물은 43.5 중량%, 글루코사민은 25 중량%, 상어연골분말은 25 중량%, 비타민 C는 1.5 중량% 및 MnCl2는 1.5 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
글루코사민(Glucosamine)은 골관절염이나 상해로부터의 손상을 보수하기 위해 필요한 물질을 관절에 제공한다. 특히 글루코사민은 연골의 주 구성성분인 프로테오글리칸(proteoglycan) 내의 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)의 전구물질이며, 그 외 소화기, 순환기 내의 기초점막, 관절부위의 활액, 인대, 건을 포함한 신체조직의 대부분을 이루는 물질이다.
상어연골(Shark cartilage)은 회분, 단백질, 탄수화물, 수분, 섬유질, 인 등으로 구성되어 있다. 상어연골에는 황산콘드로이틴(chondroitin sulfate)이라는 성분이 포함되어 있으며, 이 성분은 연골의 탄성을 주는 거대한 단백질의 일부분이다. 황산콘드로이틴은 아스피린이나 이브프로펜과 같은 비스테로이드성 관절염 치료제와 같은 정도로 약한 골관절염의 통증을 완화시키고 연골의 퇴행을 늦추는 결과가 보고되었다. 또한, 상어 연골은 신생혈관 억제작용을 한다고도 알려져 있다(Lee, A. and Langer, R. Science, 221, 1185-1187, 1983).
본 발명의 바람직한 실시예에서는 물을 용매로 사용하여 홍삼 물추출물을 제조하고, 이를 초산 유발 생쥐에 투여한 결과, 모세혈관 투과성이 억제됨을 확인하였으며(도 1a 참조), 카라기난 유발 생쥐에 투여한 결과, 부종이 억제됨을 확인하였다(도 2a 참조). 또한, 염증 반응시 대식세포는 인터페론 감마에 의해 활성화가 이루어져 산화질소 합성 효소를 유도하여 아르기닌으로부터 산화질소(NO)를 만들어낸다. 그러나, 과잉의 산화질소가 합성되었을 때 조직에 상해를 주어 자가면역 질환이나 만성염증을 일으킬 수 있다. 이에, 홍삼 추출물을 10 ㎍, 50 ㎍, 100 ㎍ 농도로 대식세포에 처리한 결과 대식세포로부터 산화질소가 생성되는 것을 억제시킴을 확인하였다(도 8a, 도 8b 참조).
이에, 항염 활성을 갖는 홍삼 물추출물에 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2를 각각 43.5: 25: 25: 1.5: 1.5로 혼합하여 혼합 제제를 제조하고 이를 경구투여한 결과, 항관절염(도 2c 및 도 3 참조), 진통 효과(도 5 참조), 면역 관련 사이토카인 증가(도 7 참조), 면역증강 효과(도 6 참조)를 확인하여 상기 각 성분을 혼합한 제제가 관절염 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 관절염 치료제는 항염효과를 가지는 유효성분과 함께 추가로 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 첨가하여 약제로 제조할 수 있다. 상기 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 한정되지 않으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제(Remingtons's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)를 모두 사용 가능하다.
본 발명의 제제는 임상 투여시에 경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명의 제제는 대상의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 병용되는 약물에 따라 달리 적용될 수 있으며, 예컨대 1일에 10 내지 15 g을 경구투여할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 또한 투약 단위의 제형들을 포함한다. 제형은 개별 투약 형태, 예를 들면 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제로 존재하고, 약제 중 유효 화합물의 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 투약 단위는, 예를 들면 개별 투여량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투여량은 바람직하기로는 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 항염활성을 갖는 유효성분을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 기재된 각각의 성분 또는 이의 혼합물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 항염활성을 갖는 유효성분 즉, 홍삼 추출물은 건강 식품 총 중량에 대하여 20 내지 50 중량%, 글루코사민은 20 내지 40 중량%, 상어연골분말은 20 내지 40 중량%, 비타민 C는 2 내지 7 중량%, MnCl2는 1 내지 3 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 건강 식품 총 중량에 대하여 홍삼 추출물은 40 내지 50 중량%, 글루코사민은 20 내지 30 중량%, 상어연골분말은 20 내지 30 중량%, 비타민 C는 4 내지 6 중량%, MnCl2는 1 내지 2 중량%로 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 홍삼, 글루코사민, 상어연골, 윌로박, 동충하초를 이용한 혼합제제의 제조
홍삼은 농협중앙회 고려인삼창으로부터 제공받은 6년근 홍삼을 사용하였다. 건조된 홍삼을 추출용기에 넣고 용매로 물을 약 7배 정도 투입한뒤 90℃에서 8시간 동안 추출하여 1차 추출액을 만들었다. 그 후 상기 1차 추출액을 추출용기에 넣은후 7배의 물을 투입하여 상기 1차 추출액의 제조과정과 동일하게 수행하여 2차 추출액 및 3차 추출액을 만들었다. 상기 제조된 1차, 2차 및 3차 추출액을 농축기에서 농축시켜 홍삼 추출액을 제조하였다. 글루코사민, 상어연골, 동충하초 및 윌로박 분말은 (주)이우양행으로부터 제공받았다. 홍삼 물추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 동충하초 및 윌로박 물추출물을 혼합하여 혼합제제 S1, S2, S3 및 S4를 제조하였다(표 1).
| 성분 | S1(중량비) | S2(중량비) | S3(중량비) | S4(중량비) |
| 홍삼 물추출물 | 50 | 75 | 40 | 50 |
| 글루코사민 | 25 | 25 | 20 | 16.7 |
| 상어연골분말 | 25 | 25 | 20 | 16.7 |
| 동충하초 | 12.5 | 12.5 | 10 | 8.3 |
| 윌로박 물추출물 | 12.5 | 12.5 | 10 | 8.3 |
<실시예 2> 초산 유발 생쥐 모세혈관 투과성 실험을 통한 항염활성
염증 부종에 있어서, 모세혈관 투과성이 항진되는 것은 혈장성분이 혈관외로 누출하는 것에 의해 일어나는 증상으로, 염증의 초기단계인 모세혈관 투과성에 미치는 작용에 의하여 항염증 효과를 검증할 수 있다. 위틀의 방법(Whittle, B. A., Brit. J. Pharmacol, 22, 246-253, 1964)에 따라 본 발명에서 제조한 제제 및 이의 구성성분 각각이 초산 유발 생쥐 모세 혈관 투과성에 미치는 영향을 실험하였다. 구체적으로, (주)샘타코에서 분양받은 체중 25-28 g의 ICR계 웅성 생쥐를 실험동물 사육실에서 2주 이상 사육하여 적응시켰다. 사육장은 인공 조명에 의하여 조명시간을 아침 8시부터 저녁 8시까지 12시간으로 조절하였으며, 실내 온도는 24 ±1℃로 유지하였다. 체중 32-34 g의 웅성 생쥐 8 마리를 한 군으로 하였으며, 홍삼 투여 1군(250 ㎎/㎏), 홍삼 투여 2군(500 ㎎/㎏), 글루코사민 투여군(240 ㎎/㎏), 상어연골분말 투여군(240 ㎎/㎏), 윌로박 투여군(120 ㎎/㎏), 동충하초 투여군(120 ㎎/㎏), S1 제제 투여군(1,250 ㎎/㎏), S2 제제 투여군(1,500 ㎎/㎏)으로 나누어 약물을 경구투여 하였다. 경구 투여 30분 후에 1% 에반스 블루(Evans blue) 용액(Sigma Chem)을 0.1 ㎖씩 꼬리정맥에 주사하였다. 에반스 블루 용액은 투과성항진의 지표로 복강내로 유출되는 에반스 블루의 색소량을 염증 작용의 지표로 사용할 수 있다. 20분 후에 기염제인 0.7% 아세트산-생리식염수액을 0.1 ㎖/10 g씩 복강내 주사하여, 혈관 투과성을 증대시켰다. 20분 후 복강내부를 10 ㎖의 생리식염수액으로 씻은 다음 채취하여 3,000 rpm에서 10 분간 원심분리 하였다. 610 nm 자외선 흡수 스펙트럼 하에서 혈관 투과성의 정도를 분석하였다. 대조약물로는 이부프로펜(ibuprofen)(Sigma Chem) 200 ㎎/㎏을 경구투여하여 비교 검정하였다.
본 발명의 모든 실험결과는 평균 ±표준오차(M ±S.E.)로 계산하였다. 각 군간의 유의성 검정은 스튜던트 t-테스트(Student's t-test)를 사용하였고, p 값이 5% 미만일 때 유의성이 있다고 판정하였다(* p<0.05, ** p<0.01).
그 결과, 초산유발 생쥐 모세혈관 투과성에 대하여 각각 성분을 투여한 군에서는 유의성 있는 억제 작용을 나타내지는 않았으나, 아무것도 투여하지 않은 대조군이 생쥐당 84.5 ㎍의 값을 나타낸 것에 비하여 글루코사민 및 상어연골 분말을 각각 240 ㎎/㎏ 용량으로 투여한 군에서 각각 생쥐당 59.5 ㎍ 및 56.7 ㎍의 값을 나타내어 각각 29.6% 및 32.9%의 억제 효과를 나타내었다. 또한, 홍삼 물추출물의 투여 용량이 증가할수록 모세혈관 투과성 억제 효과가 증가하였다. 대조약물인 이부프로펜을 투여한 군은 생쥐당 58.8 ㎍의 값을 나타내어 30.4%의 억제효과를 나타내었다(도 1a). 따라서, 홍삼, 글루코사민 및 상어연골 분말이 모세혈관 투과성 억제효과가 뛰어남을 알 수 있었다.
또한, 홍삼, 글루코사민, 상어연골, 윌로박, 동충하초를 혼합하여 제조한 제제 S1 또는 제제 S2를 투여한 경우는 모세혈관 투과성에 있어서 유의성 있는 억제효과를 나타내었다. 아무것도 투여하지 않은 대조군이 생쥐당 86.0 ㎍의 값을 나타낸 것에 비하여 제제 S2를 투여한 군은 생쥐당 71.7 ㎍의 값을 나타내어 16.6%의 억제효과를 나타내어 유의성있는 항염효과를 가짐을 알 수 있었다. 대조약물로 사용된 이부프로펜(200 ㎎/㎏)을 투여한 경우 생쥐당 51.6 ㎍의 값을 나타내어 40%의 억제효과를 나타내었다(도 1b). 혼합제제 S1과 S2의 경우 홍삼의 함량이 다르게 제조된 것인데, S1 제제보다 홍삼의 함량이 1.5배 더 많은 S2 제제의 모세혈관 투과성이 훨씬 더 억제된 것으로 보아 홍삼의 항염 활성에 의한 것임을 알 수 있었다.
<실시예 3> 카라기난(carrageenan) 유발 흰쥐 부종 실험을 통한 항염활성
카라기난(carrageenan)은 해조류로부터 얻을 수 있는 설페이트된 폴리갈락탄(sulfated polygalactan)으로, 특히 λ-카라기난은 대식세포에 대한 선택적 독성작용에 의해 급만성염증을 일으키는 특성을 가지고 있다(Bonney, R. J.,
et al., J. Exp. Med., 148, 261, 1977). 또한, 플라스민(plasmin)을 활성화시켜 키닌(kinin)의 생성을 항진시키는 특성이 있다. 이에, 윈터 등의 방법(Winter, C. A. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547, 1962)에 따라 카라기난에 의해 유발된 흰쥐에 대해 부종 억제실험을 실시하였다. (주) 샘타코에서 분양받은 체중 170-180 g의 스프라그-도우리계 웅성 흰쥐를 실험동물 사육실에서 2주 이상 사육하여 적응시켰다. 사육장은 인공 조명에 의하여 조명시간을 아침 8시부터 저녁 8시까지 12시간으로 조절하였으며, 실내 온도는 24 ±2℃로 유지하였다. 180-220 g 웅성 흰쥐 7마리를 한 군으로 하였으며, 뒷 발바닥에 1% 카라기난 (Sigma Chem) 0.03 ㎖을 피하주사하여 부종을 유발시켰다. 카라기난을 피하에 주사하기 30분 전에 홍삼 투여 1군(250 ㎎/㎏), 홍삼 투여 2군(500 ㎎/㎏), 글루코사민 투여군(240 ㎎/㎏), 상어연골분말 투여군(240 ㎎/㎏), 윌로박 투여군(120 ㎎/㎏), 동충하초 투여군(120 ㎎/㎏), S3 제제 투여군(1,000 ㎎/㎏), S4 제제 투여군(1,000 ㎎/㎏)으로 나누어 경구투여 하였다. 카라기난을 주사한 후 1시간 간격으로 4회에 걸쳐 부종의 용적을 혈량계(plethysmometer)(Ugo Basile, Italy)로 측정한 다음, 주사 전의 용적을 기준으로 하여 부종 증가분(유발 후 뒷발용적-유발 전의 뒷발용적)과 수학식 1로 기재되는 부종 증가율에 따라 부종 억제 정도를 검정하였다. 대조약물로 이부프로펜(200 ㎎/㎏) 경구투여한 군을 비교군으로 하여 검정하였다.
그 결과, 카라기난으로 유발한 흰쥐 발바닥의 부종은 카라기난 주사 후 30분에 가장 심하였으며, 홍삼 투여 2군(500 ㎎/㎏)의 경우 30분, 1시간, 2시간, 3시간 후에 대조군에 비해 각각 19.5%, 29.1%, 13.0%, 20.3%의 지속적인 부종억제 효과를 나타내었다. 또한, 상어연골분말 투여군의 경우 30분, 1시간 및 2시간 후에 대조군에 비해 12.2%, 4.5% 및 6.8%의 억제작용을 나타내었으며, 3시간 후에는 30.8%의 억제효과를 나타내었다. 대조약물인 이부프로펜을 투여한 군은 3시간 후에 37.9%의 억제효과를 나타내었다(도 2a). 따라서, 홍삼, 글루코사민 및 상어연골분말이 부종 억제 효과를 가짐을 알 수 있었으며, 홍삼 투여 1군에 비해 홍삼 투여 2군의 부종 억제 효과가 더 뛰어난 것으로 보아 홍삼은 농도 의존적인 부종 억제 효과를 가짐을 알 수 있었다.
또한, 혼합 제제를 투여한 경우, 혼합 제제 S4는 30분, 1시간, 2시간 및 3시간째에 대조군과 비교하여 각각 32.9%, 39.5%, 34.8% 및 33.5%의 억제 작용을 나타내었고, 혼합 제제 S3보다 훨씬 강한 억제 작용을 나타내었다. 대조약물인 이부프로펜을 투여한 경우 30분, 1시간, 2시간 및 3시간째에 대조군과 비교하여 각각 58.2%, 58.0%, 37.1% 및 43.5%의 억제효과를 나타내었다(도 2b). 따라서, 혼합 제제에 포함된 홍삼의 함유량이 S3 제제에 비해 두배 정도 더 높은 S4가 S3 제제에 비해 부종 억제효과가 높은 것으로 보아 부종 억제 효과에 홍삼이 큰 역할을 함을 알 수 있었다.
위의 결과를 바탕으로 홍삼, 글루코사민, 상어연골분말은 각각이 항염 효과를 가짐을 알 수 있었고, 그 중에서 홍삼의 항염 효과가 가장 뛰어남을 알 수 있었다. 이에, 상기에서 항염 효과를 가짐을 확인한 홍삼 물추출물, 글루코사민, 상어연골분말과 함께 항산화제인 비타민 C와 류마티스 관절염 효능인자인 MnCl2를 각각 43.5%, 25.0%, 25.0%, 1.5%, 1.5%로 혼합하여 혼합 제제 RGM(Red Ginseng Mixture)를 제조하였다. RGM 제제를 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏의 농도로 투여하여 카라기난으로 유발한 흰쥐 발바닥의 부종에 미치는 영향을 분석하였다.
그 결과, 카라기난을 투여하여 부종을 유발한지 3시간이 지났을 때, 아무것도 투여하지 않은 대조군은 발바닥의 부종이 70% 증가하였다. 그러나, 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우, 대조군에 비해 각각 52% 및 45%로 부종이 증가하였다(도 2c). 따라서, 본 발명에서 제조한 홍삼을 포함하는 혼합제제 RGM은 부종을 완화시키는 역할을 함을 알 수 있었다.
<실시예 4> 아쥬번트 유발 흰쥐 관절염 실험을 통한 항관절염 효과
피어슨 등(Pearson, C. M. et al., J. Exp. Med., 133, 485-509, 1961)의 보고에 따르면, 만성염증 유발에 사용하는 프로인트 완전 아쥬번트(complete Freunds adjuvant)는 마이코박테리움 투베르니쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 사균과 기타 혼합물로 이루어진 것으로 생체내에서 항원, 항체 반응에 의한 지연형 알러지(allergy)를 유발함으로써 만성관절 류마티즘 또는 베체트증과 같은 만성관절염을 유발시킨다고 한다. 또한, 실험적 염증 중에서 비교적 만성의 경과를 취하고 그 발현기전에 면역계가 관여하는 것이 인정되고 있는 것이 흰쥐 아쥬번트 유발 관절염이다. 이에, 클라우드 등의 방법(Claude, V.W., et al., Arthritis and Rhematism, 12, 472-482, 1969)에 따라, 아쥬번트로 관절염을 유발한 흰쥐에 본 발명의 제제를 투여하여 항관절염 효과를 실험하였다. 체중 180-220 g의 스프라그-도우리계 웅성 흰쥐 8마리를 한 군으로 하였으며, 흰쥐 한 마리당 0.1 ㎖의 프로인트 완전 아쥬번트를 오른쪽 뒷 발바닥에 피하주사 하였다. 그 후 5, 8, 12, 15 및 18일 째 되는 날 혈량계를 이용하여 뒷발 용적을 측정하였으며, 10일 째 되는 날부터 제제 RGM을 500 ㎎/㎏, 1,000 ㎎/㎏ 및 1,500 ㎎/㎏ 농도로 1주일간 투여하였다. 대조약물로는 20 ㎎/㎏ 농도의 디클로페낙(diclofenac)(Sigma Chem)을 사용하였다.
그 결과, 대조약물인 디클로페낙을 투여한 경우는 18일째에 16.7%의 억제율을 나타내었다. 그러나, 제제 RGM을 1,500 ㎎/㎏ 농도로 10일간 투여한 경우, 5일째에 14.3%, 12일째에 15.1%, 15일째에 17.5% 및 18일째에 13.3%의 억제율을 나타내어 대조군에 비해 지속적으로 관절염 억제 효과를 나타냄을 알 수 있었다(도 3).
<실시예 5> 중량부하 유영실험을 통한 항피로 효과
중량부하 유영실험(Moriura, T et al., Biol. Pharm. Bull. 19, 62-66, 1996)을 통해 본 발명의 제제를 투여하였을때의 항피로 효과를 실험하였다. 체중 28-32 g의 웅성 생쥐를 철봉에 매달리도록 하여 지구력을 기준으로 군당 10마리가 되도록 나누었다. 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 또는 1,000 ㎎/㎏ 농도로 3일간 하루에 한번씩 실험하기 30분 전에 투여한 후 중량부하 유영실험을 실시하였다. 생쥐의 꼬리 맨 윗부분에서 5 ㎝가 되는 부분에 체중의 10.5%에 해당하는 추를 부착하였다. 가로 ×세로 = 15 ×13 ㎝의 칸막이로 구분한 25 ㎝ 깊이의 순환식 수욕조(circulating water bath)를 사용하고, 수욕조에 담긴 물의 온도를 33 ±1℃가 되도록 조절한 다음 생쥐가 유영하도록 하였다. 유영지속시간은 유영을 시작한 시간으로부터 가라앉아서 5초간 다시 수면으로 올라올 때까지의 시간(sec)으로 하였다. 대조약물로는 α-토코페롤 아세테이트(α-tocopherol acetate)를 검 아라빅(gum arabic)(Duksan Chemical Co.)에 현탁하여 5 g/㎗ 농도로 하여 사용하였다.
그 결과, 아무것도 투여하지 않은 대조군은 588초간 유영을 지속한 것에 반하여 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 422초 및 400초의 유영 지속 효과를 나타내어 항피로 효과는 없는 것으로 확인되었다(도 4).
<실시예 6> 진통 효과
진통실험의 대표적인 예라고 할 수 있는 란달 및 살리토의 방법(Randall, L. O. and Salitto, J. J., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 111, 4.9-19, 1971)은 소염성 진통약에서 마약성 진통약까지 넓게 적용시킬 수 있는데, 마약성 진통약에서는 정상발과 염증발, 양쪽의 역치를 모두 상승시키지만, 말초에 작용점을 가지는 소염성 진통약은 염증발의 동통 역치만을 상승시킨다. 이에, 본 발명에서 제조한 제제가 진통 효과를 가지는지 확인하기 위해 란달 및 살리토의 방법에 따라 진통 효과 실험을 실시하였다. 체중 180-220 g의 스프라그-도우리계 웅성 흰쥐 8마리를 한 군으로 하였다. 진통 효과 실험은 염증부위의 동통에 대한 감수성을 증대시켜 그 증대된 감수성이 진통제에 의해 억제되는 것에 기초하였다. 흰쥐를 하룻밤 절식시킨 뒤, 아날게시미터(analgesymeter)(Ugo Basile, Italy)를 이용하여 300 g의 압력에도 반응하지 않는 흰쥐를 먼저 제외시켰다. 20% 브루어 이스트(brewers yeast)-생리식염수 현탁액 0.1 ㎖씩 흰쥐의 발바닥에 피하주사하여 염증을 유발시키고, 2시간 후에 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏ 농도로 각각 투여하였다. 0, 0.5, 1, 2, 3시간 후에 아날게시미터로 동통역치(g)를 측정하였다. 동통역치는 흰쥐의 발바닥에 16 g/초의 속도로 서서히 압력을 가하여, 흰쥐가 발을 빼려고 하거나 아파서 몸을 뒤틀 때를 동통반응으로 하였다. 진통작용은 대조군 동통역치에 대한 %를 구함으로써 나타내었다. 대조약물로는 이부프로펜(200 ㎎/㎏)을 사용하였다.
그 결과, 대조군은 이스트를 주사한 후 30분 1시간, 2시간 및 3시간째까지 동통 역치가 꾸준히 감소하고, 투여 용량간의 차이를 나타내지 않았다. 반면, 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우, 30분, 1시간, 2시간 및 3시간째에 각각 33.3%, 63.6%, 45.2% 및 70.5%의 진통효과를 나타내었고, 혼합 제제 RGM을 1,000 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우, 1시간, 2시간 및 3시간째에 각각 61.3%, 47.1% 및 61.1%의 진통효과를 나타내었다. 특히 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 1시간 및 2시간째에 대조 약물인 이부프로펜(200 ㎎/㎏)과 거의 유사한 진통 효과를 나타내었다(도 5).
<실시예 7> 탄소 제거 실험을 통한 면역 증강 작용
면역세포들 중에서 대식세포(macrophage)는 항원의 존재시 탐식작용, 사이토카인의 생성 및 염증반응을 매개함으로써 면역계에서 가장 중요한 역할을 하고 있다(Marcil, A. et al., Infect. Immun., 70, 6319-6329, 2002). 따라서, 면역 증강 작용을 확인하기 위해 와그너 등의 방법(Wagner, H., et al., Arzneimittel-forschung, 34, 659-661, 1984)을 부분적으로 변형한 탄소 제거(Carbon clearance) 실험을 수행하였다. 32 g 내지 36 g의 ICR 웅성생쥐 10마리를 한 군으로 하였으며, 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏ 농도로 3일간 하루에 한번씩, 탄소 제거 실험을 하기 30분 전에 투여하였다. 생쥐에 탄소 현탁액(carbon suspension, 1% 젤라틴을 포함한 PBS에 로트링 잉크(Rotring ink)를 8배 희석)을 10 ㎕/g(b.w.)의 용량으로 꼬리정맥을 통해 주사하였다. 정맥 주사 후 3분, 6분, 9분 및 12분이 되는 때에 안와정맥으로부터 채혈하여, 혈액 20 ㎕를 0.1% 소듐 카보네이트(sodium carbonate) 1.5 ㎖에 희석한 다음 UV 흡광측정기(spectrophotometer)(Bio-Lad Lab)에서 660 nm의 파장으로 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도를 이용하여 log E 값을 구하여, 아무것도 투여하지 않은 대조군(RCc)에 대한 본 발명의 제제 투여군(RCtr)의 회기계수비(regression coefficient ratio, RCR = RCtr/RCc)를 구하였다. 대조약물로는 50 ㎎/㎏의 자이모산(zymosan)을 사용하였다.
그 결과, 혼합 제제 RGM을 각각 500 ㎎/㎏ 및 1,000 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 회기계수비가 각각 1.13 및 1.04로 나타나고, 대조약물인 자이모산의 회기계수가 1.15로 나타나 본 발명의 제제는 면역증강작용을 함을 알 수 있었다(도 6).
<실시예 8> 사이토카인 분석
본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM의 항관절염 작용 기전을 규명하기 위해 아쥬번트 유발 관절염 실험을 수행한 쥐의 사이토카인을 분석하였다. 상기 실시예4에서 수행한 아쥬번트 유발 관절염 실험 3주째에, 흰쥐의 심장에서 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액을 실온에서 응고시키고, 4℃에 밤새 놓아둔 후 2,000 g에서 15분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 사이토카인 분석하기 전까지 검체는 영하 80℃에서 보관하였으며, 실험 직전에 해동하여 혈청 내의 IL-6(Interleukin-6)와 인터페론-γ(INF-γ)의 양을 효소 면역법(Enzyme-Linked Immunosorbant Assay)으로 정량하였다. 정제된 IL-6 또는 INF-γ 코팅 항체를 4 ㎍/㎖ 농도가 되도록 PBS(pH 7.4)에 희석하여, 각각의 96-웰 마이크로플레이트에 100 ㎕씩 첨가하였다. 96-웰 플레이트를 20 내지 25℃의 실온에서 밤새 배양한 후 각각의 웰에 있는 코팅 용액을 완전히 제거하고, 분석 용액(4% BSA in PBS, pH 7.4)을 각 웰당 200 ㎕씩 첨가하여 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 세척용액(50 mM Tris, 0.2% Tween-20, pH 8)으로 각 웰을 3회 세척하고 물기를 완전히 제거한 후 표준농도의 IL-6 또는 INF-γ와 분석할 혈청을 각 웰에 50 ㎕씩 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 배양한 후 0.6 ㎍/㎖ 농도로 분석용액에 희석한 바이오틴이 결합된 검출 항체 (biotin-labelled detecting antibody)를 각 웰에 50 ㎕씩 첨가하고, 실온에서 다시 반응시켰다. 1시간 후 세척 용액으로 3번 세척하고, 완전히 물기를 제거한 후 분석 용액에 1:8,000으로 희석한 HRP-컨쥬게이트된 스트렙타비딘을 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다. 플레이트를 30분 동안 실온에서 배양하고, 세척 용액으로 3번 세척한 후 물기를 완전히 제거하였다. TMB 기질 용액을 100 ㎕씩 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시킨 후 100 ㎕의 반응 정지액(0.18 M H2SO4)을 각각 첨가한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하여 혈청 내의 IL-6 또는 INF-γ의 양을 분석하였다.
그 결과, 혼합 제제 RGM을 투여한 경우 용량 의존적으로 사이토카인의 생성이 증가하였고, 특히 혼합 제제 RGM을 1,000 및 1,500 ㎎/㎏ 농도로 투여하였을 때 관절염 대조군의 수치에 비해 통계학적으로 유의적인 차이를 나타내었다(도 7).
<실시예 9> 산화질소의 생성 억제
<9-1> 세포 배양 및 산화질소 생성 유도
본 발명의 혼합제제가 항염활성을 가지는지 확인하기 위해 산화질소 생성 억제 실험을 수행하였다. 실험에 사용되는 세포로는 생쥐유래 대식세포 RAW 264.7 세포주(ATCC) 사용하였으며, DMEM 배지를 사용하여 2 ×105 세포수/ml 농도로 24웰 플레이트에 각각 분주하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 하루동안 세포를 배양한 후 본 발명에서 항염활성이 있음을 확인한 홍삼 추출물을 10, 50 및 100 ㎍/㎖ 농도로 처리한 후 2시간 후에 LPS를 1 ㎍/㎖ 농도로 처리하여 22시간 동안 배양하였다. 산화질소 생성 억제 물질인 인도메타신(indomethacin)을 100 ㎍/㎖ 농도로 처리하여 양성 대조군으로 사용하고, LPS만 처리한 것을 음성 대조군으로 사용하였다.
<9-2> 산화질소(NO) 생성 억제
생쥐유래 대식세포 RAW 264.7 세포로부터 생성된 NO의 양은 그리스(Griess) 시약을 이용하여 제조사의 방침에 따라세포 배양액 중에 존재하는 NO2
-의 형태로서 측정하였다. 구체적으로, 상기 실시예 <9-1>에서 배양한 세포의 상등액 100 ㎕에 그리스(Griess) 시약[1% (w/v) 설파닐아미드(sulfanilamide) in 5% (v/v) 포스포릭산, 0.1% (w/v) 나프틸렌디아민-HCl(naphtylethylenediamine-HCl)] 100 ㎕를 혼합하여 96 웰 플레이트에 분주한 후 10분 동안 반응시켜 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, Raw264.7 세포에 LPS 단독으로 처리한 경우 생성된 산화질소의 양이 440 nM 정도로 아주 많은 양이 생성된 반면, 양성 대조군인 인도메타신의 처리 및 본 발명의 홍삼 추출물을 처리한 경우는 생성된 산화질소의 양이 유의성 있게 감소하였다. 또한, 홍삼 추출물은 농도가 증가함에 따라 산화질소의 생성을 억제하였다(도 8a).
<9-3> iNOS 단백질 발현 억제
홍삼 물추출물에 의한 염증인자(NO)의 억제와 iNOS 단백질 발현과 상관성을 알아보기 위하여 웨스턴 블랏으로 단백질의 발현을 조사하였다. 상기 실시예 <9-1>에서 홍삼 추출물을 처리한 세포 및 대조군을 D-PBS로 씻어내고 용해 완충액으로 단백질을 추출한 후 원심분리하여 상등액을 취하였다. 단백질 정량 시약(Bio-Rad)으로 상등액의 단백질양을 정량한 뒤 50 ㎍의 단백질을 취하였다. 추출된 단백질을 8%의 SDS-폴리아크릴아마이드 젤에 전기영동시킨 후 PVDF 막으로 전기영동된 젤에 포함되어 있는 단백질을 트랜스퍼시켰다. 5% 전지분유로 2시간동안 블라킹(blocking)시킨 후 1:1000의 비율로 iNOS 일차 항체를 첨가하여 하룻밤동안 4℃에서 배양하였다. 그후 TTBS 용액(0.1% 트윈, 0.1 M TrisㆍHCl, pH 7.4, 0.1 M NaCl)으로 15분 간격으로 3회 세척하였다. 다음으로, 1:2000의 비율로 희석한 토끼 이차 항체 및 염소 이차 항체를 사용하여 2시간동안 상온에서 배양시켰다. 다시 TTBS 용액으로 15분간격으로 3회 씻어낸 후 현상하였다.
그 결과, LPS에 의해 iNOS의 단백질 발현은 증가하였으며, 홍삼 물추출물은 NO 생성억제와 유사한 경향으로 iNOS 단백질의 발현을 억제하였다(도 8b). 상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 혼합제제에 포함되는 유효성분인 홍삼 물추출물에 의한 NO 생성감소는 iNOS 단백질 발현의 조절에 의한 것임을 알 수 있었으며, 이에 의해 항염활성을 가짐을 알 수 있었다.
<실시예 10> 병리조직학적 검정
아쥬번트 유발 관절염 실험에서 본 발명의 제제를 투여한 경우 병리조직학적으로 어떠한 변화가 있는지를 확인하고자 하였다. 상기 실시예 3에서 수행한 아쥬번트 유발 관절염 실험 3주째에 채혈을 한 후, 흰쥐의 오른쪽 다리의 관절 부위를 잘라내어 10% 포르말린 용액에 넣어 일주일 동안 고정시켰다. 포르말린 용액을 제거한 후 8% 포믹산(formic acid) 용액을 첨가하고, 조직내 석회질이 제거될 때 까지 매일 교체하였다. 석회질이 제거된 관절을 파라핀에 포매하여 박절기(microtome)을 이용하여 절단하고, 슬라이드에 절단한 조직을 마운팅(mounting) 한 후 헤마톡실린 ＆ 에오신(Hematoxylin ＆ Eosin) 용액으로 염색하여 400배 및 1,000배율의 현미경 하에서 관절의 조직병리를 관찰하였다.
그 결과, 정상군은 연골 부위의 손상이 없으며 밀도가 매우 촘촘함을 알 수 있었다. 이에 반하여 관절염 유발군은 관절 부위의 연골 손상이 나타났으며(화살표), 연골의 밀도가 감소되었다. 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM을 500 ㎎/㎏, 1,000 ㎎/㎏ 및 1,500 ㎎/㎏ 농도로 투여한 경우 정상조직과 비교하였을 때 조직학적 변화가 거의 없거나 매우 낮았다. 특히, 고용량으로 투여한 경우는 정상조직과 거의 차이가 없었다. 역시, 이부프로펜을 투여한 군도 정상조직과 비교해서 차이가 없었다(도 9).
<제조예 1> 홍삼 혼합제제를 함유하는 건강 식품의 제조
본 발명자들은 상기 실시예를 통해 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2는 각각이 항염활성을 가지고 있으며, 이를 혼합하여 제조한 혼합제제는 관절염을 예방하는데 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 이에, 본 발명에서 제조한 혼합제제를 유효성분으로 함유하는 건강 식품을 하기와 같이 제조하였다. 본 발명의 건강 식품을 제조하기 위해 사용한 혼합제제는 상기 실시예에서 제조한 혼합제제 RGM(Red Ginseng Mixture)이다.
<1-1> 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
홍삼 혼합제제 0.48 ∼ 1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
<1-2> 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36 ∼ 76.76 %
홍삼 혼합제제 0.24 ∼ 0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
<1-3> 캔디의 제조
설탕 50 ∼ 60 %
물엿 39.26 ∼ 49.66 %
홍삼 혼합제제 0.24 ∼ 0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
<1-4> 비스켓의 제조
박력1급 88 ㎏
중력1급 76.4 ㎏
정백당 16.5 ㎏
식염 2.5 ㎏
포도당 2.7 ㎏
팜쇼트닝 40.5 ㎏
암모 5.3 ㎏
중조 0.6 ㎏
중아황산나트륨 0.55 ㎏
쌀가루 5.0 ㎏
비타민 B1 0.003 ㎏
비타민 B2 0.003 ㎏
밀크향 0.16 ㎏
물 71.1 ㎏
전지분유 4 ㎏
대용분유 1 ㎏
제일인산칼슘 0.1 ㎏
살포염 1 ㎏
분무유 25 ㎏
홍삼 혼합제제 0.2 ∼ 0.5 ㎏
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 비스켓을 제조하였다.
<1-5> 아이스크림의 제조
유지방 10.0 %
무지유고형분 10.8 %
설탕 12.0 %
물엿 3.0 %
유화안정제(스팬,span) 0.5 %
향료(스트로베리) 0.15 %
물 63.31 ∼ 62.91 %
홍삼 혼합제제 0.24 ∼ 0.64 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 아이스크림을 제조하였다.
<1-6> 쵸코렛의 제조
설탕 34.36 ∼ 34.76 %
코코아 버터 34 %
코코아 매스 15 %
코코아 파우다 15 %
레시틴 0.5 %
바닐라향 0.5 %
홍삼 혼합제제 0.24 ∼ 0.64 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 초코렛을 제조하였다.
<제조예 2> 홍삼 혼합제제를 함유하는 관절염 치료제의 제조
본 발명자들은 상기 실시예를 통해 홍삼 추출물이 항염활성을 가지고 있으며, 이는 관절염을 예방하는데 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 이에, 본 발명에서 추출한 홍삼 추출물 및 항염활성을 갖는 성분을 유효성분으로 함유하는 치료제를 하기와 같이 제조하였다. 또한, 하기 치료제의 제조예는 치료제 뿐만 아니라 건강식품의 제조에도 응용하여 사용될 수 있다.
<2-1> 연질캅셀(soft gelatin capsules)의 제조
홍삼농축액 분말(홍삼성분 130 ㎎/g 이상) 13.5%
글루코사민 22.0%
상어연골추출분말 7.0%
비타민 C 2.5%
비타민 D3 0.0005%
황산망간 0.05%
밀납 5%
팜유 15%
홍화씨유 34.9495%
<2-2> 정제(tablets)의 제조
홍삼농축액 분말(홍삼성분 130 ㎎/g 이상) 29.4%
글루코사민 35.0%
상어연골추출분말 10.0%
비타민 C 5.8%
비타민 D3 0.0005%
황산망간 0.05%
결정셀룰로오즈 10.0%
유당 9.0495%
스테아린산마그네슘 0.7%
상기에서 살펴본 바와 같이, 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2를 혼합하여 제조한 홍삼 혼합 제제는 관절염 억제 효과가 뛰어나 관절염 치료제 및 관절염 예방 및 개선용 건강식품을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 초산 유발 생쥐에 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 윌로박, 동충하초를 투여한 후의 모세혈관 투과성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 초산 유발 생쥐에 본 발명에서 제조한 혼합 제제 S1 및 S2를 투여한 후의 모세혈관 투과성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 카라기난으로 부종을 유발한 흰쥐에 홍삼 물추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 윌로박, 동충하초를 투여한 후의 부종 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 카라기난으로 부종을 유발한 흰쥐에 본 발명에서 제조한 혼합제제 S3 및 S4를 투여한 후의 부종 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 2c는 카라기난으로 부종을 유발한 흰쥐에 본 발명에서 제조한 혼합제제 RGM을 투여한 후의 부종 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 아쥬번트 유발 관절염 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 중량 부하 유영 지속 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 진통 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 면역 증강 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 관절염 억제된 흰쥐에서의 IL-6 및 인터페론-γ의 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 8a는 본 발명의 홍삼 추출물을 처리한 생쥐 대식세포에서의 산화질소 생성 억제를 확인한 그래프이다.
도 8b는 본 발명의 홍삼 추출물을 처리한 생쥐 대식세포에서의 iNOS 단백질 생성 억제능을 확인한 웨스턴 블랏 사진이다.
도 9는 본 발명에서 제조한 혼합 제제 RGM에 의한 관절염 억제된 흰쥐에서의 관절부위를 병리조직학적으로 관찰한 현미경 사진이다.
Claims (4)
- 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료제.
- 제 1항에 있어서, 홍삼 추출물은 관절염 치료제 총 중량에 대해 40 내지 50 중량%, 글루코사민은 20 내지 30 중량%, 상어연골분말은 20 내지 30 중량%, 비타민 C는 1.25 내지 1.75 중량%, MnCl2는 1.25 내지 1.75 중량%인 것을 특징으로 하는 관절염 치료제.
- 항염활성을 갖는 홍삼 추출물, 글루코사민, 상어연골분말, 비타민 C 및 MnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 관절염 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 1항에 있어서, 홍삼 추출물은 관절염 예방 및 개선용 건강식품 총 중량에 대해 20 내지 50 중량%, 글루코사민은 20 내지 40 중량%, 상어연골분말은 20 내지 40 중량%, 비타민 C는 2 내지 7 중량%, MnCl2는 1 내지 3 중량%인 것을 특징으로 하는 관절염 예방 및 개선용 건강식품.
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| KR1020030079262A KR100586809B1 (ko) | 2003-11-10 | 2003-11-10 | 항염 활성을 갖는 홍삼을 포함하는 혼합제제, 이를 유효성분으로 하는 관절염 예방용 건강 식품 |
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|---|---|---|---|---|
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2003
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