KR20050035009A - 항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리,정제된 분획을 함유하는 조성물 - Google Patents
항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리,정제된 분획을 함유하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획을 함유하는 항진균성 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 항진균능이 매우 우수하며 세포독성이 없으므로, 다양한 진균 감염증의 치료 및 예방을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획을 함유하는 항진균성 조성물에 관한 것이다.
진균(fungi)은 자연계에서 널리 존재하지만 사람에게 질병을 일으키는 경우는 드물다. 하지만 광범위 항생물질 및 면역 억제약의 남용 등에 의한 기회성감염증의 증가로 진균 감염증은 그 중요성이 증대되고 있다(Sternberg S., Science, 266, pp1632-1634, 1994). 진균의 특성은 진핵의 다세포 구조를 가지며 광합성을 위한 엽록소가 결여되어 있고, 대부분의 경우 사상으로 분지하는 영양체로 구성되어 있으며 전체 세포의 표면으로부터 영양을 흡수한다. 또한 진균은 세포벽을 가진다는 점에서 동물세포와 구분되며, 세균 세포가 원핵세포인 반면, 진균은 전형적인 진핵세포로서 다핵체를 이루고 있기 때문에 세균과는 근본적으로 다른 생물군이다. 또한 유성생식, 무성생식으로 번식하기 때문에 생식의 결과에 따라 다양한 포자를 형성한다. 이와 같이 진균류는 분류체계, 영양 섭취 방법 및 생식방법의 차이로 원생생물, 동물, 식물과는 달리 근본적으로 다른 독립된 생물군의 하나로 분류한다 (김 성권 등, 임상진균학, p15, 1993).
항진균제로 초기에 보고된 약물은 1939년 페니실리움 그리세오펄붐(penicillium griseofulvum)으로부터 분리한 그리세오펄빈(griseofulvin)이다(Hay R. J., Semin. Dermatol., 9, p309-317, 1986). 그 후 1950년대에 개발된 최초의 내복용 항진균제인 암포테리신(amphotericin) B에 이어 1970년대에 개발되어 임상에서 가장 대표적으로 사용되고 있는 이미다졸(imidazole) 및 트리아졸(triazole)계의 합성 진균제인 케토코나졸(ketoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 이트라코나졸(itraconazole)과 플루코나졸(fluconazole)의 등장 (Yoo C. K., New drug news, 5, pp14-24, 1997)에 이르기까지 지난 60 여년 간에 걸쳐 진균감염증의 치료를 위해 보다 효과적이며 새로운 계열의 안전한 항진균제의 개발을 위한 연구는 계속되어 왔다.
그러나 항진균제의 시험관내 실험(in vitro) 항진균 활성과 생체내 실험(in vivo) 항진균 활성과의 낮은 상관성 문제와 특히 항진균제가 작용하는 진균세포가 진핵세포로서 인체세포와 특성이 매우 비슷하다는 이유 등으로 인해 항진균제의 개발은 매우 어렵고 약물의 개발 속도 역시 늦은 편이다. 그러나 기존 항진균제의 가장 큰 문제점으로 지적되는 인체 독성, 약물에 대한 내성 및 진균감염증 균주에 대한 낮은 선택성 등의 단점을 개선하여 독성이 약하고 우수한 새로운 작용기전의 내성이 없는 항진균제의 개발을 위한 연구는 지금도 계속되고 있다(방 규호, 충남대학교 약학대학, pp1-6, 2000).
진균 감염증의 치료를 위해 현재 사용되고 있는 대표적인 항진균제는 케토코나졸(Ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 테르비나파인(Terbinafine) 등을 들 수 있다(Mattew J. S., Int J Dermatology, 32, pp16-21, 1993). 그러나 이들 항진균제는 작용기전에 있어 테르비나파인을 제외하고는 정진균 작용이기 때문에 장기요법을 요하게 되어 간장 및 신장독성유발, 두통 및 피부 과민 반응 등의 부작용이 나타나고 치료가 끝난 후에도 재발되기 쉬운 문제점을 갖고 있다.
살균작용을 보이는 테르비나파인 역시 소화기 장애를 유발하는 부작용 때문에 외용제로만 사용되는 단점이 있다. 또한 이들 항진균제는 항균 스펙트럼이 넓지 못한 단점을 지니고 있어 심재성 진균증은 완치하기가 어려운 점이 있다. 이 외에 대부분의 약물이 진균의 세포막 기능을 파괴하는 작용으로 항진균 효과를 나타내는데 인체도 진균과 같이 진핵세포로 이루어져 있기 때문에 장기 치료시에는 인체도 약물에 의한 심각한 손상을 받고 있는 실정이다. 이렇듯 현재 사용하고 있는 항진균제는 인체세포에 대한 독성, 만성치료시 생기는 내성, 작용부위에 대한 약물 전달에 있어서의 문제점 등을 지니고 있어 새로운 계열의 항진균제의 필요성이 증가하고 있다(Yamaguchi H., Jap. J. Clinic. Med.,
49, pp2176-2185, 1990). 케토코나졸은 외상과 진균 감염에 사용되여지는 광범위한 항진균 제제이며 타블렛(tablets), 크림(creams), 샴푸(shampoo)의 형태로 사용되며(A. S. Low and J. Wangboonskul, Analyst, 124, pp1589-1593, 1999), 효과적인 최초의 구강투여 항진균 약제이다.
피티로스포럼 오베일(Pityrosporum ovale)은 실모양의 형태(filamentous form)로 성장하는 진균으로(Borelli D. Reviews of Infentious Diseases, 4, p592, 1980), 비듬의 원인균이다. 1986년에는 마리첼(Marichal) 등이 피티로스포럼 오베일의 성장에 대한 케토코나졸과 이트라코나졸의 효과에 대하여 연구하였으며, 1990년에는 페르게만(Faergemann) 등이 시험관 내(in vitro)에서 실모양의 형태(filamentous form)인 피티로스포럼 오베일에 대한 케토코나졸과 이트라코나졸의 효과에 대한 연구를 하였다.
산초나무(Zanthoxylum schinifolium)는 운향과에 속하는 식물로 함경북도를 제외한 우리나라 각처의 산기슭 양지쪽에 나는 낙엽관목으로 높이가 3 m에 달하고 소지에 가시가 있다. 가시는 호생하고 잎은 깃꼴겹잎이며 13∼21개이다. 꽃은 9월에 피며 지름 3 mm로서 연한 녹색이고 향기가 없다. 꽃잎은 길이 2 mm로서 피침형이고 안으로 꼬부라지며 수술은 꽃잎과 길이가 같고 곧추서기 때문에 밖으로 나오며 암술은 끝이 3개로 갈라진다. 열매는 녹갈색이고 길이 4 mm로서 흑색 종자가 들어있다(이 영노, 한국식물도감, p438, 2002). 열매에는 디펜텐, 히페린, 크산톡신, 산솔아미드 등의 성분이 있고, 뿌리와 줄기에는 알칼로이드, 마그노플로빈 등의 성분이 있다(최옥자, 약초의 성분과 이용, p371, 1994). 최근 연구에 따르면 산초나무에 관한 연구는 1995년 천(Chen IS., et al., Phytochemistry,
39, pp1091-7, 1995) 등이 산초나무의 쿠마린(coumarines)과 항혈전 성분에 관해 연구한바 있으며, 1997년 진(Chin-Teng Chang, et al., Phytochemistry, 45(7), pp 1419-1422, 1997) 등이 산초나무 수피로부터 클로로포름 용매를 사용해 쿠마린을 분리하였고, 분리된 콜리닌(collinin)과 옥시니티딘(oxynitidine)에서 항- HBV DNA 복제 활성(anti- HBV DNA replication activity)을 발견하였다. 또 2000년 티사이 등(Tsai, et al., Planta Medica, 66, pp618-623, 2000)이 산초나무 뿌리 껍질로부터 클로로포름 용매를 사용해 새로운 8개의 쿠마린을 분리하여 구조를 밝혔고, 분리된 테르페닐-쿠마린(terpenyl-coumarins)과 푸로퀴노라인(furoquinolines)이 항혈전에 효능이 있음을 밝혔다. 또한 콜리닌이 항- HBV DNA 복제 활성이 있음을 보였다. 2002년 조 등(조 광현 등, 대한 피부과학회지, 40(12), pp1505-1517, 2002)이 산초나무 줄기의 메탄올 추출물로부터 분리한 라시나틴(lacinartin)의 모노아민 옥시다제 저해(Monoamine oxidase inhibitory)에 대해 연구하였다.
그러나 아직 산초나무 뿌리로부터 항진균 성분을 분리 연구한 보고는 없다. 계피나무로부터 항진균성 트랜스-시남알데하이드(trans-cinnamaldehyde)의 작용기전 및 구조활성에 대해 연구한 것이 있으나, 트랜스-시남알데하이드의 병원성 진균에 대한 MIC 값이 전반적으로 기존에 판매되고 있는 항진균 약물에 비해 낮았다. 기존의 연구에 의하면 항진균 물질의 개발에 따른 여러 가지 부작용이 적은 생물학적 치료제들은 아직 많은 효과를 기대하기에 미흡한 실정이므로 항진균 물질 탐색이 절실히 필요한 실정이다.
따라서 본 연구에서는 운향과 식물들은 다른 식물들에 비해 뿌리가 잘 썩지 않고 여러 가지 병원성 세균에 대한 억균작용이 있다(최 옥자, 약초의 성분과 이용, p371, 1994)는 보고를 근거로 현재 사용되고 있는 합성 항진균제에 비해 독성이나 부작용이 없거나 적으며 광범위하고 내성이 없는 항진균 물질을 탐색하기 위해 천연물을 대상으로 피티로스포럼 오베일(KCCM 11894), 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC 10231) 두 진균에 대해 항진균능을 측정하였다.
사용된 균주인 칸디다 알비칸스는 가장 많은 질병을 유발하는 진균 감염원으로 인체의 면역력이 저하되었을 때 기회감염으로 발생되며(Grayer R. J. and Harbone J. B., Phytochemistry, 37, pp19-42, 1994), 칸디다증의 대부분을 차지하고 신체 각 부위에 급성, 아급성, 만성감염을 일으킨다. 피부, 구강, 질점막 및 분변에서 정상적으로 분리된다. 피티로스포럼 오베일은 비듬의 원인균으로 과다한 땀 분비와 스트레스에 의해 발생된다.
먼저 산초나무(Zanthoxylum schinifolium), 초피나무(Zanthoxylum
piperitum), 귤나무(Citrus unshiu)등의 운향과(Rutaceae) 15 여종과 한방에서 많이 사용되는 한방재료 10여종의 항진균능을 스크리닝한 다음, 30여종의 식물 중 산초나무의 뿌리 수피로부터 부작용이 적은 우수한 항진균 성분을 지닌 물질을 분리, 정제하여 구조를 규명하고 새로운 항진균제의 개발을 위해 본 실험을 실행하였다.
또한 추출물에 대한 피부 독성을 알아보기 위해 화학물질의 피부에 대한 자극도를 검색하는 방법으로 피부독성도 검사에 많이 이용되는 각질형성세포(keratinocyte)를 이용하여(Boyce ST. and Ham R.G., J. Invest. Dermatol., 81, pp33s-40s, 1983; Swisher DA., et al., In models in Dermatology, 4, p131-137, 1989), MTT 분석 방법(김 방순 등, 대한 피부과학회지, 40(12), p1505-1517, 2002)으로 산초나무 뿌리로부터 추출한 항진균 성분의 세포독성을 측정하였다.
본 발명의 목적은 항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획을 함유하는 항진균성 조성물을 제공하기 위한 것으로, 본 발명의 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획을 함유하는 다양한 진균 감염증의 치료 및 예방을 위한 의약품 또는 건강기능식품을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항진균 활성을 갖는 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물을 함유하는 진균 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 진균 감염증은 표재성 피부진균증, 비듬, 아구창(Thrush), 칸디다 식도염, 복막염, 방광염, 신우염과 같은 위장관 또는 비뇨기계의 구소진균증, 심재성 또는 전신성 진균증을 포함한다.
본원의 산초나무 추출물은 조추출물 또는 비극성 용매 가용추출물을 포함하며, 조추출물은 물 또는 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜 및 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올에 가용한 추출물을 의미하며, 비극성 용매 가용 추출물은 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트와 같은 비극성 용매, 바람직하게는 헥산 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물을 의미한다.
이하, 본 발명의 구성 및 효과를 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 산초나무 조추출물 및 비극성용매 가용 추출물과 이로부터 분리, 정제되는 분획들은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 산초나무 조추출물은 물 또는 저급알콜을 사용하여 통상의 추출방법으로 하기와 같이 추출하여 수득될 수 있는데, 먼저, 산초를 건조 후 마쇄하여 분말화한 후, 건조 중량의 약 1 내지 30배, 바람직하게는 약 15 내지 25 배의 물 또는 저급 알콜을 가하고 약 40 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 45 내지 50 ℃로 가열하면서 약 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 12 시간 동안, 약 3 내지 4회, 바람직하게는 3회 열수 추출하고 냉각 및 여과한 후 회전증발기를 이용하여 감압농축하여 수득될 수 있다.
산초나무 비극성 용매 가용 추출물은 먼저, 상기 산초나무의 조추출물을 증류수에 용해시킨 후, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트와 같은 비극성 용매를 이용하여 상기와 같은 방법으로 열수 추출하여, 본 발명의 산초나무 비극성 용매 가용성 추출물, 바람직하게는 헥산 가용성 추출물 및 에틸 아세테이트 가용성 추출물을 수득할 수 있다.
상기 비극성 용매 가용성 분획물, 바람직하게는 헥산 분획물에 대하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)를 수행할 수 있으며, 이 때 전개용매로서 클로로포름 : 메탄올의 혼합용매를 사용하여 극성을 높여가고, 고정상으로는 실리카겔(Sigma사, 230-400 매쉬)을 사용하여, 시간당 일정용량, 바람직하게는 1 ㎖/분의 속도로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 하부 분획물로 나누어 수득함과 동시에, 또 다른 전개용매로서 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합용매를 사용하여 극성을 높여가며 상기와 같은 방법으로 하부 분획물을 나누어 수득할 수 있다.
또한, 도 2a 및 2b에 도시된 TLC(Thin layer chromatography)와 도 3 및 도 4에 도시된 HPLC 양상을 나타내는 98:2-3 및 80:20-2의 분획물을 상기한 칼럼 크로마토그래피를 수회 적용시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 방법으로 수득된 산초나무 추출물 및 이로부터 분리, 정제되는 분획, 바람직하게는 도 2a 및 2b에 도시된 TLC(Thin layer chromatography)와 도 3 및 도 4에 도시된 HPLC 양상을 나타내는 98:2-3 및 80:20-2의 분획물을 유효성분으로 함유하는 진균 감염증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
운향과 식물을 포함해 30여종 식물체 중 스크리닝 결과 산초나무(Zanthoxylum schinifolium) 헥산 추출물로부터 분리, 정제된 98:2-3, 80:20-2 분획물에 대한 항진균능이 기존에 사용되고 있는 대조 약제인 케토코나졸보다 10 배 이상 우수하였다. 또 피부 세포인 케라티노사이트(keratinocyte)로 세포독성 정도를 측정한 결과, 세포독성이 없으므로 향후 단일물질로 정제하거나 항진균 활성을 증가시키는 유도체화나 합성을 통하여 효과도 우수하고 독성이 없는 약물로 개발할수 있다.
본 발명의 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 치료 및 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 진균 감염증의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물은, 상기 추출물 또는 분획물을 조성물 총 중량에 대하여 0.02 ~ 90 중량 %로 포함한다.
또한, 상기 본 발명의 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물을 포함하는 진균 감염증의 예방 및 치료용 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용하는 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 이와 함께 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의해, 약제학적으로 통상으로 허용되는 약학적 제제, 예를 들면 액제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 액상제제 에어로졸 등의 경구형 제형, 피복용 연고제 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물은 체내에서 활성성분의 흡수도, 배설속도, 환자의 연령 및 체중, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 0.001 % ∼ 30 %의 유효성분을 함유하는 내용제제로 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있고, 환자의 성별, 나이 및 질병의 정도에 따라서 그 사용량을 증감할 수 있다. 또한 그 추출물 또는 분획물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 진균 감염증의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능 식품류 등이 있다.
또한 진균 감염증의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강기능식품 조성물의 경우는 전체 식품 중량의 0.1 내지 15 중량 %, 바람직하게는 1 내지 10 중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물에는 100 ㎖를 기준으로 1 ∼ 30 g, 바람직하게는 3 ∼10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 ∼ 20 g, 바람직하게는 약 5 ∼ 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 산초나무 추출물의 제조
1-1. 조추출물의 제조
충청남도 공주시 인근 야산에서 채집한 산초나무를 대한식물도감(이창복, 대한식물도감, p502, 1993)을 참조하여 동정한 후, 산초나무 뿌리를 그늘에서 건조시킨 후, 분쇄기를 이용하여 잘게 분쇄된 산초나무 1 kg을 가열 멘틀(heating mantle)을 이용하여 약 45 내지 50 ℃ 에서 3회 메탄올(Junsei사)로 열수 추출한 후(50 g/ℓ, 12시간), 추출액을 여과지(아트만 여과지 No.1)로 여과한 후 감압농축기를 이용해 감압 농축하여 산초나무 조추출물 250 g을 수득하였으며, 사용시까지 -20 ℃에 보관하였다.
1-2. 헥산 분획물의 제조
상기 실시예 1-1의 산초나무 초추출물 20 g을 500 ㎖ 3차 증류수에 넣어 1시간 교반(코닝사)하여 용해시킨 다음, 증류수에 용해시킨 추출물을 가열 멘틀을 이용하여 약 45 ℃에서 헥산(Junsei사) 4 ℓ를 가하여 12시간 간격으로 3회 용매 추출하고, 헥산 추출액을 여과지로 여과한 후, 감압 농축(Rotary vacuum evaporator, Buchi 461)하여 산초나무 헥산 분획물 30 g을 수득하였으며, 사용 시까지 -20 ℃에 보관하였다.
1-3. 에틸아세테이트 분획물의 제조
상기 실시예 1-1의 산초나무 조추출물 21 g을 500 ㎖ 3차 증류수에넣어 1시간 교반하여 용해시킨 다음, 증류수에 용해시킨 추출물을 가열 멘틀을 이용하여 약 45 ℃에서 에틸아세테이트(Junsei사) 4 ℓ를 가하여 12시간 간격으로 3회 용매 추출하고, 에틸아세테이트 추출액을 여과지로 여과한 후, 감압 농축하여 산초나무 에틸아세테이트 분획물 30 g을 수득하였으며, 사용시까지 -20 ℃에 보관하였다.
실시예 2. 활성 분획의 분리, 정제
2-1. 전처리
상기 실시예 1-1에서 수득한 산초나무 조추출물, 상기 실시예1-2에서 수득한 헥산 분획물 및 상기 실시예 1-3에서 수득한 에틸아세테이트 분획물을 각 용매로 0.1 g/㎖(w/v)로 녹이고 100 mg/㎖-0.01 mg/㎖로 희석해 증발을 막기 위해 밀봉하여 4 ℃에 보관해 두었으며, 하기 실시예 2-2와 같이 분획한 산초나무 헥산 물질 중 클로로포름 : 메탄올 추출물(99 :1),(98:2),(95:5),(90:10)은 메탄올에 녹여 실험에 사용하였으며, 헥산: 에틸아세테이트추출물 (99:1), (98:2), (95:5), (90:10), (80:20), (70:30), (50:50)은 DMSO(Dimethysulfoxide, 시그마사)에 100 mg/㎖ (w/v)으로 녹여 희석해 사용하였다. 대조 실험에 사용된 테르비나파인(Terbinafine, 대원제약), 케토코나졸(Ketoconazole, 대원제약), 이트라코나졸(Itraconazole, 한미약품)도 같은 방법으로 메탄올에 녹여 사용하였다.
2-2. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피
실리카겔(Sigma사, 230-400 메쉬) 25 g에 클로로포름 100 ㎖을 넣고 섞은 후 부어 충진시키고 클로로포름을 천천히 제거한 후 클로로포름 1 ㎖에 상기 실시예 1-2의 산초나무 헥산 추출물 1 g을 녹인 시료를 넣은 다음 클로로포름: 메탄올= 99: 1 비율의 혼합물을 100 ㎖ 넣고 용출속도 1 ㎖/min.으로 하면서 각각 5 ㎖씩 분획하여 10 개의 분획물을 수득하고, 이와 동일한 방법으로 극성을 높여가며 98:2, 95:5, 90:10, 80:20 농도의 혼합물을 100 ㎖씩 차례로 넣은 후 상기와 동일한 속도로 분획하여 분획물을 수득하였으며, 또한, 상기와 같은 방법으로 다른 용매 즉, 헥산과 에틸아세테이트 용매를 사용하여 극성을 높여가며 99:1, 98:2, 95:5, 90:10, 80:20, 70:30, 50:50 농도 혼합물을 차례로 넣고, 상기와 동일한 조건으로 분획하여 8개의 분획물을 수득하였다(도 1참조).
2-3. TLC(Thin layar chromatography) 수행
TLC 탱크(tank)에 상기 실시예 2-2에서 수득한 전개하고자 하는 분획물의 용매를 넣고 뚜껑을 닫은 다음, TLC 여지(paper)(Merck사, silica gel GF-254 precoated plates)를 10 cm 정도 자른 후 1 cm 간격으로 선을 긋고 각각의 분획물을 4 ㎕정도 스폿팅하여 탱크에 넣은 후, 거의 10 cm까지 전개되면 여지를 꺼내 건조시키고, UV 스펙트럼(spectrum) 365 nm로 관찰하였다.
그 결과, 가장 항진균 활성이 강한 98:2-3, 80:20-2 분획의 TLC 결과 98:2-3 분획은 흐린 검정색 한개의 스팟(spot)이 관찰되었고(도 2a 참조), 80:20-2 분획은 남색, 검정색 두개의 스팟이 관찰되었다(도 2b 참조).
2-4. HPLC(High performance lipuid chromatography) 수행
상기 실시예 2-3의 98:2-3 및 80:20-2 분획의 HPLC(Gilson 305 System, France사)를 수행하기 위하여, 칼럼(Column)은 C18를 사용하였고, 이동상(Mobile phase)은 메탄올, 아세토니트릴(Acetonitrile) 용매를 사용하였으며, 유속(Flow rate)은 1 ㎖/min. 속도로 용출하고, 탐색기(Detector)는 UV 337 nm, 330 nm에서, 온도는 실온에서 실험하였다.
그 결과 98:2-3 분획은 여러개의 피크가 10분 전에 모두 나타났고(도 3a 참조), 80:20-2 분획은 대략 5분 바로 전과, 8분, 13분에 3개의 피크가 관찰되었다(도 3b 참조).
실험예 1. 진균 배양 및 항진균능 측정
1-1. 칸디다 알비칸스 배양
칸디다 알비칸스(Candida albicans, ATCC 10231)의 배양은 SB(Sabouraud's broth) 배지 5 ㎖에 접종하여 30 ℃, 100 rpm으로 12∼14시간 동안 진탕배양기(iNtRON Biotechnology사)에서 배양하여 실험에 사용하였으며, 계대배양은 하기 표 1의 배지조성을 갖는 SA 평판(Sabouraud's agar plate)을 사용해 한달에 한번 계대해 4 ℃에 보관해가며 사용하였다.
| 배지성분 | 함량 |
| 증류수 | 1 ℓ |
| 박토 펩톤(bacto peptone) | 10 g |
| D-포도당(D-glucose) | 40 g |
| 박토 한천(bacto agar) | 20 g |
1-2. 피티로스포럼 오베일 배양 및 저장
피티로스포럼 오베일(Pityrosporum ovale, KCCM 11894)은 하기 표 2의 배지조성을 갖는 LB(Luria-Bertani) 배지 5 ㎖에 접종하여 30 ℃, 100 rpm에서 약 72 시간 동안 진탕배양하였다. 이 때, 피티로스포럼 오베일의 생장양상은 칸디다 알비칸스와 달리 현탁 배양되지 않고 고체 덩어리로 자랐으며, 계대배양은 SA(Sabouraud's agar) 평판을 사용해 한달에 한번 계대해 4 ℃에 보관해가며 사용하였고, 피티로스포럼 오베일 저장은 72 시간 배양하여 4 ×104 CFU/㎖의 농도가 되도록 한 후 최종농도 10 %인 글리세롤(glycerol)에 저장하여 -80 ℃에 보관하여 사용하였다.
| 배지성분 | 함량 |
| 증류수 | 1 ℓ |
| 박토 트립톤(bacto-tryptone) | 10 g |
| 박토 효모 추출물(bacto-yeast extract) | 5 g |
| 염화나트륨(NaCl) | 10 g |
1-3. 각 추출물의 항진균능 측정
1-3-1. 칸디다 알비칸스에 대한 1차 항진균능 측정
상기 실험예 1-1과 같은 방법으로 12시간 진탕 배양한 칸디다 알비칸스 2.5 ㎖를 47 ℃로 유지된 SA 탑(Sabouraud's top agar) 평판 50 ㎖에 넣고 잘 섞은 후 미리 만들어 놓은 SA(Sabouraud's agar) 평판에 7 ㎖씩 분주한 후 1시간 이상 한천(agar)을 굳힌 후 상기 실시예 1에서 각각 추출한 산초나무 조추출물, 헥산 분획물 및 에틸에세테이트 분획물을 각각 1 g/㎖, 0.1 g/㎖의 농도로 멸균된 디스크(disc)에 적셔 평판에 올려놓았다. 대조군으로 메탄올, 헥산, 에틸아세테이트만을 디스크에 적셔 평판에 올려놓고 염산테르비나핀(1x: 50 ㎍/㎖, w/v)도 같은 방법으로 테스트하였다. 그 후 30 ℃ 배양기에서 하루 동안 배양해 칸디다 알비칸스 균의 억제 정도를 관찰하였다.
1-3-2. 피티로스포럼 오베일에 대한 1차 항진균능 측정
상기 실험예 1-2의 방법으로 72 시간 배양한 피티로스포럼 오베일 균주 90 ㎕에 상기 실시예 1에서 각각 추출한 산초나무 조추출물, 헥산 분획물 및 에틸아세테이트 분획물을 각각 1 g/㎖, 0.1 g/㎖의 농도로 각각 10 ㎕를 섞은 후 30 ℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 각각의 시료를 SA(Sabouraud's agar) 평판에 넣어 도말(spreading)하였다. 대조군으로 피티로스포럼 오베일 100 ㎕, 균 90 ㎕ + 메탄올, 헥산, 에틸아세테이트 10 ㎕도 상기와 같은 방법으로 실험하였다. 그 후 30 ℃ 배양기에서 이틀 동안 배양한 후 피티로스포럼 오베일 균의 억제 정도를 관찰하였다.
상기 실험예 1-3-1 및 1-3-2 실험결과, 하기 표 3과 같이 가장 강한 활성을 나타낸 것은 산초나무 헥산 추출물로 칸디다 알비칸스(C. albicans)의 경우 헥산 추출물의 저지환이 1 g/㎖에서 20 mm, 피티로스포럼 오베일은 1 g/㎖, 0.1 g/㎖ 농도에서 100 % 균주의 생육이 억제되었다(도 4 참조).
산초나무 조추출물의 경우는 칸디다 알비칸스에 대한 저지환은 15 mm미만, 피티로스포럼 오베일은 1g/㎖ 농도에서 100 % 균주의 생육이 억제되었다.
| 식물명 | 칸디다 알비칸스 | 피티로스포럼 오베일 | ||||
| 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | |
| 산초나무 | ++ | +++ | _ | +++ | +++ | ++ |
| *항균 활성은 하기와 같이 표시됨 피티로스포럼 오베일: +- > 400 콜로니, ++-> 200 콜로니, +++- 0 칸디다 알비칸스: +- < 10 mm 저해존, ++- < 15 mm 저해존, +++- < 20 mm 저해존, - 불활성 | ||||||
1-4. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 수득된 분획물의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능 측정
상기 실시예 2-2에서 수득된 각 분획물의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능을 측정하기 위하여, 먼저, -80 ℃에 보관된 피티로스포럼 오베일 균을 30 ℃에서 녹인 다음, 클로로포름: 메탄올의 10가지 분획물, 헥산: 에틸아세테이트의 8가지 분획물을 각각 1 ㎍/㎖-10000 ㎍/㎖ 농도로 희석하여 시료를 제조하고, 피티로스포럼 오베일 균주 90 ㎕에 각각의 시료 10 ㎕ 섞은 후 30 ℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 각각의 시료를 SA(Sabouraud's agar) 평판에 넣어 도말하였다. 대조군으로 피티로스포럼 오베일 90 ㎕, 균 90 ㎕+ 메탄올, DMSO 10 ㎕도 같은 방법으로 실험하였으며 대조약제 테르비나파인, 케토코나졸, 이트라코나졸도 같은 농도로 희석하여 실험 후 비교하였다. 30 ℃ 배양기에서 이틀 동안(48 시간) 배양한 후 피티로스포럼 오베일 균주의 억제 정도를 관찰하였다(도 5 참조).
좀 더 서술하면, 각각의 물질을 농도별로(1 ㎍/㎖-10000 ㎍/㎖) 처리하여 그에 따른 피티로스포럼 오베일 증식의 억제정도를 나타낸 실험군과 대조군으로는 현재 항진균제로 사용되어지는 약제들인 케토코나졸, 테르비나파인, 이트라코나졸 실험군 두 개로 나누어 실험을 수행하였다. 약제처리를 하지 않은 대조군과 약제를 희석한 메탄올 및 DMSO 용매를 처리한 대조군도 추가하여 실험하였으며, 동일 실험을 3회 실시하여 평균 콜로니(colony) 수를 구해 자료를 얻었다.
그 결과, 하기 표 4 및 5에 산초나무로부터 상기 실시예 2-2와 같이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 분리, 정제되어진 분획에 대한 피티로스포럼 오베일 활성 억제능을 나타내었다. 표 4는 클로로포름: 메탄올 용매 비율에 따라 분리되어진 분획물이며 표 5는 헥산: 에틸아세테이트 용매 비율에 따라 분리되어진 분획물이다.
표 4의 피티로스포럼 오베일 증식 억제 분석 결과에 따르면 클로로포름: 메탄올 용매 추출물 중에서 가장 효능이 좋은 분획은 98:2-3, 98:2-4, 95:5-1 3가지 물질로 100 ㎍/㎖ 까지 100 % 억제하며 그 중 98:2-3이 가장 강한 억제능을 나타냈다. 기존에 사용되어지고 있는 대조 약제 케토코나졸은 억제 농도가 1000 ㎍/㎖로 98:2-3 분획이 10배 이상의 강한 항진균능을 나타냈다.
표 5에 의하면 헥산: 에틸아세테이트 용매 추출물 중에서 가장 효능이 좋은 분획은 80:20-2, 70:30, 50:50 3가지 물질로 역시 100 ㎍/㎖ 까지 억제하며 그 중 80:20-2이 가장 강한 억제능을 나타내었으며, 역시 약제 케토코나졸보다 10 배 이상의 우수한 항진균능을 보였다.
1-5. HPLC를 수행하여 수득된 분획물의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능 측정
상기 실험예 1-4와 같은 방법으로 상기 실시예 2-4의 HPLC를 수행하여 수득된 98:2-3, 80:20-2 분획물의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능을 측정하였다. 한편, 저해율은 하기 수학식 1로 계산하였다.
A: 약제처리된 평판 콜로니 수
B: 음성 대조군 콜로니 수
그 결과, 하기 표 6 및 7에 나타낸 것처럼 HPLC를 수행하여 얻은 98:2-3 7번 피크와, 80:20-2 3번 피크가 활성을 나타냈다. 대조 약제 케토코나졸과 억제 농도가 1000 ㎍/㎖로 비슷하였다. 또한, 도 6a 및 6b에 각각 강한 활성을 나타내는 98:2-3, 80:20-2 분획물과 대조군인 케토코나졸의 피티로스포럼 오베일에 대한 억제능을 퍼센트로 나타내었다.
98:2-3 분획은 100 ㎍/㎖ 농도에서 100 % 억제, 10 ㎍/㎖ 농도에서는 89 % 억제능을 보였고, 80:20-2 분획은 역시 100 ㎍/㎖ 농도에서 100 % 억제, 10 ㎍/㎖ 농도에서는 46 % 억제능을 나타냈다. 그러나 대조약제 케토코나졸은 100 ㎍/㎖ 농도에서 30 % 억제, 10 ㎍/㎖ 농도에서는 0 % 였다.
또한, 하기 표 8 및 9에 나타낸 것처럼, 98:2-3 분획은 10000 ㎍/㎖-100 ㎍/㎖ 농도에서 100 % 억제, 10 ㎍/㎖ 농도에서는 89 % 억제, 1 ㎍/㎖에서는 억제율이 0 %이였으며, 80:20-2 분획은 10000 ㎍/㎖-100 ㎍/㎖ 농도에서 100 % 억제, 10 ㎍/㎖ 농도에서는 46 % 억제, 1 ㎍/㎖에서는 억제율이 0 % 였다. 대조약제 케토코나졸은 10000 ㎍/㎖-1000 ㎍/㎖ 농도에서 100 % 억제, 100 ㎍/㎖ 농도에서 30 % 억제, 10 ㎍/㎖-1 ㎍/㎖ 농도에서는 0 % 였다.
한편, 농도별 약제 처리해 피티로스포럼 오베일 증식 억제를 실험한 결과 약제처리를 하지 않은 대조군과 약제를 희석한 메탄올, DMSO 용매를 처리한 대조군과 가장 효능이 우수한 98:2-3, 80:20-2 분획물과 대조 약제 케토코나졸을 농도별(100 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖)로 비교한 결과, 100 ㎍/㎖ 농도에서 98:2-3 분획, 80:20-2 분획은 모두 100 % 피티로스포럼 오베일 증식을 억제했으나, 대조 약제 케토코나졸은 활성이 관찰되지 않았으며, 약제를 희석한 메탄올, DMSO 용매를 처리한 대조군은 약제처리를 하지않은 대조군과 동일하게 피티로스포럼 오베일의 증식이 관찰되었다(도 7a 내지 7d 참조).
| 클로로포름: 메탄올 칼럼 결과 | 10000 ㎍/㎖ | 1000 ㎍/㎖ | 100 ㎍/㎖ | 10 ㎍/㎖ | 1 ㎍/㎖ |
| 99:1 ① | NG | NG | ++++(20) | ++(430) | - |
| 99:1 ② | NG | NG | ++(475) | - | - |
| 99:1 ③ | NG | NG | ++++(97) | - | - |
| 99:1 ④ | NG | ++++(40) | - | - | - |
| 98:2 ① | NG | NG | - | - | - |
| 98:2 ② | NG | NG | ++++(40) | - | - |
| ★98:2 ③ | NG | NG | NG | ++++(80) | - |
| 98:2 ④ | NG | NG | NG | ++(367) | - |
| 95:5 ① | NG | NG | NG | +(515)- | - |
| 95:5 ② | NG | NG | +++(331) | - | - |
| 90:10 | - | - | - | - | - |
| 케토코나졸 | NG | NG | ++(490) | - | - |
| 이트라토나졸 | - | - | - | - | - |
| 테르비나파인 | NG | + | - | - | - |
| NG: 생장 없음 불활성(-): 피티로스포럼 오베일과 메탄올 대조군 * 콜로니 -: > 700 , +: 500∼600, ++: 350∼500, +++: 250∼350, ++++: 20∼100 | |||||
| 헥산: 에틸아세테이트 칼럼 결과 | 10000㎍/㎖ | 1000㎍/㎖ | 100㎍/㎖ | 10㎍/㎖ | 1㎍/㎖ |
| 99:1 | NG | ++(500) | - | - | - |
| 98:2 | ++ | + | - | - | - |
| 95:5 | - | - | - | - | - |
| 90:10 | NG | +++(270) | + | - | - |
| 80:20① | NG | NG | +++(330) | - | - |
| ★80:20② | NG | NG | NG | +++(380) | +(660) |
| 70:30 | NG | NG | NG | +++(327) | + |
| 50:50 | NG | NG | NG | +(610) | - |
| 케토코나졸 | NG | NG | ++(425) | - | - |
| 이트라코나졸 | - | - | - | - | - |
| 테르비나파인 | NG | + | - | - | - |
| NG: 생장 없음 불활성(-): 피티로스포럼 오베일과 메탄올 대조군 * 콜로니 -: >700 , +: 500∼600, ++: 400∼500, +++: 250∼350, ++++: 10∼100 | |||||
| HPLC 피크 | 10000㎍/㎖ | 1000㎍/㎖ | 100㎍/㎖ | 10㎍/㎖ | 1㎍/㎖ |
| 98:2③-7번 | +++ | - | - | - | - |
| 95:5①-6번 | - | - | - | - | - |
| HPLC 피크 | 10000㎍/㎖ | 1000㎍/㎖ | 100㎍/㎖ | 10㎍/㎖ | 1㎍/㎖ |
| 80:20②-1 | - | - | - | - | - |
| 80:20②-2 | - | - | - | - | - |
| 80:20②-3 | +++ | - | - | - | - |
| 분획물 | 1㎍/㎖ | 10㎍/㎖ | 100㎍/㎖ | 1000㎍/㎖ | 10000㎍/㎖ |
| 98:2-3 | 0 % | 89 % | 100 % | 100 % | 100 % |
| 케토코나졸 | 0 % | 0 % | 30 % | 100 % | 100 % |
| 분획물 | 1㎍/㎖ | 10㎍/㎖ | 100㎍/㎖ | 1000㎍/㎖ | 10000㎍/㎖ |
| 80:20-2 | 6 % | 46 % | 100 % | 100 % | 100 % |
| 케토코나졸 | 0 % | 0 % | 39 % | 100 % | 100 % |
실험예 2. 세포 독성 측정
2-1. 각질형성세포 배양과 저장
산초나무로부터 추출한 여러 분획들의 세포 독성을 측정하기 위하여 각질형성세포(keratinocyte)인 HaCa T 세포(중앙대학교 병원 피부과에서 분양받음)를 사용하였으며, 10 % FBS, 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-streptomycin) (10 ㎖/ℓ)가 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified eagle's medium)배지를 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 세포 배양기에서 배양하였다. 이 때, 세포가 배양 디스크(culture dish) 전체에 70∼80 %를 차지할 정도로 자라면 1:3 비율로 분주하여 이틀에 한 번 계대 배양하며 실험에 사용하였으며, 저장은 배양 디스크의 배지를 제거 후 PBS로 세척하고 트립신(trypsin) 처리하여 세포를 디스크 바닥에서 떨어트린 후 세포 부유액을 모아 1300 rpm에서 5분 동안 원심분리 한 후 상층액을 제거하고 펠렛(pellet)을 냉동배지(10 % DMSO, 30 % FBS, 60 % DMEM 배지)를 이용하여 섞어 세포수 5 ×105 cells/㎖로 저장하였다.
2-2. 세포 독성 측정
세포 독성을 측정하기 위하여 배양 디스크 전체에 70∼80 %를 차지할 정도로 자란 각질형성세포를 PBS로 2∼3회 세척한 후 트립신 처리하여 세포를 디스크 바닥에서 떨어트린 후 세포 부유액을 모아 1300 rpm에서 5분 원심분리 한 다음, 상층액을 제거하고 펠렛을 5 % FBS가 첨가된 DMEM 배지로 5 ×104 cells/㎖ 농도가 되도록 희석하여 96 웰 평판(well plate)에 200 ㎕씩 분주한 후, 48 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 배양기에서 배양하였으며, 48 시간 배양 후 배지를 제거하고 FBS가 첨가되지 않은 DMEM 배지 150 ㎕ 첨가한 다음, PBS로 8단계 희석한 항진균 추출물(10 mg/㎖~1ng/㎖)을 50 ㎕ 첨가하였으며(클로로포름: 메탄올 10가지 분획물, 헥산: 에틸아세테이트 8가지 분획물), 이 때 최종농도는 25 mg/㎖ 부터 8단계 희석된 농도였다. 이를 48시간 배양 후 MTT(4 mg/㎖) 20 ㎕ 첨가하고 4시간 동안 37 ℃, CO2 배양기에서 배양한 다음, 배양액을 제거한 후 DMSO 100 ㎕를 첨가하고 쉐이커(shaker)에서 30분간 흔들어준 후, ELISA 판독기(reader)로 540 nm에서 흡광도를 측정하여 약제처리 직후와 48시간 배양 후 광학현미경 상에서 결과를 비교하였으며, 이 때 측정된 O.D값을 세포 대조군(cell control: CC)을사용하여 김 등의 방법(김 창진 등, 자유 아카데미, p134, 1996)인 하기 수학식 2로 계산하여 퍼센트로 나타냈으며, 두 번 반복 실험한 결과를 평균내었다.
그 결과, 클로로포름: 메탄올 10개 분획의 세포 독성은 하기 표 10에, 헥산: 에틸아세티이트 8개 분획의 세포 독성은 하기 표 11에 나타내었는데, 가장 항진균 효능이 우수한 98:2-3, 80:20-2 분획에서 세포증식이 100 % 억제되는 최저농도는 100 ㎍/㎖ 이였다. 하기 표 10 및 11에서 알 수 있는 것처럼, 상기 세포독성 실험에서 2.5 mg/㎖ 처리 농도부터는 모두 세포독성이 없으며 오히려 세포가 더 증식하는 경향이 관찰되었다. 즉, 약제를 처리하지 않은 대조군을 100 %로 볼 때 98:2-3, 80:20-2 분획 2.5 mg/㎖ 처리 농도에서 더 높은 O.D 값을 읽을 수 있었으며, 모든 약제에서 세포 대조군(cell control: CC) 퍼센트가 80 % 이상으로 피부세포인 케라티노사이트에 대한 세포독성이 없었다.
또한, 유효 분획인 98:2-3, 98:2-4, 95:5-1 3개 분획의 세포독성을 측정한 결과를 세포 대조군 퍼센트를 구하여 도 8a에 나타내었고, 80:20-2, 70:30, 50:50 3개 분획의 세포독성을 측정한 결과를 도 8b에 나타내었는데, 거의 모든 약제 농도에서 세포 대조군 (100 %) 기준보다 높은 수치를 보였으며, 98:2-3, 80:20-2 분획 총 18개 중 몇 개 분획만 최고농도에서 독성이 나타났고, 나머지 분획에서는 독성이 전혀 없었다. 또한, 도 9에서 알 수 있는 것처럼, 약제 처리 48 시간 후 최고농도 25 mg/㎖에서만 세포가 손상된 것을 관찰하였고 나머지 농도 2.5 mg/㎖-0.25 mg/㎖에서는 세포 대조군과 거의 유사하였다.
| 농도mg/㎖ | 99:1-1 | 99:1-2 | 99:1-3 | 99:1-4 | 98:2-1 | 98:2-2 | ★98:2-3 | ★98:2-4 | ★95:5-1 | 95:5-2 |
| 1-25mg/㎖ | 11.18 | 19.16 | 17.12 | 16.69 | 17.53 | 61.47 | 38.92 | 144.89 | 11.11 | 132.70 |
| 2-2.5mg/㎖ | 80.89 | 131.72 | 121.26 | 138.02 | 146.18 | 122.15 | 148.07 | 125.80 | 102.36 | 144.32 |
| 3-0.25mg/㎖ | 112.13 | 112.32 | 130.67 | 138.70 | 142.72 | 131.50 | 103.89 | 121.99 | 117.28 | 101.87 |
| 4-25㎍/㎖ | 95.08 | 113.18 | 134.86 | 119.02 | 110.18 | 111.04 | 118.30 | 120.44 | 97.73 | 109.42 |
| 5-2.5㎍/㎖ | 83.69 | 102.71 | 94.64 | 102.27 | 120.98 | 139.72 | 116.52 | 116.60 | 122.70 | 144.58 |
| 6-0.25㎍/㎖ | 91.02 | 98.45 | 93.32 | 109.70 | 108.54 | 123.95 | 104.64 | 93.85 | 110.08 | 118.66 |
| 7-25ng/㎖ | 84.91 | 94.31 | 100.36 | 104.73 | 107.90 | 108.49 | 103.04 | 113.84 | 117.94 | 108.40 |
| 8-2.5ng/㎖ | 97.27 | 89.50 | 91.38 | 89.34 | 104.62 | 96.03 | 86.66 | 95.65 | 84.34 | 79.19 |
| 농도 | 99:1-1 | 98:2-1 | 95:5-1 | 90:10-1 | 80:20-1 | ★80:20-2 | ★70:30-1 | ★50:50-1 |
| 1-25mg/㎖ | 36.25 | 11.80 | 70.55 | 54.44 | 28.74 | 25.71 | 25.98 | 18.34 |
| 2-2.5mg/㎖ | 96.05 | 104.55 | 101.09 | 109.90 | 134.04 | 122.94 | 136.79 | 134.22 |
| 3-0.25mg/㎖ | 75.31 | 137.30 | 119.16 | 118.42 | 138.06 | 131.18 | 130.95 | 127.94 |
| 4-25㎍/㎖ | 96.45 | 107.87 | 120.97 | 132.92 | 130.87 | 129.78 | 141.50 | 103.83 |
| 5-2.5㎍/㎖ | 100.81 | 98.70 | 100.14 | 105.12 | 111.78 | 138.85 | 139.75 | 126.32 |
| 6-0.25㎍/㎖ | 113.91 | 135.41 | 132.96 | 139.42 | 105.54 | 112.35 | 132.17 | 126.93 |
| 7-25ng/㎖ | 103.80 | 90.20 | 117.15 | 128.74 | 122.51 | 88.84 | 107.22 | 124.91 |
| 8-2.5ng/㎖ | 108.29 | 91.75 | 92.50 | 92.57 | 93.46 | 88.45 | 88.16 | 101.22 |
참고예 1. 항진균 활성 비교
운향과 식물 10여종과 다른 식물체 10여종의 항진균 활성을 비교하기 위하여 메탄올(MeOH), 헥산(Hex), 에틸아세테이트(EtOA)로 추출한 후 건조 추출물을 만들고, 피티로스포럼 오베일, 칸디다 알비칸스 균주를 이용해 항진균 효과를 측정하였다.
그 결과 표 12에 나타낸 것처럼 항진균 활성을 평가한 30 여종의 천연물에서 가장 강한 활성을 나타낸 것은 산초나무(Zanthoxylum schinifolium) 헥산 추출물로 칸디다 알비칸스의 경우 헥산 추출물의 저지환이 1 g/㎖에서 20 mm, 피티로스포럼 오베일은 1 g/㎖, 0.1 g/㎖ 농도에서 100 % 균주가 억제되었으며, 산초나무 메탄올 추출물의 경우는 칸디다 알비칸스에 대한 저지환은 15 mm 미만, 피티로스포럼 오베일은 1 g/㎖ 농도에서 100 % 균주가 억제되었다.
그 외에 초피나무 에틸아세테이트 분획물에서 피티로스포럼 오베일은 1 g/㎖ 농도에서 100 % 균주가 억제되었다. 귤나무 헥산 분획물과 황벽나무 메탄올 추출물은 칸디다 알비칸스에 대한 저지환이 15 mm로 나타났다.
칸디다 알비칸스에 활성을 나타내는 천연물은 메탄올, 헥산 추출물 중에서는 4종, 에틸아세테이트 분획물은 1종으로 모두 저지환이 10 mm이상이며 활성이 매우 강한 종은 산초나무였다. 피티로스포럼 오베일에 활성을 나타내는 천연물은 메탄올, 에틸아세테이트 분획물 중에서 3종, 헥산 추출물은 2종으로 역시 가장 강한 활성을 나타낸 종은 산초나무였다.
| 식물명(학명) | 칸디다 알비칸스 | 피티로스포럼 오베일 | ||||
| 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | |
| ★산초나무 (Zanthoxylum schinifolium) | ++ | +++ | - | +++ | +++ | ++ |
| 초피나무(Zanthoxylum piperitum) | + | + | + | ++ | - | +++ |
| 귤나무(Citrus unshiu) | - | ++ | - | ++ | + | - |
| 백선피(Dictamnus dasycarpus) | - | - | - | - | - | - |
| 오수유(Evodia officinalis) | - | - | - | - | - | - |
| 유자나무(Citrus junos) | - | - | - | - | - | - |
| 유피(Citrus grandis) | - | - | - | - | - | - |
| 쉬나무(Evodia daniellii) | - | - | - | - | - | - |
| 천초(Zanthoxylum bungeanum) | - | - | - | - | - | - |
| 황벽나무(Phellodendron amurense) | ++ | + | - | - | - | - |
| 탱자나무(Poncirus trifoliata) | - | - | - | - | - | - |
| 금감(Fortunella japonica var. margarita) | - | - | - | - | - | - |
| 상산(Orixa japonica) | - | - | - | - | - | - |
| 영지(Ganodema tsugae) | - | - | - | - | - | + |
| 상황(Phellinus linteus) | - | - | - | - | - | - |
| 단풍취(Aiinsliaea acerifolia) | - | - | - | - | - | - |
| 식물명(학명) | 칸디다 알비칸스 | 피티로스포럼 오베일 | ||||
| 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | 조추출물 | 헥산추출물 | 에틸아세테이트추출물 | |
| 딱총나무(Sambucus williamsii var. coreana) | - | - | - | - | - | - |
| 때죽나무(Styrax japonicum) | - | - | - | - | - | - |
| 생강나무(Lindera dbtusiloba) | - | - | - | - | - | - |
| 향유(Elsholtzia ciliata) | - | - | - | - | - | - |
| 뽕나무(Morus alba) | - | - | - | - | - | - |
| 오가피(Acanthopanax gracilistylus) | - | - | - | - | - | - |
| 후박나무(Machilus thunbergii) | - | - | - | - | - | - |
| 측백나무 (Thuja orientalis) | - | - | - | - | - | - |
| 산사나무 (Crataegus pinnatifida) | - | - | - | - | - | - |
| 모과나무(Chaenomeles sinensis) | + | - | - | - | - | - |
| 마황(Ephedra sinica) | - | - | - | - | - | - |
| 두충(Eucommia ulmoides) | - | - | - | - | - | - |
| 피티로스포럼 오베일의 항균활성은 하기와 같음: + - > 400 콜로니, ++ - > 200 콜로니, +++ - 0. 칸디다 알비칸스의 항균활성은 하기와 같음:+ - 저해존 < 10mm, ++ - 저해존 < 15mm, +++ - 저해존 < 20mm 직경. -: 불활성 | ||||||
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 1-1의 조추출물....................100 ㎎
소디움 메타비설파이트....................3.0 ㎎
메틸파라벤...............................0.8 ㎎
프로필파라벤.............................0.1 mg
주사용 멸균증류수.........................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2 ㎖로 한 후, 2 ㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1-1의 조추출물..................200 ㎎
유당...................................100 ㎎
전분...................................100 ㎎
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
실시예 1-1의 조추출물.................100 ㎎
유당...................................50 ㎎
전분...................................50 ㎎
탈크....................................2 ㎎
스테아린산 마그네슘....................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
실시예 1-1의 조추출물..................1000 ㎎
설탕....................................20 g
이성화당................................20 g
레몬향..................................적량
정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 5. 건강 식품의 제조
실시예 1-1의 조추출물................1000 ㎎
비타민 혼합물.........................적량
비타민 A 아세테이트...................70 ㎍
비타민 E..............................1.0 ㎎
비타민 B1.............................0.13 ㎎
비타민 B2.............................0.15 ㎎
비타민 B6.............................0.5 ㎎
비타민 B12............................0.2 ㎍
비타민 C..............................10 ㎎
비오틴................................10 ㎍
니코틴산아미드........................1.7 ㎎
엽산..................................50 ㎍
판토텐산 칼슘.........................0.5 ㎎
무기질 혼합물..........................적량
황산제1철.............................1.75 ㎎
산화아연..............................0.82 ㎎
탄산마그네슘..........................25.3 ㎎
제1인산칼륨...........................15 ㎎
제2인산칼슘...........................55 ㎎
구연산칼륨............................90 ㎎
탄산칼슘..............................100 ㎎
염화마그네슘.........................24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
실시예 1-1의 조추출물...............1000 ㎎
구연산..............................1000 ㎎
올리고당.............................100 g
매실농축액.............................2 g
타우린.................................1 g
정제수를 가하여.................전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 산초나무 추출물 또는 그로부터 분리, 정제된 분획은 항진균능이 매우 우수하며 세포독성이 없으므로, 다양한 진균 감염증의 치료 및 예방을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 사용할 수 있다.
도 1은 산초나무로부터 항진균 성분을 추출 정제하는 과정에 대한 모식도이며,
도 2a 및 2b는 산초나무 추출물의 HPLC 분획물에 대한 TLC 결과에 관한 것으로, 도 2a는 HPLC 98:2-3분획물의 TLC 결과에 관한 도이고, 도 2b는 HPLC 80:20-2 분획물의 TLC 결과에 관한 도이며,
도 3a 내지 3b는 산초나무 추출물의 HPLC 프로파일에 관한 것으로, 도 3a는 98:2-3 분획물의 HPLC 프로파일에 관한 도이고, 도 3b는 80:20-2 분획물의 HPLC 프로파일에 관한 도이며,
도 4는 칸디다 알비칸스 및 피티로스포럼 오베일에 대한 산초나무 헥산 추출물에 대한 1 차 항진균능을 측정한 결과도이고,
도 5는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 수득된 분획물의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균 활성을 측정하는 과정에 관한 모식도이며,
도 6a 및 6b는 산초 추출물의 HPLC 분획물과 대조약제인 케토코나졸의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능을 퍼센트로 나타낸 것으로, 도 6a는 98:2-3 분획물의 항진균능에 관한 도이고, 6b는 80:20-2 분획물의 항진균능에 관한 도이며,
도 7a 내지 7d는 산초 추출물의 HPLC 분획물과 대조약제인 케토코나졸의 피티로스포럼 오베일에 대한 항진균능을 측정한 것으로, 도 7a는 각각 음성 대조군과 용매 대조군으로 메탄올 대조군 및 DMSO 대조군에 관한 도이며, 도 7b는 98:2-3 분획물의 항진균능을 측정한 도이고, 도 7c는 80:20-2 분획물의 항진균능을 측정한 도이며, 도 7d는 대조약제인 케토코나졸의 항진균능을 측정한 도이고,
도 8a 및 8b는 각질형성세포에 대한 산초 추출물의 HPLC 분획물의 세포 독성을 측정한 것으로, 도 8a는 98:2-3, 98:2-4 및 95:5-1 분획물의 세포 독성을 측정한 도이며, 도 8b는 80:20-2, 70:30 및 50:50 분획물의 세포 독성을 측정한 도이고.
도 9는 산초 추출물 HPLC 분획물 중 98:2-3 분획물의 세포독성을 측정한 결과를 현미경으로 관찰한 도이다.
Claims (10)
- 산초나무(Zanthoxylum schinifolium) 추출물을 유효성분으로 포함하는 진균 감염증을 치료 및 예방을 위한 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 진균 감염증은 표재성 피부진균증, 비듬, 아구창(Thrush), 칸디다 식도염, 복막염, 방광염, 신우염과 같은 위장관 또는 비뇨기계의 구소진균증, 심재성 또는 전신성 진균증인 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 조추출물 또는 비극성 용매 가용 추출물인 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 조추출물은 메탄올로 추출한 것인 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 비극성용매 가용 추출물은 헥산 또는 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매로 추출한 것인 약학 조성물.
- 산초나무 추출물로부터 분리, 정제된 활성 분획을 유효성분으로 포함하는 진균 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 분획은 도 2a 및 2b에 도시된 TLC(Thin layer chromatography)와 도 3 및 도 4에 도시된 HPLC 양상을 나타내는 98:2-3 또는 80:20-2의 분획물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 또는 분획물을 0.02 ~ 90 중량 %로 포함하는 약학 조성물.
- 진균 감염증의 예방 및 개선 효과를 나타내는 산초나무 추출물 또는 이로부터 분리, 정제된 분획물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 건강음료인 건강기능식품.
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100762413B1 (ko) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | 한국미용화장품(주) | 탈모방지 및 발모촉진용 조성물 |
| CN102850234A (zh) * | 2012-08-28 | 2013-01-02 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 高纯度花椒麻素的制备方法 |
| CN111060649A (zh) * | 2020-01-18 | 2020-04-24 | 河北中医学院 | 一种椒目药材、颗粒及标煎液干粉的快速多信息薄层鉴别方法 |
| CN113100365A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-07-13 | 李红光 | 一种川椒保健品 |
-
2003
- 2003-10-11 KR KR1020030070831A patent/KR20050035009A/ko not_active Application Discontinuation
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