KR20050026511A - 다요소 약제학적 투약형 - Google Patents

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마이클 버샤 데이비즈
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스테펜 마크 맥칼리스터
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Abstract

본 발명은 예를들어 유드라짓 4135F와 같은 지연 방출 중합체성 물질을 포함하고 구개부를 갖는 적어도 하나의 공동을 갖는 본체, 및 예를들어 유드라짓 E100 또는 그의 블렌드와 같은 즉시 방출 중합체를 포함하고 본체에 연결되고 구개부를 밀폐시키는 필름 수단을 특징으로 하는, 약물 물질이 위장 환경에서 조절된 약물 방출 프로필을 제공하도록 방출될 수 있도록 약물 물질을 보유하는데 적합한 다요소 약제학적 투약형에 관한 것이다.

Description

다요소 약제학적 투약형{MULTICOMPONENT PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM}
본 발명은 본체 (body) 및 필름 수단, 또는 캅셀 외피 (shell), 링커 (linker) 및 필름 수단의 형태 (두가지 형태는 모두 경구 투약에 적합하다)로 요소들을 함유하는 다요소 투약형인 약제학적 투약형에 관한 것이다.
경구 투약을 위한 다양한 형태의 약제학적 투약형이 공지되어 있다. 일반적으로 경구 투약을 목적으로 하는 약제학적 캅셀제는 잘 알려져 있다. 이러한 캅셀제는 일반적으로 젤라틴과 같은 약제학적으로 허용되는, 예를들어 경구적으로 섭취가능한 중합체 물질의 엔벨로프 벽 (envelope wall)을 포함하지만, 캅셀 벽을 위한 다른 물질, 예를들어 전분 및 셀룰로즈 기본 중합체도 또한 알려져 있다. 이러한 캅셀제는 일반적으로 캅셀 형성틀 (capsule former) 상에서 필름을 제조한 다음에, 이것을 건조시킴으로써 제조된 연질 벽을 갖는다. 사출 성형에 의해서 제조된 강성의 벽을 갖는 캅셀제도 또한 공지되어 있다 (참조예: US 4576284, US 4591475, US 4655840, US 4738724, US 4738817 및 US 4790881 (이들은 모두 Warner Lambert의 특허임)). 이들은 젤라틴, 전분 및 그밖의 다른 중합체로 제조된 캅셀의 독특한 구조, 및 친수성 중합체-물 혼합물을 사출 성형함으로써 이들을 제조하는 방법을 기술하였다. US 4576284에는 구체적으로, 캅셀을 밀폐시키며 성형에 의해서 충전된 캅셀 상에 원위치에서 형성된 캡 (cap)이 제공된 캅셀제가 기술되어 있다. US 4738724에는 넓은 범위의 강성 캅셀 형상 및 부분이 기술되어 있다.
각각의 구획이 상이한 약물 방출 특성을 갖거나, 예를들어 상이한 약물 물질 또는 제제를 함유하는 형태의 캅셀제를 비롯한 다구획 캅셀제도 또한, 예를들어 US 4738724 (Warner-Lambert), US 5672359 (University of Kentucky), US 5443461 (Alza Corp.), WO 9516438 (Cortecs Ltd.), WO 90/12567 (Helminthology Inst.), DE-A-3727894, BE 900950 (Warner Lambert), FR 2524311, NL 7610038 (Tapanhony NV), FR 28646 (Pluripharm), US 3228798 (Glassman), US 3186910 (Glassman) 등에 공지되어 있다. US 4738817에는 물-가소된 젤라틴으로 제조된 것으로 US 3228789 및 US 3186910의 캅셀제의 구조와 유사한 구조를 갖는 다구획 캅셀제가 기술되어 있다.
또 다른 형태의 투약형은 WO 01/08666 (SmithKline Beecham)에 기술되어 있으며, 여기에서 투약형은 외피의 개방 말단 내로 연장되는 플러그 (plug) 부분을 갖는 링커 유니트 (linker unit)를 통해서 함께 연결된 두개 또는 그 이상의 캅셀 외피를 포함한다. WO 01/08666의 투약형은 다른 선행기술의 투약형에 비해서 이점, 예를들어 환자의 특유한 요건에 부합되는 투약형을 제조하는데 더 큰 융통성을 제공하지만, 그럼에도 불구하고 대체물에 대한 필요성이 남아 있다. 특히, 간단한 구조를 가지며, 제조가 용이하고 목적하는 약물-방출 프로필, 예를들어 단일 투약형 내에 약물 물질의 즉시 및 지연 방출 둘다를 구성하는 약물-방출 프로필을 제공할 수 있는 투약형에 대한 필요성이 남아 있다. 특히, 이 발명의 목적은 요소들을 함께 연결시키기 위해서 초음파 용접을 사용하여 제작하기가 더 용이한 투약형을 제공하는 것이다. WO 01/08666의 투약형에서는 초음파 용접을 형성시키기 위해서 통상적으로 캅셀 외피의 전체 길이를 따라서 초음파 에너지를 전파하여 이것을 링커에 용접시키는 것이 필요하다. 이것은 캅셀 외피의 파손의 문제, 높은 파워의 초음파 호른 (horn) 및 취급 능력의 요구를 야기시킬 수 있다. 본 발명의 목적은 이들 요건을 충족시키는 투약형을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 구개부 (mouth opening)를 갖는 적어도 하나의 공동 (cavity)을 갖는 본체, 및 본체에 연결되고 구개부를 밀폐시키는 필름 수단을 가짐을 특징으로 하며, 약물 물질이 위장관 환경에서 조절된 약물 방출 프로필을 제공하도록 방출될 수 있는 약물 물질을 보유하기에 적합한 다요소 약제학적 투약형이 제공된다.
"조절된 약물 방출 (controlled drug release)"은 약물이 규정되고, 예정된 약물 방출 프로필을 제공하도록 투약형으로부터 방출될 수 있음을 의미한다. 약물은 상이한 속도로, 환자에게 투여한 후에 상이한 시점에, 또는 환자의 위장관계 내의 상이한 부위에서 투약형으로부터 방출될 수 있다. 예를들어, 투약형은 속방출, 즉시 방출, 서방성 또는 박동성 방출 특성, 예를들어 약물의 일차적인 즉시 펄스 (pulse)에 이어서 약간 후의 시점에서 약물의 이차적인 지연된 펄스와 같은 변형 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다. 바람직하게는, 투약형은 그 안에 함유되어 있는 약물 물질의 일부분은 일반적으로 투약형을 섭취한 후 15분 이내에 즉시 방출하고, 이어서 약간 후의 시점, 일반적으로는 4시간 후 이내에 동일한 투약형에 함유된 약물의 또 다른 부분의 후속 방출 또는 지연 방출을 나타내는 박동성 방출 프로필을 제공한다. 통상적으로, 즉시 방출은 위의 부분에서 일어나는 반면에, 지연 방출은 소장 또는 장과 같은 위장 구역의 또 다른 부분에서 일어난다.
적합하게는, 투약형은 위장 환경에서 개방되어 약물 물질을 방출한다. 투약형이 개방되는 과정에는 하나 또는 그 이상의 물리적 및/또는 화학적 과정이 포함될 수 있다. 예를들어, 필름 수단, 본체, 또는 용접과 같은 이들 두개 사이의 연결은 특정한 위장관 환경에 대해 노출시키고/시키거나 적합한 시간 지연 후에 투약형의 일부 또는 전부의 내용물을 방출하도록 잘라지거나 파열될 수 있다. 예를들어, 용접된 부분들은 부분들의 수화에 의한 차등 팽윤의 결과로 인하여 분리될 수 있다. 다른 방식으로, 투약형의 요소들, 예를들어 필름 수단, 본체, 두개 사이의 연결은 부분적으로 또는 완전히 용해할 수 있거나, 다른 식으로 파괴되어 투약형의 일부 또는 전부의 내용물을 방출시킬 수 있다.
적합하게는, 본 발명은 다수의 공동 및/또는 다수의 필름 수단을 함유할 수 있다.
본 발명의 첫번째 구체예에서, 본체는 각각 제 1 및 제 2 구개부를 갖는 제 1 및 제 2 공동, 및 본체에 연결되며, 제 1 및 제 2 구개부를 밀폐시키는 제 1 및 제 2 필름 수단을 포함한다.
첫번째 구체예에서 적합하게는, 본체는 그 안에 제 1 및 제 2 공동을 규정하도록 형상화될 수 있다. 더욱 특히, 본체는 상부 및 하부 표면을 갖는 기저벽 (base wall)을 포함할 수 있으며, 제 1 공동은 기저벽의 상부 표면으로부터 상향으로 (이하에서는 '상방향 (upward direction)'이라 함) 연장하여 제 1 구개부를 규정하는 테 (rim)에서 종결되는 제 1 스커트 벽 (skirt wall)에 의해서 규정되고, 제 2 공동은 기저벽의 하부 표면으로부터 하향으로 (이하에서는 '하방향 (downward direction)'이라 함) 연장하여 제 2 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 제 2 스커트 벽에 의해서 규정된다. 이러한 구체예에서, 본체는 일반적으로 'H'의 수평적 링커 부분과 'H'의 사이드암 (side arm) 사이의 두개의 대향 중공 (opposing hollows)에서 형성된 제 1 및 제 2 공동에 의해 종단면에서 'H' 형상을 가질 수 있다. "일반적으로 'H'" 형상이라는 것은 기저벽의 어떤 측면에서 공동 또는 공동들을 생기게 하는 그밖의 다른 유사한 형상의 본체 배열, 예를들어 'H'의 암의 길이가 암 사이의 링커 부분의 폭과 동일하거나 더 짧은 구역에서 평평화된 'H' 형상을 포함하는 본체를 포함하는 것을 나타낸다. 용어 'H' 형상은 평행, 만곡, 수렴 또는 확산형 암을 갖는 형상을 포함한다. 적합하게는, 스커트 벽의 길이:기저벽의 폭의 비는 3:1 내지 1:5의 범위이다. 적합하게는, 제 1 및 제 2 필름 수단은 각각 스커트 벽의 상부 및 하부 테에 연결됨으로써 제 1 및 제 2 구개부를 밀폐시킨다.
적합하게는, 필름 수단은 각각의 구개부의 각각의 테에 연결되며, 구개부를 밀폐시키는 작용을 함으로써 각각의 공동이 약물 물질 및 그밖의 다른 목적하는 물질, 예를들어 약제학적으로 허용되는 담체를 그 안에 보유할 수 있도록 밀봉시킨다.
제 1 및/또는 제 2 필름 수단은 각각의 제 1 및/또는 제 2 공동에 대하여 블리스터 볼록부 (blister convex)를 형성할 수 있다. 제 1 및/또는 제 2 필름 수단은 제 1 및/또는 제 2 공동에 대하여 실질적으로 평면상의 표면을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 필름 수단은 실질적으로 평면상이며, 본체, 예를들어 스커트 벽의 테의 상응하게 실질적으로 평면상의 부분에 연결되어 요소 부분들 사이에서 우수한 밀봉을 도와줄 수 있다.
이러한 첫번째 구체예에서, 본체는 불활성 중합체, 즉 위장 (GI) 환경에서, 예를들어 GI관을 통과하는 환경에서 용해하지 않는 중합체로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본체는 본체가 장에 도달할 때까지 실질적으로 그대로, 예를들어 용해하지 않고 남아 있는 지연 방출 중합체, 또는 박동성 방출 중합체로 제조된다. 제 1 및 제 2 필름 수단은 독립적으로 즉시 방출 또는 지연 또는 박동성 방출 중합체를 포함할 수 있으며, 예를들어 둘다가 즉시 방출 중합체를 포함할 수 있거나, 둘다가 지연 방출 중합체를 포함할 수 있거나, 하나는 즉시 방출 중합체이고, 다른 것은 지연 방출 중합체일 수 있다.
두번째 구체예에서, 본체는 상부 표면을 갖는 기저벽을 포함할 수 있으며, 제 1 및 제 2 공동은 인접하고 기저벽의 상부 표면으로부터 상방향으로 연장하는 스커트 벽에 의해서 규정되며, 스커트 벽은 각각의 제 1 및 제 2 구개부를 규정하는 공통의 테에서 종결한다. 적합하게는 인접한 제 1 및 제 2 공동 및 그들의 구개부는 기저벽을 가로지르는 분할벽 (dividing wall)에 의해서 서로로부터 분할되고, 공통의 스커트 벽에 연결된다. 바람직하게는 기저벽은 일반적으로 편평하며, 스커트 벽 및 분할벽은 일반적으로 기저벽의 상부 표면에 대해 수직으로 연장된다. 제 1 및 제 2 필름 수단은 본체에 연결되어 제 1 및 제 2 공동의 각각의 제 1 및 제 2 구개부 둘다를 밀폐시킬 수 있다. 적합하게는, 제 1 및 제 2 필름 수단은 구개부의 테에 연결된다.
제 1 본체 및 임의로 제 2 본체를 포함하는 대체용의 두번째 구체예에서, 제 1 필름 수단은 제 1 공동의 구개부를 밀폐시킬 수 있으며, 제 2 공동은 제 2 필름 수단, 또는 제 1 본체에 연결된 제 2 본체에 의해서 밀폐될 수 있다. 적합하게는, 제 1 필름 수단은 제 1 공동의 구개부의 테에 연결될 수 있으며, 제 2 필름 수단 또는 제 2 본체 (존재하는 경우)는 제 1 본체의 기저벽의 상부 표면으로부터 상방향으로 연장하는 외부 스커트 벽에 연결될 수 있다.
두번째 구체예의 또 다른 대체예에서 기저벽은 약화된 부분의 부근에서 제 1 공동 내에 함유된 약물 물질이 약화된 부분을 포함하는 기저부를 함유하지 않는 제 2 공동으로부터 방출되는 약물에 앞서서 방출될 수 있도록 약화된 부분을 포함할 수 있다. 유리하게는, 두번째 구체예는 약물이 단일단계 조작으로 투약형 내에 충전되도록 한다.
세번째 구체예에서, 본체는 종방향 깊이를 갖는 공동을 규정하며, 필름 수단은 제 1 및 제 2 필름 수단 사이 및/또는 제 1 또는 제 2 필름 수단과 기저벽 사이의 공동을 규정하도록 종방향으로 이격된 제 1 및 제 2 필름 수단을 포함한다. 적합하게는, 이러한 구체예의 투약형은 실질적으로 통형상을 갖는다. 예를들어, 투약형은 상부 표면을 갖는 기저벽 및 그로부터 종방향의 상향으로 연장되어 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 스커트 벽을 갖는 본체를 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 하나의 공동은 일반적으로 다른 것의 상부에 위치한다. 예를들어, 구개부는 제 1 필름 수단에 의해서 밀폐될 수 있으며, 제 2 필름 수단은 제 1 필름 수단 아래에 위치하여 제 1 필름 수단과 제 2 필름 수단 사이의 상부 구획을 규정할 수 있다. 예를들어, 제 1 및 제 2 필름 수단은 동일한 부근에서 스커트 벽의 테에 연결될 수 있다. 예를들어, 제 1 필름 수단은 제 2 필름 수단의 상부에 존재할 수 있고, 제 2 필름 수단과 접촉할 수 있으며, 제 2 필름 수단에 연결될 수 있다. 다르게, 예를들어 제 1 필름 수단은 스커트 벽의 테에 연결될 수 있는 반면에, 제 2 필름 수단은 제 1 필름 수단으로부터 종방향으로 하향으로 떨어져 있는데, 예를들어 제 2 필름 수단은 제 2 필름 수단이 제 1 필름 수단과 기저벽 사이의 중간, 예를들어 깊이의 50% 미만 또는 아래쪽으로 깊이의 50% 이상이 되도록 테와 기저벽 사이의 스커트 벽 중간에 연결될 수 있다. 세번째 구체예에서, 제 1 필름 수단은 제 2 필름 수단에 대해서 실질적으로 평면상이거나, 블리스터 볼록부 형태일 수 있다. 스커트 벽은 추가로 제 1 및/또는 제 2 필름 수단을 수용하기 위한 레지 (ledge)를 포함할 수 있다. 예를들어, 만일 제 2 필름 수단이 제 1 필름 수단과 기저벽 사이의 스커트 벽 중간에 연결된다면, 레지는 제 1 필름 수단과 테와 기저벽 사이의 중간에 제공될 수 있다.
네번째 구체예에서는 구개부를 갖는 제 1 공동을 포함하는 제 1 본체 및 구개부를 갖는 제 2 공동을 포함하는 제 2 본체가 제공되며, 이들 본체는 각각의 구개부의 각각의 테 주위에서 서로에 연결되며, 필름 수단은 제 1 공동을 제 2 공동으로부터 분리시킨다. 적합하게는, 제 1 및 제 2 본체는 구개부-대-구개부의 방식으로, 즉 하나의 구개부는 상방향으로 향하고 다른 것은 하방향으로 향하도록 배열될 수 있다. 단일 필름 수단이 두개의 구개부 모두를 밀폐시킬 수 있거나, 각각의 구개부가 각각의 필름 수단에 의해서 밀폐될 수도 있다. 적합하게는 각각의 공동은 전술한 바와 같은 약물 물질을 함유한다. 한가지 구체예에서, 필름 수단 및 하나의 본체는 지연된 방출을 일으키는 물질을 함유할 수 있고, 다른 본체는 즉시 방출을 일으키는 물질을 함유할 수 있다. 이것과 같은 구체예는 변형된 방출 특성을 갖는 투약형을 제공한다.
이러한 네번째 구체예의 투약형은 제 1 공동을 규정하며, 제 1 구개부 및 반대편의 밀폐된 말단을 갖는 제 1 캅셀 외피, 예를들어 실질적으로 원통형의 캅셀 외피를 포함하는 제 1 본체를 포함할 수 있으며, 제 2 본체는 제 1 구개부를 위한 밀폐부 (closure)를 포함할 수 있으며, 제 2 본체는 제 2 본체가 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 1 본체의 밀폐된 말단 쪽으로 향하는 제 2 구개부를 갖는 제 2 공동을 규정할 수 있고, 제 2 구개부는 필름 수단이 제 1 및 제 2 공동 사이에 존재하도록 필름 수단에 의해서 밀폐된다. 제 2 본체는 제 1 구개부 내에 플러그 (plug)와 소켓 (socket)의 관계로 조립시킬 수 있다.
이러한 제 2 본체는 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나의 제 2 공동을 포함할 수 있다.
이러한 투약형은 추가로, 추가의 공동을 규정하며, 추가의 구개부 및 반대편의 밀폐된 말단을 갖는 제 2 캅셀 외피, 예를들어 실질적으로 원통형의 캅셀 외피를 포함할 수 있으며, 제 2 본체는 또한 이러한 제 2 캅셀 외피의 추가의 구개부를 위한 밀폐부를 포함할 수 있다. 제 2 본체는 추가의 구개부 내에 플러그와 소켓의 관계로 조립시킬 수 있다.
예를들어, 제 2 본체는 제 2 본체가 제 1 캅셀 외피를 위한 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 1 캅셀 외피의 밀폐된 말단을 향하는 제 1 표면, 및 제 2 본체가 제 1 캅셀 외피를 위한 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 2 캅셀 외피의 밀폐된 말단을 향하는 반대편 표면을 가질 수 있다.
따라서, 이러한 네번째 구체예의 투약형은 제 1 공동을 규정하며 제 1 구개부를 갖는 제 1 캅셀 외피; 제 1 구개부 내에 플러그와 소켓의 관계로 조립되며, 제 2 본체가 제 1 구개부 내에 그렇게 조립되는 경우에 필름 수단이 제 1 및 제 2 공동 사이에 존재하도록 그 안에 필름 수단에 의해서 밀폐되는 제 2 구개부를 갖는 제 2 공동을 갖는 제 2 본체; 및 추가의 공동을 규정하며, 그안으로 제 2 본체가 플러그와 소켓의 관계로 조립되는 추가의 구개부를 갖는 추가의 캅셀 외피의 선형 배열을 포함할 수 있다.
일반적으로, 이러한 제 1 및 추가의 캅셀 외피의 벽은 0.2-1.0 ㎜, 바람직하게는 0.3-0.5 ㎜의 벽 두께를 가질 수 있다.
적합하게는, 이러한 제 1 및 제 2 캅셀 외피는 그들의 구개부에서보다 그들의 밀폐된 말단에서 더 좁도록 약간 점감되어 제조 중에 주형으로부터의 제거를 돕게 할 수 있다. 적합하게는, 제 1 및 제 2 캅셀 외피의 구개부는 테에 의해서 경계가 지어질 수 있으며, 제 2 본체는 이들 제 1 및/또는 제 2 구개부 중의 하나 또는 둘다와 플러그-및-소켓 관계로 맞물릴 수 있다. 적합하게는, 제 2 본체는 예를들어 초음파 용접을 사용하여, 캅셀 외피(들)의 구개부(들)에서 밀폐부로서 적절한 위치에 부착, 예를들어 용접될 수 있다. 예를들어, 투약형은 WO 01/08666의 도 6A-6C 및 관련된 설명에 기술된 것과 일반적으로 유사한 구조를 가질 수 있으며, 제 2 본체는 두개의 캅셀 외피 사이에 "링커"를 포함한다. 적합하게는, 제 2 구개부는 테에 의해서 경계가 지어질 수 있으며, 필름 수단은 예를들어, 초음파 용접을 사용하여 제 2 구개부 주위에서 적절한 위치에 부착, 예를들어 용접될 수 있다.
이들 네번째 구체예의 마지막으로 기술된 투약형에서 캅셀 외피는 즉시 또는 지연/박동성 방출 중합체로 제조될 수 있다. 두개의 캅셀 외피가 존재하는 경우에, 이들은 둘다 즉시 방출형일 수 있거나, 둘다 지연/박동성 방출형일 수 있거나, 하나는 즉시 방출형이고 다른 하나는 지연 방출형일 수 있다. 제 2 구개부를 밀폐시키는 필름 수단은 즉시 또는 지연/박동성 방출 중합체일 수 있다. 예를들어, 제 1 및 추가의 캅셀 외피 및 필름 수단은 즉시 방출형 중합체를 포함할 수 있으며, 제 1 및 제 2 공동은 즉시 방출을 목적으로 하지만 방출될 때까지는 최상으로 별도로 유지되는 각각의 약물 물질을 봉입시킬 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 목적하는 형상의 투약형을 제공할 수 있다. 예를들어, 투약형은 종방향 축을 가로 질러서 원형, 난형 또는 편원형을 갖는 형상, 및 그들의 적어도 일부분에 걸쳐서 평행이거나 점감된 벽, 예를들어 순원뿔, 즉 직선의 측벽을 갖는 원뿔 및 곡선으로 된 측벽을 갖는 원뿔 둘다를 포함하는 원뿔형으로 점감된 측벽을 갖는 형상을 포함하여 실질적으로 원통형일 수 있다. 종방향 축을 가로 지르는 단면에서 볼때 실질적으로 신장되거나 원형이지만, 그들의 단면을 가로 지르는 치수에 비해서 그들의 종방향이 더 짧은 투약형은 각각 캅셀제 또는 정제와 유사할 수 있다. 정제와 유사한 투약형이 바람직하며, 예를들어 종방향으로 편평한 원통형, 평평한 편구형 또는 평평한 타원형이다.
본 발명의 필름 수단은 다수의 방법으로, 예를들어 열 용융 압출 (hot-melt extrusion), 용매 주조 (solvent casting), 또는 사출 성형 방법에 의해서 각각 연속적 시트 (sheet)/층, 또는 일련의 별개의 필름 부품들을 제조함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 필름 수단은 상응하는 본체를 조립하기 위한 크기로 절단될 수 있는 시트/층의 형태이다. 필름 수단은 또한, 상이한 중합체 필름을 결합시켜 단일층 필름에 비해서 증가된 작용성을 갖는 샌드위치-형태 층이 생성된 필름 수단의 다중-적층된 구조를 형성하도록 결합될 수도 있다. 적합하게는, 필름 수단의 두께는 20-300 미크론, 바람직하게는 25-100 미크론의 범위이다.
본 발명에 따르는 본체는 본체가 정밀하게 만들어지도록 할 수 있는 사출 성형 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적합한 사출 성형의 기술은 예를들어, 소형 플라스틱 부품의 제조의 기술분야로부터 공지되어 있다. 문헌 (Cuff. G and Raouf. F, Pharmaceutical Technology, June 1998, p96-106)에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 본체 부분을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 성형 방법, 예를들어 사출 성형, 또는 투약형의 본체 부분이 주형 공동 내에서 만들어지는 분말압축방법을 제공한다. 바람직하게는, 성형 방법은 핫런너 (hot runner) 방법이다. 본 발명은 또한, 성형 방법에서 사용하기에 적합한 주형 또는 다이 (die)를 제공한다. 이러한 주형 또는 다이는 본체의 형상에 상응하는 주형 공동을 가질 수 있다. 주형은 스파크-부식 (spark-erosion)과 같은 공지의 금속 조판 방법 (engraving process)에 의해서 제조될 수 있으며, 일반적으로는 약제학적으로 허용되는 금속, 예를들어 정제 압축 다이에서 사용하기 위한 공지된 형태의 강철 (steel)로 제조된 주형을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조립된 투약형에서 투약형의 요소 부품, 즉 필름 수단 및 본체는 예를들어, 열용접, 초음파 용접, 유도용접 또는 접착용접 (예를들어 UV 경화성 접착제와 같은 경화성 접착제)과 같은 용접에 의해서 함께 연결될 수 있다. 열용접은 예를들어, 필름 수단과 본체를 인접하게 접촉하도록 유도하고, 필름 수단과 본체가 접촉하는 영역에 예를들어 레이저빔 (laser beam) 또는 뜨거운 가스, 예를들어 질소의 파인젯트 (fine jet)를 향하게 함으로써 생성된 국재화된 열을 적용함으로써 수행될 수 있다. 열, 유도 및 초음파 용접시에는 접촉하고 있는 투약형의 인접한 부분들의 물질이 함께 국재화된 융합을 일으키고, 이어서 물질들을 고화시키면 인접한 부분들 사이에서 결합이 형성된다. 접착용접은 투약형이 조립된 경우에 다른 부분과 접촉하게 되는 투약형의 적어도 한 부분에 접착제를 적용한 다음에 접착제의 경화를 야기시키거나 경화하도록 함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다요소 투약형은 특히 초음파 용접을 사용하여 제작하는데 적합하다. 초음파 용접은 물질과의 접합이 필요한 부위에서 고주파 소리 에너지를 사용하여 열가소성 물질을 연화시키거나 용융시키는 것을 포함하는 공지의 기술이다. 초음파 용접의 일반적인 설명은 예를들어, 문헌 ("Ultrasonic Welding of Thermoplastics", TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB (1997))에서 볼 수 있다. 접합되는 부분들을 함께 가압 하에서 유지시킨 다음에, 통상적으로 20-40 kHz의 주파수에서 초음파 진동에 적용한다. 접합 부위에 열을 발생시키는 실제 메카니즘이 잘 이해되는 것은 아니다. 초음파 용접기계는 전력공급부 (power supply), 조절 시스템 (control system), 용접헤드 (welding head), 용접할 부분들을 유지시키는 고정장치 (fixturing), 및 필요한 압력을 적용하는 시스템인 다섯개의 주요 요소들을 포함한다. 전력공급부는 전기를 고주파 전력으로 전환하며, 이 전력은 예를들어 본선 공급부 (mains supply)로부터 전기적 에너지를 기계적, 즉 초음파 에너지로 전환시키는 변환기 (transducer), 예를들어 압전기 변환기를 구동시킨다. 변환기와 용접될 부분들 사이에는 초음파 파동을 증폭(부스터 호른 (booster horn))시키고, 클램핑 압력을 전파하고, 소리 에너지를 용접될 부분 (소노트로드 (sonotrode) 또는 용접 호른)에 송달하는 작용을 하는, 통상적으로 금속성인 요소인 부스터와 호른 시스템을 위치시킨다. 성공적인 초음파 용접을 위해서는 용접될 부분들의 조심스러운 디자인 및 용접장치 조립이 중요하다. 구개부의 테는 초음파 용접의 형성이 용이하도록 프로필을 형성할 수 있다.
밀폐시키는 테에 대한 필름 수단의 용접을 용이하게 하는 적합한 크기 및 프로필로 공동의 구개부를 어떻게 제조할 수 있는지는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 구개부의 테에 대한 필름 수단의 초음파 용접을 용이하게 하는 구개부의 테의 한가지 적합한 프로필은 공동의 깊이 방향에 대해 일반적으로 수직인 상방향으로 향하는 일반적으로 편평한 표면의 형태의 테를 포함할 수 있다. 임의로, 이러한 표면은 커브 에지 (kerb edge), 예를들어 테의 바깥 둘레 주위에 상방향으로 연장된 작은 벽에 의해서 경계가 지어질 수 있다. 필름 수단은 이러한 표면의 상부에 필름의 한면이 이 표면과 접촉하도록 배치될 수 있으며, 필름의 반대면 상에서 필름 수단에 초음파 호른을 적용함으로써 용접이 형성될 수 있다. 표면 상에는 용접에 대한 호른의 적용시에 붕괴할 수 있는 하나 또는 그 이상의 상향으로 연장된 작은 리지 (ridge)가 존재할 수도 있다. 또한, 또는 다르게, 테는 필름 수단, 예를들어, 그의 에지가 조립될 수 있는 그루브 (groove)와 같은 함몰부 (concavity)를 그 안에 가질 수 있다. 다르게, 테는 편평할 수 있으며, 초음파 호른은 두개의 요소의 용접이 이루어지도록 특정한 점 또는 점들에 소리 에너지를 집중시키기 위해서 필름 상에서 작용하는 표면 상에 하나 또는 그 이상의 상향으로 연장된 작은 리지를 가질 수 있다. 용접을 형성시키고, 필름 수단을 구개부 및 그의 테에 상응하는 적합한 크기 및 형상으로 절단하는 두가지를 모두 할 수 있는 초음파 호른을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 투약형의 필름 수단 및 본체는 목적하는 방출 프로필을 획득하는 특정한 물리-화학적 특징을 갖는 물질로 제조된다. 필름 수단과 본체는 신속 용해, 즉시 용해 및/또는 변형된 용해, 예를들어 지연된 용해를 제공하여 지속적이거나 박동성인 방출 특성, 및 이들의 조합을 부여하도록 디자인된 물질을 포함할 수 있다. 예를들어, 본 발명에 따르는 구체예, 예를들어 본 명세서에 기술된 첫번째 구체예에서 제 1 필름 수단은 신속 또는 즉시 용해를 제공하도록 디자인될 수 있으며, 제 2 필름 수단은 지속적이거나 박동성인 방출 특성과 같은 변형된 용해를 제공할 수 있다. 제 1 구체예의 대체되는 배열에서 제 1 필름 수단은 신속 또는 즉시 용해를 제공하도록 디자인될 수 있으며, 본체는 변형된 용해를 제공하도록 디자인될 수 있다. 제 2 구체예의 변형과 같은 대체되는 구체예에서, 필름 수단은 변형된 용해를 제공하도록 디자인될 수 있으며, 예를들어 약화된 부분의 부근에서 본체는 신속 또는 즉시 용해를 제공할 수 있다.
목적하는 방출 프로필의 제공을 위한 적합한 물질에는 사출 성형되어 캅셀 외피 또는 링커와 같은 본체를 형성할 수 있으며, 또한 얇은 필름으로 제조되어 투약형의 필름 수단을 제공할 수도 있는 약제학적으로 허용되는 중합체 및 그의 블렌드가 포함된다. 투약형의 요소 부분, 예를들어 본체 및 필름 수단이 예를들어, 초음파 용접에 의해서 함께 용접된다면, 용접시킬 각각의 부분을 위해서 용접 형성을 촉진시키는데 적합한 중합체 또는 그의 블렌드가 선택된다. 예를들어, 이러한 요소들 각각의 중합체를 통상의 중합체와 블렌딩하여 이것을 용이하게 할 수도 있다.
본 발명에서의 목적에 따라, 다요소 투약형으로 사출 성형하거나 필름-형성하고, 약제학적 적용시에 사용하는데 적합한 중합체의 대표적인 예로는 폴리(에틸렌) 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG와 PEO의 혼합물, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트, 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈), 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC), 예를들어 상품명 클루셀 (Klucel)로 판매되는 것, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 비결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 전분 및 하이드록시에틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 그의 유도체, 천연 중합체 (예를들어, 풀루란 (pullulan)과 같은 폴리사카라이드, 카라게난, 크산탄, 키토산 또는 아가 고무), 폴리아크릴레이트 및 폴리 (메트)아크릴레이트, 및 로엠 파르마 (Roehm Pharma)로부터 입수할 수 있는 중합체의 유드라짓 (Eudragit) 부류와 같은 그의 유도체, 폴리(알파-하이드록시 산) 및 폴리(카프로락톤)과 같은 그의 공중합체, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리글리콜화 글리세라이드 (예를들어, 겔루시어 (Gelucire(R)) 44/14, 겔루시어 50/02, 겔루시어 50/13 및 겔루시어 53/10), 카복시비닐 중합체 (예를들어, 카보폴 (Carbopols)), 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를들어, 폴록사머 188 (Poloxamer 188™)); 및 이들의 배합물 또는 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명에서 사용하기에 잠재적으로 적합한 것은 중합체 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르), 및 폴리안하이드라이드, 및 이들의 배합물 또는 혼합물이다.
추가로, 히알우론산, 알기네이트, 카라게난, 콜라겐, 젤라틴 및 알부멘도 또한 단독으로 또는 또 다른 중합체성 블렌드와 함께 본 발명에서 사출 성형하는데 적합할 수 있다. 중합체의 궁극적인 선택은, 세계의 규제기관 (regulatory agency)에 의해서 미리 인정되지 않았다면 일반적으로 안전하다고 입증된 것으로 인정된 것 (GRSA)의 카테고리 내에서 이루어지는 것으로 인식된다.
본 발명에서 사용하기에 특히 적합한 중합체는 소화관 내의 규정된 위치 또는 부분에서 우선적으로 용해하거나 붕해하는 것이다.
예를들어, 중합체는 상부 소화관 또는 위의 환경에서 용해하거나 붕해할 수 있으며, 따라서 예를들어, 경구투여한 후의 약 1시간 이내에, 예를들어 약 30분 이내에 용해하거나 붕해하는 "즉시" 방출 중합체로 불리울 수 있다. 예를들어, 중합체는 하부 소화관, 예를들어 장의 환경에서 용해하거나 붕해할 수 있으며, 따라서 예를들어, 중합체가 장에 도달할 때까지 그 안에 함유된 약제를 실질적으로 방출하지 않는 "지연된" 또는 "박동성" 방출 중합체로 불리울 수 있다. 이러한 중합체에는 장액 내에서 가용성인 공지의 아크릴산 및/또는 메타크릴산-기재 중합체, 예를들어, 독일의 로엠 게엠베하 (Roehm GmbH)에 의해서 제조된 유드라짓 계열의 중합체가 포함된다. 유드라짓 중합체의 예로는 유드라짓 E, 예를들어 산성 환경, 예를들어 pH 5 이하의 환경, 예를들어 위의 산성 환경에서 우선적으로 용해하는 유드라짓 E100, 또는 더 알칼리성인 pH 환경, 예를들어 장의 환경에서 우선적으로 용해하는, 유드라짓 L, 예를들어 유드라짓 L100 및/또는 유드라짓 S와 같은 장용성 중합체가 포함된다. 적합하게는, 중합체 유드라짓 4135F는 단지 pH 7 초과에서만, 예를들어 결장 내에서 용해하며, 따라서 지연 방출 또는 박동성 방출 요소로 제제화하는데 적합하다. 그러나, 이러한 중합체는 이하에서 언급하는 바와 같이 pH-비의존적이 되도록 제제화될 수 있다. 그밖의 다른 적합한 중합체에는 또한, 소화관 내에서 불용성이지만 조절된 속도로, 예를들어 예정된 속도로 수화하는 중합체, 예를들어 유드라짓 RL, 예를들어 유드라짓 RL 100 및/또는 유드라짓 RS, 예를들어 유드라짓 R100 및/또는 유드라짓 중합체의 블렌드가 포함된다.
유드라짓 4135F, 유드라짓 E100 및 유드라짓 L100과 같은 유드라짓 중합체, 즉 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체가 본 발명에 따르는 투약형의 요소 부분, 즉 본체, 필름 수단, 캅셀 외피 및/또는 링커 중의 하나 또는 그 이상을 형성시키는데 사용하는데 바람직한 중합체로서 포함된다. US 5,705,189에 기술된 특정한 중합체로 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 적합하게는 10:25:65의 비로 된 공중합체인 에멀젼 (Emulsion) E2 (칼럼 6, 10행)가 본 발명에서 사용하기에 적합한 중합체이다 (WO 01/43935 및 WO 01/39751 (둘다 Roehm의 이름으로 됨)에 기술된 중합체와 같음). 이러한 비의 성분들은 또는 유드라짓 4135F로도 공지되어 있으며, 유드라짓 FS30D로부터 수득된 고체 생성물이고, 상기 언급한 바와 같이 독일의 로엠 파르마로부터 입수할 수 있다.
유드라짓 E100은 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-공중합체 (1:2:1)를 포함하고, 일반적으로 2:1:1 비의 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기재로 하며, 약 150,000의 평균분자량을 갖는 공중합체이다. 이것은 건조 물질에서 20.8% 이상, 25.5% 이하의 디메틸아미노에틸 기를 함유한다. 유드라짓 L100은 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)를 1:1의 비로 함유한다.
적합하게는, 지연 방출 또는 박동성 방출 본체, 필름 수단, 캅셀 외피 또는 링커는 유드라짓 4135F를 기재로 하는 블렌드, 또는 유드라짓 L100을 기재로 하는 블렌드로 이루어진다. 적합하게는, 즉시 방출성 본체, 필름 수단, 캅셀 외피 또는 링커는 유드라짓 E100, RL100, RS100, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 또는 이들을 기재로 하는 블렌드로 이루어진다. 어떠한 필름 수단/본체 조합에서나 사용하기에 바람직한 중합체의 배합물은 즉시 방출을 위해서는 유드라짓 E100 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 및 지연 또는 박동성 방출을 위해서는 유드라짓 E4135F 및/또는 유드라짓 L100으로 이루어진다.
지연 방출 또는 박동성 방출 중합체가 유드라짓 4135F를 포함하는 경우에, 이 중합체는 적합하게는 사출주형으로부터 쉽게 유리되는 양질의 비틀림이 없는 성형된 요소를 수득하도록 적어도 하나의 윤활제 및 적어도 하나의 용해변형제와 블렌딩한다. 적합한 용해변형제, 윤활제 및 그밖의 다른 임의의 추가 첨가제 또는 부형제의 예는 이하에 제시된다. 적합하게는, 유드라짓 4135F는 약 20 내지 약 90% w/w, 바람직하게는 약 50 내지 90% w/w의 양으로 사용되며, 용해변형제는 약 2.5 내지 약 30% w/w의 양으로 사용되고, 윤활제는 약 5 내지 약 30% w/w의 양으로 사용된다. 적합한 중합체 블렌드는 중합체, 예를들어 유드라짓 4135F 약 78% w/w, 윤활제, 예를들어 스테아릴 알콜 약 12% w/w, 및 용해변형제, 예를들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 약 10% w/w를 함유한다. 4135F를 기재로 하는 적합한 블렌드는 예를들어, WO 02/060384에 기술되어 있으며, 이 블렌드는 본 발명에 참고로 포함된다.
지연 방출 또는 박동성 방출 중합체가 유드라짓 L100로 이루어진 경우에, 중합체는 바람직하게는 적어도 하나의 윤활제 및 적어도 하나의 가소제와 블렌딩한다. 적합하게는, 중합체는 약 40 내지 약 70% w/w의 양으로 사용되며, 윤활제는 약 2 내지 약 10%의 양으로 사용되고, 가소제는 약 20 내지 약 50% w/w의 양으로 사용된다. 적합한 중합체 블렌드는 윤활제, 예를들어 글리세릴 모노스테아레이트 약 5%, 가소제, 예를들어 트리에틸 시트레이트 약 40% 및 100% w/w까지의 유드라짓 L100을 함유한다.
다르게, 지연 방출 중합체는 PVA 및 PEG를 포함하는 그래프트 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 중합체의 시판품으로 이용할 수 있는 한가지 형태는 75% PVA 및 25% PEG를 함유하며, 상품명 콜리코트 (Kollicoat) IR로 입수할 수 있다.
즉시 방출성 중합체가 유드라짓 E100을 포함하는 경우에, 중합체는 그 자체로 또는 블렌드로서 사용될 수 있다. 적합하게는, 블렌드는 하나 또는 그 이상의 용해변형제(들) 및 하나 또는 그 이상의 윤활제(들)를 포함할 수 있다. 적합하게는 중합체는 약 30 내지 약 90% w/w의 양으로 사용되고, 용해변형성 부형제는 약 0 내지 약 70% w/w, 예를들어 5 내지 70% w/w의 범위의 양으로 사용되며, 윤활제는 약 30% w/w 이하의 양으로 사용된다. 바람직하게는, 중합체성 블렌드는 추가로 0% 내지 약 5%의 범위의 가소제 및 0 내지 30% w/w의 범위의 가공보조제를 포함한다. 적합한 중합체 블렌드는 중합체, 예를들어 유드라짓 E100 약 53%, 윤활제, 예를들어 스테아릴 알콜 약 12%, 가공보조제, 예를들어 폴리에틸렌 옥사이드 약 20%, 강화보조제 (strengthening aid), 예를들어 탈크 약 10% 및 코-포비돈 (co-povidone) 약 5%를 포함한다. 적합한 블렌드는 예를들어, WO 02/060385에 기술되어 있으며, 그의 블렌드는 본 발명에 참고로 포함된다.
즉시 방출 중합체는 하이드록시에틸 셀룰로즈, 저분자량 하이드록시프로필셀룰로즈 및/또는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 또한, 두개 또는 그 이상의 중합체를 함께 사용하여 목적하는 특성을 갖는 블렌드를 형성시킬 수 있다. 예를들어, 이것은 WO 02/060384로부터 공지되어 있으며, 성분들의 신규한 블렌딩은 pH 의존성인 유드라짓 4135F와 같은 폴리(메타크릴레이트)가 이러한 특징과는 무관하게 만드는 능력을 갖는다. 적합한 즉시 방출 또는 박동성 방출 블렌드는 약 20-80% w/w의 양으로 하나 또는 그 이상의 셀룰로즈 유도체, 예를들어 클루셀, 예를들어 각각 약 80000 및 약 140000의 분자량을 기지며 각각 약 32%의 양으로 존재하는 클루셀 EF 및 클루셀 JF로 시판품을 이용할 수 있는 다양한 분자량의 하이드록시프로필셀룰로즈 유도체, 5-30%의 윤활제, 예를들어 스테아릴 알콜 약 12% w/w 및 20-90% w/w의 중합체, 예를들어 약 23%의 유드라짓 4135F를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 블렌드는 본 발명에 따라 캅셀 외피에 사용된다. 상술한 바와 같은 유드라짓 4135F를 기재로 하는 지연 방출 요소에 용접시킨 경우에, 이러한 용접은 수화 시에 차등 팽윤의 결과로 분리될 수 있다.
상기 언급된 즉시 방출 중합체의 20-300 미크론 두께의 필름은 소화관의 환경에서 5분 미만에 용해할 수 있는 것으로 확인되었다. 그러나, 하나 또는 그 이상의 이러한 즉시 방출 중합체를 기재로 하는 중합체를 유드라짓 중합체를 함유하는 중합체 또는 중합체 블렌드와 같은 상이한 중합체로 제조된 본체에 예를들어, 초음파에 의해서, 용접시키는 경우에, 필름의 중합체는 이것이 용접될 본체 내에 포함된 중합체와 블렌딩시키는 것이 바람직하다.
전술한 중합체-기재 본체/필름 수단 배합물, 및 캅셀 외피/링커 배합물이 본 발명에 따르는 어느 하나의 투약형에서 사용될 수 있다. 예를들어, 첫번째 구체예에 따르는 투약형은 유드라짓 4135F를 포함하는 본체 및 유드라짓 E100 및/또는 유드라짓 L100을 포함하는 필름 수단을 포함할 수 있다. 예를들어, 본체는 유드라짓 4135F를 포함할 수 있으며, 제 1 및 제 2 필름 수단은 각각 유드라짓 E100 또는 유드라짓 L100을 포함할 수 있거나, 또는 다르게 제 1 필름 수단은 유드라짓 E100을 포함할 수 있으며, 제 2 필름 수단은 유드라짓 L100을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 용해변형성 부형제에는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를들어 엑스플로탑 (Explotab), 교차결합된 PVP, 예를들어 콜리돈 (Kollidon)-CL, 코포비돈, 예를들어 콜리돈 VA 64 또는 전분, 예를들어 전분 1500과 같은 붕해제; 폴리비닐피롤디돈 (PVP, 포비돈으로도 또한 알려져 있음), 예를들어 ISP-플라스돈 또는 BASF-콜리돈 및 주로 더 낮은 K값을 갖는 등급, 예를들어 K-15, K25 및 K-30과 같은 팽윤제; 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 유도체; 저분자량 용질, 예를들어 만니톨, 락토즈 및 전분과 같은 심지제 (wicking agent); 염화나트륨 (일반적으로 5-10%)과 같은 무기염류가 포함된다. 적합한 윤활제 또는 활주제에는 스테아릴 알콜, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS), 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 무정형 규산, 흄드 실리카 및 이들의 배합물이 포함된다. 적합한 가소제에는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 디에틸 프탈레이트, 비닐 피롤리돈 글리콜 트리아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 또는 피마자유, 및 이들의 배합물 또는 혼합물이 포함된다. 중합체의 선택은 어떤 가소제가 사용하기에 적합한지를 결정할 수 있을 것이며, 이것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 예를들어, 트리아세틴은 약 5%의 레벨에서 E100 또는 4135F와 함께 사용하기에 바람직하지 않지만, 유드라짓 RS 또는 RL, 또는 PVA와 함께 사용하기에는 적합할 수 있다.
본 발명의 투약형은 예를들어, 그의 방출 특성에 영향을 미치고/미치거나, 다른 식으로는 파쇄성인 필름 수단을 보호하고/하거나, 투약형의 외관을 변형시키는 오파드라이 (Opadry) 필름 코팅시스템과 같은 중합체 코팅에 의해서 완전히 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅은 위 또는 장의 pH와 같은 규정된 pH의 환경에서 용해하거나, 다른 식으로는 파괴되는 지연 또는 박동성 방출 중합체, 예를들어 상기 언급한 유드라짓 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 중합체의 대표적인 것은 장 내에서 용해하는 장용성 중합체 유드라짓 L30D 5S이다. 예를들어, 상술한 바와 같은 즉시-방출 중합체로 제조된 캅셀 외피를 이러한 코팅으로 코팅할 수 있다. 방법은 이러한 코팅을 기질에 적용하기 위한 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 이것은 투약형의 요소에 적용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 코팅을 적용하는 대표적인 방법은 기질을 그 안에 함유된 약물 물질에 해로울 수 있는 상승된 온도로 가열하는 것을 포함하기 때문에, 이러한 코팅은 약물 물질로 충전하기 전에 투약형의 요소, 예를들어 제 1 또는 제 2 본체, 캅셀 외피 등에 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
투약형은 특히 하나 또는 그 이상의 약물 물질을 함유하는, 예를들어 약물 물질의 배합물을 함유하는 경구 투약형을 제공하는데 적합하다. 하나 초과의 공동이 존재하는 경우에, 각각의 공동은 환자의 위장계 내에 투여 또는 배치한 후에 동일한 시간 또는 상이한 속도 또는 시간에 방출될 수 있는 동일 또는 상이한 약물 물질을 함유할 수 있다. 추가로 또는 다르게, 두개 또는 그 이상의 공동 각각은 환자에게 투여하기 전에 서로 접촉하는데 부적합한 개개 요소를 함유할 수 있다. 유리하게는, 본 발명은 특정한 투여 요건에 맞추어진 투약형을 제공하도록 가변적인 약물 함량 및/또는 약물 방출 특성을 갖는 투약형을 제공한다. 공동(들) 내에 함유된 약물 물질(들)은 어떤 적합한 형태, 예를들어 분말, 펠릿, 과립, 반고체 또는 액체의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명의 투약형은 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 두개의 공동을 포함하는 투약형을 제조하는 대표적인 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
1. 예를들어, 적합한 중합체를 사출 성형시키고, 예를들어 열-용융 압출에 의해서 필름 수단을 형성시킴으로써 본체를 형성시킨다.
2. 임의로, 중합체 코팅을 본체에 적용한다.
3. 제 1 또는 제 2 공동을 약물 물질로 충전시킨다.
4. 이렇게 충전된 공동을 필름 수단으로 밀폐시킨다.
5. 제 2 또는 제 1 공동을 동일하거나 상이한 약물 물질로 충전시킨다.
6. 이렇게 충전된 공동을 밀폐시킨다.
투약형이 두개의 반대로 향하는, 즉 상향 및 하향으로 향하는 구개부를 갖는 본체를 포함하는 경우에는, 상향으로 향하는 공동 상에서 단계 3 및 4를 수행한 다음에, 본체를 뒤집어서 다른 공동이 상향으로 향하게 한 다음에 단계 5 및 6을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 대체되는 관점에서는 또한, 본 발명의 요소 부분, 예를들어 본 발명에 따르는 투약형에서 사용하기 위한 것으로 구개부를 갖는 적어도 하나의 공동을 포함하고, 중합체 필름을 연결시키는데 적합한 본체가 제공된다.
상기 언급된 투약형의 상세한 설명은 본 발명의 투약형 및 그의 요소의 종방향 평면도 및 수직도면을 나타내는 도 1-12를 참고로 하여 이하에 기술된다.
도 1을 참고로 하여, 투약형은 각각 제 1 및 제 2 구개부 (14) 및 (15)를 갖는 제 1 공동 12 및 제 2 공동 (13)을 포함하며 종단면에서 'H'-형상을 나타내는 본체 (11)을 갖는 것으로 표시된다. 본체 (11)은 사출 성형에 의해서 지연 용해 중합체로 제조된다. 제 1 및 제 2 구개부 (14) 및 (15)는 구개부 (14, 15)의 각각의 테 (18, 19)에 대해 초음파 용접에 의해서 연결된 제 1 및 제 2 필름 수단 (16) 및 (17) 각각에 의해서 밀폐된다. 제 1 및 제 2 필름 수단 (16) 및 (17)은 각각의 제 1 및 제 2 공동에 대하여 블리스터 볼록부를 형성한다. 제 1 필름 수단 (16)은 투약형에 대해 지연 방출 특성을 부여하는 물질, 예를들어 유드라짓 4135F를 포함할 수 있는 반면에, 제 2 필름 수단 (17)은 즉시 방출을 부여하는 물질, 예를들어 유드라짓 E100을 포함할 수 있다. 본체는 기저벽 (110), 및 기저벽 (110)으로부터 각각 상형 및 하향으로 연장되어 공동 (12, 13)을 규정하는 스커트 벽 (111, 112)를 포함한다. 공동 (12) 및 (13)은 약물 물질 (도시되지 않음) 및, 필요에 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다.
도 2를 참고로 하면, 투약형은 상부 표면 (23)으로부터 연장되어 제 1 및 제 2 구개부 (28) 및 (29)를 규정하는 공통적인 테에서 종결되는 스커트 벽 (26)에 의해서 규정되는 제 1 및 제 2 공동 (24) 및 (25)를 갖는 상부 표면 (23)을 갖는 기저벽 (22)를 가지며, 일반적으로 단면이 'w' 형상인 본체 (21)을 포함하는 것으로 표시된다. 일반적으로 평면인 제 1 및 제 2 필름 수단 (210) 및 (221)은 제 1 및 제 2 구개부 (28) 및 (29)를 밀봉시킨다. 제 1 및 제 2 공동 (24) 및 (25)는 기저벽 (22)를 가로지르는 분할벽 (212)에 의해서 서로 분할된다. 제 1 및 제 2 필름 수단 (210) 및 (211)은 즉시 방출을 부여하는 물질을 포함할 수 있으며, 본체는 지연 방출을 부여하는 물질을 포함할 수 있다. 단일의 공통 필름 (210, 211)은 구개부 (28, 29) 둘다를 밀폐시킬 수 있다.
도 2A를 참고로 하면, 도 2의 투약형의 변형이 도시되어 있으며, 상응하는 부분들은 상응하게 번호를 매긴다. 제 2 본체 (213)은 제 1 본체 (21)에 연결된다.
도 3을 참고로 하여, 투약형은 기저벽 (22)가 기저벽 (22)의 얇아진 부분의 형태로 약화된 부분 (31)을 포함하는 도 2의 투약형의 변형체로 표시된다. 약화된 부분 (31)은 즉시 방출 물질을 포함할 수 있고, 필름 수단 (210) 및 (211)은 지연 방출 물질을 포함할 수 있다.
도 4는 필름 수단이 없이 평면도로 도 2 및 도 3의 투약형을 나타낸 것이다. 얇아진 부분 (31)의 형상 및 위치도 또한 점선으로 나타내었다.
도 5를 참고로 하면, 제 1 공동 (52)를 가지며, 단면에서 일반적으로 'U'-단면 형상을 갖는 본체 (51)을 포함하는 투약형이 기술된다. 제 1 필름 수단 (53)은 본체 (51)의 기저벽 (56)으로부터 상향으로 연장되는 스커트 벽 (55)의 테 (54)에서 제 1 공동 (52)를 밀폐시킨다. 제 1 필름 수단 (53) 위에 위치하는 제 2 필름 수단 (57)은 제 2 공동 (58)을 규정한다. 공동 (52) 및 (58)은 둘다 약물 물질을 함유한다 (도시되지 않음). 제 1 필름 수단 (53)은 실질적으로 평면인 기저벽 (56)에 대해서 평면상 또는 오목한 블리스터를 형성할 수 있다. 제 2 필름 수단 (57)은 실질적으로 평면인 기저벽 (56)에 대하여 평면상 또는 오목한 블리스터 (도시되지 않음)를 형성할 수 있다. 제 2 필름 수단 (57)은 제 1 필름 수단 (53)의 상부에 그와 접촉한 상태로 위치하고, 그에 연결된다.
도 6을 참고로 하면, 도 5의 투약형의 변형체인 투약형 (60)이 도시된다. 이러한 구체예에서, 제 1 필름 수단 (61)은 제 2 필름 수단 (62)와 본체 (64)의 기저벽 (63) 사이에 위치한다. 본체 (64)는 스커트 벽 (66)으로부터 내부로 연장되며, 제 1 필름 수단 61과 본체 (64) 사이의 연결점을 지지하고 연결점을 제공하는 수단으로 작용하는 레지 (65)를 갖는다. 이에 의해서 제 1 및 제 2 공동 (67, 68)이 규정된다.
도 7을 참고로 하면, 구개부 (73)을 갖는 제 1 공동 (72)를 갖는 제 1 본체 (71) 및 구개부 (760을 갖는 제 2 공동 (75)를 포함하는 제 2 본체 (74)를 포함하는 투약형이 도시된다. 본체 (71, 74)는 용접부 (713)에서 제 1 및 제 2 본체 (71, 74)의 기저벽 (711, 712)로부터 각각 상향으로 및 하향으로 연장되는 스커트 벽 (79) 및 (710)의 각각의 테 (77) 및 (78) 주위에서 서로 연결된다. 필름 수단 (714)는 본체 (71)의 스커트 벽 (79)에 대한 (715)에서 용접되어 구개부 (73)을 밀폐시킨다. 각각의 공동 (72) 및 (75)는 약물 물질을 함유한다 (도시되지 않음). 제 1 본체 (71)은 즉시 방출 물질을 포함할 수 있으며, 제 2 본체 (74) 및 필름 수단 (714)는 지연 방출 물질을 포함할 수 있다.
도 8A 및 도 8B는 초음파 용접을 형성시키기에 적합한 도 1에 따르는 투약형의 테 (18)의 구조를 나타낸 것이다. 테 (18)은 작은 직립 커브 (182)에 의해서 그의 바깥 둘레에서 결합되는, 일반적으로 편평하며 상향으로 향하는 표면부분 (181)을 포함한다. 용접의 형성을 촉진시키기 위해서 편평한 표면 (181) 상에 작은 직립 리지 (도시되지 않음)가 제공될 수 있다. 필름 수단 (161)은 도 8A에 도시된 바와 같이 테 (18) 상부에 필름 물질의 시트 (161)을 배치시킨 다음에, 시트 (161) 상에 초음파 호른 (도시되지 않음)을 적용하여 시트 (161) 물질을 표면 (181)에 대해 압축하고 용접시키고, 동시에 시트 물질 (161)을 에지 (162)에서 절단함으로써 표면 (181)에 용접된다. 도 8B에 도시된 바와 같이, 필름 수단 (16)은 이렇게 하여 본체 (11)에 대해 용접에 의해서, 및 커브 (182)에 의해서 연결된다.
도 9는 도 1에 따르는 투약형의 투시도를 나타낸다.
도 10을 참고로 하여, 투약형 (100)은 종방향 단면으로 나타낸 것이다. 이 투약형은 제 1 공동 (102)를 규정하는 캅셀 외피를 포함하는 제 1 본체 (101)을 함유한다. 캅셀 외피 (101)은 실질적으로 원통형이며, 구개부 (103)과 반대편의 밀폐된 말단 (104)를 갖는다. 캅셀 외피 (101)은 약간 점감되어 그의 구개부 (103)에서 보다 그의 밀폐된 말단 (104)에서 더 좁다. 구개부 (103)은 원형 테 (105)에 의해서 경계가 지어진다.
제 1 구개부 (103)에 대한 밀폐부를 포함하는 제 2 본체 (200)이 제공된다. 제 2 본체 (200)은 일반적으로 원통형의 형상을 가지며, 일반적으로 구개부 (103)의 내부 프로필에 상응하는 플러그 부분 (202)으로 형성되며, 레지 (203)에 의해서 둘러싸인 캅셀 외피 (101)의 구개부 (103) 내에 플러그-소켓 관계로 편하게 조립될 수 있는 표면 (201)을 갖는다. 테 (105)와 플러그 부분 (202)는 둘다 WO 01/08666의 도 6A, 6B 및 6C 및 상응하는 설명에 기술된 것과 유사한 방식으로 프로필이 형성되어 WO 01/08666에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 테 (105)와 플러그 부분 (202) 및/또는 레지 (203) 사이에서 초음파 용접의 형성을 촉진시킨다.
제 2 공동 (204)는 본체 (200) 내에서 일반적으로 원통형 함몰부의 형태로 제 2 본체 (200) 내에 제공되지만, 공동 (204)는 그밖의 다른 어떤 편리한 형태라도 될 수 있다. 공동 204는 제 2 본체 (200)이 도시된 바와 같이 밀폐부로 적절하게 존재하는 경우에는 제 1 본체 (101)의 밀폐된 말단 (104) 쪽으로 향하는 제 2 구개부 (205)를 갖는다.
제 2 구개부 (205)는 도시된 구조에서 제 1 및 제 2 공동 (102, 204) 사이에 있는 필름 (206)에 의해서 밀폐된다. 구개부 (205)는 테에 의해서 경계가 지어지며, 필름 (206)은 표면 (201)과 필름 (206) 사이에서 초음파 용접에 의해서 구개부 (205)의 테 주위에 부착된다. 필름 (206)은 이러한 방식으로, 구개부 (205)의 직경보다 더 큰 직경을 갖는 고리 형상의 팁 (tip)을 가지고 공지된 기술을 사용하여, 예를들어 소노트로드(기술적 용어)를 사용하여 구개부 (205)의 테 주위에 용접될 수 있다.
사용시에, 캅셀 외피 (101) 및 필름 (206)은 즉시-방출 중합체로 제조될 수 있으며, 본체 (200)은 또한 즉시-방출 중합체로, 또는 불용성이거나, 서서히 가용성이거나, 지연/박동성 방출 중합체로 제조될 수 있다. 이러한 구조에서 제 1 및 제 2 공동 (102, 204)는 각각, 캅셀 외피 (101)과 필름 (206)이 경구 투여한 후에 파괴되는 경우에만 혼합이 일어나도록 투여하기 전에는 서로 접촉하지 않는 상이한 물질, 예를들어 각각 약물 물질 및 고체 산과 같은 pH 조정제를 함유할 수 있다.
도 11을 참고로 하면, 추가의 투약형 (300)이 종방향 단면도로 도시되어 있다. 이 투약형은 표면 (201)에 반대되는 제 2 본체 (200)의 표면 (207)이 제 2 플러그 부분 (208) 및 제 2 둘레 레지 (surrounding ledge)로 형성되는 것을 제외하고는, 일반적으로 도 10에 도시된 것과 구조상에서 동일한 (301)로 나타낸 제 1 및 제 2 본체를 포함한다.
투약형 (300)은 외피 (101)과 일반적으로 유사한 점감된 원통형 형상이고, 테 (305)에 의해서 경계가 지어진 구개부 (304), 및 반대편의 밀폐된 말단 (306)을 가지며, 추가의 공동 (303)을 규정하는 추가의 캅셀 외피 (302)를 포함한다. 제 2 본체 (200)은 또한, 플러그 부분 (208)이 구개부 (304)에 적절하게 조립되어 이러한 추가의 캅셀 외피 (302)의 구개부 (304)에 대한 밀폐부로서 작용한다. 플러그 부분 (202, 208)은 플러그 부분 (202) 및 (208)이 구개부 (103, 304)에 적절하게 조립되도록 실험적으로 결정될 수 있는 적합한 프로필 및 치수를 갖는다.
도시된 바와 같이 적절한 위치에 존재하는 경우에, 구개부 (304)의 테 (305)는 도 10의 투약형과 유사한 방식으로 플러그 부분 (208) 및 레지 (209)와 접촉한 상태로 적절한 위치에 초음파적으로 용접될 수 있다. 도 11에 도시된 구조에서, 제 2 본체 (200)은 두개의 캅셀 외피 (101, 302) 사이에 "링커"를 포함한다. 도 11에서 두개의 캅셀 외피 (101, 302)가 크기적으로 유사한 것으로 도시되어 있지만, 이들은 물론 공동 (102, 303) 내에 함유된 물질의 양이 상이한 결과로 크기가 상이할 수도 있다.
도 12를 참고로 하면, 제 2 본체 (200)에 적합한 몇가지 치수는 다음과 같은 것으로 나타난다. 전체의 원통형 직경 D는 약 7.5 ㎜이다. 편평한 링-형상의 테 표면의 폭 A는 필름 (206)과의 적합한 용접이 이루어지도록 1.0-1.5 ㎜이다. 플러그 부분의 높이 B는 0.5-0.6 ㎜이며, 플러그 부분의 기저부 주위의 스텝 (step)의 폭 C는 일반적으로 캅셀 외피 (101) 또는 (302)의 벽 두께와 대략적으로 동일하며, 예를들어 일반적으로 약 0.3 ㎜이다. 공동 (204)는 일반적으로 직경이 약 4-4.5 ㎜이고, 깊이는 1-2 ㎜이다.
따라서, 도 11에 도시된 투약형 (300)은 제 1 캅셀 외피 (101), 제 2 본체 (200) 및 추가의 캅셀 외피 (302)의 선형 배열을 포함하며, 여기에서 제 2 본체는 제 1 캅셀 외피 (101)과 추가의 캅셀 외피 (302) 사이의 링커로서 작용한다.
예를들어, 사용시에 캅셀 외피 (101) 및 (302)는 유드라짓 E100 또는 하이드록시프로필셀룰로즈 블렌드와 같은 즉시-방출 중합체로 제조될 수 있다. 본체 (200)은 유드라짓 4135F 블렌드와 같은 지연/박동성 방출 중합체로 제조될 수 있으며, 필름은 일반적으로 20-300 미크론 두께의 하이드록시에틸셀룰로즈로 이루어진 즉시 방출 중합체일 수 있다.
이러한 구조에서, 제 1 및 제 2 공동 (102, 303)은 각각, 투여하기 전에 접촉하지 않아야 하는 상이한 물질들, 예를들어 각각 약물 물질과 pH 조정제를 함유하여 이들 물질의 혼합이 단지 경구 투여한 후에 캅셀 외피 (101)과 필름 (206)이 파괴된 경우에만 일어나도록 할 수 있다. 공동 (303)은 예를들어, 경구 투여한 후에 외피 (302)와 본체 (200)의 조립체가 장에 도달한 경우에만 방출되는 추가의 물질, 예를들어 약물 물질을 함유할 수 있다.
공동 (102, 204, 303)은 목적하는 양의 약물 물질 함량을 함유하는데 적합한 용적을 가질 수 있다. 예를들어, 공동 (102, 303)은 각각 약 250 ㎎의 미립상 물질을 함유하는데 적합할 수 있으며, 공동 (204)는 약 2 ㎎의 물질을 소를 함유하는데 적합할 수 있다.
캅셀 외피 (101, 302)는 유드라짓 L30D 5S와 같은 장용성 중합체의 코팅 (도시되지 않음)으로 코팅될 수 있다.
투약형 (100, 300)은 다음과 같이 충전 및 조립될 수 있다.
캅셀 외피 (101, 302)를 제공하고, 임의의 단계에서 캅셀 외피 (101, 302) 중의 하나 또는 둘다를 표준 코팅절차를 사용하여 유드라짓 L30D 5S와 같은 장용성 중합체로 코팅한다.
제 2 본체 (200)을 그의 구개부 (205)가 위로 향하도록 제공하고, 물질을 공동 (205) 내로 도입시킨다. 필름 (206)을 표면 (201)에서 적절한 위치에 용접한다.
캅셀 외피 (101)을 그의 구개부 (103)이 위로 향하도록 제공하고, 물질을 공동 (102) 내로 도입시킨다. 그후, 제 2 본체 (200)을 표면 (201)이 아래로 향하도록 제공하고, 본체 (200)을 구개부 (103) 내의 밀폐부로서의 위치에 조립한다. 그후, 소노트로드를 초음파 에너지가 테 (105)와 레지 (203) 사이의 접촉점에 전달되도록 밀폐된 말단 (104) 또는 표면 (207)에 적용할 수 있다. 다르게, 소노트로드를 이 접촉점에 바로 인접한 테 (105)의 외부 표면에 도시된 바와 같은 수평 방향으로 적용할 수도 있다. 필요한 경우에, 캅셀 외피 (302)는 그의 구개부 (304)가 위로 향하도록 제공하고, 물질을 공동 (303) 내에 도입시킨다. 그후, 외피 (101)과 제 2 본체 (200)의 조립체를 제 2 본체 (200)이 맨 밑바닥이 되도록 제공하고, 본체 (200)을 구개부 (304)에 대한 밀폐부로서의 위치에 조립시킨다. 그후, 소노트로드를 초음파 에너지가 테 (305)와 레지 (209) 사이의 접촉점에 전달되도록 밀폐된 말단 (306)에 적용할 수 있다. 다르게, 소노트로드를 이 접촉점에 바로 인접한 테 (305)의 외부 표면에 도시된 바와 같은 수평 방향으로 적용할 수도 있다.
도 13은 제 1 구체예, 즉 도 1, 8 및 9에 따르는 투약형 (130)이 어떻게 충전될 수 있는 지를 나타내는 것이다. 도 13A에서 나타낸 바와 같이, 그의 구개부 (14)를 갖는 그의 제 1 공동 (12)가 위로 향하도록 배향된 본체 (11)을 제공한다. 도 13B에서 나타낸 바와 같이, 약물 물질 (131)을 적합한 충전 수단 (도시되지 않음)에 의해서 공동 (12) 내에 도입시킨다. 도 13C에 나타낸 바와 같이, 구개부 14를 상술한 바와 같은 방식으로 그에 대해 초음파 용접된 필름 수단 (16)에 의해서 밀폐시킨다. 도 13D에서 나타낸 바와 같이, 투약형을 그의 구개부 (15)를 갖는 그의 제 2 공동 (13)이 위로 향하도록 본체 (11)이 배향되도록 뒤집어 놓는다. 도 13E에 나타낸 바와 같이, 약물 물질 (132)를 적합한 충전 수단 (도시되지 않음)에 의해서 공동 (13) 내로 도입시킨다. 도 13F에서 나타낸 바와 같이, 구개부 (15)를 상술한 바와 같은 방식으로 그에 대해 초음파 용접된 필름 수단 (17)에 의해서 밀폐시킨다. 이렇게 만들어진 투약형 (130)은 더 가공될 수 있는데, 예를들어 코팅될 수 있다.

Claims (41)

  1. 구개부를 갖는 적어도 하나의 공동 및 본체에 연결되고 구개부를 밀폐시키는 필름 수단을 갖는 본체를 특징으로 하는, 약물 물질이 위장 환경에서 조절된 약물 방출 프로필을 제공하도록 방출될 수 있도록 약물 물질을 보유하는데 적합한 다요소 약제학적 투약형.
  2. 제 1 항에 있어서, 본체 및/또는 필름 수단은 투약형이 GI 환경에서 약물 물질을 방출하도록 개방되도록 하는 물질로 제조된 다요소 약제학적 투약형.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 필름 수단이 용접에 의해서 본체에 연결되는 다요소 약제학적 투약형.
  4. 제 3 항에 있어서, 용접이 초음파 용접인 다요소 약제학적 투약형.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 본체가 그 안에 제 1 및 제 2 구개부를 각각 갖는 제 1 공동 및 제 2 공동, 및 본체에 연결되고 제 1 및 제 2 구개부를 밀폐시키는 제 1 및 제 2 필름 수단을 포함하는 다요소 약제학적 투약형.
  6. 제 5 항에 있어서, 본체가 상부 표면을 갖는 기저벽을 포함하고, 제 1 공동은 기저벽의 상부 표면으로부터 연장되어 제 1 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 스커트 벽에 의해서 규정되고, 제 2 공동은 기저벽의 하부 표면으로부터 연장되어 제 2 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 스커트 벽에 의해서 규정되는 다요소 약제학적 투약형.
  7. 제 6 항에 있어서, 제 1 및/또는 제 2 필름 수단이 각각의 제 1 및/또는 제 2 공동에 대하여 블리스터 볼록부인 다요소 약제학적 투약형.
  8. 제 6 항에 있어서, 제 1 및/또는 제 2 필름 수단이 제 1 및/또는 제 2 공동에 대하여 실질적으로 평면상인 다요소 약제학적 투약형.
  9. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 본체가 상부 표면을 갖는 기저벽을 포함하고, 제 1 및 제 2 공동 둘다는 기저벽의 상부 표면으로부터 연장되어 각각의 제 1 및 제 2 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 인접한 스커트 벽에 의해서 규정되고, 본체에 연결된 제 1 및 제 2 필름 수단은 제 1 및 제 2 구개부 둘다를 밀폐시키는 다요소 약제학적 투약형.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 1 및 제 2 공동이 인접하고, 공통의 스커트 벽에 의해서 서로 분할되며, 그들의 구개부의 테는 실질적으로 동일 평면상인 다요소 약제학적 투약형.
  11. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 수단이 제 1 및 제 2 필름 수단 사이에 약물 물질을 보유하는데 적합한 구획을 규정하는 제 1 및 제 2의 이격된 필름 수단을 포함하는 다요소 약제학적 투약형.
  12. 제 11 항에 있어서, 본체가 기저벽 및 그로부터 연장되어 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 스커트 벽을 포함하며, 구개부는 제 1 필름 수단에 의해서 밀폐되고, 제 2 필름 수단은 제 1 필름 수단 아래에 위치하여 제 1 필름 수단과 제 2 필름 수단 사이의 상부 구획을 규정하는 다요소 약제학적 투약형.
  13. 제 11 항에 있어서, 본체가 기저벽 및 그로부터 연장되어 구개부를 규정하는 테에서 종결되는 스커트 벽을 포함하며, 제 1 구개부는 제 1 필름 수단에 의해서 밀폐되고, 제 2 필름 수단은 제 1 필름 수단과 기저벽 사이의 중간에 위치하여 제 1 필름 수단과 제 2 필름 수단 사이의 제 1 구획 및 제 2 필름 수단과 기저벽 사이의 제 2 구획을 규정하는 다요소 약제학적 투약형.
  14. 제 13 항에 있어서, 스커트 벽은 제 2 필름 수단이 연결되는 내부 레지를 갖는 다요소 약제학적 투약형.
  15. 제 1 항에 있어서, 구개부를 갖는 제 1 공동, 및 구개부를 갖는 제 2 공동을 포함하는 제 2 본체를 포함하며, 본체들은 각각의 구개부의 각각의 테 주위에서 서로 연결되고, 필름 수단이 제 1 공동을 제 2 공동으로부터 분리시키는 투약형.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 1 공동을 규정하며, 제 1 구개부 및 반대편의 밀폐된 말단을 갖는 제 1 캅셀 외피를 포함하는 제 1 본체를 포함하며, 제 2 본체는 제 1 구개부를 위한 밀폐부를 포함하고, 제 2 본체는 제 2 본체가 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 1 본체의 밀폐된 말단 쪽으로 향하는 제 2 구개부를 갖는 제 2 공동을 규정하며, 제 2 구개부는 필름 수단이 제 1 및 제 2 공동 사이에 존재하도록 필름 수단에 의해서 밀폐되는 투약형.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 2 본체가 제 1 구개부 내에 플러그와 소켓의 관계로 조립되는 투약형.
  18. 제 16 항 또는 17 항에 있어서, 추가의 공동을 규정하고, 추가의 구개부 및 반대편의 밀폐된 말단을 갖는 제 2 캅셀 외피를 추가로 포함하며, 제 2 본체가 이러한 제 2 캅셀 외피의 추가의 구개부를 위한 밀폐부를 포함하는 투약형.
  19. 제 18 항에 있어서, 제 2 본체가 추가의 구개부에 플러그와 소켓 관계로 조립되는 투약형.
  20. 제 18 항 또는 19 항에 있어서, 제 2 본체는 제 2 본체가 제 1 캅셀 외피에 대한 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 1 캅셀 외피의 밀폐된 말단을 향하며, 제 2 공동이 형성되는 제 1 표면, 및 제 2 본체가 제 1 캅셀 외피에 대한 밀폐부로서 적절한 위치에 존재하는 경우에 제 2 캅셀 외피의 밀폐된 말단을 향하는 반대편 표면을 갖는 투약형.
  21. 제 18 항, 19 항 또는 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 공동을 규정하며 제 1 구개부를 갖는 제 1 캅셀 외피; 제 1 구개부 내에 플러그와 소켓의 관계로 조립되며, 제 2 본체가 제 1 구개부 내에 그렇게 조립되는 경우에 필름 수단이 제 1 및 제 2 공동 사이에 존재하도록 그 안에 필름 수단에 의해서 밀폐되는 제 2 구개부를 갖는 제 2 공동을 갖는 제 2 본체; 및 추가의 공동을 규정하며, 그안으로 제 2 본체가 플러그와 소켓의 관계로 조립되는 추가의 구개부를 갖는 추가의 캅셀 외피의 선형 배열을 포함하는 투약형.
  22. 제 16 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 캅셀 외피가 즉시 방출 중합체로 제조되는 투약형.
  23. 제 22 항에 있어서, 둘다 즉시 방출 중합체로 제조된 두개의 캅셀 외피를 포함하는 투약형.
  24. 제 1 항 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 구개부를 밀폐시키는 필름 수단이 즉시 방출 중합체를 포함하는 투약형.
  25. 제 18 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 추가의 캅셀 외피 및 필름 수단이 즉시 방출 중합체이고, 제 1 및 제 2 공동이 즉시 방출시키고자 하는 각각의 약물 물질을 내포하는 투약형.
  26. 제 1 항 내지 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 투약형의 요소 부분들이 용접에 의해서 함께 연결되는 투약형.
  27. 제 22 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 중합체가 유드라짓 (Eudragit) E100 또는 그의 블렌드를 포함하는 투약형.
  28. 제 24 항 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시-방출 필름 수단이 하이드록시에틸 셀룰로즈, 저분자량 하이드록시프로필셀룰로즈 또는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하는 투약형.
  29. 제 24 항 내지 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 수단의 두께가 20-300 미크론인 투약형.
  30. 제 1 항 내지 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 코팅으로 코팅된 투약형.
  31. 제 30 항에 있어서, 코팅이 규정된 pH의 환경에서 용해하거나 다른 식으로 파괴되는 지연 또는 박동성 방출 중합체를 포함하는 투약형.
  32. 제 31 항에 있어서, 중합체가 장용성 중합체인 투약형.
  33. 제 1 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 첨부된 도면 중의 도 1 또는 도 10 또는 11과 관련하여 전술한 바와 같은 투약형.
  34. 제 1 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 본체가 지연 방출 중합체를 포함하고, 필름 수단은 즉시 방출 중합체를 포함하는 투약형.
  35. 제 5 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 필름 수단은 즉시 방출 중합체를 포함하고, 제 2 필름 수단은 지연 방출 중합체를 포함하는 투약형.
  36. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, 지연 방출 중합체가 유드라짓 4135F 또는 유드라짓 L100 또는 그의 블렌드를 포함하고, 즉시 방출 중합체가 유드라짓 E100 또는 그의 블렌드를 포함하는 투약형.
  37. 구개부를 갖는 적어도 하나의 공동을 포함하며, 중합체 필름을 연결시키기에 적합한 것으로, 제 1 항 내지 36 항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 투약형에서 사용하기에 적합한 본체.
  38. 제 37 항에 있어서, 지연 방출 중합체 또는 즉시 방출 중합체를 포함하는 본체.
  39. 제 38 항에 있어서, 중합체가 지연 방출 중합체를 포함하는 본체.
  40. 제 39 항에 있어서, 지연 방출 중합체가 유드라짓 4135F를 포함하는 본체.
  41. 1. 예를들어, 적합한 중합체의 사출 성형에 의해서 본체를 형성시키고,
    2. 임의로, 본체에 중합체 코팅을 적용하고,
    3. 제 1 공동을 약물 물질로 충전시키고,
    4. 제 1 공동을 필름 수단으로 밀폐시키고,
    5. 제 2 공동을 동일하거나 상이한 약물 물질로 충전시키고,
    6. 제 2 공동을 밀폐시키는 단계를 포함하는,
    임의로 본체가 두개의 공동을 포함한 제 1 항 내지 36 항 중 어느 한 항에 따르는 투약형을 제조하는 방법.
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