KR20050000543A

KR20050000543A - 간문맥 및 간 정맥순환 급성기능장애의 치료를 위한데옥시콜산유도체들

Info

Publication number: KR20050000543A
Application number: KR10-2004-7018429A
Authority: KR
Inventors: 델솔다토피에로; 아쿠토기안카를로
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 2002-05-14
Filing date: 2003-05-09
Publication date: 2005-01-05
Also published as: EP1504020A2; CA2485146A1; RU2299886C2; ZA200407911B; JP2005526127A; NO20045437L; AU2003224154A1; IL164345A0; US20060094664A1; CN1653083A; WO2003095471A2; ITMI20021025A1; ITMI20021025A0; WO2003095471A3; CN100347186C; PL373117A1; RU2004132864A; MXPA04011233A; NZ535740A

Abstract

간문맥 및 간 정맥순환 급성기능장애의 치료를 위한 약품들의 제조에서, 상세한 설명에서 기록된 것으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물들 및 그 염들의 용도

Description

간문맥 및 간 정맥순환 급성기능장애의 치료를 위한 데옥시콜산유도체들 {Deoxycholic acid derivatives for the treatment of acute dysfunctions of portal and hepatic venous circulation}

간 및 간문맥 정맥순환장애들은 일반적으로 간장애에 의해 발생되는, 혈관폐색 또는 울혈에 기인한 증대된 간내흐름저항 또는 문맥정맥흐름의 증가에 의해 특징지워진다. 급성치료는 단지 간문맥압의 증가를 감소시키기 위한 것인 반면, 질병의 조기단계에서 개시되는, 만성치료는 단지 상기 질병의 진행을 제한하기 위한 것이다. 본 발명은 급성단계에서 간문맥압을 감소할 수 있는 치료에 관한 것이다. 실제로, 간문맥혈류가 생리적값으로 돌아가지 않는다면, 이는 다음과 같이 환자에 대해 심각한 임상적 중요성을 가질 수 있고 알려져 있다.

- 문맥전신성측부순환의 발달(위식도 정맥류)

- 간문맥혈의 대정맥에의 직접 단락(간성뇌질환)

- 복부내장울혈(흡수장애) 및 비종대(혈소판결핍증(platletspenia)를 가진 비기능항진증)

- 복수증.

또한 경변증, 간염, 암과 같은 만성 간질환의 경우에는 이것들은 간문맥압을 악화시킨다. 몇몇 열대 및 아열대기후에서는 주혈흡충증이 우세한데도 불구하고, 산업화된 나라들에서는, 경변증이 간문맥긴장항진증의 가장 일반적인 원인이다.

상기 질환들의 출현에 기여할 수 있는 다른 요소들은 알콜관련간손상, 선천적간섬유증, 약품중독, 자가면역질환이다.

식도정맥류로부터(통상 말단식도로부터, 가끔은 위저로부터는 그리고 드물게는 다른 부위로부터)의 급성출혈은 이러한 간 또는 간문맥 정맥순환장애의 가장 일반적인 임상적증상이다. 일반적으로, 환자들은 갑자기 고통없는 상부 내장출혈이 나타나며, 종종은 대량으로 나타난다. 급성출혈은 환자에게 치명적인 결과를 피하기 위해 치료되어야만 하는 매우 심각한 현상이다.

정맥류출혈의 급성치료를 위한 약물요법은 간문맥압을 감소할 수 있는 약품을 사용하는데 있다. 바소프레신, 소마토스타틴 및 그 유사체가 언급될 수 있다. 그러나, 바소프레신은 장간막 및 심근허혈과 같은 부작용을 나타낸다. 일반적으로, 급성출혈의 치료에서 이런 약품들의 효과는 확립되지 않았었다.

이러한 이유 때문에, 급성단계에서 상기 치료를 위하여 공통적으로 사용된 약물요법은 예를들어 프로파놀롤, 나돌롤, 티몰롤 등과 같은 β-차단제들을 사용한다. 이런 약품들은 단독으로 또는 이소소르비드모노니트레이트와 결합하여 투약될수 있다.

β-차단제는 간문맥류저항을 감소시키는데 효력이 있지만 다음의 측면을 나타낸다:

- 이들은 심혈관 및 호흡계에 부작용을 가지고 있다. 이런 이유로, 이것들은 심혈관문제들, 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 등을 가진 환자들에게 투여될 수 없다.

- 몇몇 피술자들에게서 이런 약품들의 과민증이 발생했고 따라서 호흡곤란 및 기관지경련의 발달, 호흡곤란 및 심장병증, 무력감, 소화과민증 및 간성뇌질환 이 나타났다.

간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료에 대해서도 예를들어 이소소르비드 모노니트레이트와 같은 혈관확장들이 사용되어져왔다. 그러나, 혈관확장제들이 전신압을 감소시킬수 있다는 측면에서 그것들의 전신성혈관확장작용은, 간문맥 긴장항진증으로 고생하고 있는 환자들이 잘 견디지 못할 수 있다.

급성정맥류치료에서 상기 언급된 약품들에 의해 나타나는 부작용으로 인해, 식도정맥류의 예방적 경화를 이용한 내시경치료, 경정맥을 가로지르는(transjugular) 간내 간문맥-전신성 단락형성 또는 외과적 단락형성과 같은 외과적기술이 사용되어져 왔다.

본 발명은 간 및 간문맥 정맥순환장애 또는 혈역학적 대상기능장애의 급성 치료를 위한 약품들의 용도에 관한 것이다.

더 상세하게는, 본 발명은 예를들어 경변증과 같은, 간질환의 만성치료를 위한 것이 아니고 간문맥관장애의 급성치료를 위한 약품들의 용도에 관한 것이다.

그래서 본 발명의 목적은 향상된 활성 및 내성을 가지며 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료에 효과적인 약품들을 제공하는 것이다. 간질환의 만성단계에서 사용된 치료들은 만성단계에서 사용된 약품들이 간질환의 치료에서만 작용한다는 면에서, 급성단계의 치료에 대하여 어떤 암시도 주지 않았었다. 만성단계치료를 위해 주로 사용된 약품들로서 우르소데옥시콜산(UDCA) 및 인터페론이 언급될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 화학식(Ⅰ)을 가진 화합물의 간 또는 간문맥 정맥순환의 급성치료를 위한 용도에 관한 것이다.

여기서:

- 7번위치의 수산기 및 탄소원자사이의 결합은 α- 또는 β-스탠딩(standing)이며, 상기 결합이 β-스탠딩인 경우, 화학식 (Ⅰ)의 스테로이드구조는 우르소데옥시콜산잔기에 해당되는 반면, 상기 결합이 α-스탠딩인 경우, 스테로이드구조는 케노데옥시콜산잔기에 해당되고;

b₀= 0, 1 ;

c₀= 0, 1 , b₀와 c₀는 동시에 0이 될 수 없다는 조건을 가지며;

B = T_B-X₂-T_BI, 여기서 T_B및 T_BI들은 다르거나 동일하고 T_B= X, 여기서 X는-O-, -S-, -N(R_1c) 이고 R_1c는 H, C₁-C₅가 직선형 또는 분기형인 알킬이며, T_BI= (CO)_tx또는 (X)_txx, 여기서 X는 위에서 정의되는 것이며 txx = 0 일때는 tx = 1이고 txx = 1일때 tx = 0인 조건으로 tx 및 txx는 0 또는 1이고,

X₂는 이가라디칼이어서 B(T_B의 자유원자가는 Z로 포화되며, Z는 H, 직선형 또는 분지형 알킬인 C₁-C₁₀이고 T_BI의 자유원자가는 OZ, Z 또는 -N(Z¹)(Z²)로 포화되며, 여기서 Z¹및 Z²는 다르거나 동일하고 상기 언급된 Z에 대한 의미를 가진다)에 대한 T_B-X₂-T_BI부분은 X가 상기 정의된 것으로 tx 및 txx값에 따라, T_BI= CO 또는 X일때, 다음에서 선택된다.

- 아미노산들

- 히드록시산들,

- 모노- 또는 폴리알콜들;

- C = -T_c-Y-, 여기서 상기 정의된 것으로 T_c= (CO) 또는 X;

b₀= c₀=1인 경우 :t_x= 0, T_c= X 일때 T_c= (CO);

t_xx= 0일 때 , X는 상기 정의된 것으로 ;

b₀= 0일 때 : Tc = X , X는 상기 정의된 것으로;

c₀= 0일 때 : t_x=0, t_BI= X = -O-;

Y는 다음으로부터 선택된다:

Y_P:

여기서:

nⅠⅩ는 0 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3이고;

nⅡⅩ는 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3이며;

R_TⅠⅩ,R_TⅠⅩ', R_TⅡⅩ, R_TⅡⅩ'는 다르거나 동일하고 H, 직선형 또는 분기형 알킬 C₁-C₄이고, 바람직하게는 R_TⅠⅩ,R_TⅠⅩ', R_TⅡⅩ, R_TⅡⅩ'는 H이며;

Y³는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 이종원자를 포함하는 5 또는 6 원소(member)인 헤테로고리이고, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족이며;

다음으로부터 선택되는 Y₀:

- 알킬렌옥시기 R'O, 여기서 R'는 직선형 또는 분지형 알킬 C₁-C₂₀, 바람직하게는 2-6 탄소원자들을 가진, 또는 사이클로알킬렌고리에서 하나이상의 탄소원자들이 결국은 이종원자들에 의해 치환된 5-7 탄소원자들을 가진 사이클로알킬렌이고 R'는 상기 정의된 것으로, 고리는 선택적으로 형태 R' 곁사슬을 가지고 있으며; 또는 다음기들중 하나이며:

여기서 nf'는 1 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자이며,

여기서 R_1f= H, CH₃이고 nf'는 상기 정의된 것이고;

다음으로부터 선택되는 Y_Ar:

여기서 n3는 0 내지 3의 정수이고 n3'는 1 내지 3의 정수이며;

여기서 n3 및 n3'는 상기 정의된 것들이다.

바람직하게는 B 전구체는 다음으로부터 선택되며:

- 아미노산, 바람직하게는 L-카르노신(화학식 CⅠ), 안세린(CⅡ), 셀레노시스테인(CⅢ), 셀레노메티오닌(CⅣ), 페니실라민(CⅤ), N- 아세틸페니실라민(CⅥ), 시스테인(CⅦ), N-아세틸시스테인(CⅧ), 글루타티온(CⅨ), 또는 그것들의 에스테르, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필 에스테르, 아스파르트산(PⅠ), 히스티딘(PⅡ), 5-히드록시트립토판(PⅢ):

- 히드록시산, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는:

갈르산(DⅠ), 페룰라산(DⅡ), 겐티신산(DⅢ), 시트르산(DⅣ), 카페산(DⅤ), 디하이드록시카페산(DⅥ), p-쿠마르산(DⅦ), 바닐산(DⅧ), 디하이드록시말레산(NⅢ):

- 모노 또는 폴리알콜들, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는: 노르디히드로구아이아레틱산(EⅠ), 케르세틴(EⅡ), 카테친(EⅢ), 캠페롤(EⅣ),설푸레틴(EⅤ), 히드로퀴논(EⅧ), 고시폴(EⅨ), 환원산(EⅩ), 메티옥시히드로퀴논(EⅩⅠ), 히드로옥시히드로퀴논(EⅩⅡ), 프로필갈레이트(EⅩⅢ), 3,5-디-터,부틸-4-히드로옥시벤질-티오글리콜레이트(EⅩⅩⅣ), 사카로즈(EC), 아스코르브산(ECⅠ) 및 이소아스코르브(ECⅡ)산, p-쿠마릭알콜(ECⅢ), 4-히드록시-페닐에틸 알콜(ECⅣ), 코니페릴 알콜(ECⅤ), 2-티오우라실(QⅠ), 2-멜캡토에탄올(QⅡ):

상기 나타난 화학식을 가진 화합물들은 예들 들어 "머크인덱스", 12판에서 기술된, 문헌으로부터 잘 알려진 방법에 따라 얻어질 수 있다. 이용가능한 경우, 해당 광학 또는 기하이성질체들이 사용될 수 있다.

b₀= c₀=1인 경우와 b₀=0 및 c₀=1인 경우, 약품라디칼 및 X₂사이와 X₂및Y사이의 결합들은 독립적으로 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드형태일 수 있다.

바람직하게는 이가라디칼 C의 Y³는 다음 이가라디칼들로부터 선택된다:

Y³에 대한 바람직한 라디칼들은 다음과 같다: 질소원자에 대하여 오르토위치에서 양 자유원자가를 가진 (Y12); 질소원자에 붙은 양 자유원자가를 가진 (Y16); (Y1), 3,5-이중치환된 피라졸(3,5-disostituted pyrazole) ; (Y19), 여기서 자유원자가는 질소원자에 대해 고리에서 파라-스탠딩이다.

화학식(Ⅲ^p)를 가진 Y 전구체들은, 산소원자에서 자유원자가는 H로 포화되었고 탄소원자에서 자유원자가는 카르복실기 또는 옥시드릴기로 포화되었는데, 업계에서 이용가능하거나 그것들은 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물들은 산으로 염화될 수 있는 예를들어 아미노기인 적어도 하나의 작용기가 존재하는 경우, 해당염들로 변형될 수 있다. 예를들어 염획득과정은 다음과 같다. 분자내로 염기질소원자가 존재하는 경우, 해당 유기 또는 무기산의 동일몰 양으로의 반응이 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에서 수행된다. 유기산들의 예들은 옥살산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 시트르산 및 트리플루오로아세트산이다.

무기산의 예들은 니트릭, 하이드로클로릭, 설푸릭 및 인산들이다.

본 발명에 따른 치료적 용도를 위해 사용되는 화합물들은 WO 00/61604에서 기술된 실시예들로서 획득될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 전구체화합물들이 하나이상의 키랄중심을 가지고 있는 경우, 라세믹형태 또는 부분입체 이성질체 혼합물 , 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 일수 있다. 기하학적 비대칭이 존재한다면, 화합물들이 시스 또는 트랜스 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 목적 화합물들은 해당되는 약제조성물들로, 또한 지효적 형태로, 예를들어 설하, 흡입, 좌약 또는 관장제로서 경피적인 비경구 또는 경구용도에 대해서 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제제화된다: 예를들어 "레밍톤의 약제과학" 15판을 참조한다.

상기 제제형에서 활성성분몰양은 일반적으로 해당되는 약품전구체의 양보다 이하이다.

투여될 수 있는 일일용량은 전구체약품의 용량보다 동일하거나 종국적으로는 더 낮다. 전구체 일일용량은 "의사의 책상 참고"에서 실시예에 대해 발견될수 있다.

B가 화학식(Ⅰ)에 있고, b₀= 1 인 경우, 본 발명에 따른 용도를 위해 바람직한 화합물들은 B는 전구체 퍼룰릭산으로부터 발생하는 화합물들이고, 특히 더욱 바람직한 화합물은 다음식을 가진 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오익산 2 -메톡시-4[3-[4-(니트로옥시)부톡시]-3-옥소-1-프로페닐]페닐 에스테르이다:

화학식 (Ⅰ)에서 b₀= 0인 경우, 바람직한 기 Y는 Y₀형태이고, 특히 C₃-C₆알킬인 알킬렌기 R'O, R'이다. 특히 바람직한 화합물은 다음 화학식의 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오익산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르이다:

간 및 간문맥 혈역학적 대상기능장애의 급성치료를 위해 사용되는 본 발명의 약품들은 간문맥압을 감소시키는데 놀랍고도 예기치못한 최상의 결과를 나타낸다. 실제로, 예를들어 우르소데옥시콜산과 같은, 본 발명 화합물들의 전구체들은 간질환의 만성치료에서 효과적이나 급성치료후에 간문맥압을 감소시키는데는 아니었다. 기술문헌에서 높은 간문맥압이 나타나는 경우 간질환의 급성단계 치료를 위한 본 발명 화합물의 용도는 기술된 적이 없다. 또한 실제로, 노르에피네프린 처치에 의해 유도된, 기저값에 대해 예를들어 500%인 높은 간문맥압조건에서, 본 발명 화합물들은 전신성 혈역학적변수의 영향없이 간문맥압을 감소시킬 수 있다. 만성단계에서 치료와 다르게, 급성치료에서 본 발명의 화합물들의 투여는 일반적으로 몇일, 많아야 한주인 매우 짧은 주기에 대해 실행되는 반면, 만성치료에서 투여는 적어도 8주, 때때로 몇 달인 긴시간동안 일어나며, 여기서 경변증이 간에서 발전된다. 그러므로, 매우 짧은 기간을 가진 치료가 급성단계치료에서 간문맥압을 감소시키는데 매우 높은 활성을 보여줄 수 있다는 것은 예견할 수 없었다.

다음 실시예들은 기술하기위한 것이지만, 본 발명을 제한하기 한 것은 아니다.

실시예 1

담관의 결찰법 및 그후 노르에피네프린의 처치에 의해 야기되는 간 및 간문맥 정맥순환질환의 실험모델에서 우르소데옥시콜산 및 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 2 -메톡시-4[3-[4-(니트로옥시)부톡시]-3-옥소-1-프로페닐]페닐 에스테르의 효과

여기 사용된 우르소데옥시콜산 니트로옥시유도체는 PCT특허출원 WO 00/61,604의 실시예 1에서 기술된 것으로 제조되었다.

21마리 위스타쥐들이 7마리씩 세그룹으로 나뉘었고 담관의 결찰법에 처리되었다.

결찰법 후에 3주동안, 동물들은 휴식에 취해졌다. 담관 결찰법 때문에 동물들은 간 및 간문맥 정맥순환의 장애가 발전되었다. 3주째 마지막에, 각 그룹은 다음의 주마다 처치프로토콜을 받았다.

그룹 1 : 보유자로 처리된 대조군그룹(1% w/v 카르복시메틸셀룰로오스의 물 현탁액)

그룹 2 : 28 mg/kg (0.04 mmol/kg)용량에서 NO-우르소로의 처리, 하루에 두 번;

그룹 3 : 15 mg/kg(0.04 mmol/kg)의 용량에서 우르소데옥시콜산으로(표에서 우르소)의 처리, 하루에 두 번.

잔여의 화합물들은 카르복시메틸셀룰로오스의 1% 물 현탁액에서 위내배관에 의해 투약되어졌다.

처치의 끝(4주째)에서 동물들은 우레탄으로 마취되었고 전신압(MAP) 및 간문맥압(PP)이 경동맥 및 간문맥정맥의 도관삽입법에 의해 모니터되었다. 동물간은 연동식펌프(Gilson)를 사용하여 O₂/CO₂(95%-5%)로 균형잡힌 크렙스용액(40 ml/min)으로 연속적으로 관류되었다.

이런 방식으로 양 실험된 화합물들의 약제효과가 평가되었다.

그 후 쥐의 간은 먼저 간내순환수축을 유도하기 위해서 노르에피네프린용액(1μM)으로 관류되었다. 그 후, 그룹 2 및 3에서 실험되는 화합물들의 각각의 1 mM용액으로의 단일주입이 실행되었고 간문맥압변화가 모니터되었다.

실험에서 얻어진 결과들은 NO-우르소로 또는 우르소데옥시콜산으로의 처치들이 전신성혈역학적변수 즉, 전신압, 심장빈도에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내며 또한, 간성유증은 면역세포화학법에 의해 평가되었다.

표 1에 나타난 데이터는 NO-우르소가 담관수축 및 노르에피네프린(NE)투여 둘다에 의해 유도된 간내저항을 감소한다는 것을 나타낸다. 실제로, 우르소데옥시콜산의 것과 다르게 NO-우르소의 투여는 높은 간내저항 및/또는 현저한 간변화를 가진 동물에서 간내저항을 감소시킬수 있다.

주처치후, 40 ml/min 관류율에서 NO-우르소는 3 mmHg의 간문맥압감소를 유도한다. 대신에 우르소로 처치된 쥐들은 대조군에 비해 2 mmHg의 증가를 나타내었다.NO-우르소 관류에 의해 획득된 간문맥압감소는 통계학적으로 현저한 결과를 나타내었다 (p〈0.01)

노르에피네프린에 의해 유도된 간내저항의 증가는 NO-우르소에 의해 현저하게 감소되었으나, 우르소데옥시콜산에 의해서는 아니다. 실제로, 1μM의 용량에서 NE주입에 의해 결정된, 간내도관저항의 500% 증가는 NO-우르소(p〈0.001)로의 처치에 의해 현저하게 감소되었으나, 우르소데옥시콜산에 의해서는 아니었다. NO-우르소로의 급성처치가 간섬유증을 변경하지 않는다는 관찰과 함께, 이 결과는 NO-우르소가 이 실험모델에서 간내저항증가의 역학적 구성요소(관압)로 작용한다는 것을 확인한다. 얻어진 데이터사이의 비교는 간-간문맥관의 혈역학적 대상기능장애의 급성치료에서 NO-우르소 효력을 증명한다.

실시예 2

(3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르(IB)의 제조

a) (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-브로모부틸 에스테르의 합성

우르소데옥시콜산(0.5 g)이 해당되는 나트륨염을 생성시키기위해 DMF에서 나트륨에틸레이트(0.09 g)와 반응하였다. 이 용액은 DMF에서 1,4 - 디브로모부탄(0.263 g)의 용액으로 점적되었다. 획득된 혼합물은 실온에서 교반하에 밤새두어졌다. 혼합물은 에틸아세테이트/물 2:1로 추출되어졌고 수집된 유기상은 건조되었으며, 용매는 감소된 압력에서 증발되어져 나머지는 용리액으로 n-헥산/에틸 아세테이트 1:9로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-브로모부틸 에스테르의 0.1 g을 생성시켰다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm):4.12 (2H, t); 3.62 (2H. m); 3.45 (2H, t); 2.3 (2H, m); 1.98 - 0.96 (36H, m); 0.69 3H, s ).

b) (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르의 합성

아세토니트릴(20 ml)에서 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-브로모부틸 에스테르(0.1 g)의 용액에 대해 질산은을 교반하에 첨가하였고(0.066 g)혼합물은 80℃에서 교반하에 6시간동안 가열되었다. 반응의 종결에서, 침전물이 획득되고 여과되어지며 용매는 제거된다. 초기산물은 용리액으로 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트 3/7로 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제되어 소망의 화합물을 50 mg 생성시켰다.

¹NMR (CDCl₃, ppm) : 4.3 (2H, m) ; 4.12 (2H, t) ; 3.45 (2H, t); 2.3 (2H, m); 1.98-0.96 (36H, m); 0.69 (3H, s).

	간문맥압	전신혈역학적변수
	일주일후처치(mmHg)	NE 주입후% 증가	전신압(MAP)	심장빈도
대조군	17	500	92±3.3	358±38
NO-우르소	14*	180	99.6±8.4	400±27
우르소	19	400	95±12	372±41

P 〈 0.01 대 대조군

Claims

다음 화학식(Ⅰ)을 가진 화합물로서,

여기서:

- 7번위치의 수산기 및 탄소원자사이의 결합은 α- 또는 β-스탠딩(standing)이며, 상기 결합이 β-스탠딩인 경우, 화학식 (Ⅰ)의 스테로이드구조는 우르소데옥시콜산잔기에 해당되는 반면, 상기 결합이 α-스탠딩인 경우, 스테로이드구조는 케노데옥시콜산잔기에 해당되고;

b₀= 0, 1 ;

c₀= 0, 1 , b₀와 c₀는 동시에 0이 될 수 없다는 조건을 가지며;

B = T_B-X₂-T_BⅠ, 여기서 T_B및 T_BⅠ들은 다르거나 동일하고 T_B= X, 여기서 X는 -O-, -S-, -N(R_1c) 이고 R_1c는 H, C₁-C₅가 직선형 또는 분기형인 알킬이며, T_BⅠ= (CO)_tx또는 (X)_txx, 여기서 X는 위에서 정의되는 것이며 txx = 0 일때는 tx = 1이고 txx = 1일때 tx = 0인 조건으로 tx 및 txx는 0 또는 1이고,

X₂는 이가라디칼이어서 B(T_B의 자유원자가는 Z로 포화되며, Z는 H, 직선형 또는 분지형 알킬인 C₁-C₁₀이고 T_BⅠ의 자유원자가는 OZ, Z 또는 -N(Z¹)(Z²)로 포화되며, 여기서 Z¹및 Z²는 다르거나 동일하고 상기 언급된 Z에 대한 의미를 가진다)에 대한 T_B-X₂-T_BⅠ부분은 X가 상기 정의된 것으로 tx 및 txx값에 따라, T_BⅠ= CO 또는 X일때, 다음에서 선택된다.

- 아미노산들

- 히드록시산들,

- 모노- 또는 폴리알콜들;

-C = -T_c-Y-, 여기서 상기 정의된 것으로 T_c= (CO) 또는 X;

b₀= c₀=1인 경우 :t_x= 0, T_c= X 일때 T_c= (CO);

t_xx= 0일 때 , X는 상기 정의된 것으로 ;

b₀= 0일 때 : Tc = X , X는 상기 정의된 것으로;

c₀= 0일 때 : t_x=0, t_BⅠ= X = -O-;

Y는 다음으로부터 선택된다:

Y_P:

여기서:

nⅠⅩ는 0 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3이고;

nⅡⅩ는 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3이며;

R_TⅠⅩ,R_TⅠⅩ', R_TⅡⅩ, R_TⅡⅩ'는 다르거나 동일하고 H, 직선형 또는 분기형 알킬 C₁-C₄이고, 바람직하게는 R_TⅠⅩ,R_TⅠⅩ', R_TⅡⅩ, R_TⅡⅩ'는 H이다;

Y³는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 이종원자로 구성되는 5 또는 6 원소인 헤테로고리이고, 상기 고리는 포화, 불포화 또는 방향족이며;

다음으로부터 선택되는 Y₀:

- 알킬렌옥시기 R'O, 여기서 R'는 직선형 또는 분지형 알킬 C₁-C₂₀, 바람직하게는 2-6 탄소원자들, 또는 사이클로알킬렌고리에서 하나이상의 탄소원자들이 결국은 이종원자들에 의해 치환된, 5-7 탄소원자들을 가진 사이클로알킬렌이고 R'는 상기 정의된 것으로, 고리는 선택적으로 형태 R' 곁사슬을 가지고 있으며; 또는 다음기들중 하나이며:

여기서 nf'는 1 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자이며,

여기서 R_1f= H, CH₃이고 nf'는 상기 정의된 것이고;

다음으로부터 선택되는 Y_Ar:

여기서 n3는 0 내지 3의 정수이고 n3'는 1 내지 3의 정수이며;

여기서 n3 및 n3'는 상기 정의된 것들인, 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, B 전구체는 다음으로부터 선택되며:

- 아미노산, 바람직하게는 L-카르노신(화학식 CⅠ), 안세린(CⅡ), 셀레노시스테인(CⅢ), 셀레노메티오닌(CⅣ), 페니실라민(CⅤ), N- 아세틸페니실라민(CⅥ), 시스테인(CⅦ), N-아세틸시스테인(CⅧ), 글루타티온(CⅨ), 또는 그것들의 에스테르, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필 에스테르, 아스파르트산(PⅠ), 히스티딘(PⅡ), 5-히드록시트립토판(PⅢ):

- 히드록시산, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는:

갈르산(DⅠ), 페룰라산(DⅡ), 겐티신산(DⅢ), 시트르산(DⅣ), 카페산(DⅤ),디하이드록시카페산(DⅥ), p-쿠마르산(DⅦ), 바닐르산(DⅧ), 디하이드록시말레산(NⅢ):

- 모노 또는 폴리알콜들, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는: 노르디히드로구아이아레틱산(EⅠ), 케르세틴(EⅡ), 카테친(EⅢ), 캠페롤(EⅣ),설푸레틴(EⅤ), 히드로퀴논(EⅧ), 고시폴(EⅨ), 환원산(EⅩ), 메티옥시히드로퀴논(EⅩⅠ), 히드로옥시히드로퀴논(EⅩⅡ), 프로필갈레이트(EⅩⅢ), 3,5-디-터,부틸-4-히드로옥시벤질-티오글리콜레이트(EⅩⅩⅣ), 사카로즈(EC), 아스코르브산(ECⅠ) 및 이소아스코르브(ECⅡ)산, p-쿠마릭알콜(ECⅢ), 4-히드록시-페닐에틸 알콜(ECⅣ), 코니페릴 알콜(ECⅤ), 2-티오우라실(QⅠ), 2-멜캡토에탄올(QⅡ):

인 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제1항 및 제2항에 있어서, 라디칼 C의 Y³는 다음 이가라디칼들로부터 선택되는:

화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제3항에 있어서, Y³는 다음의미를 가진: 질소원자에 대하여 오르토위치에서 양 자유원자가를 가진 (Y12); 질소원자에 붙은 양 자유원자가를 가진 (Y16); (Y1), 3,5-disostituted 피라졸 ; (Y19), 여기서 자유원자가는 질소원자에 대해 고리에서 파라-스탠딩인 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제1항 또는 2항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)에서 b₀= c₀= 1 이고, B는 전구체 퍼룰릭산, 바람직하게는 3 내지 6 탄소원자를 포함하는, 알킬렌옥시 -R'O-, R'로부터 선택되는 Y = Y₀으로부터 나오는 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제5항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 다음 구조식을 가진 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 2 -메톡시-4[3-[4-(니트로옥시)부톡시]-3-옥소-1-프로페닐]페닐 에스테르인 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제1항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)에서 b₀= 0, 바람직하게는 3 내지 6탄소원자를 포함하는, 알킬렌옥시 -R'O-, R'로부터 선택되는 Y = Y₀또는Y = Y_Ar인 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
제7항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 다음구조식인 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르인 화합물 및 그 염들의 간 및 간문맥 정맥순환장애의 급성치료를 위한 용도.
b₀= 0, 바람직하게는 3 내지 6탄소원자를 포함하는, 알킬렌옥시 -R'O-, R'로부터 선택되는 Y = Y₀또는Y = Y_Ar인 화학식 (Ⅰ)의 화합물들.
다음구조식인 (3α,5β,7β)-3,7-디히드록시콜란-24-오이산 4-(니트로옥시)부틸 에스테르인 화학식 (Ⅰ)의 화합물들.