CN100347186C - 治疗门和肝静脉循环急性功能紊乱的脱氧胆酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

如说明书所述通式(I)的化合物及其盐在制备用于治疗门和肝静脉循环急性功能紊乱的药物中的用途。

Description

治疗门和肝静脉循环急性功能紊乱的脱氧胆酸衍生物
本发明涉及急性治疗肝和门静脉循环疾病或血液动力代偿机能衰败的药物的用途。
更具体而言，本发明涉及肝-门道疾病急性治疗的药物的用途，不是肝病例如肝硬化的慢性治疗。
肝和门静脉循环疾病特征在于，由于脉管堵塞或充血而导致肝内流阻提高或门静脉流增加，脉管堵塞或充血通常由肝病引起。急性治疗只是直接降低门血压的增加，而慢性治疗，是从疾病的早期开始，简单地限制所述疾病的发展。本发明涉及能够在急性期降低门血压的治疗。事实上，已经公知门的血液流不必恢复为生理值，但是它对患者具有严重的临床后果，如：
-门体静脉侧支循环发展(胃食管血管曲张)
-将门血液直接分流进腔静脉(肝脑病)
-腹部内脏充血(吸收不良)和脾大(带有platletspenia的脾机能亢进)
-腹水。
同样在慢性肝疾病如肝硬化、肝炎、肝癌的情况下，恶化了门血压。在发达国家中，肝硬化是门高血压的最常见的原因，虽然血吸虫病在一些热带和亚热带气候区占优势。
其它可导致所述疾病出现的因素可以是与酒精有关的肝损害、先天性肝脏纤维化、药物中毒、自身免疫性疾病。
由食道血管曲张(通常来自末梢食管，不经常来自胃基部，较少来自其它部位)的急性出血是上述肝或门静脉循环疾病的最常见的临床症状。通常，患者表现出突然无痛的上部肠胃出血，经常是结块。急性出血是非常严重的现象，必须进行治疗以避免患者致命的后果。
对脉管曲张出血的急性治疗的药理学疗法在于使用能够降低门血压的药物。可以提及的是后叶加压素、抑生长素及其类似物。但是后叶加压素具有副作用，如肠系膜和心肌缺血。通常，上述药物没有产生治疗急性出血的效力。
为此，在急性期通常用于所述治疗的药理学疗法是使用β-阻滞剂，如普萘洛尔、纳多洛尔、噻马洛尔等。上述药物可单独施用或与单硝酸异山梨醇结合使用。
β-阻滞剂对于降低门流阻是有活性的，但表现出了以下的缺点：-它们对于心血管和呼吸系统具有副作用。因此，它们不能用于患有心血管疾病，哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)等的患者，-在一些患者中产生了对上述药物的不耐症，从而发展成了呼吸困难和支气管困难(bronchospnea)、呼吸困难和心脏病、乏力、胃不耐症和肝encefalopathy。
对于肝和门静脉循环疾病的急性治疗，也使用了血管舒张药，如单硝酸异山梨醇。但是它们的系统血管舒张活性使患有门高血压的患者不能很好的耐受，因为它们可引起系统血压的降低。
由上述药物在急性脉管曲张治疗中的副作用，所以使用了外科手术如预防食道脉管曲张的硬化症的内窥镜治疗，颈静脉间肝内门系统分流或外科手术分流。
因此，本发明的一个目的是提供在急性治疗肝和门静脉循环疾病中有效的并提高活性和耐受性的药物。在肝病的慢性期所使用的治疗没有给出急性治疗期的任何建议，因为慢性期使用的药物只在肝病的治疗中起作用。对于慢性期治疗的主要药物可以提到的是熊脱氧胆酸(UDCA)和干扰素。
因此，本发明涉及具有以下通式(I)的化合物在肝或门静脉循环疾病的急性治疗中的用途
Figure C0381021100051
其中：
-羟基和7位碳原子之间的键是α-态或β-态(standing)的，其中，当所述的键是β-态时，图(I)的甾族结构对应于熊脱氧胆酸残基，而当上述键是α-态时，甾族结构对应于鹅脱氧胆酸残基；
b0＝0、1；
c0＝0、1，条件是它们不同时为0；
B＝TB-X2-TBI，其中TB和TBI相同或不同，和TB＝X，其中X是-O-、-S-、-N(R1c)，R1c是H、C1-C5直链或支链烷基，和TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx是0或1，条件是当txx＝0时，tx＝1，而当txx＝1时，tx＝0，X如上文所定义；
X2是二价基团，这样B代表TB-X2-TBI部份(其中TB的自由价以Z饱和，Z是H、C1-C10直链或支链烷基，TBI的自由价以OZ、Z或以-N(Z1)(Z2)饱和，其中Z1和Z2相同或不同，与上述的Z意思相同)，当根据tx和txx的值TBI＝CO或X时，X如上文所定义，选自：
-氨基酸，
-羟基酸，
-一元醇或多元醇；
-C＝-Tc-Y-，其中Tc＝(CO)或如上文所定义的X；
当b0＝c0＝1：Tc＝(CO)时，tx＝0，Tc＝X
当txx置x＝0时，X如上文所定义；
当b0＝0：Tc＝X时，X如上文所定义；
当c0＝0：tx＝0时，tBI＝X＝-O-；
Y选自：
Yp：
Figure C0381021100061
其中：
nIX是0-10的整数，优选1-3；
nIIx是0-10的整数，优选1-3；
RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，其是H或C1-C4直链或支链烷基，优选RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′是H；
Y3是5或6元含有1个或2个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环，所述环是饱和的、不饱和的或芳环；
Y0，选自：
-亚烷基氧基-R′O，其中R′是C1-C20的直链或支链烷基，优选含有2-6个碳原子，或具有5-7个碳原子的环亚烷基，环亚烷基环上的1个或多个碳原子可被杂原子取代，该环可任选的具有R′型侧链，其中R′如上文所定义；或是下面基团中的一个：
-其中nf′是1-6的整数，优选1-4个碳原子，
Figure C0381021100072
其中R1f＝H、CH3，nf′如上文所定义；
YAr，选自：
Figure C0381021100073
其中n3是0-3的整数，n3′是1-3的整数；
Figure C0381021100074
其中n3和n3′如上文所定义。
优选地，B母体选自：
-氨基酸，优选选自L-肌肽(通式CI)、鹅肌肽(CII)、硒代半胱氨酸(CIII)、硒代甲硫氨酸(CIV)、青霉胺(CV)、N-乙酰基青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰基半胱氨酸(CVIII)、谷胱甘肽(CIX)或它们的酯，优选乙酯或异丙酯，天冬氨酸(PI)、组氨酸(PII)、5-羟基色氨酸(PIII)：
Figure C0381021100081
-羟基酸，优选选自：
没食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龙胆酸(DIII)、柠檬酸(DIV)、咖啡酸(DV)、二羟基咖啡酸(DVI)，p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、二羟基马来酸(NIII)：
Figure C0381021100091
-一元醇或多元醇，优选选自：去甲二氢愈创木酸(EI)、五羟黄酮(EII)、儿茶酸(EIII)、莰非醇(EIV)、sulfuretin(EV)、对苯二酚(EVIII)、棉子酚(EIX)、还原酸(EX)、甲氧基对苯二酚(EXI)、羟基对苯二酚(EXII)、没食子酸丙酯(EXIII)、3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲基巯基乙酸酯(EXXIV)、蔗糖(EC)、抗坏血酸(ECI)和异抗坏血酸(ECII)、p-香豆醇(ECIII)、4-羟基苯基乙基醇(ECIV)、conyferil醇(ECV)、2-硫脲嘧啶(QI)、2-巯基乙醇(QII)：
Figure C0381021100101
Figure C0381021100111
Figure C0381021100121
具有上述通式的化合物可根据文献中的公知方法获得，例如在“The Merck Index”，12thEd.(1996)中所描述的。当可购得时，可使用相应的光学异构体或几何异构体。
当b0＝c0＝1和当b0＝0和c0＝1时，药物基团和X2之间以及X2和Y之间的键可独立的是酯、硫酯或酰胺型。
优选地，二价基团C中的Y3选自下列二价基团：
Figure C0381021100122
Y3中优选的基团是：(Y12)，在氮原子邻位上具有两个自由价；(Y16)，有两个与氮原子相连的自由价；(Y1)，3，5-二取代的吡唑；(Y19)，其中的自由价在环上氮原子的对位。
Y母体具有通式(IIIp)，其中，氧原子上的自由价用H饱和，末端碳上的自由价用羧基或oxydrilic基饱和，Y母体是市场上可获得的或根据本领域公知的方法制备。
当本发明的化合物存在至少一个可被酸成盐的官能团如胺基时，可被转化为相应的盐。例如，获得盐的方法如下：当分子中存在碱性氮原子时，在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中与等摩尔量的相应的有机或无机酸反应。有机酸的实例是草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸和三氟乙酸。
无机酸的实例是硝酸、盐酸、硫酸和磷酸。
用于本发明治疗用途的化合物可按照例如WO00/61604中所描述来获得。
如果本发明使用的母体化合物具有1个或多个手性中心，它们可以外消旋体或非对映体混合物、单独对映体或非对映体的形式存在，如果存在几何不对称，该化合物可使用顺式或反式形式。
本发明的化合物加工成相应的药物组合物，也可以是持续释放形式，肠胃外或口服使用，例如舌下，吸入，经皮，本领域公知的栓剂或灌肠剂：参见“Remington’Pharmaceutical Sciences”15th Ed。
在所述制剂中活性成分的摩尔量一般等于或低于相应的药物母体的量。
可施用的日剂量等于或低于母体药物的剂量。母体日剂量可参见例如“Physician’Desk Reference”。
当B在通式(I)中存在，也就是b0＝1时，本发明优选使用的化合物是那些其中B是由母体阿魏酸衍生的化合物，特别地，更优选的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸2-甲氧基-4[3-[4-(硝基氧基)丁氧基]-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯，具有以下通式
Figure C0381021100141
在通式(I)中当b0＝0时，优选的Y基是Y0型，特别是亚烷基R′O，R′是C3-C6烷基。特别优选的化合物是(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸4-(硝基氧基)丁基酯，具有下面通式：
Figure C0381021100142
本发明的药物，用于肝和门血液动力代偿失调的急性治疗，具有降低门血压的令人惊奇的和预想不到的最佳效果。事实上，本发明化合物的母体，如熊脱氧胆酸，在肝病的慢性治疗中是有效的，但在急性治疗后不能降低门血压。在文献中从未记载过当发生高的门血压时本发明化合物用于肝病急性期治疗的用途。事实上，同样在高的门血压的情况下，例如，500％的基本值，是由降肾上腺素治疗引起的，本发明化合物能够降低门血压，不会影响系统的血液动力学参数。与慢性期的治疗不同，在急性治疗中，施用本发明化合物进行非常短的循环，通常几天，至多一周，而在慢性治疗中，施药需要很长的时间，至少8周，有时数月，这期间在肝中发生了硬化。因此，在急性期治疗中如此短期的治疗能表现出如此高的降低门血压的活性是不可预知的。
下面的实施例是说明本发明的，但不限制本发明。
                    实施例
实施例1
熊脱氧胆酸和(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸  2-甲氧基-4[3-[4-(硝基氧基)丁氧基]-3-氧代-1-丙烯基]苯基酯在由胆汁管结扎和随后的降肾上腺素治疗引起的肝和门静脉循环疾病的实验模型中的效果
此处使用的熊脱氧胆酸硝基氧基衍生物(NO-urso)根据专利申请PCT WO00/61,604中的实施例1所述进行制备。
21只Wistar大鼠分成3组，每组7只，然后进行胆汁管结扎。在结扎后的三周内，大鼠自由休息。胆汁管结扎的后果是，大鼠的肝和门静脉循环产生功能紊乱。在第三周末，每组大鼠每周进行下述治疗方案：
1组：用载体处理的对照组(1％w/v的羧甲基纤维素的水悬浮液)；
2组：用NO-urso以28mg/kg(0.04mmol/kg)的剂量处理，一天两次；
3组：用熊脱氧胆酸(表中的urso)以15mg/kg(0.04mmol/kg)的剂量处理，一天两次；
剩余的化合物以1％的羧甲基纤维素的水悬浮液通过胃内插管施药。
在治疗末期(第4周)大鼠用尿烷麻醉，然后通过颈动脉和门静脉的导管插入术监控系统血压(MAP)和门血压(PP)。大鼠的肝然后用O2/CO2(95％-5％)平衡的Krebs溶液(40ml/分钟)由蠕动泵(Gilson)连续灌注。
用该方法评价两种供试化合物的药理学效果。
然后大鼠肝脏先用降肾上腺素溶液(1μM)灌注以引起肝内循环收缩。然后在2组和3组用1mM的每种供试化合物的溶液进行灌注，监控门血压的变化。
实验中所获得的结果显示，用No-urso或熊脱氧胆酸处理不会影响系统血液动力学参数，即系统血压、心脏频率、通过免疫细胞化学评价的肝纤维化。
表1中所提供的数据显示，No-urso降低了由胆汁管收缩和施用降肾上腺素(NE)引起的肝内抗性。事实上，不象使用熊脱氧胆酸，使用No-urso能够在具有高的肝内抗性和/或显著肝变化的动物中降低肝内抗性。
处理周后，40ml/min NO-urso的灌注率导致门血压降低了3mmHg。用urso处理的大鼠相对于对照则显示升高了2mmHg。通过NO-urso灌注获得的门血压降低得到了统计学上的显著水平(p＜0.01)。
由降肾上腺素引起的肝内抗性的升高可通过NO-urso显著地降低，但不能通过熊脱氧胆酸降低。事实上，由NE以1μM剂量灌注引起的肝内血管抗性500％的升高可通过用NO-urso(p＜0.001)处理显著降低，但不能用熊脱氧胆酸降低。该结果，以及用NO-urso的急性治疗不能减轻肝纤维化的观察，证实了NO-urso在肝内抗性增加的动力组分(血管血压)的该实验模型中起作用。所获得的数据间的对比证明了NO-urso在肝-门道的血液动力代偿失调的急性治疗中是有效的。
实施例2
(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸  4-(硝基氧基)丁酯(IB)的制备
a)(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸-4溴丁酯的合成
熊脱氧胆酸(0.5g)与乙醇钠(0.09g)在DMF中反应得到相应的钠盐。该溶液滴入到1，4-二溴丁烷(0.263g)的DMF溶液中。如此获得的混合物室温搅拌下维持过夜。混合物然后用乙酸乙酯/水2∶1萃取，所收集的有机相干燥，溶剂减压蒸发，残余物通过硅胶色谱法用正己烷/乙酸乙酯1∶9作洗脱液纯化，得到0.1g的(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸-4溴丁酯。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：4.12(2H，t)；3.62(2H，m)；3.45(2H，t)；2.3(2H，m)；1.98-0.96(36H，m)；0.693H，s)。
b)(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸4-(硝基氧基)丁酯的合成
向(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸-4溴丁酯(0.1g)的乙腑(20ml)溶液中搅拌下加入硝酸银(0.066g)，混合物在80℃搅拌下加热6小时。在反应末期，如此获得的沉淀过滤并分出溶剂。粗产物通过硅胶色谱法用二氯甲烷/乙酸乙酯3/7作洗脱液纯化得到50mg所要的化合物。
1NMR(CDCl3，ppm)：4.3(2H，m)；4.12(2H，t)；3.45(2H，t)；2.3(2H，m)；1.98-0.96(36H，m)；0.69(3H，s)。
                          表1
  门血压   系统血液动力学参数
  处理后一周(mmHg)   NE灌注后的％增加   系统血压(MAP)   心脏频率
  对照   17   500   92±3.3   358±38
  NO-urso   14*   180   99.6±8.4   400±27
  Urso   19   400   95±12   372±41
与对照相比P＜0.01

Claims (4)

1.具有以下通式(I)的化合物或其盐：
Figure C038102110002C1
其中：
-羟基和7位碳原子之间的键是α-态或β-态的，其中，当所述的键是β-态时，通式(I)的甾族结构对应于熊脱氧胆酸残基，而当上述键是α-态时，甾族结构对应于鹅脱氧胆酸残基；
-C＝-Tc-Y0-，
其中Tc是-O-、-S-、-N(R1c)；R1c为H、C1-C5直链或支链烷基；
Y0为式-R’O-的亚烷基氧基，其中R’选自C1-C20的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中R’选自C3-C6的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(IB)的(3α，5β，7β)-3，7-二羟基胆烷-24-酸4-(硝基氧基)丁基酯：
4.权利要求1-3之一所述的通式(I)的化合物或其盐的用途，其中所述用途为在生产用于治疗肝或门静脉循环疾病的药物中的用途。
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