KR20040097265A - 두자리 리간드로서의 비스포스핀 - Google Patents

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KR20040097265A
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cycloalkyl
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아르민 뵈르너
젠스 홀츠
악셀 몬세스
토마스 리르마이어
레나트 카디로브
카르스텐 아. 슈나이더
우베 딘게르디센
칼하인츠 드라우츠
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데구사 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 리간드에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
또한 그의 제조법 및 용도를 제공한다.

Description

두자리 리간드로서의 비스포스핀{BISPHOSPHINES AS BIDENTATE LIGANDS}
거울상이성질체-농축 키랄 리간드는 비대칭 합성 또는 비대칭 촉매반응에 사용된다. 여기서 리간드의 전자적 및 입체화학적 성질이 특정 촉매반응 문제에 최적으로 개조되는 것이 필수적이다. 이들 화합물족의 성공의 중요한 한 측면은 이들 리간드계에 의한 금속 중심의 특정 비대칭 환경의 생성에 기인한다. 효과적인 키랄성의 전달을 위한 이런 환경을 이용하기 위해, 리간드계의 유연성을 비대칭 유발의 고유의 한계로서 조절하는 것이 유리하다.
인-함유 리간드족내에서, 시클릭 포스핀, 특히 포스폴란은 특정한 의미를 가졌다. 두자리 리간드인 키랄 포스폴란은 예를 들면, 비대칭 촉매반응에 사용되는 DuPhos 및 BPE 리간드이다. 그러므로, 이상적으로 다양한 변형이 가능한 키랄 리간드 기초 골격이 이용가능하고, 이는 그의 입체 및 전자적 성질에 대해 넓은 한계내에서 변할 수 있다.
본 발명은 두자리 리간드로서의 비스포스핀, 그의 제조법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 비스포스핀에 관한 것이다.
도 1은 전량여과방식의 막 반응기를 보여준다. 기질 (1)은 펌프 (2)를 통해 반응기 챔버 (3)내로 전달되는데, 이는 막 (5)를 가진다. 교반기-구동 반응기 챔버에서, 용매에 추가하여 촉매 (4), 산물 (6) 및 미반응 기질 (1)이 발견된다. 주로 저분자량 물질 (6)이 막 (5)를 통해 여과제거된다.
도 2는 교차흐름여과방식의 막 반응기를 보여준다. 여기서 기질 (7)은 펌프(8)를 통해 교반된 반응기 챔버 내로 전달되는데, 용매, 촉매 (9) 및 산물 (14)이 또한 발견된다. 펌프 (16)에 의해 용매 흐름이 설정되고, 이는 임의적으로 존재하는 열 교환기 (12)를 통해 교차흐름여과 셀 (15)내로 통과한다. 여기서 저분자량 산물 (14)이 막 (13)에 의해 분리제거된다. 고분자량 촉매 (9)는 그 후 용매 흐름과 함께, 임의적으로 열 교환기 (12)를 통해 다시, 임의적으로 밸브 (11)을 통해 반응기 (10)내로 재통과된다.
따라서, 본 발명의 목적은 현존하는 포스폴란 리간드의 것과 유사한 리간드 골격을 제공하는 것이나, 이는 추가적으로 넓은 한계내에서 변할 수 있고 사용할 수 있으며 동등하게 양호한 촉매성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명은 단순히 및 고도의 거울상이성질체 순도로 제조될 수 있는, 촉매용 신규한 비대칭 두자리 리간드 및 키랄 포스핀 리간드계를 제공하는데 목적이 있다.
달리 구체화되지 않았으나 선행기술로부터 도출되는 이들 및 다른 문제는, 불포화 다리를 통해 같이 결합된 두개의 키랄 포스핀 라디칼을 가진 본 발명에 따른, 화학식 (I)의 키랄 두자리 리간드 비스포스핀 화합물족에 의해 해결된다.
하기 화학식 (I)의 거울상이성질체-농축 두자리 리간드 유기인 리간드를 제조함으로써, 이전에 알려지지 않았던 화합물을 얻고, 이를 유기 화합물의 제조를 위해 비대칭 촉매반응에 성공적으로 사용할 수 있다.
<화학식 (I)>
상기 식 중, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 (Cl-C8)-알킬, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C3-Cl8)-헤테로아릴, (C4-Cl9)-헤테로아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C1-C8)-알킬-(C3-C18)-헤테로아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬을 나타내거나,
또는 R1및 R2및(또는) R3및 R4가 (C1-C8)-알킬, HO-(Cl-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬로 모노 또는 폴리치환된 (C3-C5)-알킬렌 다리를 나타내고, 이는 임의적으로 중합체 확대에 연결되고,
A는 하기의 구조 중의 하나를 나타내고,
R은 H, (C1-C8)-알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬, 또는 중합체 확대에의 연결을 나타내고,
Q =0, NH, NR이다. 따라서, 본 발명에 제공된 리간드를 가지고, 다른 것들중에서 아실화 E- 및 Z-β-아미노아크릴산 또는 그의 유도체의 혼합물의 성공적 수소화를 위한 착물 또는 촉매를 제조할 수 있다. 현재까지 단지 소수의 착물이 이 화합물족의 혼합물에 대해 성공적으로 시험되었고, Z-성분과 별도로 고도의 광학 과승율 (enantiomeric excess)과 함께만 수소화될 수 있는, 아실화 E-β-아미노아크릴산 및 유도체를 반응시키기 위해, 지금까지 종종 수소화 이전에 E/Z 혼합물의 복잡한 정제를 실시해야만 했다.
본 발명에 따른 리간드는 바람직하게 화학식 (II)의 구조에 상응한다.
여기서 A는 상기의 의미를 가지고,
R5내지 R12은 각각 독립적으로 (C1-C8)-알킬, HO-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬, 또는 중합체 확대에의 연결을 나타낸다.
그러므로, 본 발명에 따른 리간드계는 중합체 확대에 부착될 수 있다. 그러므로, 이들로부터 제조될 수 있는 착물/촉매 또는 리간드는 중합체 확대에의 연결때문에 저 분자량 화합물으로부터 매우 용이하게 분리, 예를 들면 여과에 의해 분리될 수 있고, 따라서 극히 단순하나 그럼에도 불구하고 유리한, 본 발명에 의한 바람직한 재순환에 이용할 수 있다. 리간드/착물은 중합체 확대에 연결하여 분자량을 크게 할 수 있고, 임의적으로 이 방식으로 비균질화될 수 있다. 따라서, 분자량이 확대된 착물 또는 촉매와의 거울상이성질체선택적 수소화는 균질 및 비균질상 모두로 진행될 수 있다.
중합체 확대:
중합체 확대는 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 선택될 수 있다. 이는 한면에서는 실행가능성 및 비용의 고려, 다른 면에서는 일반의 기술 조건 (보유 용량, 용해도 등)에 의해 제한된다. 촉매용 일부 중합체 확대는 선행 기술에 알려져 있다. (문헌[Reetz et al., Angew. Chem. 1997, 109, 1559f.; Seebach et al., Helv. Chim Acta 1996, 79, 1710f.; Kragl et al., Angew. Chem. 1996, 108, 684f.; Schurig et al., Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 879f.; Bolm et al., Angew. Chem. 1997, 109, 773f.; Bolm et al. Eur. J. Org. Chem. 1998, 21f.; Baystone et al. in Speciality Chemicals 224f.; Salvadori et al., Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1479; Wandrey et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1529f.; ibid. 1997, 8, 1975f.; Togni et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 10274f., Salvadori et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3375f; WO 98/22415; 특히, DE 19910691.6; Janda et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9481f.; Andersson et al., Chem. Commun. 1996, 1135f.; Janda et al., Soluble Polymers1999, 1, 1; Janda et al., Chem. Rev. 1997, 97, 489; Geckler et al., Adv. Polym. Sci. 1995, 121, 31; White et al., in "The Chemistry of Organic Silicon Compounds" Wiley, Chichester, 1989, 1289; Schuberth et al., Macromol. Rapid Commun. 1998, 19, 309; Sharma et al., Synthesis 1997, 1217; "Functional Polymers" Ed.: R. Arshady, ASC, Washington, 1996; "Praktikum der Makromolekularen Stoffe", D. Braun et al., VCH-Wiley, Weinheim 1999]).
중합체 확대는 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리디논, 폴리실록산, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리알칸, 폴리스티렌, 폴리옥사졸린 또는 폴리에테르, 또는 그의 혼합물에 의해 형성된 것이 또한 바람직하다. 특히 바람직한 실시태양에서, 폴리스티렌이 중합체 확대를 구성하기 위해 사용된다.
링커:
실제 리간드와 중합체 확대 사이에, 링커가 도입될 수 있다. 링커는 반응에 해로운 상호작용을 감소 또는 제거하기 위해 리간드와 중합체 사이에 거리를 두는데 역할을 한다.
원칙적으로, 링커는 당업자에 의해 자유로이 선택될 수 있다. 이는 한쪽에서는 중합체/단량체에, 다른 쪽에서는 리간드에 얼마나 잘 커플링될 수 있는가의 측면에 따라 선택되어야 한다. 적절한 링커는 예를 들면, 상기의 표제 "중합체 확대"에서 언급된 문헌에서 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명의 범위 내에서, 화학식 (I) 내지 (IV)의 이들 활성 단위가
a) -Si(R2)-
b) -(SiR2-0)n- n=1-10000
c) -(CHR-CHR-O)n- n=1-10000
d) -(X)n- n=1-20
e) Z-(X)n- n=0-20
f) -(X)n-W n=0-20
g) Z-(X)n-W n=0-20
(여기서, R은 H, (Cl-C8)-알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, ((Cl-C8)-알킬)1-3-(C6-C18)-아릴을 나타내고,
X는 (C6-C18)-아릴렌, (Cl-C8)-알킬렌, (Cl-C8)-알케닐렌, ((Cl-C8)-알킬)1-3-(C6-C18)-아릴렌, (C7-C19)-아랄킬렌을 나타내고,
Z, W는 각각 독립적으로 -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)-, NR, 0, CHR, CH2, C=S, S, PR을 나타냄)의 군으로부터 선택된 링커를 통해 바람직하게 또는 직접 중합체 확대에 유리하게 결합한다.
링커로 사용될 수 있는 다른 바람직한 화합물은 하기에 보여진다:
그러나, 링커, 예를 들면 1,4′-비페닐, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, PEG-(2-10), α,ω-실록사닐렌 또는 1,4-페닐렌 뿐만 아니라 α,ω-l,4-비스에틸렌벤젠 또는 화학식 (IV)의 실록산으로부터 얻을 수 있는 링커가 특히 바람직하다.
R:Me, Et
n=0-10
이들은 히드로실릴화 조건하에서 중합체에 존재하는 임의의 이중결합 및 활성 중심의 적절한 작용기에 용이하게 결합할 수 있다 (문헌[Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds, 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480-1526)]의 히드로실릴화 반응의 개요 참조).
중합체 확대의 크기는 실제 촉매 (임의적으로 중합체-확대 리간드 및 전이 금속으로부터 생성)가 사용될 용매에 용해됨으로써, 작업이 균질상에서 실시될 수 있도록 바람직하게 계산되어야 한다. 그러므로, 중합체-확대 착물/촉매가 바람직하게 균질한 가용성인 것이다. 결과로서, 비균질 촉매의 사용시 필수적인 기질 및 산물의 상 변화의 결과로서 일어나는 부정적 효과를 방지할 수 있다. 중합체-확대 리간드는 1,000-1,000,000, 바람직하게 5,000-500,000, 특히 바람직하게 5,000-300,000, g/mol 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다.
상기 중합체-확대 촉매 (I) 내지 (IV)의 성분 (중합체, 링커, 리간드)이 당업자의 지식에 따라 최적 반응을 얻기 위해 마음대로 혼합될 수 있음이 본 발명의 범위내이다.
중합체-확대와 링커/리간드의 조합:
원칙적으로 링커/리간드를 중합체 확대에 부착할 수 있는 방법에는 두가지가 있다:
a) 키랄 유도를 일으키는 활성 단위 (리간드)가 부착된 링커에 또는 직접 단량체에 결합하여, 이것이 다른 비변형된 단량체와 공중합되거나,
b) 키랄 유도를 일으키는 활성 단위 (리간드)가 링커에 또는 직접 종결된 중합체에 결합하는 것이다.
a) 또는 b)에 따른 중합체는 임의적으로 제조되어 다른 중합체와 블록-공중합될 수 있어, 이는 또한 키랄 유도를 일으키는 활성 단위 (리간드)를 나타내거나 나타내지 않는다.
원칙적으로, 이들 촉매적으로 활성인 단위 (리간드)가 가능한 많이 중합체에 위치되면, 중합체 확대 당 전환이 결과적으로 증가하는 것은 중합체내 단량체 당 링커/리간드의 수에 대해서도 적용된다. 그러나, 반면에 리간드들 간은 충분히 간격이 있어 반응성 (TOF, 선택성)에의 상호 부정적 효과가 최소화되거나 완전히 방지되어야 한다. 그러므로, 바람직하게 중합체 내의 링커/리간드 사이의 거리는 1-200 단량체 단위, 바람직하게 5-25 단량체 단위의 범위이어야 한다.
유리한 실시태양에서, 용이하게 작용화될 수 있거나, 존재하는 작용기가 연결에 이용될 수 있게 하는, 중합체 내 또는 중합될 단량체 내의 이들 위치가 링커/리간드의 부착에 사용된다. 따라서, 헤테로원자 또는 불포화 탄소 원자가 연결을 만드는데 바람직하게 적절하다.
중합체 확대로서 스티렌/폴리스티렌인 경우에, 예를 들면 존재하는 방향족이 링커/리간드의 연결점으로서 사용될 수 있다. 작용기는 용이하게 이들 방향족에, 바람직하게 3-, 4- 또는 5-위치에, 특히 바람직하게 4-위치에 표준 방향족 화학에 따라 부착될 수 있다. 그러나, 예를 들면 중합될 혼합물내로 이미 작용화된 단량체를 혼합하고 중합 후 폴리스티렌에 존재하는 작용기에 링커/리간드를 결합시키는 것이 또한 유리하다. 이 목적을 위해 유리하게 적절한 것은 예를 들면, 파라-히드록시, 파라-클로로메틸 또는 파라-아미노스티렌 유도체이다.
폴리아크릴레이트의 경우에, 산기 또는 에스테르기가 각 경우에 단량체 성분내에 존재하여, 링커 또는 활성 단위가 이에 바람직하게 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 중합 전 또는 후에 연결될 수 있다.
중합체 확대로서 폴리실록산은 디메틸실란 단위에 추가하여 히드로메틸실란 단위가 또한 존재하는 방식으로 바람직하게 제조된다. 그 후 링커/리간드는 또한 히드로실릴화에 의해 이들 위치에 부착될 수 있다. 이들은 히드로실릴화 조건하에서 중합체 내의 고려되는 작용기에 바람직하게 연결될 수 있다. (문헌[Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds, 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480-1526]의 히드로실릴화 반응의 개요 참조). 이 방식으로 변형된 적절한 폴리실록산은 문헌에 공지되어 있다 (문헌["Siloxane polymers and copolymers" White et al., in Ed. S. Patai "The Chemistry of Organic Silicon Compounds" Wiley, Chichester, 1989, 46, 2954; C. Wandrey et al. TH: Asymmetry 1997, 8, 1975])
활성 단위와의 링커의 조합:
링커/리간드에 중합체를 연결하는데 적용되는 것은 링커에 리간드 (활성 단위)를 부착시키는데에 동일하게 적용된다.
따라서, 활성 단위에의 링커 부착은 헤테로원자 또는 소정의 작용기, 예를 들면 C=O, CH2, O, N, S, P, Si 또는 B를 통해 바람직하게 일어날 수 있으며, 바람직하게 에테르-/티오에테르 결합, 아민 결합 또는 아미드 결합이 연결되거나, 또는에스테르화, 알킬화, 실릴화 및 이중 결합에의 첨가가 수행된다.
단량체 활성 단위의 중합체 확대에 대한 선행기술에 이미 기술된 연결법이 특히 바람직하다 (W098/35927; Chem. Commun. 1999, 1917; Angew. Chem. 1997, 16, 1835; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7632; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1527; Eur. J. Org. Chem. 1998, 21; Angew. Chem. 1997, 109, 773; Chem. Commun. 1997, 2353; Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2687; ibid 1993, 4, 2351; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1549; Synlett 1999, 8, 1181; Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 645; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5453; ibid 1994, 35, 6559; Tetrahedron 1994, 50, 11321; Chirality 1999, 11, 745; Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5175; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3003; Chem. Commun. 1998, 2435; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2577).
본 발명의 목적을 위한 중합체-확대 리간드계 또는 촉매의 제조는 또한 주로 DE10029600의 명세서에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (III) 또는 (IV)의 리간드가 또한 바람직하다.
상기 식 중, A 및 Q는 제1항의 의미를 가지고, R′=H 또는 R이고, R은 각 경우에 각각 독립적으로 (Cl-C8)-알킬, HO-(Cl-C8)-알킬, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (Cl-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (Cl-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬-(Cl-C8)-알킬을 나타낸다. R이 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, tert.-부틸 또는 페닐인 상기 화학식 (III) 및 (IV)의 리간드가 특히 바람직하다. Q가 산소 또는 NR'(여기서 R'은 (Cl-C8)-알킬, (C6-Cl8)-아릴 또는 벤질임)인 구조 및, Q가 산소 또는 NR'(여기서 R'은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, tert.-부틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 벤질임)인 구조가 또한 특히 바람직하다.
보여진 본 발명에 따른 리간드는 가능한 고도의 거울상이성질체 순도를 가져야 한다. 화합물 (I) 내지 (IV)의 화합물은 바람직하게 거울상이성질체 농축 > 90 %, 더 바람직하게 > 98%를 가져야 한다.
제공된 본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 전이 금속과 함께 본 발명에따른 리간드를 함유하는 착물에 관한 것이다. 모든 촉매적 관련 산화 단계의 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 오스뮴, 이리듐, 코발트, 니켈 또는 구리가 전이 금속으로서 적절하다. 이들 착물 화합물은 당업자에 친숙한 금속 착물 전구체에 본 발명에 따른 리간드를 단순히 첨가함으로써 용액내에서 얻을 수 있다.
또다른 형태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 리간드의 제조법에 관한 것인데, 여기서 상응하는 포스핀은 핵 배척 이탈기를 갖춘 상응하는 공-반응물과 LiP(SiMe3)2를 유기금속염기의 존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 알킬 금속, 예를 들면 n-, sec-, tert.-BuLi, MeLi 등이 유기금속염기로 사용될 수 있다.
따라서, 얻어진 트리메틸실릴포스핀은 상기 그룹 A 구조의 상응하는 디할로겐 유도체와 바람직하게 반응하고, 여기서 할로겐 원자는 각각 상기 구조의 자유 원자가에 위치한다.
본 발명에 따른 리간드의 기를 제조하는 한 방법은 실시예의 방식으로 하기에 기술될 것이다. 명확성을 위해, 말레산 무수물 유도체가 예시에서 선택되나, 이는 A의 어떠한 제한 또는 한정을 의미하는 것은 아니다.
일반적으로, 과정은 거울상이성질체-농축 술페이트를 강한 염기의 존재하에서 포스핀과 반응시켜 모노포스폴란을 형성하는 것이다. 다른 반응 단계에서, 인-탄소 결합이 알칼리 금속의 도움하에 잘리고 할로겐 실릴 화합물의 첨가에 의해 실릴 포스폴란으로 전환된다. 후속 단계에서, 실릴 포스폴란은 2,3-디클로로말레산 무수물 또는 2,3-디클로로말레아미드 유도체와 반응하여 비스포스폴란을 형성한다.
디올은 질소 염기의 존재하에서 디메실레이트로 전환된 후 Li2PPh2-THF의 존재하에서 포스폴란으로 전환된다 (Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 569-592).
포스폴란은 또한 시클릭 술페이트를 알칼리 금속 수소화물의 존재하에서 H2PPh와 반응시켜 얻는다 (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9899-9900).
포스폴란의 다른 별법적 제조는 시클릭 술페이트를 부틸리튬의 존재하에서 페닐포스핀과 반응시켜 얻는다.
Ph-P 결합을 원소 리튬으로 자른 후, P-실릴화 화합물을 트리메틸실릴 클로리드의 첨가에 의해 얻는다.
별법적 합성 경로는 시클릭 술페이트의 리튬 비스(트리메틸실릴)-포스핀과의 반응을 포함한다 (Organometallics 2000, 19, 250). 문헌[Burk et al.,]에 의해 기술된 인-규소 결합의 메탄올분해 대신에, 본 발명에 따른 리간드의 합성에 있어서 트리메틸실릴-치환된 포스폴란을 형성하기 위해 메틸리튬을 첨가하여 고리 폐쇄를 실시하는 것이 유리한 것으로 증명됐다.
양 반응 경로 모두에서, 메소-형태의 트리메틸실릴-치환된 포스폴란의 생성은 부반응으로서 관찰된다.
후속 단계에서, 실릴 포스폴란의 2,3-디클로로말레산 유도체와의 반응은 문헌[Fenske et al. 및 Kinting et al.] (Chem. Ber. 1974, 107, 117; J. Organomet.Chem. 1986, 302, 259)의 커플링 반응과 유사하게 진행된다.
리간드의 정제는 금속 착물의 생성에 의해 일어난다. 여기서 놀랍게도 착물이 리간드-금속 화합물의 부분입체이성질체 혼합물으로부터 광학적 순도있는 형태로 얻어짐이 발견되었다.
화학식 (I)-(IV)의 화합물은 비대칭 금속-촉매 반응 (예를 들면, 수소화, 히드로포르밀화, 재배열, 알릴성 알킬화, 시클로프로판화, 히드로실릴화, 수소 전이, 수소화붕소 첨가, 히드로시안화, 히드로카르복실화, 알돌 반응 또는 헤크(Heck) 반응) 에서 착물 화합물의 리간드로서 사용될 수 있다. 이들은 특히 비대칭 반응에 적절하다.
적절한 착물, 특히 화학식 (V)는 화학식 (I)-(IV)의 본 발명의 리간드를 리간드로서 함유한다.
[MxPyLzSq]Ar
여기서 화학식 (V)에서, M은 금속 중심, 바람직하게 전이 금속 중심을 나타내고, L은 동일한 또는 상이한 배위의 유기 또는 무기 리간드를 나타내고, P는 본 발명에 따른 화학식 (I)-(IV)의 두자리 리간드 유기인 리간드를 나타내고, S는 배위 용매 분자를 나타내고, A는 비-배위 음이온의 동등물을 나타내고, 여기서 x 및 y가 1 보다 크거나 동일한 정수이고, z, q 및 r이 0 보다 크거나 동일한 정수이다.
y + z + q의 총합은 금속 중심에 있는 배위 중심에 의해 설정된 상한선이 있는데, 이때 모든 배위 위치가 점유되는 것이 불필요하다. 각 경우에 전이 금속 중심 주위에 비틀릴 수 있는, 8면체, 유사-8면체, 4면체, 유사-4면체 또는 정사각형- 평면 배위 구형을 가진 착물 화합물이 바람직하다. y + z + q의 총합은 이 착물 화합물에서 6 이하이다.
본 발명에 따른 착물 화합물은 하나 이상의 금속 원자 또는 이온, 바람직하게 전이 금속 원자 또는 이온, 특히 모든 촉매적 관련 산화 단계의 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 오스뮴, 이리듐, 코발트, 니켈 또는 구리를 함유한다.
4개 미만의 금속 중심을 가진 착물 화합물이 바람직하고, 하나 또는 두개의 금속 중심을 가진 것이 특히 바람직하다. 금속 중심은 다양한 금속 원자 및(또는) 이온에 의해 점유될 수 있다.
이 착물 화합물의 바람직한 리간드 L이 할로겐화물이고, 특히 Cl, Br 및 I, 디엔, 특히 시클로옥타디엔, 놀볼나디엔, 올레핀, 특히 에틸렌 및 시클로옥텐, 아세타토, 트리플루오로아세타토, 아세틸아세토나토, 알릴, 메탈릴, 알킬, 특히 메틸 및 에틸, 니트릴, 특히 아세토니트릴 및 벤조니트릴이고, 또한 카르보닐 및 히드리도 리간드이다.
바람직한 배위 용매 S는 아민, 특히 트리에틸아민, 알코올, 특히 메탄올 및 방향족, 특히 벤젠 및 쿠멘이다.
바람직한 비-배위 음이온 A는 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄 술포네이트, BF4, C104, PF6, SbF6및 BAr4이다.
개개의 성분 M, P, L, S 및 A의 상이한 분자, 원자 또는 이온이 개별 착물 화합물에 함유될 수 있다.
이온성으로 제조된 착물 화합물 중에서, [RhP(디엔)]+A-유형의 화합물이 바람직한데, 여기서 P는 본 발명의 화학식 (I)-(IV)의 리간드를 나타낸다.
금속-리간드 착물 화합물의 제조는 금속염 또는 상응하는 예비-착물을 화학식 (I)-(IV)의 리간드와 반응하여 그 자리에서 일어날 수 있다. 또한, 금속-리간드 착물 화합물은 금속염 또는 상응하는 예비-착물을 화학식 (I)-(IV)의 리간드와 반응시킨 후 단리에 의해 얻을 수 있다.
금속염의 예로는 금속 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 시안화물, 질산염, 아세트산염, 아세틸아세토네이트, 헥사플루오로아세틸아세토네이트, 테트라플루오로보레이트, 퍼플루오로아세테이트 또는 트리플레이트, 특히 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 오스뮴, 이리듐, 코발트, 니켈 또는 구리이다.
예비-착물의 예는 하기와 같다:
시클로옥타디엔팔라듐 클로리드, 시클로옥타디엔팔라듐 요오디드,
1,5-헥사디엔팔라듐 클로리드, 1,5-헥사디엔팔라듐 요오디드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로리드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 브로미드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로리드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 브로미드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 요오디드, 비스(알릴)팔라듐, 비스(메트알릴)팔라듐, 알릴팔라듐 클로리드 이량체, 메트알릴팔라듐 클로리드 이량체, 테트라메틸에틸렌디아민팔라듐 디클로리드, 테트라메틸에틸렌디아민팔라듐 디브로미드, 테트라메틸에틸렌디아민팔라듐 디요오디드, 테트라메틸에틸렌디아민팔라듐 디메틸,
시클로옥타디엔플라티눔 클로리드, 시클로옥타디엔플라티눔 요오디드, 1,5-헥사디엔플라티눔 클로리드,
1,5-헥사디엔플라티눔 요오디드, 비스(시클로옥타디엔)플라티눔, 포타슘 (에틸렌트리클로로플라티네이트),
시클로옥타디엔로듐(I) 클로리드 이량체, 놀볼나디엔로듐(I) 클로리드 이량체,
1,5-헥사디엔로듐(I) 클로리드 이량체, 트리스(트리페닐포스판)로듐(I) 클로리드,
히드리도카르보닐트리스(트리페닐포스판)로듐(I) 클로리드,
비스(시클로옥타디엔)로듐(I) 퍼클로레이트, 비스(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트, 비스(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플레이트, 비스(아세토니트릴시클로옥타디엔)로듐(I) 퍼클로레이트, 비스(아세토니트릴시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트, 비스(아세토니트릴시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플레이트,
시클로펜타디엔로듐(III) 클로리드 이량체, 펜타메틸시클로펜타디엔로듐(III) 클로리드 이량체,
(시클로옥타디엔)Ru(η3-알릴)2, ((시클로옥타디엔)Ru)2(아세테이트)4, ((시클로옥타디엔)Ru)2(트리플루오로아세테이트)4, RuCl2(아렌) 이량체, 트리스(트리페닐포스판)루테늄(II) 클로리드, 시클로옥타디엔루테늄(II) 클로리드, OsCl2(아렌) 이량체, 시클로옥타디엔이리듐(I) 클로리드 이량체, 비스(시클로옥텐)이리듐(I) 클로리드 이량체,
비스(시클로옥타디엔)니켈, (시클로도데카트리엔)니켈, 트리스(놀볼넨)니켈, 니켈 테트라카르보닐, 니켈(II) 아세틸아세토네이트,
(아렌)카퍼 트리플레이트, (아렌)카퍼 퍼클로레이트, (아렌)카퍼 트리플루오로아세테이트, 코발트 카르보닐.
특히 Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt 및 Cu의 군으로부터의 금속 원소 중의 하나 이상의 금속에 기초한 착물 화합물은 이미 촉매일 수 있거나, 특히 Ru, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt 및 Cu의 군으로부터의 금속 원소 중의 하나 이상의 금속에 기초한 촉매를 만드는데 사용될 수 있다. 모든 이들 착물 화합물은 특히 고 활성 및 선택성을 보이는 C=C-, C=O- 또는 C=N-결합의 비대칭 수소화에서 및 비대칭 히드로포르밀화에서 적절하다. 특히, 화학식 (I)-(IV)의 리간드가 그의 단순하고 넓은 적응성 때문에 매우 잘 입체적으로 및 전자적으로 특정 기질 및 촉매 반응에 적응될 수 있어 유리하다.
상응하는 촉매는 본 발명에 따른 하나 이상의 착물 화합물을 함유한다.
이미 언급한 것 처럼, 본 발명에 따른 착물 또는 촉매의 사용은 프로키랄 N-아실화 β-아미노아크릴산 또는 그의 유도체의 E/Z 혼합물의 수소화에 특히 적절하다. 아세틸, 포르밀 또는 우레탄 또는 카르바모일 보호기가 아실기로서 여기서 바람직하게 사용될 수 있다.
원칙적으로, 리간드 및 착물/촉매는 전이 수소화의 형태로 당업자에 알려진 방법으로 사용되나 ("Asymmetric transfer hydrogenation of C=O and C=N bonds", M. Wills et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2045; "Asymmetric transfer hydrogenation catalyzed by chiral ruthenium complexes" R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; "Asymmetric catalysis in organic synthesis", R. Noyori, John Wiley & Sons, New York, 1994, p. 123; "Transition metals for organic Synthesis" Ed. M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Weinheim, 1998, vol. 2, p. 97; "Comprehensive Asymmetric Catalysis" Ed.: Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999), 원소 수소와 함께 통상적으로 또한 진행될 수 있다. 따라서 과정은 수소 기체로의 수소화 또는 전이 수소화에 의해 진행될 수 있다.
거울상이성질체선택적 수소화에 있어서, 바람직한 과정은 수소화될 기질 및 착물/촉매를 용매 중에 용해하는 것이다. 촉매는 바람직하게 상기와 같이 예비-촉매로부터 키랄 리간드의 존재하에서 기질 첨가전의 반응 또는 예비-수소화에 의해 형성된다. 그 후 수소화는 0.1 내지 10 bar, 바람직하게 0.5 내지 5 bar의 수소 압력에서 실시된다. 수소화 동안의 온도는 가능한 부반응이 방지되고, 반응은 바람직한 광학 과승율과 함께 충분히 빠르게 진행되도록 선택되어야 한다. 온도 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 50℃에서 작업하는 것이 유리하다. 기질 대 촉매의 비는 경제적 요인에 의해 결정된다. 반응은 가능한 가장 낮은 착물/촉매 농도로 충분히 빠르게 수행되어야 한다. 그러나, 기질 대 촉매의 비는 10000:1 내지 10:1, 바람직하게 1000:1 내지 50:1에서 작업하는 것이 바람직하다.
중합체-확대 리간드 또는 착물의 사용은 막 반응기에서 수행되는 촉매 과정에서 유리하다. 일괄 작업 및 반-연속 작업 뿐만 아니라 이 기구에서 가능한 연속 작업은 원하는 바에 따라 교차흐름여과 (cross-flow filtration) 방식 (도 2) 또는 전량여과 (dead-end filtration) 방식 (도 1)으로 수행될 수 있다. 모든 과정 변형은 선행기술에 원칙적으로 기술된다 (Engineering Processes for Bioseparations, Ed.: L.R. Weatherley, Heinemann, 1994, 135-165; Wandrey et al., Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 923-928).
막 반응기에 사용하기 적절해 보이는 착물/촉매는 많은 상이한 기준을 충족해야 한다. 예를 들면, 한 면에서 방법 경제의 측면에서 불리한 계속적인 착물/촉매의 첨가 요구 없이, 원하는 기간 동안 반응기 내에서 충분한 활성이 있도록, 중합체-확대 착물/촉매의 보유 용량이 충분히 높아야 함이 보장되어야 한다 (DE19910691). 또한, 사용된 촉매가 경제적으로 적당한 기간내에 기질을 산물로전환할 수 있도록 적절한 tof (전환 빈도, turn over frequency)를 가져야 한다.
일반적으로 β-아미노산 전구체는 문헌의 상세 내용에 따라 제조되었다. 화합물의 합성을 위해, 지침은 문헌[Zhang et al. (G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang J. Org. Chem. 1999, 64, 6907-6910)] 및 문헌[Noyori et al. (W. D. Lubell, M. Kitamura, R. Noyori Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 543-554)] 및 또한 문헌[Melillo et al. (D. G. Melillo, R. D. Larsen, D.J. Mathre, W. F. Shukis, A. W. Wood, J. R. Colleluori J. Org. Chem. 1987 52, 5143-5150)]의 일반 기술내용에서 찾을 수 있다. 상응하는 3-케토카르복실레이트로부터 시작해서, 바람직한 프로키랄 엔아미드는 암모늄 아세테이트와의 반응 후 후속하는 아실화에 의해 얻어졌다. 수소화 산물은 당업자에 알려진 방법에 의해 β-아미노산으로 전환될 수 있다 (α-아미노산과 유사).
본 발명의 범위내에서, 중합체-확대 중합체의 혼합물은 상이한 유래의 개별 중합체가 블럭 중합체내로 함께 중합된 사실을 지칭한다. 중합체내의 단량체의 무작위 혼합물도 또한 가능하다.
본 발명의 범위내의 중합체-확대는 키랄 유발을 일으키는 하나 이상의 활성 단위 (리간드)가 다른 단량체와 적절한 형태로 공중합되거나 이들 리간드가 당업자에 알려진 방법에 따라 존재하는 중합체에 부착되는 사실을 지칭한다. 공중합에 적절한 단위의 형태는 당업자에 잘 알려져 있고 그에 의해 자유로이 선택될 수 있다. 공중합의 유형, 예를 들면 (메트)아크릴레이트와의 공중합화의 경우에 아크릴레이트 분자를 부착함으로써 공중합이 가능한 기로 문제의 분자를 유도화하는 과정이 바람직하다.
메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이 그의 모든 결합 이성질체와 함께 (Cl-C8)-알킬 라디칼로 간주될 수 있다. (Cl-C8)-알콕시 라디칼은 (Cl-C8)-알킬 라디칼에 상응하는데, 단 이것이 산소 원자를 통해 분자에 결합된다. (C2-C8)-알콕시알킬 라디칼은 하나 이상의 산소기로 중단된 알킬쇄를 의미하는데, 여기서 두개의 산소 원자가 서로 결합될 수 없다. 탄소 원자 수는 라디칼내에 함유된 탄소 원자의 총수를 나타낸다.
(C3-C5)-알킬렌 다리는 3개 내지 5개의 C 원자를 가진 탄소쇄이고, 이 쇄는 두개의 상이한 C 원자를 통해 문제의 분자에 결합된다. 상기 라디칼은 할로겐 및(또는) N, O, P, S 또는 Si 원자를 함유하는 라디칼로 모노- 또는 폴리치환될 수 있다. 이들은 특히 그의 쇄에 하나 이상의 헤테로원자를 가지거나 이들 헤테로원자 중의 하나를 통해 분자에 결합된 상기 유형의 알킬 라디칼이다.
(C3-C8)-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼 등을 의미한다. 이는 하나 이상의 할로겐 및(또는) N, O, P, S 또는 Si 원자 함유 라디칼로 치환될 수 있고(있거나) 고리에 N, O, P 또는 S원자를 가질 수 있는데, 예를 들면, 1-, 2-, 3-, 4-피페리딜, 1-, 2-, 3-피롤리디닐, 2-, 3-테트라히드로푸릴, 2-, 3-, 4-모르폴리닐이 있다.
(C3-C8)-시클로알킬-(Cl-C8)-알킬 라디칼은 상기와 같은 시클로알킬 라디칼을 지칭하고, 이는 상기와 같이 알킬 라디칼을 통해 분자에 결합된다.
본 발명 범위내의 (Cl-C8)-아실옥시는 상기와 같이 최대 8개 C 원자를 가진 알킬 라디칼을 의미하고, 이는 COO-기를 통해 분자에 결합된다.
본 발명 범위내의 (Cl-C8)-아실은 상기와 같이 최대 8개 C 원자를 가진 알킬 라디칼을 의미하고, 이는 CO-기를 통해 분자에 결합된다.
(C6-Cl8)-아릴 라디칼은 6개 내지 18개 C 원자를 가진 방향족 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 특정 화합물, 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 또는 비페닐 라디칼을 또는 문제의 분자에 융합된 상기의 유형계, 예를 들면 인데닐계를 포함하고, 이는 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C8)-알콕시, NR1R2, (Cl-C8)-아실 또는 (Cl-C8)-아실옥시로 임의적으로 치환될 수 있다.
(C7-Cl9)-아랄킬 라디칼은 (Cl-C8)-알킬 라디칼을 통해 분자에 결합한 (C6-Cl8)-아릴 라디칼이다.
본 발명 범위내의 (C3-Cl8)-헤테로아릴 라디칼은 3개 내지 18개 C 원자의 5-, 6- 또는 7-원 방향족 고리계를 지칭하고, 이는 고리에 질소, 산소 또는 황 같은 헤테로원자를 함유한다. 특히, 라디칼, 예를 들면 1-, 2-, 3-푸릴, 예를 들면 1-, 2-, 3-피롤릴, 1-, 2-, 3-티에닐, 2-, 3-, 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-인돌릴, 3-, 4-, 5-피라졸릴, 2-, 4-, 5-이미다졸릴, 아크리디닐, 퀴놀리닐, 펜안트리디닐 및 2-, 4-, 5-, 6-피리미디닐이 이런 헤테로방향족으로 고려된다.
(C4-Cl9)-헤테로아랄킬은 (C7-Cl9)-아랄킬 라디칼에 상응하는 헤테로방향족계를 의미한다.
불소, 염소, 브롬 및 요오드가 할로겐(Hal)으로서 적절하다.
PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.
본 발명 범위내의 용어 거울상이성질체-농축 또는 광학 과승율은 광학적 상반물과의 혼합물에서 한 거울상이성질체의 비율이 > 50% 및 < 100 %의 범위인 것을 의미한다. ee 값은 하기와 같이 계산된다:
([거울상이성질체 l]-[거울상이성질체 2])/([거울상이성질체 l]+[거울상이성질체 2])=ee 값
본 발명에 따른 착물 및 리간드의 명명은 본 발명 범위내의 모든 가능한 부분입체이성질체를 함유하고, 모든 부분입체이성질체의 두개의 광학적 상반물도 또한 이에 포함된다.
본 발명에 기술된 착물 및 촉매는 그의 배위로써 산물의 광학 유발을 결정한다. 촉매가 라세미로 사용된 경우 이는 또한 라세미 산물을 생성하는 것은 물론이다. 그 후의 후속하는 라세미의 분할은 다시 거울상이성질체-농축 산물을 생성한다. 그러나, 이는 당업자의 일반적 지식에 해당한다.
N-아실기는 질소 원자의 보호를 위해 아미노산 화학에 통상 사용되는 보호기를 의미한다. 하기가 이에 속하는 것으로 특히 언급될 수 있다: 포르밀, 아세틸, Moc, Eoc, 프탈릴, Boc, Alloc, Z, Fmoc 등.
본 발명에서 인용된 참조 문헌은 본 명세서에 포함된 것으로 본다.
본 발명의 범위내에서, 막 반응기는 분자량-확대 촉매가 반응기내에 넣어진 반면 저분자량 물질은 반응기로 유입 또는 유출될 수 있는 모든 반응 용기를 의미한다. 막은 반응 챔버에 직접 통합되거나 외부의 별도의 여과 모듈에 장착될 수 있어, 반응 용액이 여과 모듈을 통해 연속적으로 또는 간헐적으로 이동하고 잔류액이 반응기내로 재순환된다. 적절한 실시태양은 다른 것들 중에서 W098/22415 및 문헌[Wandrey et al. in Jahrbuch 1998, Verfahrenstechnik und Chemieingenieurwesen, VDI p. 151 ff.; Wandrey et al. in Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Vol. 2, VCH 1996, p. 832 ff.; Kragl et al., Angew. Chem. 1996, 6, 684 f.]에 기술된다.
본 발명의 범위내에서, 중합체-확대 리간드/착물은 분자량-확대 중합체가 리간드에 공유결합된 것을 의미한다.
일반예
대기-민감성 화합물의 반응을 아르곤-충전 글로브 박스 또는 표준 슈렝크 (Schlenk) 튜브에서 실시했다. 용매 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 및 디클로로메탄을 탈기하고 용매-건조 장치 (이노베이티브 테크놀로지스 (Innovative Technologies))를 이용해 활성 알루미늄 옥시드로 충전된 칼럼을 통해 여과에 의해 정제했다; 톨루엔 및 펜탄으로부터 추가적으로 구리 촉매로 충전된 칼럼에 의해 산소를 제거했다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 역할한다. 이는 어떠한 방식으로든 한계를 나타내기 위함이 아니다.
실시예 1: (R,R)-2,5-디메틸-l-페닐-포스폴란
n-BuLi (8.9 ml, n-헥산내의 1.6 M.용액) 1 당량을 100 ml THF내의 1.57 g 페닐포스핀 (14.3 mmol) 용액에 천천히 -78℃에서 첨가했다. 그 후 실온에서 2시간 동안 추가로 교반했다. -78℃로 다시 냉각한 후 10 ml THF내의 1 당량의 시클릭 술페이트 1을 카눌라를 통해 첨가하고 반응을 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 종결했다. 주사기를 통해 추가의 1.2 당량의 n-BuLi (9.8 ml)을 첨가하기 전에, 혼합물을 다시 냉각하고 n-BuLi을 첨가하고 교반을 밤새 계속했다. 작업을 위해, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 5 ml 물에 넣고 50 ml 메틸렌 클로리드로 추출했다. 상 분리 후에 용매를 제거하고 잔류물을 진공에서 증류했다. 거의 무색의 시럽을 수율 71% (1.95 g)로 얻었다.
Bp0.7= 105℃;1H-NMR (CDC13): 7.51-7.45 (2H, m, arom. H), 7.35-7.30 (3H, m, arom. H), 2.70 (1H, m, CH-P), 2.31 (1H, m, Ha-CH2), 2.22 (1H, m, CH-P), 1.97 (1H, m, Hb-CH2), 1.47 (1H, m, Ha-CH2), 1.34 (1H, m, Hb-CH2), 1.33 (3H, dd, CH3,3JH,p= 19.0 Hz,3JH,H= 7.1 Hz), 0.79 (3H, dd, CH3,3JH,P= 11.5 Hz,3JH,H= 7.1 Hz);13C-NMR (CDC13내) : 137.7 (d, ipso-C,1JC,P= 25.7 Hz), 134.1 (d, 오르토-C,2JC,P= 18.1 Hz), 128.4 (s, 파라-C), 127.8 (d, 메타-C,3JC,p= 6.6 Hz), 36.9 (d, CH2,2JC,P= 3.8 Hz), 36.8 (s, CH2), 35.3 (d, CH-P,lJC,P= 11.4 Hz), 34. 8 (d, CH-P,lJc,p= 8.6 Hz), 21.0 (d, CH3,2JC,P=33.4 Hz), 15.1 (s, CH3);31P-NMR (CDC13내):10.9; C12H17P (192.237).
실시예 2: (R,R)-2,5-디메틸-l-트리메틸실릴-포스폴란
문헌[Burk et al. (Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 569-592)]의 상세 내용에 따라, 약 100 ml THF내의 3.06 g (15.9 mmol) (R,R)-2,5-디메틸-1-페닐-포스폴란을 실온에 넣고 2.5 당량의 리튬을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 생성된 깊은 적색 현탁액을 카눌라를 이용해 리튬으로부터 분리하고 2 당량의 클로로트리메틸실란 (3.46 g)을 주사기를 이용해 0℃에서 천천히 첨가했다. 반응이 끝날 무렵, 반응 용액이 거의 무색이 되었다. 용액을 진공에서 그 부피의 60-70%로 농축하고 침전된 리튬염을 여과제거했다. 증발이 끝난 후, 잔류물을 감압하에 증류하고 실릴 화합물을 무색 액체 화합물로서 수득량 1.43 g (48%)로 얻었다.31P-NMR 스펙트럼은 약 3:1의 비로 존재하는 2종을 개시했다. NMR 신호의 평가에 따르면, 이들은 명확히 원하는 키랄 실릴 포스폴란 및 그의 상응하는 메소-화합물이다. 이 유형의 이성질화 반응은 문헌[Burk (Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 569-592)]에 이미 기재되어 있다. 디클로로말레산 무수물과의 후속 반응에서 단지 하나의 부분입체이성질체가 침전되어 나오므로, 이성질체의 혼합물을 사전 분리 없이 친핵 반응을 위해 사용할 수 있었다.
Bp15=72-80℃;1H-NMR (CDC13): 2.54-1.20 (6H, m, CH-P, CH2), 1.25-1.15 (6H, m, CH3), 0.20 (d, Si(CH3)3,3JH,P= 4.2 Hz), 0.15 (d, 메소-Si(CH3)3,3JH,p=4.2 Hz),13C-NMR (CDC13내): 40.1 (d, CH2,2JC,p= 4.8 Hz), 38.9 (s, CH2), 37.5 (s, 메소-CH2), 33.6 (d, CH-P,lJc,p= 11.4 Hz), 31.3 (d, CH-P,lJc,p= 7.6 Hz), 30.5 (d, 메소-CH-P,1JC,P= 7.6 Hz), 23.4 (d, 메소-CH3,2JC,P= 30.5 Hz), 22.8 (d, CH3,2JC,p= 30.5 Hz), 18.0 (d, CH3,2JC,p= 1.9Hz), -0.2 (d, Si(CH3)3,2Jc,p= 11.4 Hz), -1.8 (d, 메소-Si(CH3)3,2Jc,p= 10.5 Hz);31P-NMR (CDC13내): -53.1 (메소), -54.5; C9H21PSi (188,322);
실시예 3: (R,R)-2,5-디메틸-l-트리메틸실릴-포스폴란
300 ml THF내의 9.50 g 트리스(트리메틸실릴)포스핀 (37.9 mmol) 용액에 1.05 당량의 MeLi (28.4 ml, 에테르내 1.4 M 용액)를 실온에서 천천히 첨가했다. 그 후 실온에서 교반을 밤새 계속한 후 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 300 ml 에테르에 넣고 1 당량의 시클릭 술페이트 (100 ml 에테르내 6.83 g)를 리튬염 용액에 적가했다. 3시간 후, 28.4 ml MeLi 용액을 주사기를 이용해 다시 반응 혼합물에 첨가했다. 반응을 종결하기 위해 혼합물을 밤새 교반했다. 작업을 위해 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 진공에서 조심스럽게 증류했다. 무색의 이동성 시럽을 수율 70% (5.0 g)로 얻었다.
Bp20=93℃;1H-NMR (CDC13) : 2.54-1.20 (6H, m, CH-P, CH2), 1.25-1.15 (6H,m, CH3), 0.20 (9H, d, Si(CH3)3,3JH,p= 4.2 Hz),13C-NMR (CDC13내): 40.1 (d, CH2,2Jc,p= 4.8 Hz), 38.9 (s, CH2), 33.6 (d, CH-P,lJc,p= 11.4 Hz), 31.3 (d, CH-P,lJc,p= 7.6 Hz), 22.8 (d, CH3,2JC,p= 30.5 Hz), 18.0 (d, CH3,2JC,p= 1.9 Hz), -0.2 (d, Si(CH3)3,2Jc,p= 11.4 Hz),31P-NMR (CDC13내): -54.5; C9H21PSi (188,322);
실시예 4: 2,3-비스[(R,R)-2,5-디메틸-포스폴라닐]말레산 무수물
문헌[Fenske et al. (Chem. Ber. 1974, 107, 117-122)]의 상세 내용에 따라, 450 mg (2.4 mmol)의 실릴 화합물 3의 부분입체이성질체 혼합물을 주사기를 이용해 5 ml의 디에틸 에테르 내의 200 mg의 2,3-디클로로말레산 무수물 (0.5 eq.) 용액에 0℃에서 15분간 적가했다. 그 후 혼합물을 밤새 -78℃에서 정치했다. 침전된 어두운 적색-갈색 결정을 용매로부터 집진 여과 (bag filtration)에 의해 단리한 후 건조했다. 수율 190 mg (49%).
단리된 화합물의 NMR에서, C2-대칭 화합물의 단지 하나의 부분입체이성질체를 발견했다. 이는 부족하게 반응에 첨가된 상응하는 메소-실릴포스핀이 반응하지 않았거나 상응하는 부분입체이성질체 산물이 결정화되지 않았음을 보여준다. 이 관찰에 따르면, (R,R)-2,5-디메틸-1-트리메틸실릴-포스폴란의 합성에서 부분적 라세미화도 동시에 제외될 수 있다. 그의 사용은 포스피닐화 후 부분입체이성질체 비스포스폴란을 만들어야 하므로, 이는 감지되지 않았다.
1H-NMR (CDC13): 3.32 (2H, m, CH2), 2.49-1.25 (10H, m, CH-P, CH2), 1.22 (6H, dd, CH3,3JH,p= 20.4 Hz,3JH,H= 7.3 Hz), 1.07 (6H, dd, CH3,3JH,p= 10.5 Hz,3JH,H= 7.2 Hz);13C-NMR (CDC13내): 163.7 (s, C=O), 37.7 (s, CH2), 36.9 (s, CH2), 36.6 (m, CH-P), 31.5 (s, CH-P), 20.5 (m, CH3), 16.9 (s, CH3);31P-NMR (CDC13내): -2.2; C16H2403P2(326,307);
실시예 5: [Rh(COD)2]BF4와 리간드와의 반응에 의한 로듐 착물
190 mg (0.58 mmol)의 비스포스폴란을 2 ml의 THF에 용해하고 약 -20℃에서 1 당량의 [Rh(COD)2]BF4(236 mg) 용액에 천천히 첨가했다. 이를 실온으로 가온하고 추가 90분간 교반했다. 갈색 침전이 천천히 형성되고, 이를 여과한 후 에테르로 두번 세척했다.
1H-NMR (아세톤-d6): 5.85 (2H, s(br), =CH), 5.15 (2H, s(br), =CH), 3.07 (2H, m, CH-P), 2.67-1.50 (18 H, m, CH-P, CH2), 1.57 (6H, dd, CH3,3JH,P= 19.5 Hz,3JH,H= 7.0 Hz), 1.23 (6H, dd, CH3,3JH,P= 16.0 Hz,3JH,H= 7.1 Hz);13C-NMR (아세톤-d6): 165.1 (m, C=C), 160.1 (m, C=O), 108.5 (=CH), 94.9 (=CH), 40.8 (m,CH-P), 38.0 (m, CH-P), 37.7 (s, CH2), 36.4 (s, CH2), 32.8 (s, CH2), 29.0 (s, CH2), 17.6 (m, CH3), 14.1 (s, CH3);31P-NMR (CDC13내): 63.8 (d,lJP,Rh= 151 Hz, [Rh(P-P)(COD)]BF4);
실시예 6: 수소화
조건: 촉매:기질: 200:1; 1 mmol 기질, 15 ml 메탄올 또는 THF, 25℃, 1.5bar 수소.
실시예 7: β-아미노산 전구체의 수소화
조건: 0.005 mmol 촉매, 0.5 mmol 기질, 7.5 ml 용매, 1 bar 수소, 25℃

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 거울상이성질체-농축 두자리 리간드 유기인 리간드.
    <화학식 (I)>
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 (Cl-C8)-알킬, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C3-Cl8)-헤테로아릴, (C4-Cl9)-헤테로아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C1-C8)-알킬-(C3-C18)-헤테로아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬을 나타내거나,
    또는 R1및 R2및(또는) R3및 R4가 (C1-C8)-알킬, HO-(Cl-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬로 모노 또는 폴리치환된 (C3-C5)-알킬렌 다리를 나타내고, 이는 임의적으로 중합체 확대에 연결되고,
    A는 하기의 구조 중의 하나를 나타내고,
    R은 H, (C1-C8)-알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬, 또는 중합체 확대에의 연결을 나타내고,
    Q =0, NH, NR이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)에 상응하는 것을 특징으로 하는 리간드.
    <화학식 II>
    상기 식 중, A는 제1항의 의미를 가지고,
    R5내지 R12은 각각 독립적으로 (C1-C8)-알킬, HO-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬, 또는 중합체 확대에의 연결을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체 확대가 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리디논, 폴리실록산, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리알칸, 폴리스티렌, 폴리옥사졸린 또는 폴리에테르, 또는 그의 혼합물에 의해 형성된 것을 특징으로 하는 리간드.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a) -Si(R2)-
    b) -(SiR2-0)n- n=1-10000
    c) -(CHR-CHR-O)n- n=1-10000
    d) -(X)n- n=1-20
    e) Z-(X)n- n=0-20
    f) -(X)n-W n=0-20
    g) Z-(X)n-W n=0-20
    (여기서, R은 H, (Cl-C8)-알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, ((Cl-C8)-알킬)1-3-(C6-C18)-아릴을 나타내고,
    X는 (C6-C18)-아릴렌, (Cl-C8)-알킬렌, (Cl-C8)-알케닐렌, ((Cl-C8)-알킬)1-3-(C6-C18)-아릴렌, (C7-C19)-아랄킬렌을 나타내고,
    Z, W는 각각 독립적으로 -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)-, NR, 0, CHR, CH2, C=S, S, PR을 나타냄)의 군으로부터 선택된 링커를 통해 중합체 확대에 결합하는 것을 특징으로 하는 리간드.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 균질한 가용성 촉매인 것을 특징으로 하는 리간드.
  6. 제5항에 있어서, 상기 촉매의 평균 분자량이 5,000-300,000 g/mol의 범위인 것을 특징으로 하는 리간드.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (III) 또는 (IV)에 상응하는 것을 특징으로 하는 리간드.
    <화학식 (III)>
    <화학식 (IV)>
    상기 식 중, A 및 Q는 제1항의 의미를 가지고, R′=H 또는 R이고, R은 각 경우에 각각 독립적으로 (Cl-C8)-알킬, HO-(Cl-C8)-알킬, (C2-C8)-알콕시알킬, (C6-Cl8)-아릴, (C7-Cl9)-아랄킬, (Cl-C8)-알킬-(C6-Cl8)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (Cl-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬-(Cl-C8)-알킬을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, tert.-부틸 또는 페닐일 수 있는 것을 특징으로 하는 리간드.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 산소 또는 NR'이고, 여기서 R'이 (Cl-C8)-알킬, (C6-Cl8)-아릴 또는 벤질일 수 있는 것을 특징으로 하는 리간드.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 산소 또는 NR'이고, 여기서 R'이 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, tert.-부틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 벤질일 수 있는 것을 특징으로 하는 리간드.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물이 거울상이성질체 농축 > 90 %, 바람직하게 > 98%인 것을 특징으로 하는 리간드.
  12. 하나 이상의 전이 금속과 함께 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 리간드를 함유하는 착물.
  13. 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 오스뮴, 이리듐, 코발트, 니켈 또는 구리와 함께 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 리간드를 함유하는 착물.
  14. 상응하는 포스핀이 핵 배척 이탈기를 갖춘 적절한 공-반응물과 LiP(SiMe3)2를 유기금속염기의 존재하에서 반응하여 얻어지는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 리간드의 제조 방법.
  15. 제14항의 상응하는 트리메틸실릴포스핀이 제1항에 따른 그룹 A 구조의 상응하는 디할로겐 유도체와 반응하고, 여기서 할로겐 원자는 각각 제1항의 그룹 A에 보여진 구조의 자유 원자가에 위치하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 리간드의 제조 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 따른 착물 화합물의 비대칭 반응의 촉매로서의 용도.
  17. 제12항 또는 제13항에 따른 착물 화합물의 비대칭 수소화, 히드로포르밀화, 재배열, 알릴성 알킬화, 시클로프로판화, 히드로실릴화, 수소 전이 반응, 수소화붕소 첨가, 히드로시안화, 히드로카르복실화, 알돌 반응 또는 헤크 반응의 촉매로서의 용도.
  18. 제12항 또는 제13항에 따른 착물 화합물의 비대칭 수소화 및(또는) 히드로포르밀화의 촉매로서의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 프로키랄, N-아실화 β-아미노아크릴산 또는 그의 유도체의 E/Z 혼합물이 수소화된 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 작업이 수소 기체로의수소화 또는 전이 수소화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 작업이 수소 기체로의 수소화와 관련되는 한, 수소화가 0.1 내지 10 bar, 바람직하게 0.5 내지 5 bar의 수소 압력하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 작업이 온도 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제16항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 기질/촉매 비가 10000:1 내지 10:1, 바람직하게 1000:1 내지 50:1에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제16항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 막 반응기에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
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