KR20040089127A - 건선 치료를 위한 고도불포화 케톤의 용도 - Google Patents

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Abstract

건선은 일반적인, 만성, 염증성 피부질환이다. 본 발명은 화학식 (Ⅰ) R-CO-X (여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자를 끄는 작용기이다)을 갖는 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

Description

건선 치료를 위한 고도불포화 케톤의 용도{Use Of Polyunsaturated Ketones For The Treatment Of Psoriasis}
건선은 일반적인, 만성, 염증성 피부질환이다. 건선 조직은 표피 및 진피 모두의 만성 염증으로 특징지을 수 있다. 상기 질병은 표피 각질세포의 과다형성, 피부모세포 활성화, 아이코사노이드 신진대사의 변형 및 백혈구 침윤으로 추가적으로 특징지을 수 있다.
시클로스포린 A, 스테로이드, 메쏘트랙세이트 및 광화학요법과 같은 효과적인 건선 치료법들은 모두 면역억제 활성을 가지고 있어 그들의 부작용 때문에 이상적인 치료법이 아니다. 과학자들은 그리하여 이 질병에 대한 다른 잠재적인 치료법들을 연구하여 왔다.
건선조직에서 아라키돈산 및 아이코사노이드가 상승된 수준으로 나타나는 것이 관찰되어왔다. 이것은 인지질분해효소 A2(PLA2)가 건선의 발병기전에 관여할 것이라는 것을 제시한다.
인지질분해효소들은 막인지질의 sn2 위치로부터 불포화 지방산을 방출하는 효소군이다. 일단 방출되면, 상기 지방산들은 다양한 효소들에 의해 생물학적으로 매우 중요한 신호 분자들로 변환된다. 아라키도네이트의 방출로 프로스타글란딘과 같은 아이코사노이드의 합성을 초래하는 아라키도네이트 연쇄반응이 개시된다. 아이코사노이드는 다양한 물리학적 과정에서 중요하며 염증에서 중심적인 역할을 한다. "Inflammation", Vol. 18, No.1, 1994 에서, Andersen et al.은 건선 인간 피부에서 어떤 인지질분해효소가 존재함을 확인하고 있다.
그러므로, 인지질분해효소를 저해하는 것은 건선에서 표피 및 진피 모두에서 아이코사노이드 생산 및 세포 활성화와 관련한, 류코트리엔 생산의 증가로 인한 표피 과다증식을 포함하여 몇몇 염증의 증상들을 치료하는데 잠재력을 가질 것이라고 믿어진다.
J. Chem. Soc.Perkin Trans.1, 2000, 2271-2276 에서, 수개의 구조적으로 상이한 화합물들이 시험관내에서 cPLA2의 저해제로서 보고되었다. 상기 실험된 화합물들은 (all-Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(EPA) 및 (all-Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(DHA)에 근거하였다. 상기 논문은 기초적 연구로 시험관에서 상기 화합물들이 효소 저해제로서 활성을 가짐을 보여준다는 것을 제시한다.
J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 2000, 2271-2276의 화합물들은 그러나 생체내에서는 실험되지 않았으며 그들의 생체내에서의 효과를 예견할수 있는 방법이 없다. 게다가, 질병의 치료방법을 고안할 때는 선택도를 보장하는 것이 필요하다. 매우 많은 인지질분해효소가 알려져 있으며 이러한 종류의 더 많은 효소들이 의학 과학 개발물로 발견되고 있다. 인지질분해효소는 매우 다양한 서로 다른 세포내 기능들을 제어하기 때문에 활성을 바꾸고자 하는 특정한 인지질분해효소에 대해서 선택적으로 작용하는 이들 효소의 저해제들을 개발하는 것이 필요하다. 인지질분해효소를 저해하는 많은 화합물들이 원하는 효소 저해의 이점에도 불구하고 원하지 않는 효소 저해에 의해 야기되는 바람직하지 않은 잠재적으로 위험한 부작용들이 많이 일어남으로 인해 상업적인 관심을 가지지 못한다. 그러므로, 인지질분해효소의 고도 선택성을 갖는 저해제를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 건선 치료를 위한 어떤 고도불포화 긴사슬 케톤의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 건선 치료에서 카르보닐 작용기의 알파위치에서 전자 끄는 치환기들을 운반하는 케톤에 관한 것이다.
도 1은 상업적인 화합물과 비교하여 본 발명의 많은 화합물에 대하여 IVa PLA2활성의 상대적인 저해도를 보인다. 재조합 IVa 및 PLA2효소를 10분간 저해제(5㎛)와 함께 예비배양하고 난 후 혼합미셀(mixed-micelle) 효소 활성도 분석에서 분석하였다. 대조군은 저해제와 전처리하지 않았다. 결과는 대조군의 %로 주어졌으며 대표적인 실험 4개 중 1개로부터 얻은 중복 측정치의 평균이다.
도 2는 혼합 미셀 효소 활성도 분석에서 IVa PLA2의 농도 의존 저해도를 도시한다. EPACOCF3, EPASCOCF3및 AACOCF3에 의한 IVa PLA2의 저해도의 증가를 도 B에 그리고 EPACH(OH)COCF3, DHACOCF3및 MAFP에 의한 IVa PLA2의 저해도의 증가를 도 A에 도시하였다. 결과는 대조군의 %로 나타내었으며 대표적인 실험 2 내지 4개중에서 하나로부터 얻은 중복 측정치의 평균으로 나타내었다.
도 3A는 칼슘 이온수용체 A23187이 농도에 의존하는 방식으로 [3H]-표지 지질의 세포외 방출을 자극함을 보여준다. HaCaT 세포들을 1시간동안 A23187로 처리하였고, 아라키돈산 및 아이코사노이드들은 Bond Elut C18 컬럼을 사용하여 세포 배지로부터 추출하였고 배지내의 [3H]-표지 지질들은 섬광계수기에 의해 결정하였다. 이 도면에서 각각의 컬럼들은 3개의 대표적인 실험중 하나로부터 얻은 세번 중복 측정치의 평균이다.
도 3B는 칼슘 이온수용체 A23187이 또한 투여량에 의존하며 아라키돈산(AA)의 시클로옥시게나제 변형의 산물인 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생산을 자극함을 보인다. 배지내의 PGE2의 축적은 PGE2효소 면역분석법에 의해 분석되었다.
도 4는 지방산 유도체 EPACOCF3가 투여량에 의존적으로 LPS-자극 HaCaT 세포에 있어서의 A23187-유도 PGE2방출을 저해하는 데 상용화된 시클로옥시게나제 2-선택성 저해제 NS-398보다 강력하다는 것을 보여준다(각각 180nM 및 240nM의 IC50).
도 5는 TNFα 또는 IL-1β 자극 Nf-KB 활성화가 투여량에 의존적으로 AKH217에 의해 저해됨을 보인다(각각 91% 및 81%).
물질 및 방법
물질
칼슘 이온수용체 A23187, Sigmacoat, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-릴)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide, MTT) 및 소혈청알부민(bovine serum albumin)을 Sigma(St, Louis, Mo, USA)로부터 구입하였다. 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 1-스테로일-2-아라키도닐(1-stearoyl-2-arachidonyl) 및 [3H] 아라키돈산은 Amersham(Buckinghamshire, UK)로부터 구입하였다. 알루미늄 시트 실리카 겔 60, 에틸 아세테이트, 이소옥탄 및 아세트산은 Merck(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. TNFα는 노르웨이 과학기술대학의 Terje Espevik 교수로부터 선물로 받았으며, NTNU 및 IL-1β는 Roche Molecular Biochemicals로부터 구입하였다.
AACOCF3는 BIOMOL(Plymouth Meeting, PA, USA)로부터 구입하며 MAFP는 Cayman(Ann Arbor, MI, USA)에서 구입한다. 모든 지방산 화합물은 -80℃에서 N2하에서 저장되었다.
세포 배양
자발적 불멸화 인간피부 각질세포 세포주 HaCaT를 N.E.Fusening 교수(Heidelberg, German)에게서 친절하게 제공받았다. 세포들은 5%의 태아소혈청(FCS)(HyClone Laboratories, Inc., Utah, USA), 0.3mg/ml L-글루타민(Sigma Chemical Company, St.Louis, Mo, USA), 0.1mg/ml의 겐타마이신(Sigma) 및 1 ㎍/ml의 훈기존 주(Fungizone)(Gibco)로 보강된, 1g 글루코스/L(Gibco BRL, life Technologies Ltd, Paisley, Scotlan)을 갖는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEA)에서 배양하였다. 융합 세포들은 수확 전에 1시간동안 0.5%(v/v) FCS 내에서 A23187, IL-1β(10mg/ml) 또는 TNFα(10mg/ml)로 자극하였다. 상기 세포들을 40-80번 접종하였다. 전사 인자 NF-kB의 엄격한 제어하에서 루시페라제를 발현하는 HaCat 형질전환제의 생산은 그 밖의 문헌에서 설명된다(Anthonsen et al,J. Biol. Chem.2001, 276,30527). 보고자 플라스미드 pBIIX는photinus pyralis루시페라제 유전자의 발현을 유도하는 HIV NF-kB 서열을 클로닝한 쥐의 포스(Fos) 프로모터의 상류부위의 두 개의 복제를 포함한다.
EIA 검출은 제조자(Cayman Chemical, MI, USA)의 설명에 따라 수행되었다. PGE2측정을 위하여 1:10 희석을 사용하였다. 샘플 데이터는 Microplate Manager Software(Bio-Rad Laboratory)로 계산하였다.
루시페라제 분석
24-둥근 다중웰 배양접시(well 당 2.8×105세포)에 세포를 접종하였다. 처리된 세포들은 인산염-완충 염수로 두번 세척하고 용해하였으며, 루시페라제 활성은 Luciferase Reporter Assay System(Promega) 및 Turner Luminometer model TD-20/20(Turner Designs)을 제조자가 설명한 대로 사용하여 결정하였다.
(all-Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(EPA) 및 (all-Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(DHA) 유도체들의 합성
상기 효소분석에서 사용된 유도체들을 이하에서 보였다. EPACOCF3는J. Immunol., 1998, 161, 3421에서 설명된 대로 제조하였다. AACOCF3및 MAFP는 위에서 언급한대로 공급자로부터 구입하였다. 나머지 유도체들은J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 2271-2276에서 설명된 대로 제조하였다.
CPLA 2 활성도의 혼합미셀 분석
IV PLA2효소 활성도의 근원은 재조합 인간 IV PLA2(10㎍ IV PLA2단백질/106세포; Bac PAK 베큘로바이러스 발현시스템; CLOMTECH Laboratories, Palo Alto, CA, USA)을 발현하는 곤충세포였다. 곤충세포의 세포질 부분은 Eur, J. Biochem. 210, 169-176(1992)에서 Schalkwijk et al가 설명한 대로 제조되었다. 상기 세포질 부분의 단백질 함량은 소혈청 알부민을 표준으로 사용하여 Bio-Rad 단백질 분석법(Bio-Rad Laboratories GmbH, Munich, Germany)으로 측정하였다. 저해 유도체들은 기질 첨가전 10분에 가하였다. 저해제의 예비배양은 상온에서 수행되었다. IV PLA2효소 활성은 Wijkander et. Al. (Eur. J. Biochem. 202, 873-880, 1991)에 따라 기질로서 [14C]-L-3 포스파티딜콜린, 1-스테아로일-2-아라키도닐을 사용하여 분석하였다. 반응이 정지되고 30분 후에 원심분리하여, CHCl3상은 N2가스로 증발시켜 건조하였고 그후 다시 CHCl3:MeOH(9:1, v/v)에 재현탁시켰다. 에틸아세테이트:이소옥탄: 아세트산: 물(55: 75: 8: 100, v/v/v/v)로 전개시킨 알루미늄 시트 실리카겔 60 상에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 인지질로부터 자유 아라키돈산을 분리하였다.(Gronnich et al,J. Clin. Invest., 93, 1224-1233, 1944). Phosphor-Imager로 자유 아라키돈산 및 인지질을 정량화하였고, IV PLA2활성도는 저해제가 없는 것과 비교하여 저해제와 함께 배양된 효소에 의해 방출되는 아라키돈산의 감소로 표현되었다.
아라키돈산 및 아이코사노이드 검출
융합세포들은 세포 유도 및 저해 24시간 전에 0.5%(v/v) FCS로 보강된 배지에서 1μCi/ml의 [3H] 아라키돈산으로 표지하였다. 방사성 아라키돈산의 약 90%가 세포막에 통합되었다. 세포외 [3H] 아라키돈산은 배지에서 세포를 세번 세척하여 제거하였다. 상기 HaCaT 세포들은 그리고 나서 1시간동안 저해제와 예비배양되고 1시간동안 칼슘 이온수용체로 자극하였다. 상기 세포 배지는 수집되어 원심분리하여 맑게 하였다. 아라키돈산 및 아이코사노이드들은Anal. Biochem.164, 117-131, 1987에서 Powell이 설명한 대로; 이전에 기재된 Brekke, Cytokine, 4, 269-280, 1992에서의 변형을 가하여 Bond Elut C18 옥타데실 컬럼(500mg)(Varian SPP, Harbor City, CA)을 사용하여 배지로부터 추출되었다. 샘플들은 Sigmacoat로 전코팅된 유리관에 수집되었다. 상기 샘플들의 에틸아세테이트 용액은 N2로 완전히 건조하고, 0.5ml의 새 에틸 아세테이트에 재용해시키고 50㎕(3개) 표본들을 5ml Ready Protein 액(Beckman)내에서 액체 β-섬광계수기(Becman LS 1701)를 거치게 하였다.
칼슘 이온수용체 자극 HACaT 세포들로부터 온 세포 배양 배지 내의 PGE2의 양은 효소 면역분석법(EIA; Cayman)을 사용하여 측정하였다. 상기 분석은 한정된양의 PGE2모노클론 항체에 대한 자유 PGE2와 PGE2-아세틸콜린스테라제사이의 경쟁에 근거한다. 상기 배지는 PGE2함량의 분석 전에 1:10으로 희석된다. MicroplateManager Software(Bio-Rad Laboratory)로 상기 샘플 데이터를 계산하였다.
MTT 분석
융합세포들은 1시간 동안 혈청없는 배지에서 저해제와 함께 전처리되었고, 그 후 1시간동안 자극제로 처리하였다. 기질 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-릴)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드]의 전환률은 Mosmann[Mosmann T,J. Immunol. Methods65, 55-63, 1983]에 따라 4시간 후에 580nm에서 흡광도로 측정하였다. 저해제의 각각의 농도에 대해서는 9개의 대등물을 측정하였다.
결과
IV PLA2효소 활성도
IV PLA2의 저해제로서의 지방산 유도체들의 활동을 연구하기 위하여, 물질 및 방법에서 설명한대로, 효소원으로써 재조합 IV PLA2를 갖는 혼합 미셀 분석에서 IV PLA2의 활성도를 측정하였다. 우리가 제조한 합성 지방산 유도체들은 비교를 위하여 우리가 사용한 상용화 저해제와 함께 위에서 열거되었다.
IV PLA2저해제로서 EPACOCF3, EPASCOCF3및 AKH-217은 AACOCF3와 같은 잠재력(즉 75-80% 저해도)을 갖는 것으로 보인다(도 1). MAFP 및 DHACOCF3는 더 열등한 IV PLA2저해제였다(각각 50% 및 30% 저해도). 화합물 EPACH(OH)CF3또한 시험되었는데 저해효과가 심각하게 감소하였다(10% 저해도). EPACOCH3는 트리플루오로메틸(CF3)기대신 메틸기를 갖는 대조군 화합물로서 사용되었다. EPACOCH3는 어떠한 저해도 보여주지 않았다(도 1).
EPACOCF3, EPASCOCF3및 AACOCF의 IC50값은 각각 2.9±1.9 ㎛, 3.5±0㎛ 및 5.8±1.9㎛(도 2B)로 측정되었다. DHACOCF3, MAFP 및 EPACH(OH)CF3의 IC50은 각각 21.3±1.5 ㎛, 24±1.4㎛ 및 43±7.1㎛(도 2A)로 측정되었다.
혼합 미셀 분석에서 저해제를 사용한 동역학 연구는 시간 과정이 선형인지 아닌지를 보기위하여 수행하였다. 2분 안에 성취된 한 피크(결과에는 도시되지 않음)는 상기 저해제들이 매우 빨리 활동함을 말해준다.
요약하면, EPACOCF3, EPASCOCF3및 AKH217은 IVa PLA2를 저해하는데 상용화된 화합물 AACOCF3와 비슷하거나 또는 아마도 약간 높은 잠재력을 가지는 것으로 보인다.
아라키돈산 및 아이코사노이드 검출
좀 더 생물학적인 계에서 EPA 및 DHA 유도체들의 효과를 평가하기 위하여 HaCaT 세포를 모델계[Sjursen et al,Cytokine, 12, 8, 1189-1194, 2000]로서 이용하였다. 칼슘 이온수용체 A23187은 아마도 세포내 Ca2+농도를 증가시켜 cPLA2와 세포벽과의 결합을 유도함으로써[Kramer and Sharp,FEBS Lett, 410, 49-53, 1997], 많은 세포 종류에서 아라키돈산 방출을 유도하는 것으로 보인다. HaCaT 세포에서, 상기 이온수용체는 [3H]-표지 아라키돈산의 1회 투여량 반응 방출을 유도하였다(도 3A).
MTT분석에 의해 결정된 대로 10μM보다 높은 농도의 A23187는 독성이 있다.
우리의 합성 지방산 저해제들을 평가하는 다음 단계는 HaCaT 세포에서 A23187에 대한 반응에서 PGE2의 세포외 방출을 감소시키는 그들의 능력을 시험하는 것이었다. 상기 세포 실험이 수행되기 전에 우리는 상기 저해제들의 독성을 평가하였다. MTT분석은 상기 지방산 화합물의 25μM 및 그 이상의 농도가 HaCaT 세포에 독성을 가짐을 보여준다(결과에는 도시되지 않음).
HaCaT 세포들은 30분간 LPS(200ng/ml, 5% 인간혈청)으로 처리되었을 때 시클로옥시게나아제 2 전달암호 발현을 상향조정한다(출판되지 않은 결과). 1시간동안 이온수용체 자극을 거치고, 배지 내에 PGE2가 축적된다(도 3B). 지방산 유도체 EPACOCF3는 PGE2의 전구체인 AA의 방출을 방지하여 PGE2를 감소시키는 잠재력면에서 cox-2 선택적 저해제인 NS-398과 비교되었다. HaCaT 세포들을 30분간 LPS(200ng/ml, 5% 인간혈청)으로 처리하고, 다시 30분간 다른 농도(0.2-25μM)에서 둘 중 어느 하나의 저해제로 처리하고 A23187로 30분간 자극시켰다. 마지막으로, 세포 배지상에서 PGE2EIA를 수행하였다. 투여량-반응 곡선은 저해제 없을 때 PGE2생산의 퍼센트로 구성되었다. 도 4에서 관찰할 수 있는 바와 같이, EPACOCF3는 PGE 생산을 저해하는데 NS-398보다 훨씬 더 잠재력이 있으며(각각 180nM 및 240nM의 IC50값), 기질 제한이 시클로옥시게나제에 대한 활성 저해도보다 더욱 강력함을 시사한다.
IVa PLA2의 저해도가 어떤 생물학적 결과를 갖는 지 안 갖는지를 결정하기 위해, HaCaT 세포들을 전염증 시토킨(proinflammatory cytokines) IL-1β 또는 TNFα로 자극하였다. 염증의 측정으로, 전사 인자 NF-kB의 활성도를 분석하였다. 이전에 우리는 TNFα 또는 IL-1β가 HaCat 세포에서 NF-kB를 활성화함을 보았다(Thommesen et al,J. Immuno., 1998, 161, 3421). NF-kB활성도는 루시페라제 발현으로 분석하였다. 안정적으로 형질전환된 HaCaT-pBIIX 세포들을 1시간 동안 TNFα 또는 IL-1β로 처리하면 NF-kB 의존 발현을 향상시켰다(도시되지 않음). 저해제 AKH217의 존재하에서, IL-1β 자극 루시페라제 발현은 81%까지 투여량에 의존적으로 저해되었다. TNFα 자극 NF-kB 활성도는 투여량에 의존적으로 AKH217에 의해 91%까지(도 5)저해되었으므로 우리의 합성 지방산 저해제들이 염증반응을 저해하는데 유용함을 확인시켰다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 상기 Perkin Transactions 논문에서 확인된 것과 동일한 구조 또는 어느 정도 유사한 구조를 갖는 화합물들이 IVa PLA 효소에 선택성을 가지며 따라서 부작용없이 건선을 치료할 수 있는 이상적인 후보임을 발견하였다. 인지질분해효소군에 총 23개의 효소들이 있고 각각의 효소가 서로 다른 물리학적 및 병리학적 기능을 수행한다고 할 때 이것은 놀라운 일이다. 더군다나, 본 발명의 화합물들은 놀랍게도 예를 들어 그룹 IVa PLA2를 저해함으로써 아이코사노이드 생산을 줄이는데 특별한 잠재력이 있는 것으로 밝혀졌다.
그리하여, 본 발명의 일면에 따라 건선치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도가 제공된다.
R-CO-X (Ⅰ)
(여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자 끄는 작용기이다)
본 발명의 다른 일면에 따르면 동물, 바람직하게는 인간과 같은 포유류,에 여기서 설명된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 건선 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 본 발명은 효소 IVa PLA2를 저해하는 약제의 제조를 위한 여기서 설명된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 본 발명은 여기서 설명된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
R기는 바람직하게는 5 내지 7개의 이중결합, 바람직하게는 5 또는 6개의 이중결합, 예를 들어 비공액인 5개의 이중결합을 포함한다. 만일 상기 이중결합들이 카르보닐 기능기와 공액을 이루지 않는다면 또한 바람직할 것이다.
상기 R기에 존재하는 이중결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있으나, 만일 상기 존재하는 이중결합들의 대다수(예를 들어 50% 이상)가 시스 배열에 있다면 바람직하다. 보다 바람직한 실시예에서 R기에 존재하는 모든 이중결합들이 시스 배열에 있거나 또는 트랜스 배열에 있을 수도 있는 카르보닐기에 가장 가까운 이중결합을 제외한 모든 이중 결합들이 시스배열에 있다.
R기는 16 및 24개의 탄소 원자수 사이에 있으며 바람직하게는 19 내지 21개의 탄소원자들이다.
R기는 카르보닐기의 α, β, γ 또는 δ 위치에서 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 운반할수 있으며, 카르보닐기의 β 또는 γ위치가 바람직하다. 바람직하게는 상기 헤테로원자는 O 또는 S 또는 SO와 같은 황 유도체이다.
하기식을 갖는 RCOX 군이 특히 바람직하다.
상기 R기는 할로 또는 C1-6-알킬로부터 선택된 세개의 치환체까지 운반할 수 있다. 만일 존재한다면 상기 치환체들은 비극성 및 메틸기처럼 작은 것이 바람직하다. 그러나 만일 R기가 비치환된 채로 남아 있어도 바람직하다.
X기는 전자를 끄는 작용기이다. 이 점에 있어서 적당한 작용기는 O-C1-6알킬, CN, CO2-C1-6알킬, 페닐, CHal3, CHal2H, CHalH2를 포함하며 여기서 Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타내며 불소가 바람직하다.
바람직한 실시예에서, 상기 전자를 끄는 작용기는 CHal3, 특히 CF3이다.
본 발명에서의 용도를 위한 고도로 바람직한 화합물들은 이하에서 서술되는 EPACOCF3, EPASCOCF3및 AKH 217 이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물들은 공지된 합성방법을 사용하여 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 화합물인 아라키돈산 , EPA 및 DHA로부터 합성을 시작하는 것이 편리하다. 이들 화합물의 산 작용기 예를 들어 -COCF3기는, 예를들어 카르복시산을 그것에 대응하는 산염화물로 변환시키고 같은 것을 피리딘 존재하에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 쉽게 얻을 수 있다.
탄소 사슬안에 헤테로원자를 도입하는 것 또한 쉽게 할 수 있다. 편리하게, 예를 들어 출발산은 알코올로 환원되고, 만일 필요하다면 대응하는 티올(thiol)로 변환시킨다. 상기 친핵 티올은 그리고 나서 BrCH2COCF3와 같은 그룹과 반응시킴으로써 카르보닐기 및 전자 끄는 종들을 도입할 수 있다. 완전한 합성 프로토콜은J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 2000, 2271-2276 또는J. Immunol.,1998, 161, 3421에서 찾을 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 숙련된 약제학 화학자에게 공지된 종래의 기술들을 사용하여 약제로 제형화될 수 있다. 그리하여, 상기 화합물들은 공지된 첨가제 또는 약제학적 담체들과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제들은 또한 항산화제, 보존제, 색소, 향료등과 같은 다른 종래의 첨가물들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제들은 정제, 환약, 분말, 캡슐제, 에멀젼으로 제조될 수 있으나 바람직하게는 크림 또는 연고형태이다. 투여방법은 어떠한 공지된 방법 예를 들어 경구, 비강, 근육내, 장관외, 국부, 피하 등일 수 있다. 그러나, 만일 상기 약제가 국부적으로 즉 인간 피부의 감염된 부분에 직접적으로 적용되는 것이라면 유리하다.
성공적인 치료를 효과적으로 하는데 필요한 약제의 양은 물론 환자 및 건선의 심각도에 따라 달라질 것이다. 1회 투여량은 숙련된 화학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 건선치료를 위한 다른 공지된 약제들과 병행하여 건선을 치료하는 데 사용될 수 있을 것이며 이것은 본 발명의 추가적인 목적을 형성한다.
본 발명은 다음의 비한정 실시예 및 도면을 참고하여 이하에서 보다 상세하게 설명할 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도
    R-CO-X (Ⅰ)
    (여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자 끄는 작용기이다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 탄화수소기는 5 내지 7개의 이중결합을 가짐을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 탄화수소기는 5개의 이중결합을 가짐을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 결합 중 어느것도 상기 카르보닐기와 공액을 이루지 않는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 이중결합들이 시스 배열에 있음을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보닐에 가장 가까운 이중 결합을 제외한 모든 이중결합들이 시스 배열에 있음을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 기는 19 내지 21개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R 기는 상기 카르보닐의 β 또는 γ 위치에서 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로 원자 또는 헤테로원자단은 O, S 또는 SO임을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RCOX 군은 하기와 같음을특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 O-C1-6알킬, CN, CO2-C1-6알킬, 페닐, CHal3, CHal2H, CHalH2(여기서 Hal은 할로겐을 나타냄)인 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  12. 제 11항에 있어서, X 는 CHal3인 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  13. 제 1항에 있어서, RCOX 는 하기와 같은 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 건선치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  14. 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물을 유효량으로 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 건선치료방법.
    R-CO-X (Ⅰ)
    (여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자 끄는 작용기이다)
  15. 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물의 효소 IVa 및 PLA2를 저해하는 약제의 제조를 위한 용도.
    R-CO-X (Ⅰ)
    (여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자 끄는 작용기이다)
  16. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    R-CO-X (Ⅰ)
    (여기서, R 은 S, O, N, SO, SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자단에 의해 α, β, γ 또는 δ 위치에서 선택적으로 치환된 카르보닐기를 갖는 불포화 탄화수소기이며(상기 탄화수소기는 적어도 5개의 비공액 이중결합을 포함한다); X는 전자 끄는 작용기이다)
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