KR20190013845A - 다중불포화 케톤 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료요법 - Google Patents

다중불포화 케톤 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료요법 Download PDF

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KR20190013845A
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calcipotriol
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베리트 요한센
아스트리드 율룸스트뢰 페우어헤름
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아벡신 에이에스
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Abstract

다중불포화 케톤, 세코스테로이드 및 임의로 코르티코스테로이드 파트너 베타메타손을 포함하는 동시, 병행, 연속적 또는 별도의 용도를 위한 상승작용 약제학적 조성물. 상기 조성물은 피부 장애의 치료 및 예방에서의 용도를 갖는다.

Description

다중불포화 케톤 및 세코스테로이드를 포함하는 조합 치료요법
본 발명은 칼시포트리올, 타칼시톨과 같은 특정 세코스테로이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물과 조합된 특정 다중불포화 장쇄 케톤을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부염 및 건선과 같은 피부 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 건선 및 피부염과 같은 특정 병태의 치료를 위한 조합 치료요법에 관한 것이다. 이의 가장 광범위한 의미에서, 피부염은 피부의 염증이다. 신속하고 효율적인 치료를 요구하는 통상적이고 흉하게 하는 피부 병태이다. 그러나, 피부염 증상은 상이한 형태의 병태와 함께 다양하다. 증상은 피부 발진에서 울퉁불퉁한 발진에 이은 얇게 벗겨지는 피부 및 수포에 이르기까지 다양하다. 상이한 유형의 피부염이 다양한 증상을 가질 수 있지만, 이들 모두에 대해서 통상적인 특정 징후가 있고, 이는 피부 홍조, 팽윤, 가려움증, 피부 병변 및 때로는 진물 및 흉터를 포함한다.
또한, 증상이 나타나는 피부 영역은 피부염의 유형 마다 상이한 경향이 있다. 피부염의 유형은 병태의 원인에 따라 분류된다. 접촉성 피부염은 알레르겐 또는 자극 물질에 의해 유발된다. 자극제 접촉성 피부염은 접촉성 피부염의 모든 사례의 80%를 차지한다.
아토피성 피부염은 전세계적으로 매우 통상적이고 유병률이 증가하고 있다. 아토피성 피부염은 일종의 습진이고 염증, 만성적으로 재발하고, 비-전염성이고 가려운 피부 장애이다.
다른 덜 흔한 형태의 피부염은 포진상 피부염을 포함한다. 이것은 심하게 가려운, 만성 유두 토종 발진을 특징으로 하고, 이것은 대개 목 뒤, 두피, 팔꿈치, 무릎, 등, 헤어라인, 사타구니 또는 얼굴과 같은 신근 표면에 대칭적으로 분포한다.
지루성 피부염은 피지선 부근에서 발병하고 피지 과생성에 의해 유발되는 피부염이다. 상기 병태는 비늘 모양의 벗겨지기 쉬운 피부 병태를 나타내는 경향이 있다.
정체 피부염은 하퇴(lower legs) 상의 염증으로 혈액과 체액의 축적으로 유발되며 하지 정맥류가 있는 사람에게서 발생할 가능성이 보다 높다.
다른 통상적인 피부 장애는 건선을 포함한다. 이것은 홍조, 가려움 및 비늘 모양의 피부 패치를 특징으로 하는 피부의 만성 질환으로 유도되는 자가 면역이다. 일반적으로 피부 장애 및 특히 피부염 및 건선은 흉해지고 이를 앓고 있는 자들이 다른 사람들이 이들의 병태를 알아보지 못하도록 하는 거부감을 유발할 수 있다. 따라서, 이들 피부 장애의 성공적인 치료가 모색된다.
피부 장애에 대한 통상의 치료는 하나 이상의 국소 세코스테로이드를 투여하는 것이다. 본원 발명자들은 현재 특정 다중불포화 케톤, 및 칼시포트리올 및 타카리톨과 같은 특정 세코스테로이드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 조합이 수행능에 있어서 상승작용 개선을 유도함을 밝혔다.
따라서, 하나의 양상의 관점에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 화학식 I의 하나 이상의 화합물:
[화학식 I]
R-L-CO-X
(상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 임의로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교(bridge)를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
X는 전자 흡인 기(electron withdrawing group)이다);
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(B) 바람직하게 칼시포트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 세코스테로이드 파트너.
바람직한 구현예에서, 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 세코스테로이드 파트너이다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 본원에 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 칼시포트리올 또는 타칼시톨과 같은 본원에 정의된 세코스테로이드 파트너로서 적어도 하나의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는, 동시, 병행, 연속적 또는 별도의 사용을 위한 약제학적 키트 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이고, 여기서, 화학식 I의 화합물은:
Figure pct00001
X= CF3 = 화합물 A
또는
Figure pct00002
X= CF3 = 화합물 A2
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 특히, 세코스테로이드 파트너(B)는 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물이다.
적어도 하나의 다른 세코스테로이드 파트너는 칼시포트리올과 조합하여, 예를 들어, 상기 화합물의 1 또는 2개와 조합하여 의도된 결과를 성취할 수 있다. 대안적으로, 칼시포트리올(이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는)은 적어도 하나의 다른 세코스테로이드 파트너, 예를 들어, 상기 다른 화합물의 1 또는 2개(상기 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는)에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 예를 들어, 설치류(마우스, 래트, 토끼), 원숭이(또는 다른 비-인간 영장류), 돼지 또는 피부 장애를 연구하기 위한 모델로서 사용되는 다른 연구 동물과 같은 포유동물인 동물 대상체에서, 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 적합한 포유동물 대상체는 이를 필요로 한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 이전에 정의된 바와 같은 유효량의 약제학적 조성물을 상기 대상체(예를 들어, 인간 환자)에 투여함을 포함한다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게, 인간에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하고 상기 환자에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 화합물 B(예를 들어, 상기 화합물 1, 2 또는 3개)을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 피부 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 연속적 투여에서, 임의의 화합물이 먼저 투여될 수 있다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B 중 어느 하나를 투여받은 환자를 동정하는 단계;
(ii) 상기 환자에게 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 화합물 B 또는 이전에 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 환자가 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 화합물 B 둘다를 투여받도록 하는 단계
를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 화합물 B의 1, 2 또는 3개는 많은 발명의 응용을 위해 바람직한 화합물 B의 1 또는 2개와 본 발명에 사용하기 위해 적합하다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 적어도 하나의 화합물 B 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 적어도 하나의 약제학적 부형제의 존재하에 블렌딩함을 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 저급 알킬은 본원에서 C1-6 알킬 기, 바람직하게 C1-4 알킬 기, 특히 C1-3 알킬 기를 언급하기 위해 사용된다. 이들 알킬 기는 직쇄 또는 측쇄, 바람직하게 직쇄일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 세코스테로이드 파트너(예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개)가 블렌딩된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 화합물이 별도의 조성물로 제공되지만 동시, 병행, 별도 또는 연속적으로 투여하기 위해 디자인된 키트 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 정의된 바와 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하기 위한 임의의 방법은 활성 성분들의 동시, 병행, 별도의 또는 연속적 투여 또는 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나의 투여 유닛 형태로 고정된 조합, 또는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 세코스테로이드 파트너(들)(예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개)이 독립적으로 동시에 투여되거나 (예를 들어, 병행하여) 또는 시간 간격으로 별도로 투여될 수 있고, 특히, 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력적이고 바람직하게 상승작용 효과를 나타내도록 하는 조합 투여용 파트들의 키트와 같은 비고정된 조합을 의미하는 "조합"이다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 "약제학적 조성물"은 하나 초과의 활성 성분을 믹싱하거나, 혼합하거나 배합하여 비롯되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합 둘다를 포함하는 약제학적 용도를 위해 적합한 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 조합" 또는 "고정된 용량"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 칼시포트리올과 같은 세코스테로이드 파트너가 둘다 단일 실체 또는 투여 형태로 동시에 투여됨을 의미한다. 약제학적 조성물은 또한 "비고정된 조합"일 수 있고, 이는 활성 성분들, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 세코스테로이드 파트너가 둘다 별개의 실체로서 환자에게 동시에, 병행하여, 함께 또는 어떠한 특정 시간 제한 없이 연속적으로 환자에게 투여되고, 상기 투여가 이를 필요로 한 동물의 신체에서 2개 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 세코스테로이드 파트너는 일반적으로 본 발명의 의도된 목표를 위해 적합한 합성 또는 반-합성 세코스테로이드를 의미한다. 바람직한 세코스테로이드 파트너는 하기를 포함한다: 칼시포트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물. 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 특히 바람직한 세코스테로이드 파트너이다.
본 발명의 바람직한 화합물에 관한 하기의 모든 논의는 본 발명의 이들 양상 둘다에 동등하게 적용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 세코스테로이드 파트너, 특히 상기 화합물 1, 2 또는 3개의 조합 치료요법에 관한 것이고, 1 또는 2개 화합물의 조합이 많은 발명의 응용을 위해 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물은 세코스테로이드 파트너이다. 본원 발명자는 놀랍게도 상기 조합 치료요법이 상승작용을 유도함을 밝혔다. 본원 발명의 결과는 HaCaT 세포의 증식 및 생존능에 감소를 입증하고, 약제학적 조성물은 개별적으로 화합물을 사용하여 예측될 수 있는 것 보다 더 큰 감소를 제공하고, 즉, 상기 화합물의 조합은 개별 요소들의 합 보다 큰 전체 효과를 생성한다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 적어도 하나의 세코스테로이드 파트너, 예를 들어, 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 치료학적 조합을 기반으로 한다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 임의로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
X는 전자 흡인 기이다.
R 기는 바람직하게 5 내지 9개 이중 결합, 바람직하게 5 또는 8개 이중 결합, 예를 들어, 5 내지 7개 이중 결합, 예를 들어, 5 또는 6개 이중 결합을 포함한다. 이들 결합은 비공액되어야 한다. 이중 결합이 카보닐 관능기와 공액되지 않는 경우가 또한 바람직하다.
R 기에 존재하는 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있지만 존재하는 대다수의 이중 결합(즉, 적어도 50%)은 시스 배위로 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 이로운 구현예에서, R 기 내 모든 이중 결합은 시스 배위로 존재하거나 모든 이중 결합은 시스 배위로 존재하고, 단, 카보닐 기에 최인접한 이중 결합은 트랜스 배위로 존재할 수 있다.
R 기는 10 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게 12 내지 20개 탄소 원자, 특히 17개 내지 19개 탄소 원자를 가질 수 있다.
R 기는 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 개입될 수 있지만, 이것은 바람직하지 않고 R 기 골격은 바람직하게 탄소 원자만을 함유한다.
R 기는 예를 들어, 할로, Cl-6 알킬 예를 들어, 메틸 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 치환체를 가질 수 있다. 존재하는 경우, 치환체는 바람직하게 비-극성, 및 소형, 예를 들어, 메틸 기이다. 그러나, R 기가 비치환된 상태로 있는 경우가 바람직하다.
R 기는 바람직하게 알킬렌 기이다.
R 기는 바람직하게 직쇄이다. 이것은 바람직하게 장쇄 지방산 또는 에스테르와 같은 천연 공급원으로부터 유래한다. 특히, R 기는 AA, EPA 또는 DHA로부터 유래할 수 있다.
따라서, 또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염을 사용한다.
[화학식 I']
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 C10-24 비치환된 불포화 알킬렌 기이고, 상기 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고;
X는 전자 흡인 기이다.
이상적으로 R은 직쇄이다. 따라서, R은 바람직하게 불포화 C10-24 폴리알킬렌 쇄이다.
연결 기 L은 R 기와 2개 원자와 같은 카보닐 사이에 1 내지 5개의 골격 원자, 바람직하게 2 내지 4개의 골격 원자의 브릿징 기를 제공한다. 링커의 골격내 원자들은 탄소일 수 있고/있거나 N, O, S, SO, SO2와 같은 헤테로 원자일 수 있다. 원자들은 고리의 일부를 형성하지 말아야 하고 연결 기의 골격 원자들은 측쇄, 예를 들어, C1-6 알킬, 옥소, 알콕시, 또는 할로와 같은 기로 치환될 수 있다.
연결 기의 바람직한 성분들은 -CH2-, -CH(C1-6알킬)-, -N(C1-6알킬)-, -NH-, -S-, -O-, -CH=CH-, -CO- , -SO-, -SO2- 이고 이들은 임의의 (화학적으로 의미있는) 순서로 서로 조합하여 연결 기를 형성할 수 있다. 따라서, 2개의 메틸렌 기 및 -S- 기를 사용함에 의해, 링커 -SCH2CH2-가 형성된다. 링커의 적어도 하나의 성분이 골격 내 헤테로 원자를 제공하는 것으로 인지된다.
연결 기 L은 골격 내 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유한다. 또한, R 기에 부착된 연결 기의 제1 골격 원자가 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기인 경우가 바람직하다.
연결 기 L은 골격 내 적어도 하나의 -CH2- 링크를 함유하는 경우가 바람직하다. 이상적으로 카보닐에 인접한 연결 기의 원자들은 -CH2-이다.
R 기 또는 L 기(L 기의 크기에 의존한다)가 카보닐에 α, β, γ, 또는 δ로 위치된, 바람직하게 카보닐에 β 또는 γ에 위치된 헤테로 원자 또는 헤테로 원자 기를 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 헤테로 원자는 O, N 또는 S 또는 황 유도체, 예를 들어, SO이다.
매우 바람직한 연결 기 L은 따라서 -NH2CH2, -NH(Me)CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, 또는 -COCH2-이다.
연결 기는 고리를 포함하지 않아야 한다.
매우 바람직한 연결 기 L은 SCH2, NHCH2, 및 N(Me)CH2이다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 사용한다:
[화학식 II]
R-L-CO-X
상기 식에서,
R은 C10-24 비치환된 불포화 알킬렌 기이고, 상기 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;
L은 -SCH2-, -OCH2-, -SOCH2, 또는 -SO2CH2-이고;
X는 전자 흡인 기이다.
상기 X 기는 전자 흡인 기이다. 이와 관련하여 적합한 기는 O-C1-6 알킬, CN, OCO2-C1-6 알킬, 페닐, CHal3, CHal2H, CHalH2을 포함하고, 여기서, Hal은 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게 불소를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 전자 흡인 기는 CHal3, 특히 CF3이다.
따라서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
R-Y1-Y2-CO-X
상기 식에서,
R 및 X는 본원에서 이전에 정의된 바와 같고;
Y1은 O, S, NH, N(C1-6-알킬), SO 또는 SO2로부터 선택되고;
Y2는 (CH2)n 또는 CH(C1-6 알킬)이고;
n은 1 내지 3, 바람직하게 1이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
R-Y1-CH2-CO-X
상기 식에서,
R은 C10-24 비치환된 불포화 알킬렌 기이고, 상기 기는 적어도 4개의 비공액 이중 결합을 포함하고;
X는 이전에 본원에 정의된 바와 같고(예를 들어, CF3);
Y1은 O, S, SO 또는 SO2로 부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 위해 매우 바람직한 화합물은 하기에 도시된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 CF3와 같이 이전에 본원에 정의된 바와 같다.
하기 화합물이 본 발명에 사용하기 위해 매우 바람직하다:
Figure pct00004
X= CF3 = 화합물 A
Figure pct00005
X= CF3 = 화합물 A2
임의의 이들 화합물의 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본원에 이전에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 상기 화합물의 1, 2 또는 3개를 포함할 수 있고, 1 또는 2개의 화합물이 많은 발명의 응용을 위해 바람직하다.
세코스테로이드
본 발명의 조성물의 제2 성분(화합물 B, 즉 세코스테로이드 파트너)은 세코스테로이드, 바람직하게 합성 또는 반-합성 세코스테로이드, 예를 들어, 비-천연의 세코스테로이드, 특히, 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
칼시포트리올은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00006
타칼시톨은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00007
본 발명의 임의의 조성물에서, 세코스테로이드는 염 또는 비-염 형태로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 임의의 조성물에서, 칼시포트리올 또는 타칼시톨은 염 또는 비-염 형태로 존재할 수 있다. 염 형태가 사용되는 경우, 임의의 통상적인 염 형태가 가능하다. 염이 형성될 수 있는 다수의 하이드록시 기가 존재하는 경우 염은 단일염 형태, 이염 또는 삼염 형태일 수 있다.
칼시포트리올은 공지된 시판 제품이고 칼시포트리올의 임의의 공지된 시판 제품, 예를 들어, 칼시포트리올 수화물이 사용될 수 있다. 칼시포트리올은 바람직하게 이의 무수화물 또는 이의 일수화물 형태로 있다.
타칼시톨은 공지된 시판 제품이고 칼시포트리올의 임의의 공지된 시판 제품, 타칼시톨 일수화물이 사용될 수 있다.
본 발명은 주로 칼시포트리올 및 타칼시톨을 참조로 기재되지만, 다른 세코스테로이드가 또한 상승작용 조합을 형성하기 위해 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 것으로 고려된다.
비타민 D 화합물은 세코스테로이드이고 따라서 성분 (B)는 비타민 D1, D2, D3, D4 및 D5, 또는 이의 유도체 또는 유사체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 고려된다. 특히, 비타민 D의 합성 유사체, 예를 들어, 칼시포트리올이 바람직하다.
추가로 가능한 세코스테로이드는 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
바람직한 옵션은 칼시포트리올, 칼시트리올, 팔레칼시트리올 및 타칼시톨, 특히 칼시포트리올 및 타칼시톨을 포함한다. 특정 세코스테로이드 화합물은 칼시포트리올 수화물 및 타칼시톨 일수화물을 포함하지만, 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
칼시포트리올의 사용이 특히 바람직하다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 화학식 I의 화합물
Figure pct00008
X= CF3
Figure pct00009
X= CF3
또는 이의 염; 및
(B) 칼시포트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 타칼시톨 또는 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 가장 특히 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 세코스테로이드 파트너.
대안적으로, 및 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 칼시포트리올 또는 타칼시톨을 포함할 수 있고 추가로 본 발명의 조성물의 성질을 증강시키기 위해 하나 이상의 추가의 세코스테로이드들(예를 들어, 1, 2 또는 3개)을 포함한다. 적합한 추가의 세코스테로이드들은 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨/칼시포트리올, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 칼시포트리올 및 타칼시톨 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 조합이 특히 바람직하다. 대안적으로, 하나 이상의 상기 언급된 세코스테로이드는 의도된 발명의 결과가 성취되는 한 타칼시톨/칼시포트리올(이의 염 및 용매화물을 포함하는)로 대체될 수 있다.
약제 중에 칼시포트리올과 같은 세코스테로이드와 연계하여 통상적으로 사용되는 다른 화합물과 본 발명의 조성물을 조합하는 것이 또한 본 발명의 범위내에 있다. 칼시포트리올과 베타메타손의 조합은 또한 건선에 대해 공지된 치료요법이고 따라서 본 발명의 조성물 중에 베타메타손의 포함이 고려된다.
따라서, 또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 베타메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 추가로 포함하는, 이전에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 키트를 제공한다.
특히, 본원 발명자는 화학식 I의 화합물, 세코스테로이드 파트너 및 베타메타손의 조합, 특히, 베타메타손, 칼시프트리올 및 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 본원에 정의된 화합물 A의 조합이 예상치 않은 상승작용 효과를 유도함을 밝혔다. 본원 발명자는 실시예에서 상기 조합이 화학식 I의 화합물이 건선과 같은 다수의 피부 병태에 의해 유발되는 염증 및 가려움증의 치료에서 다른 약물에 대한 이상적인 보조제가 되게 하는 세포 생존능에서 상승작용적 감소를 유발함을 입증한다.
또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 칼시프트리올과 같은 세코스테로이드 파트너는 일반적으로 하나 이상의 코르티코스테로이드 파트너와 조합될 수 있고, 상기 파트너는 바람직하게 베타메타손 및 덱사메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 각각의 화합물의 양은 몰 측면에서 결정되고 세코스테로이드 대 화학식 I의 화합물의 각각의 비율은 바람직하게 10:1 내지 1:10 몰, 예를 들어 5:1 내지 1:5 몰이거나 예를 들어, 3:1 내지 1:1 몰이다.
조성물 중에 본 발명의 화합물의 양은 흔히 요구되는 용량에 따라 담당의에 의해 결정된다.
피부 장애
상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 피부 장애, 특히 건선 및 피부염을 표적화한다. 특히, 본 발명의 조성물은 미지의 피부 병태와 관련된 염증 및/또는 가려움증을 감소시킬 수 있는 것으로 고려된다.
또 다른 양상의 관점에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 동물 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 동물 대상체에서 피부의 염증의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 염증의 예방 방법을 제공한다.
특히, 염증의 치료는 프로스타글란딘 E2(PGE2), 인터류킨-1베타(IL-1β), 종양 괴사 인자(TNF) 또는 인터류킨-6(IL-6) 중 하나 이상의 주요 염증 마커의 발현에서 감소를 통해 일어날 수 있다.　 이것은 따라서 건선 또는 피부염을 갖거나 이들을 갖는 것으로 의심되는 동물 대상체에서의 용도를 유발할 수 있다.　 본원 발명자들은 본 발명의 조성물, 특히 화합물 A 및 칼시프트로일의 조합이 PGE2, IL-1베타, TNF 및 IL-6의 발현에서의 상승작용 감소를 제공함을 입증하였다.
본 발명의 조합 치료요법은 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염과 같은 다양한 상이한 형태의 피부염을 치료하는데 있어서 용도를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 알레르기 접촉성 피부염 또는 자극제 접촉성 피부염과 같은 접촉성 피부염을 치료할 수 있다.
접촉성 피부염을 유발하는 알레르겐 또는 자극제의 특성은 상당히 다양할 수 있고 많은 사람들은 상이한 알레르겐/자극제에 대해 상이한 반응을 갖는다.
알레르기 접촉성 피부염의 가장 통상적인 원의 중 하나는 톡시코덴드론(Toxicodendron) 속의 식물이다: 포이즌 아이비(poison ivy), 포이즌 오크(poison oak), 및 포이즌 수막(poison sumac). 진코 빌로바(Gingko biloba) 과실에서 발견되는 빌로볼(bilobol)과 같은 특정 알킬 레소르시놀은 강한 피부 자극제이다. 다른 알레르겐은 니켈, 골드, 페루의 발삼(balsam)(미록실론 페레이래(Myroxylon pereirae)), 및 크로뮴을 포함한다.
자극제 접촉성 피부염의 통상의 원인은 혹독한(고도로 알칼린) 비누, 세제 및 세정 제품이다. 자극제 접촉성 피부염은 화학적 자극제에 의해 유발된 형태 및 물리적 자극제에 의해 유발되는 것들로 나누어질 수 있다. 연루된 통상의 화학적 자극제는 용매(알콜, 크실렌, 투르펜틴, 에스테르, 아세톤, 케톤 등); 금속가공액(순수 오일, 계면활성제와 함께 수계 금속가공액); 라텍스; 케로센; 에틸렌 옥사이드; 국소 약제 및 화장제 중 계면활성제(나트륨 라우릴 설페이트); 알칼리(드레인 세정제, lye 잔기를 갖는 강한 비누)를 포함한다. 물리적 자극제 접촉성 피부염은 공기 컨디셔닝으로부터 낮은 습도에 의해 가장 통상적으로 유발될 수 있다. 또한, 많은 식물은 직접적으로 피부를 자극시킨다.
접촉성 피부염의 추가의 형태는 광접촉성 피부염이다. 피부 병태는 자외선광(320 내지 400 nm UVA)에 대한 노출에 의해 유발된다.
본 발명은 또한 아토피성 피부염의 치료를 유발할 수 있다. 아토피성 피부염은 일종의 습진이고 염증, 만성적으로 재발하고, 비-전염성이고 가려운 피부 장애이다.
치료될 다른 덜 통상적인 형태의 피부염은 포진상 피부염, 지루성 피부염 및 정체 피부염을 포함한다.
치료하는 또는 치료란 하기 중 적어도 하나를 의미한다:
(i) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발 또는 이의 적어도 하나의 임상적 및 준임상적 증상을 정지시키거나, 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 것, 또는
(ii) 질환의 임상적 또는 준임상적 증상의 하나 이상을 경감시키거나 약화시키는 것.
예방이란 (i) 포유동물에서 발병하는 질환의 임상적 증상을 예방하거나 이의 출현을 지연시키는 것을 의미한다.
치료될 대상체에게의 이득은 환자 또는 담당의에게 통계학적으로 유의적이거나 적어도 감지할 수 있다. 일반적으로, 당업자는 "치료"가 일어나는 때를 인지할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적으로, 즉, 예방학적으로라기 보다는 차라리 나타난 병태를 치료하기 위해 사용되는 경우 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물은 예방학적으로라기 보다는 치료학적으로 사용되는 경우 보다 효과적인 것일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 동물 대상체, 특히, 포유동물 및 보다 특히 질환에 대한 모델로서 작용하는 인간 또는 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 돼지, 원숭이 등)에 대해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 용도에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 및/또는 부작용에 대해 다른 화합물을 시험하기 위해 동물 대상체에서 양성 대조군으로서 사용된다.
질환을 치료하기 위해, 유효량의 활성 약제학적 조성물은 환자에게 투여될 필요가 있다. "치료학적 유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 동물에게 투여되는 경우, 상기 치료를 수행하기 위해 충분한 약제학적 조성물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 약제학적 조성물, 질환 및 이의 중증도 및 연령, 체중, 물리적 병태 및 치료될 대상체의 반응에 따라 다양하고 궁극적으로 담당 의사의 판단하에 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 피부 장애를 치료하기 위해, 특정 간격으로 재투여되어야만 하는 것일 수 있다. 적합한 투여 용법은 당담의에 의해 처방될 수 있다.
본 발명의 악제학적 조성물은 전형적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 활성 성분을 포함한다.
용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 악제학적 조성물은 하나 초과의 담체의 조합물을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 또한 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들) 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 피부 장애의 치료를 위한 다른 활성 성분, 예를 들어, 다른 약물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 경피, 설하, 국소, 이식, 비강, 또는 장내 투여되는 (또는 다른 점막으로 투여된) 현탁제, 캡슐제 또는 정제 형태일 수 있고, 이들은 하나 이상의 치료학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용한 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 나노입자 제형으로서 제형화될 수 있다.
그러나, 피부 장애의 치료를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게 국소적으로 투여된다. 따라서, 약제학적 조성물은 크림, 겔, 발포제, 납고(salve) 또는 연고 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질의 용적 당 0.01 내지 99% 중량을 함유할 수 있다. 치료학적 용량은 일반적으로 조합된 활성 성분의 약 10 내지 2000 mg/일 및 바람직하게 약 30 내지 1500 mg/일이다. 예를 들어, 50 내지 500 mg/일, 50 내지 300 mg/일, 100 내지 200 mg/일 또는 조합된 활성 성분을 포함하는 다른 범위가 사용될 수 있다.
투여는 하루 1회, 하루 2회, 또는 보다 흔한 것일 수 있고 질환 또는 장애의 유지 단계 동안에, 예를 들어, 매일 또는 하루 2회 대신 2일마다 또는 3일마다 1회로 감소될 수 있다. 용량 및 투여 빈도는 임상적 징후에 의존하고 이는 당업자에게 공지된 급성 단계의 적어도 하나 이상 바람직하게 하나 초과의 임상적 징후의 감소 또는 부재와 함께 차도 단계의 유지를 확인시켜 준다.
본 발명은 하기의 비제한적인 예 및 도면을 참조로 하기에서 추가로 기재된다.
도 1은 본 발명의 조합 치료요법의 결과를 보여준다. cPLA2α 억제제 화합물 A와 칼시포트리올 수화물의 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 각질 세포 증식 및 생존능을 감소시키는데 상승작용 효과를 보여준다. 2 내지 4개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행하였다.
도 2는 코르티코스테로이드 베타메타손과 비타민 D 유사체 칼시포트리올을 사용한 동시 처리가 각각의 단독의 억제제와 비교하여 각질 세포 증식 및 생존능에 대한 상승작용 효과를 나타냄을 보여준다. 2 내지 4개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행하였다. 베타메타손 및 칼시포트리올의 용도는 공지된 상승작용 건선 치료이다. 도 2는 본 발명의 결과가 도 2에서의 결과와 상응하여 상승작용의 존재를 입증함을 보여주기 위해 부가된다.
도 3은 불멸화된 각질 세포주 HaCat 세포 생존능에 대한 화합물 A의 용량 반응을 보여준다. 제공된 데이터는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행된 3개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차이다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(*P≤0,05; **P≤ 0,01; ***P≤ 0,001; ****P≤ 0,0001).
도 4는 불멸화된 각질 세포주 HaCat 세포 생존능에 대한 칼시포트리올의 용량 반응을 보여준다. 3개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행하였다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(*P≤0,05; **P≤ 0,01; ***P≤ 0,001; ****P≤ 0,0001).
도 5는 화합물 A와 칼시포트리올을 사용한 동시 처리가 각각의 단독의 억제제와 비교하여 인간 각질 세포 생존능에 대한 상승작용 효과를 가짐을 보여준다. 제공된 데이터는 치료 당 일련의 8개 기술적 레플리케이트에서 수행된 3개의 독립적 실험의 평균 및 표준 편차이다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교하여 유의적인 차이를 나타내고 억제제 간의 차이를 막대로 지적했다(*P≤0,05; **P≤ 0,01; ***P≤ 0,001; ****P≤ 0,0001).
도 6은 화합물 A와 칼시포트리올 및 베타메타손의 동시 치료가 인간 각질 세포 생존능에 대해 상승작용 효과를 가짐을 보여준다. 제공된 데이터는 치료 당 일련의 8개의 기술적 레플리케이트에서 수행되는 1개 독립 실험의 평균 및 표준 편차이다. 별표(*)는 대조군(100%)과 비교하여 유의적인 차이를 나타내고 억제제 간의 차이를 막대로 지적했다(*P≤ 0,05; **P≤ 0,01; ***P≤ 0,001; ****P≤ 0,0001).
도 7은 LPS가 LPS가 챌린지된 PBMC에서 PGE2 생성을 유도함을 보여준다. 화합물 A는 용량 의존적으로 PGE2 생성을 감소시킨다. 화합물 A의 준최적 용량이 칼시포트리올의 비-효과적 양과 조합되는 경우, PGE2 수준의 상승작용 감소가 나타난다. Ctrl; 비처리된 PBMC(LPS 부재, 억제제 부재), 화합물 A, CAL: 칼시포트리올. 하나의 혈액 공여자 실험을 위해 나타낸 결과.
도 8은 LPS가 LPS가 챌린지된 PBMC에서 사이토킨 생성을 유도함을 보여준다. 화합물 A는 용량 의존적으로 IL-1β, TNF 및 Il-6을 포함하는 사이토킨 생성을 감소시킨다.
실시예 1
하기의 화합물은 실험에 사용하였다.
Figure pct00010
X= CF3 = 화합물 A
화합물 A 및 칼시포트리올을 동시 처리한다.
방법
세포 배양
자발적으로 불멸화된 비종양원성 피부 각질 세포주 HaCaT는 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml의 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양은 활동적으로 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:3 내지 1:4의 스플릿 비율로 3 내지 4일 마다 수행하였다.
레자주린 검정
세포는 웰당 2500 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 배양 72시간 후, 세포로부터 0.25% FBS/DMEM 중에서 밤새 혈청을 고갈시켜 증식을 중지시키고, 동조 배양하고 처리에 대한 세포 민감성을 증가시킨다. 4일째, 세포는 cPLA2α 억제제 화합물 A 및 비타민 D 유사체 칼시포트리올 수화물(Sigma Aldrich #C4369)로 처리하고 형광성을 544 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 판독하기 전 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에서 항온처리기에서 2시간 동안 항온처리되도록 방치하였다. 세포는 현미경하에 관찰하여 레자주린의 첨가 전 가능한 형태 변화 및 스트레스 징후를 평가하였다. 실험은 처리 당 일련의 8개 웰에서 수행하였고 2 내지 3회 반복하였다.
결과
cPLA2α 억제제 화합물 A와 비타민 D 유사체 칼시포트리올을 사용한 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 각질 세포 증식 및 생존능을 감소시키는데 상승작용 효과를 보여준다.
초기 실험을 수행하여 단독의 화합물 A의 용량 반응을 결정하였다. 상기 억제제는 10 μM에서 세포 증식 및 생존능을 약하게 감소시킨 반면, 5 μM은 어떠한 효과를 보여주지 않았다(도 1). 이를 기반으로, 준-유효 용량의 화합물 A 억제제와 칼시포트리올이 조합된 조합 처리 실험을 디자인하였다.
처리 24시간 후, 10 μM의 칼시포트리올 및 5 또는 10 μM 화합물 A 단독은 HaCaT 세포의 증식 및 생존능을 감소시키는데 거의 어떠한 효과를 보여주지 않은 반면, 15 μM 화합물 A는 생존능을 ~70%까지 명백하게 감소시켰다. 그러나, 화합물 A와 칼시포트리올의 준-유효한 5 및 10 μM 용량을 조합하는 경우, 증식 및 생존능의 유의적인 ~70% 및 ~90% 감소가 관찰되었다(도 1). 세포 증식 및 생존능에 대한 상승 작용 효과의 상기 관찰된 경향은 피부 장애에 대한 동시-처리의 이로운 효과를 지적한다.
여러 주요 경로는 건선 및 아토피성 피부염과 같은 피부 장애에서 탈조절된다. 상기 예비 결과 함께, cPLA2α 억제제는 건선 및 피부염과 같은 다수의 피부의 병태에 의해 유발되는 염증 및 가려움증의 치료에서 다른 약물에 대한 전망있는 보조 치료를 나타낸다.
실시예 2
베타메타손 및 칼시포트리올을 동시 처리한다.
방법
세포 배양
자발적으로 불멸화된 비종양원성 피부 각질 세포주 HaCaT는 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml의 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양은 활동적으로 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:3-1:4의 스플릿 비율로 3 내지 4일 마다 수행하였다.
레자주린 검정
세포는 웰당 2500 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 배양 72시간 후, 세포로부터 0.25% FBS/DMEM 중에서 밤새 혈청을 고갈시켜 증식을 중지시키고, 세포를 동조 배양하고 처리에 대한 세포 민감성을 증가시킨다. 4일 째에, 세포는 코르티코스테로이드 베타메타손 17, 21-디프로피오네이트(Sigma Aldrich #B1152) 및 비타민 D 유사체 칼시포트리올 수화물(Sigma Aldrich #C4369)로 24시간 동안 처리하였다. 5일째, 레자주린은 제조업자(RnD Systems, Uk)의 지침에 따라 첨가하고 형광성을 544 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 판독하기 전 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에서 항온처리기에서 2시간 동안 항온처리되도록 방치하였다. 세포는 현미경하에 관찰하여 레자주린의 첨가 전 가능한 형태 변화 및 스트레스 징후를 평가하였다. 실험은 처리 당 일련의 8개 웰에서 수행하였고 2 내지 3회 반복하였다.
결과
코르티코스테로이드 베타메타손 및 비타민 D 유사체 칼시포트리올을 사용한 동시-처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 각질 세포 증식 및 생존능을 감소시키는데 상승작용 효과를 보여준다.
베타메타손 및 칼시포트리올 조합은 이미 건선의 치료에서 확립되었다. 본원 발명자는 상기 확립된 동시 처리를 시험하여 본원 발명의 방법을 입증하였다. 처리 24시간 후, 50 μM의 베타메타손 및 10 μM 칼시포트리올 단독은 세포 증식 및 생존능의 10% 및 20% 감소를 보여주었고 이는 조합으로 주어지는 경우 ~35% 감소까지 증가하였다(도 2). 세포 증식 및 생존능에 대한 상승작용 효과의 상기 관찰된 경향은 레자주린 검정의 타당성을 보여주고 피부 장애에 대한 베타메타손과 칼시포트리올 동시 처리의 이전에 보고된 이로운 효과를 입증한다.
실시예 3
화합물 A 및 칼시포트리올은 불멸화된 각질 세포주 HaCat 세포 생존능에 대한 용량 반응을 보여준다.
세포 배양
자발적으로 불멸화된 비종양원성 피부 각질 세포주 HaCaT는 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml의 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양은 활동적으로 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:3 내지 1:4의 스플릿 비율로 3 내지 4일 마다 수행하였다.
레자주린 검정
세포는 웰당 3000 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 배양 48-72시간 후, 세포로부터 0.25% FBS/DMEM 중에서 밤새 혈청을 고갈시켜 증식을 중지시키고, 세포를 동조 배양하고 처리에 대한 세포 민감성을 증가시킨다. 다음 날에, 세포는 24시간 동안 화합물 A 또는 칼시포트리올로 처리하였다. 레자주린은 제조업자(RnD Systems, Uk)의 지침에 따라 첨가하고 형광성을 544 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 판독하기 전 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에서 항온처리기에서 2시간 동안 항온처리되도록 방치하였다. 세포는 현미경하에 관찰하여 레자주린의 첨가 전 가능한 형태 변화 및 스트레스 징후를 평가하였다. 실험은 처리 당 일련의 8개 웰에서 수행하였고 2 내지 3회 반복하였다.
결과
상기 연구에서, 실험을 수행하여 칼시포트리올 및 화합물 A의 용량 반응을 결정하였다. 화합물 A 및 칼시포트리올은 15 μM에서 세포 생존능에 영향을 주는 것으로 밝혀진 반면, 1 내지 10 μM의 용량에서, 세포 생존능에서 손상에 대한 어떠한 징후가 관찰되지 않았다(도 3/4).
실시예 4
화합물 A와 칼시포트리올을 사용한 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여, 불멸화된 각질 세포주 HaCat 세포 생존능에 대해 상승작용 효과를 보여준다.
도 3/4에 주지된 바와 같이, 초기 실험을 수행하여 화합물 A 및 칼시포트리올 단독의 용량 반응을 결정하였다(도 3/4). 이들 둘다는 15 μM에서 세포에 대해 감소된 세포 생존능을 보여주는 반면 10 μM에서 세포 생존능에서 손상에 대한 어떠한 징후가 발견되지 않았다(도 3/4). 이를 기반으로, 준-유효 용량의 화합물 A(10 μM)와 칼시포트리올(10 μM)이 조합된 조합 처리를 디자인하였다. 화합물 A와 칼시포트리올의 조합은 또한 베타메타손과 칼시포트리올의 이미 확립된 조합과 비교하였다. 처리 24시간 후, 10 μM의 칼시포트리올 및 50 μM의 베타메타손은 세포 생존능의 45% 감소를 보여주고, 이는 동일한 농도의 칼시포트리올이 화합물 A 10 μM와 함께 주어지는 경우 거의 70%까지 증가하였다(도 5). 세포 생존능에 대한 상승작용 효과의 상기 관찰된 경향은 피부 장애에 대한 베타메타손 디프로피오네이트 보다 화합물 A와의 보다 양호한 이로운 효과의 칼시포트리올 조합을 지적한다.
실시예 5
화합물 A와 비타민 D 유사체 칼시포트리올 및 코르티코스테로이드 호르몬 수용체 효능제 베타메타손의 동시 처리는 각각 단독의 억제제와 비교하여 이중 및 삼중 조합된 둘다의 경우 불멸화된 각질 세포주 HaCat 생존능에 대한 상승작용 효과를 보여준다.
세포 배양
자발적으로 불멸화된 비종양원성 피부 각질 세포주 HaCaT는 5 % (v/v) FBS, 0.3 mg/ml의 글루타민 및 0.1 mg/ml 겐타마이신이 보충된 DMEM 중에서 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에서 유지시켰다. 트립신-EDTA를 사용한 계대배양은 활동적으로 증식하는 세포를 보장하기 위해 1:4의 스플릿 비율로 3 내지 4일 마다 수행하였다.
레자주린 검정
세포는 웰당 3000 세포의 밀도로 완전히 보충된 배지에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 배양 72시간 후, 세포로부터 0.25% FBS/DMEM 중에서 밤새 혈청을 고갈시켜 증식을 중지시키고, 세포를 동조 배양하고 처리에 대한 세포 민감성을 증가시킨다. 다음 날, 세포는 화합물 A, 비타민 D 유사체 칼시포트리올 및 코르티코스테로이드 호르몬 수용체 효능제 베타메타손 디프피오네이트로 24시간 동안 처리하였다. 레자주린은 제조업자(RnD Systems, Uk)의 지침에 따라 첨가하고 형광성을 544 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 판독하기 전 습화된 대기에서 5 % CO2를 사용하여 37℃에서 항온처리기에서 2시간 동안 항온처리되도록 방치하였다. 세포는 현미경하에 관찰하여 레자주린의 첨가 전 가능한 형태 변화 및 스트레스 징후를 평가하였다. 실험은 처리 당 일련의 8개 웰에서 수행하였고 2 내지 3회 반복하였다.
결과
초기 실험을 수행하여 화합물 A 및 칼시포트리올 및 베타메타손 단독의 용량 반응을 결정하였다. 준-최적 용량의 억제제 화합물 A 및 칼시포트리올 및 베타메타손이 조합된 조합 치료를 디자인하였다. 화합물 A와 칼시포트리올 및 베타메타손의 조합은 베타메타손과 칼시포트리올의 이미 확립된 콤보와 비교하였다. 처리 24시간 후, 12 μM의 칼시포트리올 및 50 μM의 베타메타손은 세포 생존능의 45% 감소를 보여주고 이는 동일한 농도의 칼시포트리올이 화합물 A 7 μM로 주어진 경우 거의 80%까지 증가하였다. 추가로, 화합물 A 7 μM와 50 μM의 베타메타손의 조합은 60% 감소를 유발한다.
동일한 방식으로, 칼시포트리올 8 μM 및 베타메타손 30 μM은 세포 생존능에 대해 임의의 효과를 갖지 않는다. 그럼에도 불구하고, 상기 이중 조합으로의 7 μM의 첨가는 거의 80% 감소를 유발하고, 이는 동일한 용량의 칼시포트리올과 베타메타손 및 유사한 용량의 화합물 A의 이중 조합보다 훨씬 우수하다.
이들 결과는, 화합물 A가 건선과 같은 다수의 피부의 병태에 의해 유발되는 염증 및 가려움증의 치료에서 다른 약물에 대한 보조 치료로서 사용될 수 있음을 보여준다.
실시예 6
방법
건강한 동의한 혈액 공여자로부터의 혈액은 기관(St. Olavs Hospital HF, Trondheim, Norway)에서 수집하였다.
말초 혈액 단핵 세포의 단리 및 세포 배양
각각의 공여자에 대해, 혈액을 갖는 2x6 ml의 헤파린 튜브를 사용하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 제조업자의 지침에 따라 50 mL의 SepMate TM 튜브(STEMCELL TM Technology, UK) 및 LymphoprepTM (Fresenius Kabi, N)의 밀도 구배를 사용하여 단리하였다.
PBMC는 5% 열-불활성화된 태아 소 혈청(FBS), 0.03% 글루타민, 0.01 mg/mL 겐타마이신 및 3.4 ppm β-머캅토에탄올(모든 시약은 제조원(Sigma-Aldrich)으로부터 기원한다)이 보충된 RPMI-1640 세포 배양물 배지에 현탁시켰다. 1x106 PBMC는 24-웰 플레이트에서 웰 마다 씨딩하고 리포폴리사카라이드(LPS, 10 ng/mL, 웰 1000 μL 당 총 용적)의 첨가 전 화합물 A 및 칼시포트리올로 2시간 동안 전처리하였다. 세포는 세포를 원심분리(10분, 2000 rpm, 4℃)하여 세포 상등액을 청명하게 하기 전 72시간(5% CO2, 37℃) 동안 항온처리하였다. 상등액을 분취하고 분석때까지 -80℃에서 저장하였다.
PGE2 분석
PBMC 상등액의 PGE2　효소 면역검정 분석은 키트 프로토콜　(Cayman Chemicals, #514010, USA)에 따라 수행하였다. 샘플은 희석되지 않은 상태로 분석된 비처리된 대조군 PBMC 상등액을 제외하고 1:100으로 희석시켰다. 샘플은 밤새 하이브리드화하였다(18 h, 4℃). 플레이트는 제조원(BioTek)으로부터 사이테이션 5 이미지화 판독기를 사용하여 OD 420 nm에서 판독하고 데이터는 상응하는 소프트웨어 Gen5 2.09를 사용하여 획득하였다.　 4개-파라미터 로지스틱 모델은 흡광도 데이터에 피팅시켜 Cyman PGE2 프로토콜을 사용하여 PGE2 수준을 결정하였다. 모든 처리를 위한 PGE2 수준은 비처리된 PBMC 상등액에 상대적인 것으로 나타낸다.
결과
이전에 논의된 바와 같이, HaCaT 각질세포를 사용한 시험관내 세포 실험은 준최적 용량의 화합물 A 및 칼시포트리올이 조합된 경우 각질세포 생존능을 감소시키는 것에 대해 상당한 상승작용 효과를 보여주었다. 그러나, 지금까지 수행된 생존능 검정은 조합 치료가 또한 국소적으로 또는 전신적으로 상승작용 소염 효과를 나타낼 수 있는지를 항상 밝힐 수 있는 것은 아니다. 따라서, 소염 판독과 함께 또 다른 생리학적 및 임상적 관련 모델 시스템에서 화합물 A 및 칼시프트리올 조합의 효과를 평가하는 것이 관심 대상이다.
따라서, 본원 발명자는 말초 혈액 단핵 세포를 단리하였고, 이들을 화합물 A 및 칼시포트리올의 다양한 용량 및 조합으로 처리하였고 최종적으로 LPS를 광범위 염증 반응을 개시하기 위한 유발제로서 LPS를 첨가하였다. 이어서 LPS 자극의 72시간 후 수거된 세포 상등액을 cPLA2α 표적에 인접한 주요 염증 촉진 매개제인 PGE2의 수준과 관련하여 분석하였다.
LPS는 명백하게 PGE2 생성을 유도하였고, 이는 cPLA2α 및 COX2가 LPS에 의해 활성화됨을 확인시켜 준다(도 7). 비처리된 PBMC에서 PGE2 수준은 120-200 pg/mL 범위에 있었다. LPS는 ~10-47　000 pg/mL로 상이한 공여자 중 다양한 정도로 수준을 유도하였고, 즉, ~80-200 배로 유도시키고, 이는 상당한 개별 변화를 지적한다.
PGE2에 추가로, LPS는 또한 보다 일반적인 염증 촉진 PBMC 프로필을 유도하였고, 이는 사이토킨 TNF, IL-1β 및 IL6(도 8)의 생성을 포함한다. PBMC 사이토킨 생성은 화합물 A에 의해 용량-의존적으로 감소하였고, 이는 cPLA2α 효소가 LPS-유도된 사이토킨 생성을 유도하는 신호전달을 조절함을 보여준다.
단독의 화합물 A에 응답하여, PGE2 수준에서 명백한 용량-의존적 감소가 발견되었고 IC50은 ~10 μM으로 평가된다. 용량 0.3 μM 및 1 μM에서 화합물 A는 거의 억제를 갖지 않는 준최적인 것으로 밝혀졌고 연속적 콤보-실험을 위해 선택하였다. 고용량의 단독의 칼시포트리올(<0.5 μM,)에 응답하여, PGE2 수준은 증가하였고, 이는 칼시포트리올이 소정의 역치 용량 초과에서 스트레서로서 작용할 수 있음을 지적한다. 준최적 칼시포트리올 용량 0.5 μM은 화합물 A와의 콤보-실험에 포함시키기 위해 선택하였다.
준최적 용량의 화합물 A 및 칼시포트리올이 조합된 경우, PGE2의 감소는 예를 들어 단독의 각각 억제제에 대해서 보다 양호하였고; 1 μM의 화합물 A는 PGE2를 18 %까지 감소시켰다, 0.3 μM에서 화합물 A는 거의 억제를 나타내지 않았고 0.5 μM에서 칼시포트리올은 PGE2를 18%까지 증가시켰다. 대조적으로, 화합물 A(1 μM)와 칼시포트리올(0.5 μM)의 조합은 PGE2를 51%까지 감소시켰다. 화합물 A(0.3 μM)와 칼시포트리올(0.5 μM)의 조합은 또한 PGE2 수준을 42%까지 감소시켰고, 이는 단독의 각각의 억제제와 비교하여 조합의 상승작용 효과를 지적한다.
LPS로 챌린지된 PBMC 중에서 PGE2 생성에 대한 화합물 A와 칼시포트리올 조합으로 발견된 상승작용은 각질세포 생존능에 대한 상승작용 효과에 추가로, 이로운 전신, 임상적 관련 소염 효과가 또한 성취될 수 있다는 것을 지적한다.
화합물 A와 칼시포트리올의 조합은 건선 및 관련 질환에 대한 신규한 비-스테로이드성 치료를 나타내고, 이것은 기존의 치료학적 방식과 비교하여 낮은 용량에서 개선된 효능을 제공하고 부작용은 덜 하였다.

Claims (29)

  1. (A) 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    (B) 바람직하게 칼시포트리올, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 특히 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 세코스테로이드 파트너
    를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    R-L-CO-X
    상기 식에서,
    R은 S, O, N, SO 및 SO2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단이 임의로 개입된 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하고;
    L은 R 기와 카보닐 CO 사이에 1 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결 기이고, 여기서, L은 연결 기의 골격 내 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고;
    X는 전자 흡인기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 고정된 조합 또는 비고정된 조합인, 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 청구항 1에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 청구항 1에 정의된 하나 이상의 화합물 B 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 포함하는 동시, 병행, 연속적 또는 별도의 용도를 위한, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B가 칼시포트리올, 타칼시톨, 칼시트리올 또는 팔레칼시트리올, 바람직하게 칼시포트리올 또는 타칼시톨, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B가 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인, 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B가 칼시포트리올 수화물인, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, 상기 X 기가 CHal3, 바람직하게 CF3인, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, 상기 R 기가 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하는 선형 비치환된 C10-24 불포화 알킬렌 기인, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, L이 -SCH2-인, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    X는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 예를 들어, CF3이다.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 특히 화합물 B가 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물인 경우, 상기 화학식 I의 화합물이 화합물 A 또는 화합물 A2인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00012
    X= CF3 = 화합물 A
    Figure pct00013
    X= CF3 = 화합물 A2.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 화합물 A 대 화합물 B의 몰비가 10:1 내지 1:10, 바람직하게 1:5 내지 5:1인, 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 베타메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 화합물 A, 베타메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 칼시포트리올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 청구된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 14 중 어느 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하고 상기 환자에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
  18. (i) 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 화합물 B 중 어느 하나를 각각 투여받은 환자를 동정하는 단계;
    (ii) 상기 환자에게 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 정의된 유효량의 하나 이상의 화합물 B 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 환자가 화학식 I의 화합물 및 화합물 B 둘 다를 투여받도록 하는 단계
    를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
  19. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 청구된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하여, 상기 동물 대상체에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
  20. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하고 상기 동물에게 동시에, 병행하여, 별도로 또는 연속적으로 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 B를 투여함을 포함하는, 상기 동물 대상체에서 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 상기 피부 장애를 예방하는 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 동물 대상체가 설치류, 원숭이 또는 돼지인, 방법.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 약제학적 조성물 또는 유효량의 화학식 I의 화합물 및 화합물 B가 양성 대조군으로서 사용되는, 방법.
  23. 건선 또는 피부염과 같은 피부 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약물의 제조에서 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 청구된 조성물의 용도.
  24. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 세코스테로이드와 임의로 조합되어 칼시포트리올 또는 타칼시톨 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 세코스테로이드들이 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시트리올, 칼시트로산, 콜레칼시페롤, 디하이드로타키스테롤, 24,25-디하이드록시콜레칼시페롤, 엘데칼시톨, 에르고칼시페롤, 팔레칼시트리올, 파리칼시톨, 프레비타민 D3, 타칼시톨/칼시포트리올, 22-디하이드로에르고칼시페롤, 시토칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  26. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여를 위해 적합한 형태, 예를 들어, 크림, 겔, 발포제 또는 연고 형태로 있는, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 청구된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물 대상체에서 피부 염증의 증상을 감소시키는 것과 같은 치료 방법 또는 피부 염증을 예방하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 프로스타글란딘 E2(PGE2), 인터류킨-1베타(IL-1β), 종양 괴사 인자(TNF) 또는 인터류킨-6(IL-6) 중 하나 이상의 발현을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 청구항 27 또는 28에 있어서, 상기 동물 대상체가 건선 또는 피부염을 갖거나 이를 갖는 것으로 의심되는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202002D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Leiv Eiriksson Nyotek A S Use
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ES2385240B1 (es) * 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
GB201221329D0 (en) * 2012-11-27 2013-01-09 Avexxin As Dermatitis treatment

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