KR20040086072A - 지혈용 상처 드레싱 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발명은 카복실산 산화된 셀룰로스로부터 제조되고 서로 마주보는 제1 표면과 제2 표면을 포함하고, 지혈제로서 사용하기에 효과적인 유연성, 강도 및 다공성을 가지며 추가로 제1 및 제2 표면위에 및 직물 전반에 걸쳐 거의 균일하게 도포되어 있고 생체적합성인 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 중합체로 제조된 다공성 중합체 매트릭스를 갖는 섬유성의 직물 지지체를 사용하는 지혈용 상처 드레싱에 관한 것으로서, 상기 직물 위에 및 상기 직물 전반에 걸친 중합체 매트릭스의 도포 이전에 상기 직물이 수용성 올리고당 약 3중량% 이상을 포함함을 특징으로 하는 지혈용 상처 드레싱에 관한 것이다.

Description

지혈용 상처 드레싱 및 이의 제조방법{Hemostatic wound dressings and methods of making same}
본 출원은 2002년 6월 28일자로 출원된 미국 특허원 제10/186,021호, 2002년 11월 26일자로 출원된 미국 특허원 대리인 도켓 번호 제ETH5010호, 2002년 11월 26일자로 출원된 미국 특허원 대리인 도켓 번호 제ETH5011호, 2002년 11월 26일자로 출원된 미국 특허원 대리인 도켓 번호 제ETH5012호 및 2002년 12월 20일자로 출원된 미국 특허원 대리인 도켓 번호 제ETH5014호의 부분 계속 출원이다.
본 발명은 직물 지지체 및 지지체 위에 및 지지체를 통해 배치된 다공성의 수용성 또는 수팽윤성 중합체 매트릭스를 함유하는 상처 지혈 드레싱 및 이러한 상처 지혈 드레싱의 제조방법에 관한 것이다.
출혈의 억제는 혈액 손실을 최소화하고 수술 후 합병증을 감소시키고 수술실에서 수술시간을 단축시키는 수술 과정에서 필수적이고 중요하다. 이의 생물 분해성 및 이의 살균 및 지혈 특성에 기인하여, 산화되어 카복실산 부분을 함유하고 이후에 카복실산-산화된 셀룰로스로 언급되는 셀룰로스는 국소 상처 지혈 드레싱으로서, 신경수술, 복부 수술, 심혈관 수술, 흉곽 수술, 머리 및 목 수술, 골반 수술 및 피부 및 피하 조직 수술을 포함하는 많은 수술 과정에 오랫동안 사용되고 있다.
최근에 사용된 상처 지혈 드레싱은 카복실산-산화된 셀룰로스를 포함하는 편직물 또는 부직포를 포함한다. 최근에 사용된 산화된 재생 셀룰로스는 반응성 카복실산 그룹을 포함하고 셀룰로스 섬유의 균질성을 증가시키도록 처리된 카복실산-산화된 셀룰로스이다. 시판되는 이러한 상처 지혈 드레싱의 예는 SurgicelR흡수성 지혈제; SurgicelRNu-KnitR흡수성 지혈제; 및 SurgicelRFibrillar 흡수성 지혈제; 존슨 앤드 존슨 운드 매니지먼트 월드와이드로부터 구입가능한 모든 것(Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, a division of Ethicon, Inc., Somerville, New Jersey, a John & Johnson Company)을 포함한다. 카복실산-산화된 셀룰로스를 함유하는 상업용 흡수성 지혈제의 다른 예는 OxycelR흡수성 셀룰로스 수술 드레싱[제조원: 미국 뉴 저지주 모리스 플레인즈 소재의 벡톤 디킨슨 앤드캄파니(Becton Dickinson and Company)]를 포함한다. 상기 산화된 셀룰로스 지혈제는 지혈을 제공하기에 유용한 다공성 구조를 갖는 편직물이다. 이들은 우수한 인장 및 압축 강도를 나타내고 유연하여 의사가 지혈제를 제 위치에 효과적으로 배치하고 특정 과정이 수행되는 동안에 드레싱을 움직일 수 있도록 한다.
카복실산-산화된 셀룰로스를 사용하는 상처 드레싱은 이의 산성 pH에 기인하여, 트롬빈 또는 섬유소원을 포함하는 산-민감성, 지혈성 단백질을 접촉시에 급속하게 변성시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 카복실산-산화된 셀룰로스를 산-민감성 종(예: 트롬빈 및 섬유소원) 뿐만 아니라 다른 산-민감성 생물학적 약제 및 약제에 대한 담체로서 사용하는 것이 문제가 된다.
통상적인 카복실산-산화된 셀룰로스와 "산-민감성" 종(예: 단백질, 약물 등)과의 상용성에 관한 논점 이외에, 이러한 현재 유용한 카복실산-산화된 셀룰로스 지혈제의 체액 흡수성 및 지혈 작용은 보통으로 출혈되는 증상이 가벼운 적용에 적합한 반면, 이들은 비교적 다량의 혈액이 비교적 빠른 속도로 손실되는 심각한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지시키기에 유용하지 않다고 공지되어 있다. 이러한 경우, 예를 들어 동맥 천자, 간 절제, 둔한 간 외상, 둔한 비장 외상, 대동맥류, 과도한 항응고작용이 있는 환자로부터의 출혈 또는 응고장애(예: 혈우병)가 있는 환자로부터의 출혈 등의 경우에, 고도의 지혈이 신속히 요구된다.
개선된 지혈 특성을 달성하려는 노력에서, 혈액 응괴제(예: 트롬빈, 섬유소 및 섬유소원)를 젤라틴계 담체 및 콜라겐 매트릭스를 포함하는, 이러한 제제에 대한 다른 담체 또는 지지체와 배합시켰다. 중화된 카복실산-산화된 셀룰로스 및 단백질계 지혈제(예: 트롬빈, 섬유소원 및 섬유소)를 함유하는 상처 지혈 드레싱은 공지되어 있다. 중화된 카복실산-산화된 셀룰로스는 카복실산-산화된 셀룰로스를 약유기산의 염기성 염의 수용액 또는 알콜 용액으로 처리하여 카복실산-산화된 셀룰로스의 pH를 5 내지 8로 상승시키고, 이에 의해 트롬빈을 첨가하기 전에 셀룰로스 상의 산 그룹을 중화시켜 이를 트롬빈-중화성으로 만듦으로써 제조한다. 이러한 중화된 셀룰로스는 트롬빈 상용성일 수 있는 반면, 산성 특성에 의해 제공된 카복실산-산화된 셀룰로스의 항미생물성 활성이 상실되므로, 이는 더 이상 살균성이 아니다.
지혈제(예: 트롬빈, 섬유소원 또는 섬유소)는, 지지체에 화학적으로 또는 물리적으로 유효하게 결합되지 않는 경우, 상처 부위에서 혈액으로 헹구어 제거될 수 있다. 비결합 제제는 혈류로 이행할 수 있으며, 이는 바람직하지 않다. 요오드 함유 화합물 및 산화질소로 연속적 처리에 의한 2단계 산화를 포함하는, 지혈 물질로서 셀룰로스의 고도로 산화된 트리카복실산 유도체의 제조방법은 RU2146264 및 IN159322에 기술되었다. 이들 명세에 기술된 바와 같이, 산화된 셀룰로스 물질은 페리오데이트-산화된, 디알데히드 셀룰로스를 생성하여 카복실산-산화된 셀룰로스를 형성하기 위한 중간체를 형성하는 메타페리오데이트 또는 페리오드산으로 예비 산화에 의해 제조한다. 다음에, 디알데히드 셀룰로스 중간체는 NO2에 의해 추가로 산화되어 카복실산-산화된 셀룰로스를 생성하고, 이는 다음에 지혈성, 항미생물성 및 상처 치유제로서 사용된다.
통상적인 카복실산-산화된 셀룰로스-함유 상처 지혈 드레싱과 유사하거나 이보다 우수한 지혈 및 항미생물 특성을 제공할 뿐만 아니라 "산-민감성" 종과 상용성이지만, 지혈제가 혈류로 이입될 위험 없이 그렇게 진행되는 상처 지혈 드레싱을 제공하는 것이 유리하다.
또한, 심각한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지시키며, 체내에 또는 신체상에 의사의 배치 및 조작에 필요한 강도 및 유연성을 포함하여, 상처 드레싱으로서 사용에 필요한 물리적 특성을 유지시키는 상처 지혈 드레싱을 제공하는 것이 유리하다. 또한, 이러한 드레싱의 효율적이고 경제적인 제조를 가능하게 하여 드레싱을 대량으로 제조할 수 있도록 하는 이러한 상처 드레싱의 제조방법을 제공하는 것이 유리하다.
본 발명은 통상적인 카복실산-산화된 셀룰로스계 상처 지혈 드레싱과 동일하거나 이보다 우수한 지혈 및 항미생물 특성을 제공하고/하거나 또한 "산-민감성" 종과 상용성일 수 있는 상처 드레싱 및 이러한 상처 드레싱의 개선된 제조방법을 제공한다.
본 발명은 서로 마주보는 제1 표면과 제2 표면을 포함하고, 섬유를 포함하여 지혈제로서 사용하기에 효과적인 유연성, 강도 및 다공성을 갖고, 생체적합성 카복실산-산화 셀룰로스를 포함하는 직물 지지체 및 상기 제1 표면과 제2 표면 위에 및 상기 직물 지지체 전반에 걸쳐 거의 균일하게 도포되어 있고 생체적합성인 수용성또는 수팽윤성 셀룰로스 중합체를 함유하는 다공성 중합체 매트릭스를 포함하는 지혈용 상처 드레싱으로서, 상기 직물 지지체 위에 및 상기 지지체 전반에 걸친 중합체 매트릭스의 도포 이전에 상기 직물 지지체가 수용성 올리고당 약 3중량% 이상을 포함하는 지혈용 상처 드레싱 및 이러한 상처 드레싱의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 비교용 상처 드레싱의 횡단면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 2는 비교용 상처 드레싱의 제1 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 3은 비교용 상처 드레싱의 횡단면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 4는 비교용 상처 드레싱의 제1 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 5는 비교용 상처 드레싱의 제2 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 6은 본 발명의 상처 드레싱의 횡단면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 7은 본 발명의 상처 드레싱의 횡단면의 주사 전자 현미경 영상(X150)이다.
도 8은 본 발명의 상처 드레싱의 제1 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 9는 본 발명의 상처 드레싱의 제2 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 10은 본 발명의 상처 드레싱의 횡단면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 11은 본 발명의 상처 드레싱의 제1 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 12는 본 발명의 상처 드레싱의 제2 표면의 주사 전자 현미경 영상(X75)이다.
도 13은 중합체 용액으로부터 이동 지지 수단으로의 포화된 직물의 이동에 대한 상부 평면도이다.
도 14는 중합체 용액으로부터 이동 지지 수단으로의 포화된 직물의 이동에 대한 정면 측면도이다.
도 15는 중합체 용액으로부터 이동 지지 수단으로의 포화된 직물의 이동에 대한 정면 측면도이다.
도 16a는 본 발명의 방법에 따라서 제조된 상처 드레싱의 제1 표면의 평면도이다.
도 16b는 본 발명의 방법에 따라서 제조된 상처 드레싱의 제2 표면의 평면도이다.
도 16c는 본 발명의 방법에 따라서 제조된 상처 드레싱의 시선 16C-16C를 따라 보이는 확대된 단편 측면도이다.
도 17a는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 제1 표면의 평면도이다.
도 17b는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 제2 표면의 평면도이다.
도 17c는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 시선 17C-17C를 따라 보이는 확대된 단편 측면도이다.
도 18a는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 제1 표면의 평면도이다.
도 18b는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 제2 표면의 평면도이다.
도 18c는 비교용 방법에 의해 제조된 상처 드레싱의 시선 18C-18C를 따라 보이는 확대된 단편 측면도이다.
도 19a는 비교용 상처 드레싱의 제1 표면의 평면도이다.
도 19b는 비교용 상처 드레싱의 제1 표면의 평면도이다.
도 19c는 비교용 상처 드레싱의 시선 19C-19C를 따라 보이는 확대된 단편 측면도이다.
도 20은 본 발명의 상처 드레싱을 함유하는 직물 표면의 평면도이다.
도 21은 도 20에 도시된 바와 같은 본 발명의 상처 드레싱의 이산 소재의 투시도이다.
본 발명자들은 직물을 지지체(당해 직물 지지체는 생체 적합성 중합체(들)로부터 제조된 섬유를 포함하고, 제1 표면 및 제1 표면과 마주보는 제2 표면을 포함한다)로서 사용하고, 지혈제로서 사용하기에 적합한 특성, 예를 들어, 강도, 유연성 및 다공성을 갖는 특정한 상처 지혈 드레싱을 밝혀냈다. 이러한 직물 특성에 대한 더욱 상세한 설명이 본원에서 아래에 나타나 있다. 상처 드레싱은 직물 지지체의 제1 표면과 제2 표면 위에 및 직물 지지체를 통해 실질적으로 균질하게 분산된 다공성, 중합체 매트릭스를 추가로 포함한다. 제1 표면과 제2 표면 중의 임의의 것을 사용하여 상처와 접촉시킬 수 있다. 본 발명의 상처 지혈 드레싱은 지혈을 필요로 하는 상처에 적용하는 경우, 유효한 지혈을 제공하고 유지시킨다. 본원에서 사용된 유효한 지혈은 지혈 분야의 전문가에 의해 인지되는 바와 같이, 모세관, 정맥 또는 세동맥 출혈을 유효 시간내에 억제하고/하거나 감퇴시키는 능력이다. 유효한 지혈에 대한 추가 표시는 정부의 관리 표준 등에 의해 제공될 수 있다.
통상적인 상처 지혈 드레싱, 예를 들어, SurgicelR흡수성 지혈제; SurgicelRNu-KnitR흡수성 지혈제; 및 SurgicelRFibrillar 흡수성 지혈제; 존슨 앤드 존슨 운드 매니지먼트 월드와이드로부터 구입가능한 모든 것 뿐만 아니라 OxycelR흡수성 셀룰로스 수술 드레싱(제조원: 벡톤 디킨슨 앤드 캄파니)에 사용되는 직물은 모두 본 발명에 따른 상처 드레싱의 제조에 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 상처 드레싱은 심각한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지시키는 데에 유효하다. 본원에서 사용된 "심각한 출혈"이란 비교적 다량의 혈액이 비교적 빠른 속도로 손실되는 출혈의 경우를 포함하는 것을 의미한다. 심각한 출혈의 예는 동맥 천자, 간 절제, 둔기 간 외상, 둔기 비장 외상, 대동맥류에 기인하는 출혈, 과도한 항응고작용이 있는 환자로부터의 출혈 또는 응고장애(예: 혈우병)가 있는 환자로부터의 출혈을 제한 없이 포함한다. 이러한 상처 드레싱은, 예를 들어, 진단 또는 개입 혈관내 과정 후에 현재의 보호 표준보다 빨리 환자가 보행하도록 한다.
본 발명의 특정 양태에서, 상처 드레싱은 더욱 상세하게 본원에서 아래에 기술된 바와 같은 약물 및 약제를 포함하여, 지혈제, 또는 다른 생물학적 또는 치료학적 화합물, 성분 또는 종을 추가로 포함할 수 있다. 제제는 중합체 매트릭스내에 뿐만 아니라 직물 표면에 및/또는 직물내에 결합될 수 있다. 제제는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 결합될 수 있으며, 단 이들은 결합되어 이들이 체내에서 혈액과 접촉시에 상처 드레싱로부터 이입되지 않도록 한다. 지혈제는 직물 및/또는중합체 매트릭스를 통해 부분적으로 또는 균질하게 분포될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 지혈제, 또는 다른 생물학적 또는 치료학적 화합물, 성분 또는 종, 예를 들어, 약물 및 약제는 "산-민감성"일 수 있으며, 이는 이들이 산성 pH에 의해 분해되거나 변성되거나 또는 달리 유해한 영향을 받을 수 있음을 의미하고, 그 자체는 통상적인 카복실산-산화된 상처 지혈 드레싱에 의해 제공된다.
본 발명에서 사용된 직물 지지체는 직물이 상처 지혈 드레싱에 사용하기 위해 필요한 물리적 특성을 갖는 경우, 직조되거나 부직될 수 있다. 바람직한 직물은 상처 지혈 드레싱에 대한 형태 및 형상을 제공하는 조밀한 편직 구조를 갖는다. 이러한 직물은 미국 특허 제4,626,253호에 기술되어 있으며, 이의 내용은 본원에서 참조로 이의 전체가 기재된 바와 같이 인용되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 흡수성 지혈 직물은 광택성 레이온 사로 구성된 경사 편직된 트리코(tricot) 직물이며, 이는 이후에 산화되고 카복실 또는 알데히드 잔기를 직물에 생물 분해성 및 항미생물 활성을 제공하기에 유효한 양으로 포함한다. 직물은 단일층 두께가 약 0.5mm 이상이고, 밀도가 약 0.03g/cm2이상이고, 공기 기공도가 약 150cm3/sec/cm2미만이고, 액체 흡수능이 직물의 건조 중량의 약 3배 이상 및 약 0.1g 수분/직물cm2이상인 특징을 갖는다.
편직물은 과도한 중량을 갖지 않으면서 우수한 벌크성을 갖고, 유연하고, 주름이 잡히며, 이들이 적용되는 표면의 구조에 잘 적합된다. 직물은 절단 가장자리를 따라 풀리거나 너덜너덜해지지 않으면서 적합한 크기 및 형상으로 절단할 수 있다. 산화 후에 직물 강도는 수술 지혈제로서 사용하기 위해 적합하다.
본 발명에 사용된 바람직한 지혈 직물은 산화된 셀룰로스를 포함하며, 위에 인용된 바와 같이, 두께, 벌크성, 기공도 및 액체 흡수능에 의해 가장 잘 특징지워진다. 이들 특성을 갖는 적합한 직물은 60데니어, 18-필라멘트 광택성 레이온 사를 32게이지 기계에서 12의 편직 품질로 편직함으로써 구성될 수 있다. 적합한 트리코 직물 구조는 프런트-바아(front-bar) 1-0, 10-11; 백-바아(back-bar) 2-3, 1-0이다. 프런트-바아에 제공된 연장된 쇼그(shog) 이동은 백 가이드 바아에 대한 70in 러너에 비하여 188in 러너를 초래하며, 직물 벌크성 및 밀도를 증가시킨다. 이러한 특정 구조에서 프런트 대 백 바아 러너의 비는 1:2.7이다.
위에 기술된 바와 같이 제조된 바람직한 직물의 대표적 물리적 및 지혈 특성은 다음 표에 나타나 있다.
특성
두께(mm); 0.645
밀도(g/㎠); 0.052
공기 기공도(㎤/sec/㎠) 62.8
인장 강도(1)(md/cd)Kg; 1.9/4.5
신도(2)(%); 23/49
흡수율(3)(g/직물 g);(g/직물 cm2); 3.880.20
지혈(4)(분)1층;2층; 5.7±1.05.6±1.8
(1)2in/분 연장시에 측정된 인장 강도, md/cd = 기계 방향/교차 방향.
(2)신도, 기계 방향/교차 방향.
(3)직물에 의해 흡수된 수분의 중량을 기준으로 한 흡수도.
(4)절제된 돼지의 비장 상처에 대한 지혈 평가인 출혈 중단 시간.
본 발명에 사용된 트리코 직물은 총 약 40 내지 80데니어의 광택성 레이온 사로부터 구성될 수 있다. 각각의 사는 10 내지 25개의 개별 필라멘트를 함유할 수 있지만, 각각의 개별 필라멘트는 바람직하게는 흡수 시간 연장을 방지하는 5데니어 미만이다. 높은 벌크성 및 직물 밀도는 28게이지 이하로 정밀하게, 바람직하게는 32게이지에서, 약 10 또는 12의 직물 품질(40 내지 48코(course)/in)로 편직하여 수득한다. 6 이상의 바늘 간격, 바람직하게는 8 내지 12 간격의 긴 가이드 바아 쇼그 이동은 추가로 직물 두께 및 밀도를 증가시킨다.
동일한 물리적 특성을 생성하는 다른 경사 트리코 편직물 구성은 물론 개선된 지혈 직물 및 상처 드레싱의 제조에 사용할 수 있으며, 이러한 구성은 당해 분야의 전문가에게 명백하다.
본 발명의 상처 드레싱에서 직물 지지체의 제조에 유용한 중합체는 제한 없이, 콜라겐, 알긴산칼슘, 키틴, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 다당류, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리아민, 폴리이민, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리뉴클레오타이드, 다핵산, 폴리펩타이드, 단백질, 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리알킬렌, 폴리티오에스테르, 폴리티오에테르, 폴리비닐, 지질을 포함하는 중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 섬유는 산화된 재생 다당류, 특히 산화된 재생 셀룰로스를 포함한다.
바람직하게는, 산화된 다당류를 사용하여 본 발명의 상처 드레싱을 제조한다. 더욱 바람직하게는, 산화된 셀룰로스를 사용하여 본 발명의 상처 드레싱에 사용된 직물을 제조한다. 셀룰로스는 카복실산-산화된 셀룰로스이거나 알데히드-산화된 셀룰로스일 수 있으며, 이들은 각각 본원에 정의되고 기술되어 있다. 더욱 더 바람직하게는, 산화된 재생 셀룰로스를 사용하여 본 발명의 상처 드레싱에 사용되는 직물 지지체를 제조한다. 재생 셀룰로스는 이의 고도의 균질성 대 재생되지 않은 셀룰로스에 기인하여 바람직하다. 재생 셀룰로스 및 재생된 산화 셀룰로스를 제조하는 방법에 대한 상세한 설명은 미국 특허 제3,364,200호 및 미국 특허 제5,180,398호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에서 참조로 이의 전체가 기재된 바와 같이 인용되어 있다. 그 자체로, 재생된 산화 셀룰로스 및 이의 제조방법에 대한 교시는 상처 지혈 드레싱 분야의 전문가의 지식의 범위 내에서 충분하다.
본 발명의 특정 상처 드레싱은 산화되어 직물에 생물 분해성 및 항미생물 활성을 제공하기에 유효한 양으로 카복실 부분을 함유하는 직물 지지체를 사용한다. 미국 특허 제3,364,200호에는 산화제(예: 사산화이질소)를 프레온 매질 중에 사용하는 카복실산-산화된 셀룰로스의 제조가 기술되어 있다. 미국 특허 제5,180,398호에는 산화제(예: 이산화질소)를 과플루오르화탄소 용매 중에 사용하는 카복실산-산화된 셀룰로스의 제조가 기술되어 있다. 어느 방법에 의해 산화된 후, 직물을 용매(예: 사염화탄소)로 철저히 세척한 후, 50% 이소프로필 알콜(IPA) 수용액으로 세척하고, 마지막으로 99% IPA로 세척한다. 산화 전에, 직물은 지혈제로서 사용하기에 적합한 목적하는 직조 또는 부직 구조로 구성된다. 이러한 직물을 사용하는 본 발명에 따른 특정 상처 드레싱은 심각한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지시킨다고 밝혀졌다.
직물 지지체가 카복실산-산화된 셀룰로스를 포함하는 경우, 직물은 바람직하게는 중합체 용액으로 포화시키고 동결건조시키기 전에 컨디셔닝시켜 직물 지지체 위에 및 이 속에 중합체 용액의 균질한 분포를 제공함이 밝혀졌다. 직물의 컨디셔닝은 직물을 실온에서 주위 조건하에 6개월 이상 저장하여 달성할 수 있거나 직물의 컨디셔닝은 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는, 직물을 약 5% 내지 약 90%의 상대 습도에서, 약 1시간 내지 48개월 동안 약 4℃ 내지 약 90℃의 조건에 노출시킨다. 더욱 바람직하게는, 직물을 약 30% 내지 약 90%의 상대 습도에서, 약 72시간 내지 48개월 동안 약 4℃ 내지 약 60℃의 조건에 노출시킨다. 더욱 더 바람직하게는, 직물을 약 60% 내지 약 80%의 상대 습도에서, 약 72시간 내지 366시간 동안 약 18℃ 내지 약 50℃의 조건에 노출시킨다. 가장 바람직하게는, 직물을 약 50℃의 온도에서, 약 70%의 상대 습도에서, 약 168시간 동안 컨디셔닝시킨다. 직물은 컨디셔닝 환경에서 수평으로 배치하여 직물 지지체 사이에 공간을 제공하도록 보호하여 적당하게 컨디셔닝시킬 수 있다. 직물은 또한, 수직으로 매달아 컨디셔닝시킬 수 있다.
카복실산 산화 셀룰로스 직물 지지체를 개량한 결과, 이 직물 지지체는 수용성 분자를 적어도 약 3중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 30중량%, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 20중량%, 보다 더 바람직하게는 약 9 내지 약 12중량%, 가장 바람직하게는 약 10중량% 함유한다. 일반적으로, 수용성 분자는 당류 고리가 약 5개 이하인 산 치환된 올리고당이다. 이러한 카복실산 산화 셀룰로스 직물 지지체를 함유하는 상처 드레싱의 지혈 효능은 지혈작용이 초기에 달성된 상처의 재출혈에 대한 지혈 효능을 비롯하여 수용성 분자의 함량이 직물 지지체의 중량을 기준으로 약 8%, 바람직하게는 약 10%에 이를 때 개선된다는 것을 발견하였다.
본 발명에 사용되는 직물 지지체는 또한 약 3 내지 약 20중량%의 수분, 바람직하게는 약 7 내지 약 13중량%의 수분, 보다 바람직하게는 약 9 내지 약 12중량%의 수분을 포함한다.
카복실산 산화된 셀룰로스 직물 지지체에서 수분 및 수용성 분자의 유사한 수준이 또 다른 수단에 의해 성취될 수 있다. 예를 들어, 공지된 기술, 예를 들어, 감마 또는 e-선 조사에 의한 직물의 멸균이 유사한 함량의 수분 및/또는 수용성 분자를 제공할 수 있다. 추가로, 올리고사카라이드와 같은 수용성 분자가 다공성 중합 매트릭스의 도포 전에 및 직물 전반에 걸쳐 직물에 첨가될 수 있다. 본 발명이 잇점을 가짐으로써 당해 분야의 기술자는 또 다른 방법이 수분 및/또는 수용성 분자를 갖는 직물을 제공할 수 있음을 용이하게 확신할 수 있다.
산-민감성 종과 상용성인 본 발명의 상처 드레싱은 생체 적합성, 알데히드-산화된 다당류로부터 제조된 직물 지지체를 포함한다. 이러한 상처 드레싱에서, 다당류는 바람직하게는 개질된 다당류를 생물 분해성으로 만들기에 유효한 알데히드 부분의 양을 함유하며, 이는 다당류가 신체에 의해 재흡수가능하거나 신체가 용이하게 통과시킬 수 있는 성분으로 신체에 의해 분해가능함을 의미한다. 특히, 생물 분해된 성분은 이들이 신체에 의해 흡수되는 경우, 영구적 만성 이물질 신체 반응을 유도하지 않아서 영구적 미량 또는 잔여량의 성분이 이식 부위에 보유되지 않도록 한다.
본 발명에 사용된 알데히드-산화된 다당류는 제한 없이, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 알킬 셀룰로스, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 알킬하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 설페이트, 카복시메틸 셀룰로스의 염, 카복시메틸 셀룰로스 및 카복시에틸 셀룰로스, 키틴, 카복시메틸 키틴, 히알루론산, 히알루론산의 염, 알기네이트, 알긴산, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 글리코겐, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 쿠들란, 펙틴, 풀루란, 크산탄, 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 덱스트란, 카복시메틸 키토산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 헤파란, 헤파란 설페이트, 더만탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 카라기난, 키토산, 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 폴리-N-글루코스아민, 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산, 폴리굴루론산 및 이들의 유도체를 포함할 수 있으며, 이들은 각각 산화되어 항미생물 유효량의 알데히드 잔기를 포함한다.
알데히드-산화된 다당류를 사용하는 바람직한 양태에서, 다당류는 본원에 기술된 바와 같이 산화되어 알데히드-산화된 다당류가 생물 분해성임을 보증한다. 이러한 생물 분해성, 알데히드-산화된 다당류는 다음 화학식 1로 나타낼 수 있다:
상기 화학식 1에서,
x 및 y는 몰%를 나타내며, x + y는 100몰%이고, x는 약 95 내지 약 5몰%이고, y는 약 5 내지 약 95몰%이며;
R은 CH2OR3, COOR4, 설폰산 또는 인산이고;
R3및 R4는 H, 알킬, 아릴, 알콕시 또는 아릴옥시일 수 있고;
R1및 R2는 H, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 설포닐 또는 포스포릴일 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 생체 적합성, 생물 분해성 상처 지혈 드레싱은 생체 적합성, 생물 분해성, 알데히드-산화된 재생 셀룰로스로부터 제조된 직물 지지체를 포함한다. 특히, 바람직한 알데히드-산화된 재생 셀룰로스는 다음 화학식 1의 반복 단위를 포함한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
x 및 y는 몰%이고
x + y는 100몰%이고,
x는 약 95 내지 약 5몰%이고,
y는 약 5 내지 약 95몰%이며,
R은 CH2OH이고,
R1및 R2는 H이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 알데히드-산화된 재생 다당류, 예를 들어, 셀룰로스는 알데히드 성분 이외의 다른 관능성 또는 반응성 부분이 필수적으로 유리되어 있다. "필수적으로 유리된"이란 다당류가 이러한 관능성 또는 반응성 잔기를, 알데히드-산화된 다당류의 특성을 변화시키기에 유효한 양으로, 또는 다당류를 포함하는 직물에 약 4.5 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 미만, 또는 약 9 이상, 바람직하게는 약 9.5 이상의 pH를 제공하기에 유효한 양으로 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 부분은 제한 없이, 일반적으로 카복실산-산화된 셀룰로스로부터 제조된 상처 드레싱에 존재하는 카복실산 부분을 포함한다. 과도한 수준의 카복실산 부분은 직물 및 드레싱의 pH를 저하시켜 이들이 이러한 낮은 pH에 의해 분해되거나 변성될 수 있는 산-민감성 종, 예를 들어, 트롬빈과 함께 사용하기에 적합하지 않도록 한다. 필수적으로 배제되는 다른 부분은 제한 없이, 설포닐 또는 포스포닐 부분을 포함한다.
위에 기술된 바와 같이, 본 발명의 상처 드레싱은 직물 지지체의 제1 표면과 제2 표면 위에 및 직물 지지체를 통해 실질적으로 균질하게 분산된 다공성, 중합체 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 상처 드레싱에서 다공성, 중합체 매트릭스를 제조하는 데에 사용되는 중합체는 생체 적합성의 수용성 또는 수팽윤성 중합체이다. 수용성 또는 수팽윤성 중합체는 혈액 또는 다른 체액을 급속하게 흡수하고, 조직과 접촉하여 배치되는 경우, 조직에 부착된 점착성(tacky 또는 sticky) 겔을 형성한다. 유체-흡수 중합체는, 무수 또는 농축 상태인 경우, 수화 과정을 통해 체액과 상호작용한다. 일단 출혈 부위에 적용하면, 중합체는 수화 과정을 통해 혈액 중의 물 성분과 상호작용한다. 수화력은 출혈 부위로 지혈제 접착을 보조하는 접착성 상호작용을 제공한다. 접착은 지혈제 및 출혈 부위 사이에 밀봉 층을 형성하여 혈액 흐름을 중지시킨다.
매트릭스의 제조에 사용되는 바람직한 중합체는 다당류를 포함한다. 이러한 다당류는 제한 없이, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 알킬 셀룰로스, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 알킬하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 설페이트, 카복시메틸 셀룰로스의 염, 카복시메틸 셀룰로스 및 카복시에틸셀룰로스, 키틴, 카복시메틸 키틴, 히알루론산, 히알루론산의 염, 알기네이트, 알긴산, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 글리코겐, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 쿠들란, 펙틴, 풀루란, 크산탄, 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트, 카복시메틸 덱스트란, 카복시메틸 키토산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 헤파란, 헤파란 설페이트, 더만탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 카라기난, 키토산, 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 폴리-N-글루코스아민, 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산, 폴리굴루론산 및 상기의 유도체를 포함한다. 본 발명의 복합 지혈제는 매우 유연하며, 출혈 부위에 적합되고, 적용 동안에 취급을 견디는 우수한 인장 및 압축 강도를 보유한다. 지혈제는 의사의 필요에 적합하게 상이한 크기 및 형상으로 절단할 수 있다. 이는 불규칙한 해부 영역을 감거나 당해 영역에 충전시킬 수 있다. 심각한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지시킬 수 있는 바람직한 양태에서 직물은 편직된 카복실산-산화된 재생 셀룰로스이며, 예를 들어, SurgicelRNu-KnitR흡수성 지혈제[제조원: 미국 뉴 저지주 섬머빌 소재의 에디컨인코포레이티드(Ethicon, Inc.)]이다.
위에 기술된 바와 같이, 본 발명의 특정 양태에서, 통상적인 카복실산-산화된 셀룰로스-함유 상처 드레싱의 낮은 pH에 달리 민감할 수 있는, 생물학적 약제, 약물, 지혈제, 약제 또는 이들의 배합물을 본 발명의 상처 드레싱에, 드레싱에 혼입시키기 전에 pH를 조절하지 않고, 혼입시킬 수 있다. 이러한 상처 지혈 드레싱을 제조하기 위해서, 약물 또는 제제를 적합한 용매에 용해시킬 수 있다. 다음에, 직물은 약물 용액으로 도포하고 용매를 제거할 수 있다. 바람직한 생물학적 약제,약물 및 제제는 진통제, 항감염제, 항생제, 접착 방지제, 응혈원 및 상처 치유 성장 인자를 포함한다.
본 발명에 따른 상처 드레싱에 사용할 수 있는 지혈제는 제한 없이, 응혈원 효소, 단백질 및 펩타이드를 포함하며, 천연 재조합 또는 합성 물질일 수 있고, 프로트롬빈, 트롬빈, 섬유소원, 섬유소, 피브로넥틴, 헤파리나제, X/Xa 인자, VII/VIIa 인자, IX/IXa 인자, XI/XIa 인자, XII/XIIa 인자, 조직 인자, 바트록소빈, 안크로드, 에카린, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 콜라겐, 엘라스틴, 알부민, 젤라틴, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신 및 바소프레신 동족체, 에피네프린, 셀렉틴, 응혈촉진성 독물, 플라스미노젠 활성화 억제제, 혈소판 활성화제, 지혈 활성을 갖는 합성 펩타이드, 상기의 유도체 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다. 본 발명에 사용되는 바람직한 지혈제는 트롬빈, 섬유소원 및 섬유소이다.
단백질계 지혈제(예: 트롬빈, 섬유소 또는 섬유소원)는, 상처 드레싱에 결합되는 경우, 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 상처 드레싱의 지혈 특성을 개선시키고 혈류로 유리 지혈제의 이입에 의해 유발되는 혈전증의 위험을 감소시킬 수 있다. 지혈제는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 상처 드레싱에 결합될 수 있다. 제제는 한 경우에 다당류로부터의 알데히드 측기와 공유 결합될 수 있으며, 따라서 제제를 상처 드레싱에 화학적으로 결합시킬 수 있다. 바람직하게는, 지혈제는 알데히드-산화된 다당류 직물 위에 및 이 속에 분산된 중합체 매트릭스로의 혼입을 거쳐 상처 드레싱에 물리적으로 결합되고 고정되며, 즉 동결건조를 거쳐 결합된다.
본 발명의 이러한 상처 지혈 드레싱은 트롬빈, 섬유소원 또는 섬유소를 포함하지만 이로 제한되지 않는 지혈제를, 심각한 출혈의 경우에 급속한 지혈을 제공하고 유효한 지혈을 유지시키기에 유효한 양으로 포함한다. 상처 드레싱에서 지혈제의 농도가 너무 낮은 경우, 지혈제는 혈액 또는 혈장과 접촉시에 급속한 응괴 형성을 촉진하기에 유효한 응혈촉진 활성을 제공하지 않는다. 상처 드레싱에서 트롬빈의 바람직한 농도 범위는 약 0.001 내지 약 1중량%이다. 상처 드레싱에서 트롬빈의 더욱 바람직한 농도는 약 0.01 내지 약 0.1중량%이다. 상처 드레싱에서 섬유소원의 바람직한 농도 범위는 약 0.1 내지 약 50중량%이다. 상처 드레싱에서 섬유소원의 더욱 바람직한 농도는 약 2.5 내지 약 10중량%이다. 상처 드레싱에서 섬유소의 바람직한 농도 범위는 약 0.1 내지 약 50중량%이다. 상처 드레싱에서 섬유소의 더욱 바람직한 농도는 약 2.5 내지 약 10중량%이다
특정 양태에서, 본 발명의 상처 드레싱에 사용된 직물은 알데히드-반응성 부분을 함유하는 지혈제와 공유 결합되어 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 알데히드-산화된 재생 다당류의 알데히드 부분은 아미노산 측쇄 또는 트롬빈, 섬유소원 또는 섬유소의 N-말단 잔기 위에 존재하는 아민 그룹과 용이하게 반응하여 가역성 이민 결합에 의해 공유 결합된 알데히드-산화된 재생 다당류와 지혈제의 접합체를 형성할 수 있다. 다음에, 이민 결합된 알데히드-산화된 재생 다당류 지혈제 접합체는 환원제(예: 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)와 추가로 반응하여 비가역성 2급 아민 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에서, 지혈제는 적어도 직물의 표면에, 바람직하게는, 알데히드-산화된 다당류에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합된, 직물 구조를 통해 적어도 부분적으로 분산된다.
탄수화물에서 페리오드산(또는 이의 알칼리 금속염)과 2,3-인접 하이드록실 그룹의 산화에 의해 디-알데히드 또는 디-알데히드 유도체를 형성한다. 다음에, 이들 알데히드 잔기(-RCH(O))는 단백질의 아미노산 측쇄 또는 N-말단 잔기 위에 존재하는 것과 같은 1급 아민 잔기(-NH2)와 용이하게 반응하여 비교적 불안정한 가역성 이민 잔기(-N=CHR)에 의해 공유 결합된, 반응 생성물, 단백질 및 탄수화물 접합체와 평형을 초래할 수 있다. 생물 분자 및 지지체 표면 사이의 결합을 안정하시키기 위해서, 이민 부분의 후속 환원성 알킬화는 환원제(즉, 안정화제), 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아민 보란을 사용하여 수행하여 2급 아민(-NH-CH2-R)을 형성한다. 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 상처 드레싱과 접합된 이러한 지혈제의 특징은 접합 동안에 복합 지혈제를 형성하는 조건을 선택함으로써 목적하는 적용에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태에서, 지혈제(예: 트롬빈, 섬유소원 및 섬유소)는 상처 드레싱 직물을 통해 실질적으로 균질하게 분산된다. 이러한 경우에, 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 직물은 트롬빈, 섬유소원 또는 섬유소의 용액에 침지시켜 상처 드레싱 전체에 걸쳐 균질한 분포를 제공할 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 직물의 트롬빈 접합체는 환원제(예: 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)와 추가로 반응하여 2급 아민 결합을 형성한다. 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 직물은목적하는 양의 트롬빈 수용액으로 침지시킨 후, 동결건조 전에 인산염 완충액(pH = 8) 중에 재구성된 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 수용액과 반응시킬 수 있다.
알데히드-산화된 재생 셀룰로스-트롬빈 접합체의 환원 형태는 2급 아민 결합의 특성에 기인하여 더욱 안정하다. 이 양태의 상처 지혈 드레싱은 개선된 지혈 특성 뿐만 아니라 증가된 안정성을 갖고, 트롬빈이 혈류로 이입되어 심각한 혈전증을 유발하지 않으면서, 급속한 지혈을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 지혈제(예: 트롬빈, 섬유소원 또는 섬유소)는 본원에서 위에 기술된 바와 같이, 비-산성, 수용성 또는 수팽윤성 중합체의 수용액 중에 구성되며, 이는 메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 수용성 키토산, 카복시메틸 카복시에틸 셀룰로스의 염, 키틴, 히알루론산의 염, 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 글리코겐, 덱스트란, 카라기난, 키토산, 전분, 아밀로스, 폴리-N-글루코스아민, 및 이들의 알데히드-산화된 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 알데히드-산화된 재생 셀룰로스 직물은 목적하는 양의, 지혈제 및 수용성 또는 수팽윤성 중합체의 수용액으로 침지시키고, 치료학적 활성을 보유하는 공지된 방법을 사용하여 급속하게 동결건조시킬 수 있다. 이렇게 구성된 경우, 지혈제는 동결건조 동안에 형성된 중합체 매트릭스를 통해 실질적으로 균질하게 분산된다.
일단 이 기술의 유익성을 갖는 당해 분야의 전문가는, 이에 대해 적합한 지혈제, 수용성 또는 수팽윤성 중합체 및 용매, 및 중합체 및 지혈제의 사용 수준을,특정 상처 드레싱에 필요한 특정 환경 및 특성에 따라서 선택할 수 있을 것이다.
다공성, 중합체 매트릭스를 제조하는 한가지 방법은 직물 지지체와 적합한 양의 중합체 용액을 접촉시켜 용해된 중합체를 표면 위에 및 직물을 통해 실질적으로 균질하게 분산시키고, 중합체 및 직물을 순간-동결시킨 다음에, 용매를 동결된 구조로부터 진공하에, 즉 동결건조에 의해 제거하도록 하는 것이다. 신규한 다공성 구조물의 제조에 포함되는 단계는 동결건조되는 적합한 중합체를 중합체에 적합한 용매에 용해시켜 균질한 중합체 용액을 제조함을 특징으로 한다. 다음에, 직물을 중합체 용액과 접촉시켜 중합체 용액으로 포화되도록 한다. 다음에, 조밀한 구조의 직물에 혼입된 직물 지지체 및 중합체 용액에 동결 및 진공 건조 주기를 적용한다. 동결/건조 단계 상은 승화에 의해 용매를 제거하고, 직물 지지체 위에 및 이 속에 배치된 다공성, 중합체 매트릭스 구조물을 남긴다. 이 바람직한 동결건조 방법을 통하여, 수용성 또는 수팽윤성 중합체의 매트릭스를 포함하는 직물 지지체를 포함하고 미세다공성 및/또는 나노다공성 구조를 갖는 상처 드레싱이 수득된다. 동결건조 조건은, 일단 드레싱이 지혈을 필요로 하는 상처에 적용되면, 체액이 상호작용할 수 있는 지혈제에서 대형 매트릭스 표면적을 형성하는 신규한 다공성 구조에 중요하다.
동결건조 공정 동안에, 상처 지혈 드레싱에 사용하기에 적합한 기계적 특성을 갖는 상처 드레싱을 제조하는 데에 중요하다. 이러한 미세다공성 구조의 특징은 동결건조 동안에 복합 지혈제를 형성하는 적합한 조건을 선택함으로써 목적하는 적용에 적합하도록 조절할 수 있다. 동결건조 동안에 발현된 종류의 미세다공성형태는 용액 열역학, 동결 속도, 동결되는 온도 및 용액의 농도와 같은 인자의 함수이다. 본 발명의 다공성 매트릭스의 표면적을 최대화하기 위해서, 바람직한 방법은 0℃ 이하, 바람직하게는 약 -50℃에서 직물/중합체 구조물을 신속하게 동결시켜 용매를 진공하에 제거하는 것이다. 이에 의해 제조된 다공성 매트릭스는 상처 지혈 드레싱에 대량 유체 흡수능을 제공한다. 상처 지혈 드레싱이 체액과 접촉하게 되는 경우, 매우 넓은 표면적의 중합체가 유체에 즉시 노출된다. 지혈제의 수화력 및 점착성 젤라틴 층의 후속 형성은 지혈제 및 출혈 부위 사이에서 접착성 상호작용 형성을 돕는다. 중합체 매트릭스의 미세다공성 구조는 또한, 수화가 발생하기 전에 직물 표면을 통한 혈액의 신속한 통과를 허용하고, 따라서 체액과 접촉하게 되는 중합체의 증가된 양을 제공한다. 혈액 접촉시에 산화된 셀룰로스 위에 젤라틴 시트의 형성에 의해 수용성 젤라틴 층의 밀봉 특성을 개선시키며, 이는 보통 내지 심각한 범위 출혈의 경우에 급속한 지혈에 중요하다.
직물 지지체는 바람직하게는 심각한 출혈의 경우에 유효한 지혈을 제공하고 유지시키기에 유효한 양으로 중합체 매트릭스를 포함한다. 중합체 대 직물의 비가 너무 낮은 경우, 중합체는 출혈을 물리적으로 차단하는 유효한 밀봉을 제공하지 않으며, 따라서 지혈 특성을 감소시킨다. 비가 너무 높은 경우, 복합 상처 지혈 드레싱은 너무 뻣뻣하거나 너무 약하여 수술 적용에서 상처 조직에 적합되지 못하며, 따라서 드레싱의 배치 및 조작에서 의사가 취급하기 위해 필요한 기계적 특성에 역으로 영향을 준다. 이러한 과도한 비는 또한, 혈액이 직물 표면으로 신속하게 통과하는 것을 방지하여 산화된 셀룰로스 위에 젤라틴 층을 형성시키고, 이는 밀봉특성의 개선에 중요하다. 중합체 대 직물의 바람직한 중량비는 약 1:99 내지 약 15:85이다. 중합체 대 직물의 더욱 바람직한 중량비는 약 3:97 내지 약 10:90이다.
본 발명의 상처 드레싱은 주사 전자 현미경에 의해 제작된 도면에 가장 잘 예시되어 있다. 샘플은 면도날을 사용하여 드레싱의 1cm2단편을 절단하여 준비한다. 제1 표면 및 마주보는 제2 표면, 및 횡단면의 현미경 사진을 제작하고, 탄소 페인트를 사용하는 탄소 스텁 위에 설치한다. 샘플을 금-스퍼터링하고 고 진공하에 4KV에서 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 시험한다.
도 1은 상기한 본 발명의 바람직한 실시 양태에 따라 섬유 다발(14)로서 조직화되고 직물(10)로 편조된, 코팅되지 않은 카복실산-산화된 재생 셀롤로즈 섬유(12)의 단면도(75배)이다. 이러한 직물의 한 시판예는 Surgicel Nu-KnitR흡수성 상처 지혈 드레싱이다.
도 2는 도 1의 직물의 제1 표면을 도시한 것이다. 다발 내의 개별 섬유 (12)를 도시하였다.
도 3은 실시예 6에서와 같이 나트륨 카복실메틸 셀롤로즈(Na-CMC)의 용액으로 코팅한 후 대기 건조시킨, 제1 표면(22)과 마주보는 표면(24)을 갖는 직물(20)의 단면도이다. 개별 섬유(23)도 또한 도시하였다.
도 4는 직물(20)의 표면(22)을 도시한 것이다. 도면에서 관찰되듯이, 대기 건조 과정에서 중합체(26)는 응고되고 섬유(23)에 부착되며 다수의 경우 섬유(23)가 서로 들러붙어 지혈성 섬유 내에 유체가 통과될 수 있는 거대한 공동(28)을 형성한다. 섬유(20) 위와 그 속에 분산된 중합체(26)는 다공성 매트릭스 상태가 아니기 때문에 앞서 설명한 심한 출혈의 경우에 지혈 작용을 효과적으로 제공 및 유지하는 중합체/체액의 상호 작용에 충분한 다공성(예: 표면적)이 적어도 부분적으로 결여되어 있어서 심한 출혈의 경우에 지혈의 역할을 하지 못한다.
도 5는 직물(20)의 마주보는 표면(24)이다. 도시된 바와 같이, 마주보는 표면(24)은 도 4에 도시된 표면(22)과는 달리 Na-CMC 코팅 물질이 더 높은 농도로 함유되어 있어서 편직 패턴은 여전히 식별 가능하나 대부분의 섬유(23)가 잘 보이지 않는다. 코팅은 도 3에 도시된 바와 같이 충분히 두꺼워서 모든 섬유를 교차시켜 묶고 그 자체의 순수 층(27)을 형성한다. 이 층은 코팅 내에 균열(29)이 관찰되듯이 부서지기 쉽다. 코팅층 두께는 몇몇 군데에서는 약 3㎛과 같이 얇은 것에서부터 또 다른 부분의 약 30 내지 65㎛에 이르기까지 변한다.
직물(20)의 표면(22) 및 마주보는 표면(24)의 표면 형태를 비교하면, 표면(22)이 현저하게 적은 Na-CMC를 함유하고 있음이 분명하다. 섬유 위의 코팅은 마주보는 표면의 코팅에 비해 훨씬 얇다. 일부의 Na-CMC가 몇몇 섬유를 교차시켜 묶고 있는 것이 관찰되지만 코팅은 불충분하거나 구멍이 나있다. 존재하는 코팅층의 두께는 약 2㎛을 넘지 않는다.
도 3 내지 5로부터, 대기 건조에 의해 제조된 직물은 표면 위와 그 속에 균질하게 분산된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하지 않는 것이 분명하다. 이와 같이 이들 직물은 본 명세서에 명시한 바와 같이 심한 출혈의 경우에 지혈을 제공 및유지하지 못한다. 더우기, 이러한 직물은 찢어지기 쉽고 뻣뻣하여 상처 부위에 정합되지 않고 의사가 취급하기 쉽지 않아 일반적으로 심한 출혈의 경우에 상처 드레싱으로서 사용하기 적합치 않다.
본 발명에 따른 지혈성 직물을 도 6 내지 9에서 설명한다. 도 6 및 7에 도시된 바와 같이, 다공성 중합체 매트릭스가 표면(32) 위와 직물(30)을 통해서 실질적으로 보다 균질하게 분포되어 있다. 중합체(36)는 편직 섬유(33)와 합쳐진 다공성 매트릭스를 형성한다. 다공성 중합체 매트릭스는 스폰지와 같은 방식으로 모세관 작용에 의해 상당한 액체 흡수 특성을 나타낸다.
도 8 및 9에 도시된 바와 같이, 관련 표면 위에 분포된 매트릭스는 직경이 약 2 내지 약 35㎛ 이상의 무수한 기공을 갖는다. 도 8은 직물(30)의 표면(32)을 나타낸다. 언급한 바와 같이, 중합체(36)는 섬유(33) 주위에 다공성 매트릭스 형태로 존재함으로써 체액이 접촉시 상호 작용할 수 있는 충분한 중합체 표면적을 제공한다. 도 9에 도시된 마주보는 표면(34)도 섬유(33) 주위에 다공성 매트릭스 형태의 중합체(36)를 함유한다.
도 6 내지 9로부터, 본 발명의 직물 및 상처 드레싱은 표면 위와 직물을 통해 실질적으로 균질하게 분산된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 것이 명백하다. 매트릭스의 다공성으로 인해 체액이 매트릭스 내로 통과될 수 있고 이때 중합체의 충분한 표면적이 체액과 상호 작용한다. 그 결과, 특히 다량으로 빠르게 출혈이 일어나는 경우에 더욱 신속하고 높은 성능으로 지혈할 수 있다.
또한, 도 3 내지 5로부터, 비교용 직물 및 상처 드레싱은 드레싱의 표면 위와 직물을 통해 분산된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하지 않는 것이 분명하다. 그 결과 체액과 상호 작용하기 위해 존재하는 중합체가 현저하게 감소한다. 더우기, 대기 건조 중에 응고된 중합체층의 형성으로 인해 체액이 상처 드레싱 내로 자유롭게 통과되지 못해 드레싱과 상호 작용 및 결합하지 못하게 된다. 이러한 특성들로 인해 지혈 효과가 줄어들어 상기 구조를 갖는 상처 드레싱은 심한 출혈의 경우에 지혈을 제공 및 유지하지 못한다. 또한, 이러한 직물은 찢어지기 쉽고 뻣뻣하여 의사가 상처 부위에 놓고 정합시키기가 쉽지 않다.
도 6 및 7에 도시된 바와 같이, 관련 표면 위에 분산된 중합체 매트릭스는 직경이 약 10 내지 약 400㎛ 이상인 무수한 기공을 갖는다. 도 6은 직물(30)의 표면(32)을 나타낸다. 언급한 바와 같이, 중합체(36)는 섬유(33) 주위에 다공성 매트릭스 형태로 존재함으로써 체액이 접촉시 상호 작용할 수 있는 충분한 중합체 표면적을 제공한다. 도 7에 도시된 표면(34)도 섬유(33) 주위에 분산된 다공성 매트릭스 형태의 중합체(36)를 함유함으로써 섬유와 함께 스폰지와 같은 중합체 매트릭스 구조를 형성한다.
도 6 및 7로부터, 본 발명의 직물 및 상처 드레싱은 표면 위와 직물을 통해 실질적으로 균질하게 분산된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 것이 명백하다. 매트릭스의 다공성으로 인해 체액이 매트릭스 내로 통과될 수 있고 이때 중합체의 충분한 표면적이 체액과 상호 작용한다. 그 결과 더욱 신속하고 높은 성능의 지혈 효과가 얻어진다.
본 발명에 따른 알데히드-산화된 재생 셀롤로즈로부터 제조된 지혈용 상처드레싱을 도 10 내지 12에 도시한다.
도 10에 도시된 바와 같이, 다공성 중합체 매트릭스가 표면(42) 위와 직물(40)을 통해서 실질적으로 균일하게 분포되어 있다. 중합체(46)는 편직 섬유(43)와 합쳐진 다공성 매트릭스를 형성한다. 다공성 중합체 매트릭스는 스폰지와 같은 방식으로 모세관 작용에 의해 상당한 액체 흡수 특성을 나타낸다.
도 11 및 12에 도시된 바와 같이, 관련 표면 위에 분포된 매트릭스는 직경이 약 10 내지 약 400㎛ 이상의 무수한 기공을 갖는다. 도 11은 직물(40)의 표면(42)을 나타낸다. 언급한 바와 같이, 중합체(46)는 섬유(43) 주위에 다공성 매트릭스 형태로 존재함으로써 체액이 접촉시 상호 작용할 수 있는 충분한 중합체 표면적을 제공한다. 도 12에 도시된 마주보는 표면(44)도 섬유(43) 주위에 분산된 다공성 매트릭스 형태의 중합체(46)를 함유함으로써 섬유와 함께 스폰지와 같은 중합체 매트릭스 구조를 형성한다.
도 10 내지 12로부터, 본 발명의 직물 및 상처 드레싱은 표면 위와 직물을 통해 실질적으로 균질하게 분산된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 것이 명백하다. 매트릭스의 다공성으로 인해 체액이 매트릭스 내로 통과될 수 있고, 이때 중합체의 충분한 표면적이 체액과 상호 작용한다. 그 결과, 더욱 신속하고 높은 성능의 지혈 효과가 얻어진다.
앞서 언급한 바와 같이, 중합체 매트릭스의 다공성 구조 및 균질성을 보유하기 위해서는 상처 드레싱의 제조 공정 중에 직물에 대한 중합체의 바람직한 중량비를 유지하고, 직물 지지체의 표면 위와 그 속으로 중합체 용액이 균질하게 분포되도록 하여 상처 드레싱 위와 그 속에 결함이 없게 하는 것이 중요하다. 실험실 환경에서, 이것은 직물 지지체를 실험실용 결정화 접시 내에서 중합체 용액(용액 제조에는 정량의 수용성 및 수팽윤성 중합체를 사용할 수 있음)과 접촉시키고 직물 지지체 물질을 중합체 용액으로 포화시킨 후 접시 내에서 직물과 용액을 동결건조시키는 모든 과정을 동결건조 유니트 내에서 수행함으로써 쉽게 달성된다. 포화된 직물 또는 접시를 동결건조 유니트로 이동시킬 필요가 없다. 그 결과 중합체가 직물 위에 균질하게 분포된다. 그러나, 제조업 환경에서는 그 규모가 더욱 크기 때문에 이러한 공정은 실행이 어렵다. 직물과 용액의 접촉 및 포화 공정시에 직물과 중합체 용액을 수용하기 위한 더 큰 용기(예: 트레이 또는 팬)가 사용되는데, 이것은 동결건조 유니트의 외부에서 수행된다. 이후 포화된 직물을 추가 공정을 위해 동결건조 유니트로 이동시켜야 한다.
상술한 바와 같이 지혈용 드레싱으로서 사용하기에 적합한 기계적 및 지혈 특성을 갖는 본 발명의 상처 드레싱을 대규모로 제조하는 데에는 몇가지 문제가 있다. 예를 들면, 중합체 용액과 그 안에 분산된 포화 직물이 담긴 용기를 동결건조 유니트로 이동시키고자 하는 경우, 용기를 동결건조 유니트로 옮기는 동안에 직물에 대한 용액의 움직임(예: 흔들림 또는 출렁거림) 때문에 접시 내의 직물에 대한 중합체 용액의 일정한 농도를 유지하기가 어렵다. 용기의 이동 중 일부 경우에는 심지어 직물 표면이 노출될 수 있고 용기 내 중합체 용액의 교란으로 인해 직물의 표면 위 및 직물을 통한 중합체의 분포, 특히 표면 위의 중합체의 분포가 불량해질 수 있다. 이로 인해 상처 드레싱의 지혈 효과가 손상된다.
직물이 중합체 용액에 잠겨 있도록 하여 직물 위와 그를 통한 균질한 분포가 이루어지도록 동결건조 전에 직물 표면 상의 용액 농도를 유지하기 위해서는 과량의 중합체 용액을 용기에 넣어야 한다. 그러나, 과량의 중합체 용액을 사용하는 경우 직물에 대한 중합체의 중량비가 바람직하지 못하여 결국 상처 드레싱의 유연성 및 지혈용 상처 드레싱의 중합체 매트릭스의 미세공 구조가 손실되므로 이러한 시도는 성공하지 못했다.
이 문제를 해결하기 위하여, 본 발명의 방법은 직물을 중합체 용액으로 포화시키는 데에 사용하였던 용기에서 포화 직물을 동결건조 유니트로 이동시키는 데에 이동 지지 수단(예: 이동 시트 또는 캐리어)을 사용한다. 그러나, 동결건조 후 직물 지지체 위와 그를 통한 다공성 중합체 매트릭스의 균질한 분포를 유지하기 위해서는 직물에 대한 중합체 용액의 균질한 분포의 교란을 최소화하고 동결건조 유니트로의 이동 중에 직물 지지체의 변형(예: 긁힘 또는 찢김)을 최소하하도록 주의를 기울여야 한다. 또한, 직물을 이동 지지 수단으로 옮기는 과정에서 직물 지지체와 이동 지지 수단 사이에 기포 또는 공동이 실질적으로 생기지 않게 하여 상처 드레싱에 허용불가능한 수의 결함이 없도록 하여야 한다.
본 발명에 따르면, 포화된 직물 지지체를 이동 지지 수단 위로 옮기고 포화된 직물 지지체와 지지 수단을 동결건조 유니트로 이동시키는 방법이 제공된다. 도 13 내지 15(동일한 부분은 동일 번호로 표시함)에 도시한 바와 같이, 중합체 용액(62)을 용기(60)에 담는다. 이후, 직물(64)을 용기(60)에 담고 직물(64)이 용액 (62)으로 포화되기에 충분한 시간 동안 용액(62)에 담궈 둔다. 직물 위와 그를 통한 중합체 용액의 균질한 분포가 실질적으로 유지되고 직물과 지지 수단 사이에 생긴 공기로 인한 결함을 최소화하는 방식으로 포화 직물 지지체(64)를 용기(60)로부터 지지 수단(66) 위로 옮긴다.
포화된 직물(64)을 지지 수단(66) 위로 이동시키는 작업은 직물 지지체와 지지 수단 사이에서 기포가 빠져 나오기에 충분한 수압을 일으켜서 달성한다. 기포 형성을 방지하거나 적어도 최소화하기 위하여, 직물(64)의 끝쪽 말단(64b)을 지지 수단(66)과 결합시키고, 직물(64)과 지지 수단(66) 사이의 목적하는 입사각(68)을 유지하면서 중심쪽 말단(64a)도 지지 수단(66)에 의해 지지될 때까지 조절된 속도로 도시된 바와 같이 연속적으로 이동시킨다. 이와 동시에 이러한 이동 조건을 유지하면 긁힘이나 찢김과 같은 지지체의 물리적 변형도 방지되거나 적어도 최소화된다. 바람직하게, 직물과 지지 수단 사이의 입사각은 약 20°내지 약 90°범위이다. 더욱 바람직하게, 입사각은 약 30°내지 약 60°범위이다. 가장 바람직하게, 입사각은 약 45°이다. 지지 수단 위로의 직물의 진행 속도는 약 8in/분 내지 약 2in/분 범위이다. 바람직하게, 이동 속도는 약 7in/분이다.
지지 수단은 임의의 화학적 독성 물질 또는 상처 드레싱의 특성을 변화시킬 수 있는 임의의 물질을 배출하지 않는 불활성 물질로 이루어져야 한다. 지지 수단은 상술한 동결건조 공정과 관련된 냉동 및 건조 파라미터를 변화시키지 않는 것이 중요하다. 따라서, 지지 수단에 사용되는 물질은 변형을 일으키지 않으면서 바람직하게는 약 -50℃까지 내려가는 극한 저온을 견딜수 있도록 안정해야 한다. 지지 수단이 저온에서 안정하지 않으면 지지 수단의 변형이 상처 드레싱의 결함을 야기할 것이다.
포화된 직물의 이동에 사용되는 지지 수단은 포화된 직물 지지체의 과도한 휨 및 기계적 변형을 방지하면서 직물을 충분히 지지하도록 하는 밀도, 기계적 강도, 유연성 및 두께를 갖는 것이 중요하다. 지지 수단이 너무 두껍고 딱딱하면 포화된 직물을 지지 수단 위로 활주시키기 어려울 수 있다. 지지 수단이 너무 부드럽고 유연하면 포화된 직물이 과도하게 휘어져 버림으로써 긁힘이나 다른 기계적 변형을 일으켜 표면 상의 중합체 용액이 모이거나 흐를 수 있고 또는 동결건조 중에 표면 결함이 생길 수 있다.
직물 지지체의 이동에 사용되는 지지 수단은 포화된 직물 지지체 하에 기포가 생기는 것을 방지하기 위해 매끄럽고 편평한 표면을 제공하는 것이 중요하다. 이동 수단은 또한 동결건조 후에 직물 지지체 위와 그를 통한 다공성 지지체 매트릭스의 균질한 분포를 유지하도록 동결건조 유니트 내에서 직물/중합체 구조물을 신속하게 냉동시키고 높은 진공 하에 용매를 제거하기에 적합한 열 이동 효율을 가져야 한다. 열 이동 효율이란 신속한 냉동을 위해 열이 지지 수단으로부터 포화 직물로 빠르게 이동하는 것을 의미한다. 바람직한 지지 수단은 약 50 내지 약 200mil의 바람직한 두께를 갖는 고밀도 폴리에틸렌 시트이다. 가장 바람직한 지지 수단은 약 60 내지 약 100mil의 바람직한 두께를 갖는 고밀도 폴리에틸렌이다.
실시예 27에 기재된 본 발명의 방법으로 제조된 상처 드레싱을 도 16a 내지 16c에 도시한다. 도면에 나타나듯이, 상처 드레싱(50)의 양 표면(52) 및 표면(54) 위의 동결건조된 중합체의 분포는 실질적으로 균질하다. 또한, 지지 수단에 접촉한 표면(54)는 사로잡힌 기포로 인한 결함이 존재하지 않는다.
실시예 28 및 29에 따른 비교용 방법으로 제조된 상처 드레싱을 도 17a 내지 17c 및 18a 내지 18c에 도시한다. 도 17a 내지 17c에 나타난 바와 같이, 동결건조된 중합체의 분포는 균질하지 않으며 직물을 지지 수단으로 부적절하게 이동시킨 결과 생긴 과도한 중합체(72)가 표면(78) 및 (79) 모두를 통해 존재한다. 직물(76)은 과도한 중합체 증가량(72) 사이에 나타난다. 또한, 지지 수단과 표면(79) 사이에 사로잡힌 기포로 인한 결함(74)이 존재한다.
도 18a 내지 18c에서도 동일한 결과가 나타나는데, 직물(80)은 표면(88) 및 표면(89) 위에 모두 과도한 중합체 증가량(82)을 갖는다. 지지 수단과 접촉하는 표면(89)도 결함(84 및 85)을 포함한다. 결함(85)은 지지 수단이 너무 얇고 동결건조 중에 불안정한 데에 기인한다. 직물(86)은 과도한 중합체 증가량(82) 사이에 나타난다.
도 19a 내지 19c에서도 동일한 결과가 나타나는데, 직물(90)은 표면(98) 및 표면(99) 위에 모두 과도한 중합체 증가량(92)을 갖는다. 지지 수단과 접촉하는 표면(99)도 결함(94)을 포함한다. 직물(96)은 과도한 중합체 증가량(92) 사이에 나타난다.
직물 지지체에 중합체 매트릭스가 형성되면 지지체로부터 임의의 목적하는 형태로 개별 상처 드레싱 패치를 성형할 수 있다. 도 20에 나타낸 바와 같이, 직물 지지체로부터 수 개의 개별 패치들(92)을 예로서 팔각형으로 성형할 수 있다. 상처 드레싱(100)를 도 21에 도시한다. 당업자가 본 명세서로부터 쉽게 확인하듯이 상처 드레싱로 사용하기에 적합한 어떠한 형태도 사용 가능하다. 개별 드레싱은, 예를 들면, 다이 절단법, 레이저 절단법, 또는 드레싱의 지혈 특성을 손상시키지 않는 임의의 방법에 의해 성형될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시 양태를 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 본 발명을 완벽하게 설명하는 데에 기여한다.
실시예 1:
카복실산-산화된 재생 셀롤로즈(CORC)/HEC 다공성 패치 제조:
하이드록시에틸 셀롤로즈[HEC, 알드리히(Aldrich) 제조] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, HEC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 CORC 기재의 Surgicel Nu-KnitR흡수성 지혈제 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 HEC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 건조시킨다.
실시예 2:
CORC/CS 다공성 패치 제조:
셀롤로즈 설페이트[CS, 아크로스 오가닉스(ACROS Organics) 제조] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, CS 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 Surgicel Nu-KnitR직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 CS 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 건조시킨다.
실시예 3:
CORC/MC 다공성 패치 제조:
메틸 셀롤로즈(MC, 알드리히 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, MC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 Surgicel Nu-KnitR직물 1조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 MC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 건조시킨다.
실시예 4:
CORC/수용성 키토산(WS-CH) 다공성 패치 제조:
WS-CH 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, WS-CH 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 Surgicel Nu-KnitR직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 WS-CH 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 건조시킨다.
실시예 5:
CORC/Na-CMC 다공성 패치 제조:
CMC의 나트륨염[Na-CMC, 아쿠알론(Aqualon) 제조] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, Na-CMC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 Surgicel Nu-KnitR직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 CMC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 건조시킨다.
대조 실시예 6:
CORC/Na-CMC 막 제조:
CMC의 나트륨염(Na-CMC, 아쿠알론 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, Na-CMC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 직경이 9.8㎝인 Surgicel Nu-KnitR직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 Na-CMC 용액 위에 놓는다. 이어서, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 대기 건조시킨다. 뻣뻣하고 찢어지기 쉬운 패치가 형성된다. CORC/Na-CMC 막을 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다. 이 막은 너무 뻣뻣하고 출혈 부위에 잘 정합되지 않아 지혈제로서 효과적이지 않다.
실시예 7:
Na-CMC 다공성 패치 제조:
CMC의 나트륨염[Na-CMC, 시그마(Sigma 제조), 중간 점도 등급] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, Na-CMC 용액 60g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. 이어서 접시 내의 용액을 밤새 동결건조시킨다. 다공성 스폰지가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
실시예 8:
돼지 비장 절개 모델에서의 상이한 물질들의 지혈 성능
상이한 물질들의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 절개 모델을 사용한다. 물질을 2.5㎝×1.5㎝의 직사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 1.5㎝의 절개선을 0.3㎝의 깊이로 긋는다. 시험 물질을 적용한 후, 디지탈 탐포네이드(digital tamponade)를 절개부에 2분간 적용한다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 탐포네이드를 추가 적용한다. 12분 내에 지혈하지 못한 직물은 실패로 간주한다. 표 1에 평가 결과를 기재한다.
상이한 물질들의 지혈 성능
지정된 시간내에 지혈되는 시험 샘플(%)
물질 0 내지 2(분) 2 내지 3(분) 3 내지 4(분) 4 내지 5(분) 5 내지 6(분) 12 미만(분)
Surgicel Nu-KnitR직물 0% 0% 100%
실시예 1 패치 100%
실시예 2 패치 100%
실시예 3 패치 100%
실시예 4 패치 100%
실시예 5 패치 100%
실시예 6 필름 50% 50%
실시예 7 스폰지 0
외과 거즈 0
상기 결과로부터, 대기 건조 공정은 지혈성 직물의 지혈 특성을 향상시키지 못한 반면, 용매 제거를 위한 수단으로서 동결건조법을 사용하여 제조한 상처 드레싱은 지혈성 직물의 지혈 특성을 개선시킨다. 또한, 동결건조된 Na-CMC 스폰지 단독은 지혈을 달성하지 못한다.
실시예 9:
돼지 비장 동맥 바늘 천공 모델에서의 실시예 5(CORC/Na-CMC)의 지혈 성능
18게이지 바늘을 사용하여 돼지 비장 동맥에 천공 결함을 만든다. 바늘을 제거한 후 심한 출혈이 관찰된다. 시험 물질(2.5㎝×2.5㎝)을 천공 부위에 적용한다. 시험 물질에 2분간 디지탈 압력을 적용한다. 지혈 성능을 평가한다. 표 2에 관찰 결과를 기재한다.
지혈 개시 시간 및 지혈 유지능의 비교
물질 디지탈 압력의횟수 지혈 개시 시간 지혈 유지능
Surgicel Nu-KnitR 1 <2분 4분 후에 재출혈됨
실시예 5 패치 1 <2분 재출혈이 일어나지 않음
실시예 10:
탐포네이드를 30초간 사용한 돼지 비장 절개 모델에서의 상이한 물질의 지혈 성능
상이한 물질들의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 절개 모델을 사용한다. 물질을 2.5㎝×1.5㎝의 직사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 1.5㎝의 절개선을 0.3㎝의 깊이로 긋는다. 시험 물질을 적용한 후, 디지탈 탐포네이드를 절개부에 30초 동안 적용한다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 탐포네이드를 추가 적용한다. 표 3에 평가 결과를 기재한다.
비장 절개 모델에서의 상이한 물질들의 지혈 성능
물질 디지탈 압력의 횟수 지혈 달성 시간
Surgicel Nu-KnitR 5 2분 55초
실시예 5 패치 1 30초 미만
실시예 11:
돼지 비장 크로스-해치(cross-hatch) 모델에서의 상이한 물질들의 지혈 성능
상이한 물질들의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 크로스-해치 모델을 사용한다. 물질을 3㎝×3㎝의 사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 외과적 결함(2㎝×2㎝, 0.2㎝ 깊이)을 만든다. 결함 내에 동일 간격으로 나란한 3개의 가로 절개부와 동일 간격으로 나란한 3개의 세로 절개부를 추가로 만들어서 출혈을 더 일으킨다. 시험 물질을 적용한 후 디지탈 탐포네이드를 절개부에 2분간 적용시킨다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 압력을 추가로 적용한다. 표 4에 평가 결과를 기재한다.
비장 크로스-해치 모델에서의 상이한 물질들의 지혈 성능
물질 디지탈 압력의횟수 지혈 개시 시간
Surgicel Nu-KnitR 4 3분 55초
실시예 5 패치 1 2분 미만
실시예 12:
알데히드-산화된 재생 셀롤로즈(AORC) 편직물의 제조:
본 명세서에 기재된 미산화된 레이온 편직물 15.8g의 조각을 1.5in 폭의 스트립 형태로 자른다. 스트립을 심축에 감고 이소프로필 알코올(IPA) 수용액 (200㎖ IPA/400㎖ 탈이온(DI)수) 600㎖ 중에 현탁시킨다. 과요오드산나트륨 (알드리히 제조) 20.8g을 용액에 용해시키고(1:1 몰 비) 심축을 주위 온도에서 21시간 동안 용액 중에서 중간 정도의 rpm으로 회전시킨다. 직물의 산화는 암실에서 수행하는것이 필수적이다. 용액의 pH는 3.8이다. 반응 후 용액을 따라 버린다. 산화된 직물을 갖는 심축을 차가운 에틸렌 글리콜 50㎖를 함유하는 DI수 1ℓ로 30분간 세척한다. 이어서, IPA 수용액(50/50)으로 15분간, 이어서 순수한 IPA로 15분간 세척한다. 직물을 대기 중에서 수 시간 동안 건조시킨다.
산화된 직물을 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 13:
수용성 알데히드-산화된 메틸셀롤로즈(AOMC)의 제조:
5% 메틸셀롤로즈(MC, 평균 Mn: 63kD, 품목 번호: 06827ES, 알드리히 제조) 수용액 100g을 과요오드산(알드리히 제조) 3g과 혼합한 후 암실에서 5시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 에틸렌 글리콜 1.5㎖를 반응 용액에 첨가하고 30분간 교반한다. 아세톤 2000㎖를 반응 용액에 서서히 첨가하여 AOMC를 침전시킨다. 반응 혼합물을 20 내지 30분간 방치시켜 고체상으로부터 액체상이 분리되도록 한다. 이어서 상청액을 제거하고 고체상을 원심분리하여 고체를 침전시킨다. 고체 침전물을 DI수 100㎖에 밤새 용해시킨 후 72시간 동안 투석한다. 최종의 젖은 혼합물을 동결건조시켜 스폰지/포말체를 형성한다.
실시예 14:
수용성 알데히드-산화된 하이드록시에틸 셀롤로즈(AOHC)의 제조:
5% 하이드록시에틸 셀롤로즈(HEC, 평균 Mv: 720kD, 품목 번호: 02808DU, 알드리히 제조) 수용액 100g을 과요오드산(알드리히 제조) 3g과 혼합한 후 암실에서 5시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 에틸렌 글리콜 1.5㎖를 반응 용액에 첨가하고 30분간 교반한다. 아세톤 2000㎖를 반응 용액에 서서히 첨가하여 AOHC를 침전시킨다. 반응 혼합물을 20 내지 30분간 방치시켜 고체상으로부터 액체상이 분리되도록 한다. 이어서 상청액을 제거하고 고체상을 원심분리하여 고체를 침전시킨다. 고체 침전물을 DI수 100㎖에 밤새 용해시킨 후 72시간 동안 투석한다. 최종의 젖은 혼합물을 동결건조시켜 스폰지/포말체를 형성한다.
실시예 15:
AORC/HEC 다공성 패치 제조:
하이드록시에틸 셀롤로즈[HEC, 품목 번호: GI01, 일본 도쿄에 소재하는 티씨아이 가부시키사이샤(TCI Corp.) 제조] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, HEC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 HEC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다. 이어서 AORC/HEC 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 16:
AORC/CS 다공성 패치 제조:
셀롤로즈 설페이트(CS, 품목 번호: A013801301, 뉴 저지주에 소재하는 아크로스 오가닉스 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, CS 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 CS 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/CS 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 17:
AORC/MC 다공성 패치 제조:
메틸 셀롤로즈(MC, 평균 Mn: 63kD, 품목 번호: 06827ES, 알드리히 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, MC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 MC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/MC 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그결과를 표 5에 기재한다.
실시예 18:
AORC/CMC-Na 다공성 패치 제조:
카복실메틸 셀롤로즈의 나트륨염(CMC-Na, 형태: 7M8SF, 품목 번호: 77521, 델라웨어주 윌밍톤에 소재하는 아쿠알론 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, Na-CMC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 CMC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서, AORC/CMC-Na 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 19:
AORC/CMC-Na 다공성 패치 제조:
카복실메틸 셀롤로즈의 나트륨염(CMC-Na, 형태: 7H4F, 품목 번호: 79673, 아쿠알론 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, Na-CMC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 CMC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/CMC-Na 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 20:
AORC/HEC 다공성 패치 제조:
하이드록시에틸 셀롤로즈(HEC, 평균 Mv: 720kD, 품목 번호: 02808DU, 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리히 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, HEC 용액 10g을 직경 10㎝의 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1.3g)을 결정화 접시 내의 HEC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/HEC 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 21:
AORC/HEC/트롬빈 다공성 패치 제조:
하이드록시에틸 셀롤로즈(HEC, 평균 Mv: 720kD, 품목 번호: 02808DU, 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리히 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, 바이알 내에서 MC 용액 20㎖를 사용하여 트롬빈을 환원시킨다 (20,000단위). 탁한 용액 2.5㎖를 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1g)을 결정화 접시 내의 HEC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/HEC/트롬빈 다공성 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 22:
AORC/MC/트롬빈 다공성 패치 제조:
메틸 셀롤로즈(MC, 평균 Mn: 63kD, 품목 번호: 06827ES, 알드리히 제조) 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, 바이알 내에서 MC 용액 20㎖를 사용하여 트롬빈을 환원시킨다 (20,000단위). 탁한 용액 2.5㎖를 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1g)을 결정화 접시 내의 MC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/MC/트롬빈 다공성 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 23:
AORC/AOMC/트롬빈 다공성 패치 제조:
실시예 13의 AOMC 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, 바이알 내에서 AOMC 용액 20㎖를 사용하여 트롬빈을 환원시킨다 (20,000단위). 탁한 용액 2.5㎖를 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1g)을 결정화 접시 내의 AOMC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
실시예 24:
AORC/AOHEC/트롬빈 다공성 패치 제조:
실시예 3에 따라 합성한 AOHEC[MW=90kD, 알드리히 제조] 1g을 탈이온수 99g에 용해시킨다. 중합체가 완전히 용해된 후, 바이알 내에서 AOHEC 용액 20㎖를 사용하여 트롬빈을 환원시킨다 (20,000단위). 탁한 용액 2.5㎖를 결정화 접시에 옮긴다. AORC 직물 한 조각(약 1g)을 결정화 접시 내의 AOHEC 용액 위에 놓는다. 직물을 3분간 용액에 담근 후, 접시 내의 습윤된 직물을 밤새 동결건조시킨다. 매우 유연한 패치가 형성된다. 패치를 실온에서 진공 하에 더 건조시킨다.
이어서 AORC/AOHEC/트롬빈 다공성 패치를 후술하는 바와 같이 지혈 성능에 대해 평가한다. 그 결과를 표 5에 기재한다.
실시예 25:
돼지 비장 절개 모델에서의 상이한 물질들의 지혈 성능
상이한 물질들의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 절개 모델을 사용한다. 물질을 2.5㎝×1.5㎝의 직사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 1.5㎝의 절개선을 0.3㎝의 깊이로 긋는다. 시험 물질을 적용한 후, 디지탈 탐포네이드를 절개부에 2분간 적용한다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 탐포네이드를 추가 적용한다. 12분 내에 지혈하지 못한 직물은 실패로 간주한다. 표 5에 평가 결과를 기재한다.
실시예 26:
탐포네이드를 30초간 사용한 돼지 비장 절개 모델에서의 상이한 물질의 지혈 성능
상이한 물질들의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 절개 모델을 사용한다. 물질을 2.5㎝×1.5㎝의 직사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 1.5㎝의 절개선을 0.3㎝의 깊이로 긋는다. 시험 물질을 적용한 후, 디지탈 탐포네이드를 절개부에 30초 동안 적용한다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 탐포네이드를 추가 적용한다. 표 5에 평가 결과를 기재한다.
AORC 기재 물질들의 지혈 성능
2분 탐포네이드 30초 탐포네이드
샘플 지혈 달성 시간(초) 지혈 달성 시간(초)
실시예 12 187(n=11)
실시예 15 370(n=2)
실시예 16 308(n=2)
실시예 17 285(n=1)
실시예 18 582(n=2)
실시예 19 120(n=3) 230(n=2)
실시예 20 187(n=3) 253(n=2)
실시예 21 73(n=3)
실시예 22 30(n=3)
실시예 24 47(n=3)
외과 거즈 음성 대조물 >720 >720
상기 결과로부터 알 수 있듯이 본 발명의 상처 드레싱은 효과적인 지혈을 달성한다. 특히, 고분자량의 수용성 중합체(CMC-Na 및 HEC)를 사용하는 경우 상응하는 패치는 더욱 양호한 시간에 지혈을 달성한다. 또한, 상기 결과에서 나타나듯이 지혈제(예: 트롬빈)를 함유하는 본 발명의 상처 드레싱은 그에 결합함으로써 더 빠른 시간에 지혈을 달성한다.
실시예 27:
본 발명에 따른 CORC/Na-CMC 상처 드레싱의 제조:
CMC의 나트륨염[Na-CMC, 아쿠알론 제조] 410g을 무균수 41ℓ에 용해시키고, 지지 트레이로 이동시킨다. 본 명세서에 기재된 CORC 편직물 조각을 7in×7in(약 6g)로 자르고, 기포가 들어가지 않도록 주의하면서 트레이 내의 Na-CMC 용액에 조심스럽게 넣는다(Na-CMC 용액:CORC 편직물 비는 15:1). 직물을 중합체 용액에 1 내지 3분간 담궈 둔다. 이어서, 포화된 직물의 한쪽 끝을 긁힘을 최소화하면서 조심스럽게 들어 고밀도의 유연성 폴리에틸렌 지지 시트(10in×14in ×0.0133in) 위에 포화 직물의 가장자리가 지지 시트에 연결되도록 놓는다. 연결된 끝을 함께 붙잡고, 포화 직물로부터 지지 시트에 충분한 수압을 일으켜 포화 직물과 지지 시트 사이에 생길 수 있는 기포를 제거하기 위해 시트와 직물의 입사각을 약 45도 이하로 유지하면서 지지 시트와 직물을 일정한 속도로 연속적으로 함께 앞으로 이동시킨다. 포화된 직물이 지지 시트 위로 완전히 이동한 후, 포화 직물이 위에 분산된 지지 시트를 약 -50℃의 온도에서 유시프로이드(Usifroid)(모델 번호 - SMH1575, 일련 번호 - 16035) 동결건조 유니트의 선반 위에 놓는다. 지지 시트 위의 냉동된 포화 직물을 완전한 동결건조 사이클로 처리한다. 직물 위 및 직물을 통해 Na-CMC가 실질적으로 균질하게 분포된 유연한 패치가 형성된다. 패치를 포장하기 전에 50℃에서 4시간 동안 더 건조시킨다.
실시예 28:
ORC/Na-CMC 비교용 상처 드레싱의 제조:
CMC의 나트륨염(Na-CMC, 아쿠알론 제조) 410g을 무균수 41ℓ에 용해시키고 지지 트레이로 이동시킨다. 본 명세서에 기재된 CORC 편직물 조각을 7in×7in (약 6g)로 자르고, 기포가 들어가지 않도록 트레이 내의 Na-CMC 용액 위에 조심스럽게 놓는다(Na-CMC 용액:CORC 편직물 비는 15:1). 직물을 중합체 용액으로 포화시키기 위해 직물을 중합체 용액에 1 내지 3분간 담궈 둔다. 직물이 포화된 즉시 포화 직물을 용기 및 용액으로부터 들어서 실시예 27에서 사용한 것과 동일한 형태의 유연한 고밀도의 폴리에틸렌 지지 시트(10in×14in×0.0133in) 위에 손으로 옮겨 놓는다. 이어서 포화 직물이 위에 분산된 지지 시트를 약 -50℃의 온도에서 유시프로이드(모델 번호 - SMH1575, 일련 번호 - 16035) 동결건조 유니트의 선반 위에 놓는다. 지지 시트 위의 냉동된 포화 직물을 완전한 동결건조 사이클로 처리한다. 기포가 들어가서 결함이 있으며 직물 위에 Na-CMC가 불균일하게 분포된 유연한 패치가 형성된다.
실시예 29:
CORC/Na-CMC 비교용 상처 드레싱의 제조:
CMC의 나트륨염(Na-CMC, 아쿠알론 제조) 410g을 무균수 41ℓ에 용해시키고 지지 트레이로 이동시킨다. 본 명세서에 기재된 CORC 편직물 조각을 7in×7in (약 6g)로 자르고, 기포가 들어가지 않도록 트레이 내의 Na-CMC 용액 위에 조심스럽게 내려 놓는다(Na-CMC 용액:CORC 편직물 비는 15:1). 직물을 중합체 용액으로 포화시키기 위해 직물을 중합체 용액에 1 내지 3분간 담궈 둔다. 직물이 포화된 즉시 포화 직물을 용기 및 용액으로부터 들어서 고밀도의 유연한 폴리에틸렌 박막 위에 손으로 옮겨 놓는다. 이어서, HDPE 박막 위의 포화 직물을 약 -50℃의 온도에서 유시프로이드(모델 번호 - SMH1575, 일련 번호 - 16035) 동결건조 유니트의 선반 위에 놓는다. 박막 위의 냉동된 포화 직물(0.005in 미만의 두께)을 완전한 동결건조 사이클로 처리한다. CORC 편직물을 통해 Na-CMC가 불균일하게 분포되고 기포를 갖는 매우 유연한 패치가 형성된다. 또한, 동결건조 중에 박막이 불안정하여 생기는 "선" 형태의 결함이 나타난다.
실시예 30:
돼지 비장 절개 모델에서의 상처 드레싱의 지혈 성능
실시예 27 내지 29에 따라 제조된 상처 드레싱의 지혈 성능을 평가하기 위해 돼지 비장 절개 모델을 사용하고 표준물로서 표준 지혈용 상처 드레싱을 사용한다. 물질을 2.5㎝×1.5㎝의 직사각형으로 자른다. 수술용 칼을 사용하여 돼지 비장에 1.5㎝의 절개선을 0.3㎝의 깊이로 긋는다. 시험 물질을 적용한 후, 디지탈 탐포네이드를 절개부에 2분간 적용한다. 이어서, 지혈 성능을 평가한다. 완전한 지혈이 이루어질 때까지 매시 30초 동안 디지탈 탐포네이드를 추가 적용한다. 3분 내에 약 100%의 시험 물질이 지혈을 달성하는 경우를 양호한 지혈 효과를 갖는 것으로 간주한다. 평가 결과를 표 6에 기재한다.
드레싱의 지혈 성능; 지정된 시간내에 지혈되는 시험 샘플(%)
샘플 0 내지 3 4 내지 7
(분) (분)
Surgicel Nu-KnitR직물 0% 100%
실시예 27 100% 100%
실시예 28 0% 100%
실시에 29 0% 100%
표 6에 나타난 바와 같이, 비교용 방법으로 제조된 상처 드레싱은 신속한 지혈을 제공하지 못하는 반면, 본 발명의 방법으로 제조된 상처 지혈 드레싱은 신속한 지혈을 제공한다.
실시예 31:
수용성 올리고사카라이드의 분석법:
조절된 분석용 직물 지지체 150.0㎎을 약 0.5"×2" 크기로 자르고 시험관 안에 넣는다. 시험관을 증류수 또는 탈이온수 약 30㎖로 채우고 시험관에 마개를 장착한다. 이어서, 관을 70℃에서 약 17 내지 18시간 동안 저장한다. 지지체 샘플을 공기 기공도가 조악하거나 또는 중간 정도인 융해된 디스크를 갖는 유리 도가니를 통해 여과한다. 수용성 올리고사카라이드를 함유하는 여액을 예비 정량한 알루미늄 접시에 이동시키고, 건조 증발시킨다. 잔류물을 오산화인이 담긴 건조기 내에서 냉각시키고, 정량한다. 수용성 올리고사카라이드 함량을 하기 수학식을 사용하여 산출한다.
위의 수학식 1에서,
Bf는 수용성 올리고사카라이드(여액)의 중량이고,
Wt는 잔류물과 여액의 총 중량이다.
본 발명에 따라, 지지체 위에 및 지지체를 통해 배치된 다공성의 수용성 또는 수팽윤성 중합체 매트릭스를 함유하는 상처 지혈 드레싱 및 이러한 상처 지혈드레싱의 제조방법이 제공되어, 출혈의 억제에 의해 혈액 손실을 최소화하고, 수술 후 합병증을 감소시키며, 수술실에서 수술시간을 단축시키는 수술 과정에서 필수적이고 중요하다.

Claims (22)

  1. 서로 마주보는 제1 표면과 제2 표면을 포함하고, 섬유를 포함하여 지혈제로서 사용하기에 효과적인 성질을 갖고, 생체적합성 카복실산 산화 셀룰로스를 포함하는 직물 지지체 및 상기 제1 표면과 제2 표면 위에 및 상기 직물 지지체 전반에 걸쳐 거의 균일하게 도포되어 있고 생체적합성인 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 중합체를 함유하는 다공성 중합체 매트릭스를 포함하는 지혈용 상처 드레싱으로서, 상기 직물 지지체 위에 및 그 기질 전반에 걸쳐 중합체 매트릭스를 도포하기 전에 상기 직물 지지체가 수용성 올리고당 약 3중량% 이상을 포함함을 특징으로 하는 지혈용 상처 드레싱.
  2. 제1항에 있어서, 직물이 카복실산-산화된 재생 셀룰로스를 포함하는 상처 드레싱.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스가 메틸셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스의 염, 카복시메틸 셀룰로스 및 카복시에틸 셀룰로스로 이루어진 그룹중에서 선택되는 상처 드레싱.
  4. 제2항에 있어서, 다공성 중합체 매트릭스가 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 상처 드레싱.
  5. 제2항에 있어서, 직물이 약 3 내지 약 30중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 상처 드레싱.
  6. 제4항에 있어서, 직물이 약 8 내지 약 20중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 상처 드레싱.
  7. 제4항에 있어서, 직물이 약 9 내지 약 12중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 상처 드레싱.
  8. 제1항에 있어서, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 대 직물의 중량비가 약 1:99 내지 약 20:80인 상처 드레싱.
  9. 제4항에 있어서, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 대 직물의 중량비가 약 3:97 내지 약 10:90인 상처 드레싱.
  10. 제1항에 있어서, 직물이 약 3 내지 약 20중량%의 물을 포함하는 상처 드레싱.
  11. 제4항에 있어서, 직물이 약 7 내지 약 13중량%의 물을 포함하는 상처 드레싱.
  12. 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 중합체가 실질적으로 용해된 용액을 제공하는 단계,
    제1 정상(top) 표면과 이의 마주보는 면으로서 제2 표면을 갖고, 섬유를 포함하며, 지혈용으로 효과적인 유연성, 강도 및 다공성을 갖고, 카복실산-산화된 셀룰로스와 약 3중량% 이상의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 직물을 제공하는 단계,
    상기 용액을 상기 직물과, 상기 용액이 상기 제1 및 제2 표면상에 및 상기 직물 전반에 걸쳐 거의 균일하게 도포되도록 하기에 효과적인 조건하에서 접촉시키는 단계 및
    상기 용액이 상기 제1 및 제2 표면상에 및 직물 전반에 걸쳐 도포된 상기 직물을 동결건조시킴으로써 상기 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 중합체가 상기 제1 및 제2 표면상에 및 상기 직물 전반에 걸쳐 거의 균일하게 도포된 다공성 중합체 매트릭스를 제공하는 단계를 포함하는, 상처 드레싱의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 직물이 카복실산-산화된 재생 셀룰로스를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스가 메틸셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스의 염, 카복시메틸 셀룰로스 및 카복시에틸셀룰로스로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 다공성 중합체 매트릭스가 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 직물이 약 3 내지 약 30중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 직물이 약 8 내지 약 20중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 직물이 약 9 내지 약 12중량%의 수용성 올리고사카라이드를 포함하는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 대 직물의 중량비가 약 1:99 내지 약 20:80인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 대 직물의 중량비가 약 3:97 내지 약 10:90인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 직물이 약 3 내지 약 20중량%의 물을 포함하는 방법.
  22. 제15항에 있어서, 직물이 약 7 내지 약 13중량%의 물을 포함하는 방법.
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