KR20040077878A - 아데노바이러스의 안정화된 제제 - Google Patents

아데노바이러스의 안정화된 제제 Download PDF

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KR20040077878A
KR20040077878A KR10-2004-7011108A KR20047011108A KR20040077878A KR 20040077878 A KR20040077878 A KR 20040077878A KR 20047011108 A KR20047011108 A KR 20047011108A KR 20040077878 A KR20040077878 A KR 20040077878A
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adenovirus
stabilizing
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KR10-2004-7011108A
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에르노 풍고르
엘리자베스 렘베르그
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쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하여 공기매개 바이러스, 특히 아데노바이러스, 및 더욱 특히 재조합 아데노바이러스를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법을 개시하였다. 상기 디터전트를 포함하는, 아데노바이러스, 특히 유전자 요법의 방법에 적합한 재조합 아데노바이러스의 제약 및 기타 조성물을 또한 개시하였다.

Description

아데노바이러스의 안정화된 제제{STABILIZED FORMULATIONS OF ADENOVIRUS}
도 1은 감염성 측정법에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, 2-8 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
도 2는 HPLC에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, 2-8 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
도 3은 감염성 측정법에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, -70 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
도 4는 HPLC에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, -70 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
도 5는 감염성 측정법에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, -20 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
도 6은 HPLC에 의하여 측정할 때, 트윈 20이 유리 또는 플라스틱 용기에서, -20 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 도시한다.
추가의 상세화 없이, 당업자는 상기 설명을 이용하여, 본 발명을 최대로 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 이하의 바람직한 특정 실시태양은 단순히 예시로서 이해되며 어느 경우든 본 개시의 나머지에 한정되지 않는다.
상기 및 이하의 실시예에서, 다른 표시가 없으면, 모든 온도는 섭씨 온도로 설명되며, 모든 부 및 퍼센트는 중량에 의한다.
본 발명은 알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기 [구조식 0-(CH2CH20)Z-H (여기서 Z는 2 이상임)의 PEG (폴리에틸렌옥시드 구조로도 알려짐)]를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트 (detergent), 예를 들어 Brij 디터전트 또는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 조성물에 첨가함으로써, 공기매개 바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 (Adenovirus))와 같은 바이러스를 포함하는 제약 조성물과 같은 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 비-이온성 디터전트는 하기 화학식 I 내지 IV에서 나타난 구조를 갖는 것이거나 또는 그들의 조합이다.
R-O(CH2CH20)X-H
여기서, X는 4-30이고,
R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이고, 임의적으로 1 개 이상 (예를 들어, 1-3 개)의 카르복시, 카르바미드, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 아미노, 또는 방향족 (예를 들어, 6-14 개의 C 원자) 또는 시클로알킬 (예를 들어, 3-12 개의 C 원자)일 수 있고, 또한 헤테로시클릭 (예를 들어, 4-14 개의 C원자 및 1-3 개의 N, S, O 또는 P 원자)일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환되고, 및 여기서 상기 고리는 1 개 이상의 알킬 (예를 들어, 1-12 개의 C 원자), 히드록시, 아미노, 할로겐 (상기와 같음), 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드 (여기서 고리 그룹은 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭일 수 있다)로 치환된다.
여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
여기서, X는 5-15, 바람직하게는 7-10이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
특히 바람직한 실시태양에서,
화학식 I에서, R은 (CH3)(CH2)Y-이고, 여기서 Y는 10-15이며; 가장 바람직한 실시태양에서 X는 23이고 Y는 12 (Brij 35)이거나, X는 20이고 Y는 12 (Brij 58)이며;
화학식 II에서, R은 CaH(2a+1)CO2-이고, 여기서 a는 10 내지 70이고, 가장 바람직한 실시태양에서 R=C11H23CO2- (트윈 20)이며;
화학식 III에서, R은 CH3이고, X는 55, Y는 29 및 Z는 55 (플루로닉 F68)이거나, R은 CH3이고, X는 98, Y는 67 및 Z는 98 (플루로닉 F-127)이며; 또는
화학식 IV에서, R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-, A는 페닐렌이고, X는 9-10 (트리톤 X-100, NP40), 또는 R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-, A는 시클로헥실렌이고, X는 9-10 (환원 트리톤 X-100)이다.
본 발명의 한 면은, 안정화-유효량의 본 발명의 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 앞서 표시한 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 그들의 조합)를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법이며; 여기서 아데노바이러스는 트랜스젠 (transgene), 예를 들어 치료 유전자 (예를 들어, 유전자 요법에서 사용됨)를 발현하는 재조합 아데노바이러스이고; 여기서 비-이온성 디터전트는 Brij 35 또는 Brij 58과 같은 Brij 디터전트, 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 65, 특히 폴리소르베이트 20과 같은 폴리소르베이트 (트윈) 디터전트, 또는 플루로닉 F127 또는 F68과 같은 플루로닉 분자, 또는 트리톤 X-100, 트리톤 X-114또는 NP-40과 같은 트리톤-형 분자의 약 임계 미셀 농도 (CMC)의 농도, 예를 들어, 약 0.005 % 내지 약 0.1 % (부피/부피), 바람직하게는 약 0.05 % 내지 약 0.08 %, 더욱 바람직하게는 약 0.05 %이다.
본 발명의 다른 면은 앞서 기재한 방법에 의하여 제조된 안정화된 아데노바이러스 조성물 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 다른 면은 예를 들어 아데노바이러스 및 안정화-유효량의 본 발명의 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 앞서 표시한 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 그들의 조합) 및, 임의적으로 1 종 이상의 염 및(또는) 부형제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이고, 제약 조성물의 경우 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체, 염 및(또는) 부형제를 포함하는 조성물이며; 여기서 아데노바이러스는 트랜스젠, 예를 들어 치료 유전자 (예를 들어, 유전자 요법에서 사용됨)를 발현하는 재조합 아데노바이러스이고; 여기서 중성 디터전트는 Brij 35 또는 Brij 58과 같은 Brij 디터전트가고, 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 65, 특히 폴리소르베이트 20과 같은 폴리소르베이트 (트윈) 디터전트, 플루로닉 F127 또는 F68과 같은 플루로닉 분자, 또는 트리톤 X-100, 트리톤 X-114 또는 NP-40과 같은 트리톤-형 분자의 약 CMC의 농도, 예를 들어 약 0.005 % 내지 약 0.1 % (부피/부피), 바람직하게는 약 0.05 % 내지 약 0.08 %, 더욱 바람직하게는 약 0.05 %이다.
다른 면은 안정화-유효량의 본 발명의 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 화학식 I, II, III 또는 IV)를 조성물에 첨가하는 점에서 개선된, 아데노바이러스 포함조성물의 안정화 방법이다.
본 발명의 다른 면은 안정화-유효량의 본 발명의 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 앞서 표시한 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 그들의 조합)를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법이다. 본 발명의 다른 면은 공기매개 바이러스; 본 발명의 비-이온성 디터전트 (예를 들어, 앞서 표시한 화학식 I, II, III 또는 IV, 또는 그들의 조합); 및, 임의적으로 1 종 이상의 염 또는 부형제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이다. 제약 조성물은 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체, 염 및(또는) 부형제를 포함한다.
본원에서 "안정화하다", 예를 들어, 바이러스 포함 조성물을 안정화하는 것은, 안정화제가 없는 것을 제외하고 동일 조건 하에서 보관된 샘플에서 손실된 양에 비교하여 정해진 기간에 걸쳐 조성물의 바이러스의 유효한 (측정 가능한) 양 및(또는) 활성의 손실을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 의하여 달성되는 통상적인 안정화 정도는 예를 들어 실시예 2 및 도 1-6에서 나타난다. 예를 들어, 도 1에서 나타난 바와 같이, 안정화제 없이 2-8 ℃에서 인큐베이션된, 유리 용기 안의 고도로 정제된 아데노바이러스 조성물은 1 개월 후에 약 2.5 로그 (230 배 손실)를 손실하지만; 트윈 20이 존재할 때, 손실은 약 0.5 로그 (약 3 배 손실) 미만이다. 즉, 트윈 20이 존재할 때 2-8 ℃에서 1 개월 후의 회수된 바이러스 활성은 트윈 20이 없을 때의 회수된 활성보다 대략 80 배이다. 도 1은 또한 동일 실험이 플라스틱 용기에서 수행되었을 때 트윈 20 존재 시의 활성의 상대적인 감소가 약 40 %라는 것을 나타낸다. 도 2에서, 바이러스 농도를 (HPLC에 의하여) 측정하였다. 도 2는, 유리 또는 플라스틱 용기에서, 아데노바이러스 조성물은 트윈 20의 존재 하에 2-8 ℃에서 1 개월 이후의 아데노바이러스 농도에 검출가능한 손실이 없었음을 나타낸다. 대조적으로, 유리 용기 안의 바이러스는 이 온도에서 단지 0.25 개월 후에 그것의 농도의 약 3 분의 1을 손실한다.
도 3 및 4는 트윈 20이 -70 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 나타낸다. 도 3은, 바이러스를 -70 ℃에서 인큐베이션할 때, 유리 또는 플라스틱 용기에서 감염성의 검출가능한 손실이 일어나지 않았음을 나타낸다. 1 내지 12 개월 사이의 임의의 인큐베이션 시간에서 바이러스 감염성의 회수율은 트윈 20 존재시에 부재시보다 약 0.5 내지 0.8 로그 높다 (약 3 내지 4 배 높다). 도 4는 바이러스 농도를 (HPLC에 의하여) 측정할 때, 유사한 발견을 나타낸다.
도 5 및 6은 트윈 20이 -20 ℃에서 인큐베이션한 아데노바이러스 조성물을 안정화시킴을 나타낸다. 도 5는 바이러스를 -20 ℃에서 인큐베이션할 때, 유리 또는 플라스틱 용기에서 바이러스 감염성의 회수율은 트윈 20이 존재할 때 2.5 개월의 인큐베이션 후에 실질적으로 변하지 않은 채로 있지만; 트윈 20이 없을 때, 단지 1 개월의 인큐베이션 후에 감염성이 약 0.6 로그 (약 80 %) 감소함을 나타낸다. 도 6에서, 바이러스 농도는 (HPLC에 의하여) 측정하였다. 도 6은 유리 또는 플라스틱 용기에서, 바이러스 농도가 트윈 20 존재 하에 -20 ℃에서 14 개월의 인큐베이션 후에 실질적으로 변하지 않은 채로 있다는 것을 나타낸다. 트윈 20을 첨가하지 않았을 때, 바이러스 농도는 본 측정법의 검출감도 한계 미만으로 떨어진다.바이러스의 회수율은 유리 튜브 또는 플라스틱 튜브에서 인큐베이션하였을 때 트윈 20이 없을 때보다 약 15 배 이상 우수하다.
본 발명은 상기 양의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스)를 포함하는 조성물의 안정화 방법에 관한 것으로, 여기서 바이러스 양 및(또는) 활성의 손실은 일정 기간 동안 (예를 들어, 5 시간 이상) 약 2-8 ℃, 실온, 37 ℃, -20 ℃ 또는 -70 ℃에서 상기 제제가 존재하지 않을 때의 손실에 비교하여 약 30 % 미만 (예를 들어, 0-30 %), 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만, 및 가장 바람직하게는 약 2 % 미만이다. 바이러스 제제는 약 5-24 시간 이상 동안, 바람직하게는 약 1-30 일 이상 동안, 더욱 바람직하게는 약 1-12 개월 이상 동안, 가장 바람직하게는 약 2-3년 이상 동안 본 발명의 방법에 의하여 일정 정도 안정화될 수 있다. 일정 기간 후에 출발 양에 비교한 잔여 바이러스의 양은 2 %보다 크고 (예를 들어 100 %까지) 예를 들어, 약 2 %, 5 %, 10 %, 25 % 또는 75 %보다 클 수 있다. 가장 바람직한 실시태양에서, 그 양은 90 % 보다 크다 (예를 들어, 약 95, 98 또는 99 %).
본원에서, "활성"은 바이러스의 생존율 및(또는) 감염성 (감염성 단위, 감염성 역가)을 의미한다.
이론에 치우치지 않고, 본 발명의 안정화제는 예를 들어, 바이러스의 자체-응집 및(또는) 그것이 들어있는 용기의 표면 또는 본 조성물의 다른 성분에 바이러스가 결합 (흡착)하는 것을 억제함으로써 작용할 수 있다. 상기 안정화는 바이러스의 구조적 완전성 (예를 들어, 표면 단백질이 변성되지 않음) 또는 그것의 감염성을 손상하지 않고 달성된다.
바람직한 실시태양에서, 아데노바이러스의 조성물을 안정화시키는 제제는 안정화제가 없을 때 일어나는 감소에 비교하여 일정 기간 동안 특정 온도에서 아데노바이러스의 보관 중에 일어나는 측정가능한 아데노바이러스 농도 및(또는) 활성의 손실을 억제한다.
본 발명의 방법의 한 장점은 장기간 동안 임의의 각종 온도에서 바이러스의 안정화를 제공하는 것이다. 이는 예를 들어, 특히 동결 온도를 넘는 온도에서 바이러스 제제의 장기간 보관을 가능하게 하여, 이로써 고가의 냉장 및(또는) 동결 시스템을 사용할 필요를 없앤다. 본 방법은 예를 들어, 실험 목적에서 (예를 들어, HPLC 분석에 앞서 유리 또는 플라스틱 자동 시료 주입기에서 아데노바이러스 제제를 안정화시킴); 제약 조성물의 제조, 보관 및(또는) 보존에 있어서; 기준 제제로서 및 진단을 위하여 수집된 임상 표본의 바이러스의 감염성의 보존을 보증함에 있어서 유용하다.
본 발명, 예를 들어 상기 화학식 I, II, III 및 IV에 포함되는 임의의 적합한 디터전트는 본 발명의 방법 또는 조성물에서 사용될 수 있다. 화학식 I은 예를 들어, (X가 23이고, Y가 12일 때) Brij 35; (X가 20이고, Y가 12일 때) Brij 58; 및 (X가 23이고, Y가 11일 때) Brij 3J을 포함한다. 화학식 II는 예를 들어, 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 트윈 20), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 트윈 40), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60), 및 폴리소르베이트 65를 포함하는 각종 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 분자)를 포함한다. 화학식 III은 예를 들어, X=98, Y=67 및 Z=98일 때 플루로닉 127, 및 X=55, Y=29 및 Z=55일 때 플루로닉 F68을 포함하는 각종 플루로닉을 포함한다. 화학식 IV는 예를 들어 각종 트리톤-형 분자를 포함하는데, 예를 들어 X=9-10이고 A=시클로헥실렌일 때 환원 트리톤 X-100이고, X=9-10이고 A=페닐렌일 때 트리톤 X-100 또는 NP-40이다.
특히 제약 조성물인 조성물에 대한 바람직한 실시태양에서, 디터전트는 환자에게 사용이 승인된 것, 예를 들어, 주사용 트윈-20과 같은 주사 등급 디터전트가다.
안정화-유효량, 즉 조성물의 바이러스의 안정화를 달성할 수 있는 양인 경우, 임의의 적합한 농도의 디터전트가 사용될 수 있다. 통상적으로, 디터전트는 약 CMC의 농도, 예를 들어 약 0.005 % 내지 0.1 % 부피/부피, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.08 %, 및 더욱 바람직하게는 약 0.05 %로 존재한다. 조성물에서 바이러스를 안정화시키는데 요구되는 디터전트의 양을 결정하는 방법은 당업계에서 통상적이다. 바이러스의 농도 또는 활성을 분석하는 통상적인 방법은 본원의 다른 부분에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있는 바이러스는 당업자에게 명백할 것이다. 상기 바이러스는 병원성이거나 비-병원성일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있는 바이러스는 공기매개 바이러스이다. 바람직한 상기 바이러스는 이하의 군으로 나뉘는 DNA 또는 RNA 바이러스이다: 파르보바이러스 (Parvovirus (아데노 관련 바이러스 포함)), 아데노바이러스 (Adenovirus), 헤르페스바이러스 (Herpesvirus), 폭스바이러스 (Poxvirus), 헤파티티스 B-형 바이러스 (Hepatitis B-like virus), 피코르노바이러스 (Picornovirus), 칼시바이러스 (Calcivirus), 아스트로바이러스 (Astrovirus), 토가바이러스 (Togavirus), 플라비바이러스 (Flavivirus), 코로노바이러스 (Coronovirus), 파라믹소바이러스 (Paramyxovirus), 랍도바이러스 (Rhabdovirus), 필로바이러스 (Filovirus), 인플루엔자 바이러스 (Influenza virus), 아레나바이러스 (Arenavirus), 부냐바이러스 (Bunyavirus), 레오바이러스 (Reovirus), 레트로바이러스 (Retrovirus) 등이다. 본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있는 바이러스 중에는 기도 감염과 관련된 바이러스, 예를 들어 리노바이러스 (Rhinovirus), 파라인플루엔자 바이러스 (Parainfluenza virus) 및 RS 바이러스 (Respiratory Syncytial virus (RSV))가 있다. 본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있는 바이러스는 단백질 코팅 및 소수성 표면을 갖는 바이러스를 포함한다.
가장 바람직한 것은 아데노바이러스, 예를 들어, 아데노바이러스 2 및 아데노바이러스 5를 포함하여, 동정된 임의의 혈청형의 조류 또는 포유류 아데노바이러스이다. 가장 바람직한 실시태양에서, 유전자 요법에 적합한 재조합 아데노바이러스와 같은 재조합 바이러스가 사용된다. 적절한 유전자에 결함이 있는 아데노바이러스 (예를 들어, E1 유전자 결핍 아데노바이러스)를 포함한 각종 바이러스 벡터가 기재되어 있고, 이는 유전자 요법의 적용에 적합하다. 임의의 각종 유전자는 예를 들어, 표지 또는 치료제로서 작용할 수 있고, 적합한 조절 서열 (regulatorysequence)의 조절하에 상기 벡터 안으로 클로닝되고, 그후 예를 들어 유전자 요법의 방법으로 환자에게 도입될 수 있다. 적합한 벡터 및 그안에서 발현시킬 수 있는 유전자의 선택 및 상기 구조체를 제조하고 그것들을 유전자 요법의 시험관 내 또는 생체 외 방법에서 사용할 수 있는 방법은 당업자에게 통상적이고 공지되었다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook, J. et al (1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY] 참조). 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 유전자는 예를 들어, 효소, 호르몬, 사이토카인 (예를 들어, 인터페론 또는 인터루킨)과 같은 폴리펩티드, 성장 인자 (예를 들어, 임의의 FGF-1 내지 FGF-23) 등을 코딩하는 유전자를 포함한다. 또한, lacZ 또는 녹색 형광 단백질 (Green Fluorescent Protein)과 같은 마커 유전자가 발현될 수 있다. 물론, 상기 바이러스의 재조합, 하이브리드, 키메릭 등일 수 있는 상기 임의의 바이러스의 돌연변이 또는 변이체는 본 방법의 발명에 의하여 제조될 (안정화될) 수 있다. 본원의 많은 논의는 아데노바이러스의 제조에 관한 것이다. 그러나, 당업자는 본원에 기재된 방법에 의하여 임의의 적절한 바이러스, 특히 공기매개 바이러스가 안정화될 수 있음을 인식할 것이다. 특정 바이러스가 본 발명의 디터전트에 의하여 안정화될 수 있는지를 결정하는 방법은 통상적이다. 바이러스 농도 또는 활성을 측정하는 통상적 분석법은 본원의 다른 부분에서 기재하였다.
본원에서 사용된 용어 "아데노바이러스 안정화"는 단일 유형의 아데노바이러스 또는 단일 아데노바이러스 입자 또는 임의의 수의 입자들을 포함하는 다양한 유형을 포함하는 제제의 안정화를 지칭한다.
임의의 적합한 농도의 바이러스는 본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스는 약 1x108바이러스 입자/ml 내지 약 1x1013바이러스 입자/ml 농도 범위일 수 있다. 다양한 정도의 순도를 갖는 바이러스는 본 발명의 방법에 의하여 안정화될 수 있다. 예를 들어, 그것들은 중간 정도로 정제된 제제에서 고도로 정제된 제제, 예를 들어 크로마토그래피 및 막 분리 단계 (예를 들어, 한외 여과 단계)에 의하여 제조된 바이러스까지 다양할 수 있다. 본 발명은 고도로 정제된 바이러스 제제, 예를 들어, 약 99.9 % 순도 (예를 들어, 단백질 오염이 0.1 % 미만이다)인 거의 균질한 제제를 안정화시키는데 특히 적합하다. 달리 안정화되지 않으면, 상기 고도로 정제된 제제는 보관하는 동안 감염성을 빠르게 손실한다. 예를 들어, HPLC 분석으로 측정할 때 유리 자동 시료 주입기 바이알 (예를 들어, RP-HPLC 또는 SEC-HPLC)로부터의 고도로 정제된 아데노바이러스의 회수율은 실온에서 1.6 시간 보관 후에 단지 약 71 %, 및 2 시간 후에 단지 약 60 %로 관찰되었다. 이론에 치우치지 않고, 손실은 적어도 부분적으로 자동 시료 주입기 바이알의 벽면에 바이러스 입자가 흡착하기 때문인 것으로 생각된다.
바이러스는 임의의 각종 방법에 의하여 안정화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 디터전트는 아데노바이러스의 액상 제제에 첨가될 수 있거나; 해동 전, 도중, 또는 후에 동결 아데노바이러스의 용기에 첨가될 수 있거나; 그후 동결 건조될 액상 제제에 첨가될 수 있다.
바이러스의 양 (질량, 농도)의 측정 방법은 상용이고 통상적이다. 아데노바이러스에 있어서, 예를 들어, HPLC에 의하여 (예를 들어, 헥손과 같은 캡시드 단백질의 양을 측정함으로써) 바이러스 입자의 양을 측정할 수 있거나, 예를 들어 입자 계수 측정 (Particle Count Determination)에 의하여 바이러스 입자의 수를 측정할 수 있다. 상기 측정은 유효의 (측정가능) 바이러스 질량의 양, 예를 들어 그것이 들어있는 용기의 벽면에 흡착되지 않은 바이러스의 양을 검출한다 (예를 들어, 바이러스 농도를 측정하기 위한 RP-HPLC의 용도를 예시하는 실시예 2를 참조). 2 개 이상의 상이한 캡시드 성분의 양을 측정하고 비교하여, 비리온이 손상되지 않았는지를 또한 측정할 수 있다. HPLC로 측정하여 예를 들어 바이러스의 면역원성, 생물분배 등에 영향을 미칠 수 있는 코팅 단백질 분자에서 변화 (예를 들어, 산화, 탈아민화 등)를 검출하도록 할 수 있다.
바이러스의 활성 (예를 들어, 생존율 및(또는) 감염성)의 측정 방법은 또한 상용이고 통상적이다. 예를 들어, 아데노바이러스에 있어서, 예를 들어, 세포변성 효과 (CPE), 종말점 희석 (EPD), 또는 플라크 형성 측정법으로 감염성 입자의 수를 측정할 수 있으며, 또는 예를 들어 FITC-표지된 항-펜톤 (코팅 단백질) 항체와 연결하여 FACS 분석법을 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Mittereder et al. (1996). J. Virology70, 7498] 참조). 상기 측정법은 유효의 (측정가능) 바이러스의 감염성의 양, 예를 들어 다른 비리온 또는 그것이 들어있는 용기의 벽면에 흡착되지 않은 감염성 비리온을 검출한다 (예를 들어, 바이러스 감염성을 측정하기 위한 종말점 희석의 용도를 예시하는 실시예 2를 참조). 트랜스젠을 발현하는 재조합 아데노바이러스의 경우에, 아데노바이러스 활성은 트랜스젠의 발현의 양과 서로 관련되어 있고; 그러므로, 활성은 발현된 트랜스젠의 활성의 양을 정량함으로써 측정할 수 있다.
임의의 각종 시점에서 바이러스 농도 또는 활성을 측정할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 조성물을 용기로 전달한 후, 바이러스 농도 또는 활성은 초기에 급속히 손실되기 시작하고 (용기 벽면에 부착된 바이러스의 결과일 수도 있음), 느린 손실의 기간이 따를 수 있다. 당업자는 연구되는 변수에 따라 측정을 수행하는 동안 적절한 시간 간격을 선택할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스)를 포함하는 제약 조성물을 고려한다. 본원에서 "유효량"은 치료 효과를 달성하는데 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, 낭성 섬유종 환자에게 투여될 때 CF 유전자를 포함하는 재조합 아데노바이러스의 유효량은 상기 질병의 증상을 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 각종 통상적인 제약학상 허용되는 담체를 함유한다. 바람직한 실시태양에서, 제약 조성물은 액상 형태이지만 고체 (예를 들어, 동결건조) 형태일 수도 있다. 본 발명의 제약 조성물은 멸균수 (예를 들어, 주사용 USP 등급 수) 및, 임의적으로, 통상적인 완충액, 예를 들어, pH ~6.5 내지 7.5, 바람직하게는 약 7이고 약 0.1X 내지 4X 농도인 PBS 또는 pH ~7 내지 8, 바람직하게는 약 7.5이고 약 0.05 M 내지 0.1 M 농도인 트리스를 포함한다. 중성 pH에서 효과적인 다른 완충액, 예를 들어, 시트르산염 완충액이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 임의적으로, 염 (예를 들어, 약 1-5 mM, 바람직하게는 약2 mM 농도의 MgCl2) 및(또한) 삼투압 농도/몰랄 삼투압 농도를 조절하는 제제 (예를 들어, 약 1-8 %, 바람직하게는 약 2 % (±10 %) (중량/부피)의 수크로스)를 포함할 수 있다.
가장 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 약 pH 6.95의 1 X PBS 중의, 약 5x107내지 5x1011입자/ml의 아데노바이러스, 바람직하게는 재조합 아데노바이러스, 약 0.05 % (부피/부피) 트윈 20, 약 2 mM MgCl2, 및 약 2 % (중량/부피) 수크로스를 포함한다. 임의적으로, 특히 제약 조성물의 형태일 경우, 본 발명의 조성물은 1 종 이상의 다른 통상적인 제약학상 허용되는 부형제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제제는 임의의 각종 플라스틱 물질 (예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 폴리카르보네이트) 또는 유리 (예를 들어, 갈색 또는 흰색 보로실리케이트 HPLC 바이알)로 제조된 임의의 각종 용기, 예를 들어 유리 또는 플라스틱 용기, 예를 들어, 바이알 또는 주사기 (예를 들어, 내부 실리콘 코팅을 포함하는 Hypak 주사기) 안에서 안정하다.
본 발명의 제약 조성물은 각종 치료적 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료적 트랜스젠을 발현하는 재조합 아데노바이러스가 유전자 요법의 방법에 사용될 수 있고, 트랜스젠은 결함이 있는 유전자를 치환하여, 개선된 면역학적 반응 등을 제공한다.
실시예 1-각종 제제의 아데노바이러스 조성물을 안정화시킬 수 있는 능력의 시험
아데노바이러스, 예를 들어 아데노바이러스 유형 5는 RP-HPLC 칼럼에 주입하여 그것의 단백질로 분해하고, 아세토니트릴/TFA 구배로 용리하며 단백질을 분리하였다. 아데노바이러스 제조 프로토콜의 몇 단계의 정량 및 순도 분석에 유용한 특징적인 단백질 지문을 얻었다. 그러나, 달리 안정화되지 않으면, 자동 시료 주입기 튜브에 샘플이 있는 시간 동안 바이러스 단백질 피크 수율이 변화하고 감소하는 것을 관찰할 수 있었다.
이 현상을 조사하기 위하여, 고도로 정제된 아데노바이러스 샘플을 HPLC 칼럼에 주입하기에 앞서 자동 시료 주입기 시스템에 몇 시간 동안 보관하였다. 달리 안정화되지 않으면, 통상적인 RP-HPLC 또는 SEC-HPLC 측정법으로 측정한 바이러스 단백질 피크의 적분 면적 (예를 들어, 헥손 피크 아래)은 자동 시료 주입기 시스템에서 실온 또는 4 ℃에서 몇 시간 동안 보관할 때 시간에 따라서 감소하였다. 예를 들어, 실온에서 1.6 시간 보관 후에 회수율이 단지 약 70 %이었고, 2 시간 후에 단지 약 60 %이었다. 손실은 적어도 부분적으로는, 바이러스가 표면 (자동 시료 주입기 튜브의 벽면)에 결합하기 때문이며; 이러한 결합은 바이러스 응집체 (다른 바이러스에의 바이러스 결합)의 침전에 의하여 매개되는 경우가 있다.
이러한 흡착 과정을 방지하기 위하여 몇몇 제제를 첨가하고, 조성물을 안정화할 수 있는 그것의 능력을 시험하였다. 임의의 목적 시간 동안, 예를 들어 약1-20 시간 동안 샘플을 자동 시료 주입기 튜브에서 인큐베이션하였다. 필요하다면, 목적 시점에서, 예를 들어 측정 과정 중에 균등하게 나눈 시점에서 측정을 수행하였다. 플루로닉, Brij 58 및 트윈 20이 시험한 제제이다.
예를 들어 HPLC 보관 바이알의 다양한 유형, 보관 온도 및 디터전트의 농도 (0 내지 0.1 % 부피/부피 범위)의 영향을 측정하기 위하여 Brij 58 및 트윈 20으로 추가의 실험을 수행하였다. 디터전트의 존재 하에 바이러스 샘플의 동결의 영향을 또한 평가하였다. Brij 58 및 트윈 20의 최적의 농도는 각각 약 0.05 % (부피/부피)이다. 0.1 %에서, 디터전트 둘다 바이러스의 부분적인 분해를 야기한다고 나타났다. 트윈 20은 바이러스를 동결시키고, Brij 58보다 HPLC 바이알로부터 우수한 정량적 회수를 가능하게 하였다. 0.05 % 트윈 20의 첨가는 바이러스 샘플의 해동 후에 자동 시료 주입기에서 16 시간을 넘는 안정성을 제공하였다.
실시예 2-각종 조건 하에서의 트윈 20의 시험
아데노바이러스 조성물을 1 개월 (2-8 ℃) 또는 14 개월 (-20 ℃ 및 -70 ℃) 이하 동안 유리 또는 플라스틱 용기 (예를 들어, 바이알 또는 주사기)에서 2-8 ℃, -20 ℃ 또는 -70 ℃에서 인큐베이션하였다. 분취량을 종말점 희석 또는 RP HPLC 분석에 의하여 주기적으로 분석하였다. 통상적 실험의 결과를 도 1-6에서 나타내었고 본원의 다른 곳에서 논의하였다. 시험한 모든 조건 하에서, 샘플을 트윈 20 부재시보다 트윈 20의 존재시에 인큐베이션할 때, 바이러스의 고도의 안정성을 얻었다.
실시예 3-다른 조건 하에서 트윈 20의 시험
실시예 2에서 기재한 바대로 시험을 수행하였으나, 트윈 20의 최적 농도, 실온 (약 20-25 ℃) 및 37 ℃에서의 인큐베이션 및 장시간의 인큐베이션 (예를 들어, 약 2-3 년 이상 까지)과 같은 추가적인 파라미터를 또한 시험하였다. 본 결과는 실온 및 장기간의 인큐베이션에서 트윈 20이 아데노바이러스 조성물을 효과적으로 안정화시킴을 확인한다.
앞선 기재로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 그것의 핵심 및 범위에서 벗어나지 않고 각종 사용 및 조건에 맞도록 본 발명에 변화 또는 수정을 가할 수 있다.
추가의 상세화 없이, 당업자는 상기 설명을 이용하여, 본 발명을 최대로 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 상기 바람직한 특정 실시태양은 단순히 예시로서 이해되며, 어느 경우든 본 개시의 나머지를 한정하지 않는다.
앞서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개의 전체 개시는 본원에서 참조문헌으로 삽입되었다.
본 발명의 측면들은 이하를 포함한다:
알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 잔기를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법;
하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH20)X-H
여기서, X는 4-30이고,
R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이고, 임의적으로 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시 또는 아민으로 치환되거나, 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있거나 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환되고, 이는 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아민, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드 기로 치환될 수 있다.
<화학식 II>
여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
<화학식 III>
여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
<화학식 IV>
여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다;
하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH20)X-H
여기서, X는 4-30이고, R은 (CH3)(CH2)Y-이고, 여기서, Y는 10-15이다.
<화학식 II>
여기서, R은 CaH(2a+1)CO2-이고, 여기서 a는 10 내지 70이다.
<화학식 III>
여기서, R은 CH3, X는 55, Y는 29 및 Z는 55 (플루로닉 F68) 또는 R은 CH3, X는 98, Y는 67 및 Z는 98 (플루로닉 F127)이다.
<화학식 IV>
여기서, R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A는 페닐렌이고 X는 9-10 (트리톤 X-100, NP40), 또는 R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A는 시클로헥실렌이고, X는 9-10 (환원 트리톤 X-100)이다;
하기 화학식 I 또는 II 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH20)X-H
여기서, R은 (CH3)(CH2)Y-이고,
여기서, X는 23이고 Y는 12 (Brij 35)이거나, X는 20이고 Y는 12 (Brij 58)이다.
<화학식 II>
여기서, R은 R=C11H23CO2- (트윈 20)이다;
상기 방법에 있어서, 디터전트는 폴리소르베이트 20 (트윈 20)이고, 여기서아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스이고, 여기서 아데노바이러스는 유전자 요법에 적합한 재조합 아데노바이러스이고, 여기서 디터전트는 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 농도, 또는 0.05 내지 0.08 % (부피/부피) 농도, 또는 0.05 % (부피/부피) 농도이고;
본 발명의 방법에 의하여 제조된 안정화된 아데노바이러스 조성물 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
a) 아데노바이러스,
b) 본 발명에 따른 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트; 및
c) 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물;
여기서 아데노바이러스는 재조합 아데노바이러스이고, 여기서 아데노바이러스는 유전자 요법에 적합한 재조합 아데노바이러스이고, 여기서 디터전트는 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피), 또는 0.05 내지 0.08 % (부피/부피), 또는 0.05 % (부피/부피) 농도이고;
본 발명의 제약 조성물에 있어서, 아데노바이러스는 유전자 요법에 적합한 재조합 아데노바이러스이고, 디터전트는 0.05 % (부피/부피) 농도의 트윈 20이고, 제약학상 허용되는 담체는 2 mM MgCl2, 및 2 % 수크로스 (중량/부피), 및 바람직하게는 멸균수를 포함한다.
다른 측면들은 이하를 포함한다:
알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 잔기를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법;
하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH2O)X-H
여기서, X는 4-30이고,
R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이고, 임의적으로 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시 또는 아민으로 치환되거나 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있고, 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환되거나, 이는 임의적으로 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아민, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드기로 치환될 수 있다.
<화학식 II>
여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
<화학식 III>
여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
<화학식 IV>
여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다;
하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH2O)X-H
여기서, X는 4-30이고, R은 (CH3)(CH2)Y-, 여기서 Y는 10-15이다.
<화학식 II>
여기서 R은 CaH(2a+1)CO2-, 여기서 a는 10 내지 70이다.
<화학식 III>
여기서, R은 CH3이고, X는 55, Y는 29 및 Z는 55 (플루로닉 F68)이거나, 또는 R은 CH3이고, X는 98, Y는 67 및 Z는 98 (플루로닉 F127)이다.
<화학식 IV>
여기서, R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-, A는 페닐렌이고, X는 9-10 (트리톤 X-100, NP40)이거나, 또는 R'은 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A는 시클로헥실렌이고, X는 9-10 (환원 트리톤 X-100)이다;
하기 화학식 I 또는 II 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
<화학식 I>
R-O(CH2CH2O)X-H
여기서, R은 (CH3)(CH2)Y-이고,
여기서, X는 23이고 Y는 12 (Brij 35)이거나, X는 20이고 Y는 12 (Brij 58)이다.
<화학식 II>
여기서, R은 R=C11H23CO2- (트윈 20)이다;
상기 방법에서, 디터전트가 폴리소르베이트 20 (트윈 20), 또는 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피)이고;
본 발명의 방법으로 제조되는 안정화된 공기매개 바이러스 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
a) 상기 바이러스,
b) 본 발명에 따른 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트, 및
c) 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체
를 포함하며, 여기서 상기 디터전트가 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 농도인, 공기매개 바이러스 포함 제약 조성물.
본 발명의 다른 면은 본 발명의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 점에서 개선된, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법이며;
공기매개 바이러스 또는 바람직하게는 아데노바이러스 및 알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 잔기를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 포함하는 조성물; 다른 바람직한 면에서 상기 조성물은 화학식 I-IV 또는 본 발명의 다른 조성물에 대하여 상기한 것의 다른 하위면의 비-이온성 디터전트를 포함한다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트 (detergent)를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH2O)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서 R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 공기매개 바이러스가 아데노바이러스인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아데노바이러스가 트랜스젠을 발현하는 재조합 아데노바이러스인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비-이온성 디터전트가 Brij 디터전트, 폴리소르베이트 (트윈) 디터전트, 플루로닉 분자, 또는 트리톤-형 분자인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 농도가 약 0.005 % 내지 약 0.1 % (부피/부피) 범위인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 농도가 약 0.05 % 내지 약 0.08 % (부피/부피) 범위인 방법.
  7. 알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 공기매개 바이러스가 아데노바이러스인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 비-이온성 디터전트가 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합에서 나타난 구조를 갖는 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
  10. 제9항에 있어서, R이 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시, 아미노, 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있거나 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 1-3 개의 고리가 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드로 치환된 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    화학식 I에서, R이 (CH3)(CH2)Y-, 여기서, Y는 10-15이거나;
    화학식 II에서, R이 CaH(2a+1)CO2-, 여기서 a는 10 내지 70이거나;
    화학식 III에서, R이 CH3, X는 55, Y는 29 및 Z는 55이거나, 또는 R이 CH3, X가 98, Y가 67 및 Z는 98이거나; 또는
    화학식 IV에서, R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A가 페닐렌이고 X는 9-10이거나, 또는 R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A가 시클로헥실렌이고, X가 9-10인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I에서 R이 (CH3)(CH2)Y-이고, X이 23이고 Y는 12이거나, R이 (CH3)(CH2)Y-이고, X는 20이고 Y는 12인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화학식 II에서 R이 C11H23CO2-인 방법.
  15. 알킬 잔기 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 잔기를 포함하는 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법.
  16. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X는 4-30이고,
    R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 알킬이 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시 또는 아민으로, 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있거나 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환된 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 1-3 개의 고리가 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아민, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드로 치환될 수 있는 것인 방법.
  19. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X가 4-30이고, R은 (CH3)(CH2)Y-, 여기서 Y는 10-15이다.
    <화학식 II>
    여기서, R이 CaH(2a+1)CO2-이고 a가 10 내지 70이다.
    <화학식 III>
    여기서, R이 CH3, X는 55, Y는 29 및 Z는 55이거나, 또는 R이 CH3, X는 98,Y는 67 및 Z는 98이다.
    <화학식 IV>
    여기서, R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A가 페닐렌이고 X이 9-10이거나, 또는 R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-이고, A가 시클로헥실렌이고, X가 9-10이다.
  20. 하기 화학식 I 또는 II 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 아데노바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, R이 (CH3)(CH2)Y-이고,
    여기서, X가 23이고 Y가 12이거나, X가 20이고 Y가 12이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 R=C11H23CO2-이다.
  21. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 약 0.005 % 내지 약 0.1 % (부피/부피)의 농도로 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서R에서 기술한 것과 같다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 알킬이 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시 또는 아민으로, 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있거나 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환된 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 1-3 개의 고리가 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아민, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드로 치환될 수 있는 것인 방법.
  24. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X가 4-30이고, R은 (CH3)(CH2)Y-, 여기서 Y는 10-15이다.
    <화학식 II>
    여기서, R이 CaH(2a+1)CO2-, 여기서 a가 10 내지 70이다.
    <화학식 III>
    여기서, R이 CH3, X는 55, Y는 29 및 Z는 55이거나, 또는 R이 CH3, X는 98, Y는 67 및 Z는 98이다.
    <화학식 IV>
    여기서, R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-, A가 페닐렌이고 X이 9-10이거나, 또는 R'이 (CH3)3C·CH2C(CH3)2-, A가 시클로헥실렌이고, X가 9-10이다.
  25. 하기 화학식 I 또는 II 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, R이 (CH3)(CH2)Y-이고, 여기서, X가 23이고 Y가 12이거나, X가 20이고 Y가 12이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 R=C11H23CO2-이다.
  26. 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트를 조성물에 첨가하는 것을 포함하며, 바이러스 양 또는 활성의 손실이 일정 기간 동안 약 2-8 ℃, 실온, 37 ℃, -20 ℃ 또는 -70 ℃에서 상기 비-이온성 디터전트가 존재하지 않을 때의 손실에 비교하여 약 30 % 미만인, 바이러스 양 또는 활성의 손실을 감소시키기 위한 공기매개 바이러스 포함 조성물의 안정화 방법
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH20)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서 R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 손실이 약 10 % 미만인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 손실이 약 5 % 미만인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 손실이 약 2 % 미만인 방법.
  30. 공기매개 바이러스 및 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체, 염 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH2O)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서, R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 공기매개 바이러스가 아데노바이러스인 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 비-이온성 디터전트가 Brij 디터전트, 폴리소르베이트 (트윈) 디터전트, 플루로닉 분자 또는 트리톤-형 분자인 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 이온성 디터전트가 약 0.005 % 내지 약 0.1 % (부피/부피) 범위의 농도로 존재하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 농도가 약 0.05% 내지 약 0.08% (부피/부피) 범위인 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 농도가 약 0.05 % (부피/부피)인 조성물.
  36. 아데노바이러스, 약 0.05 % (부피/부피) 농도의 트윈 20 및 2 mM MgCl2, 2 % 수크로스 (중량/부피) 및 물을 포함하는 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  37. a) 아데노바이러스,
    b) 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합의 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH2O)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서 R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다; 및
    c) 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 아데노바이러스가 재조합 아데노바이러스인 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 아데노바이러스가 유전자 요법에 적합한 재조합 아데노바이러스인 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 상기 디터전트가 약 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 범위의 농도로 존재하는 조성물.
  41. 제15항에 있어서, 상기 디터전트가 약 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 범위의 농도로 존재하는 방법.
  42. 제15항에 있어서, 상기 아데노바이러스가 재조합 아데노바이러스인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 재조합 아데노바이러스가 유전자 요법에 적합한 것인 방법.
  44. 제1항의 방법으로 제조된 안정화된 아데노바이러스 조성물 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  45. 제1항의 방법으로 제조된 안정화된 공기매개 바이러스 및 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  46. 제25항에 있어서, 상기 디터전트가 폴리소르베이트 20 (트윈 20)인 방법.
  47. 제7항에 있어서, 상기 디터전트가 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 농도인 방법.
  48. a) 공기매개 바이러스,
    b) 하기 화학식 I 내지 IV 또는 그들의 조합에 따른 안정화-유효량의 비-이온성 디터전트
    <화학식 I>
    R-O(CH2CH2O)X-H
    여기서, X는 4-30이고, R은 10-70 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 알킬이다.
    <화학식 II>
    여기서, R은 10 내지 70 개의 탄소를 갖는 -CO2R'이고, W+X+Y+Z=20이고, 여기서 R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다.
    <화학식 III>
    여기서 R은 상기와 같으며, X는 5-100, Y는 25-75 및 Z는 50-100이다.
    <화학식 IV>
    여기서, X는 5-15이고, 고리 A는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고, R'은 앞서 R에서 기술한 것과 같다, 및
    c) 1 종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 디터전트가 0.005 % 내지 0.1 % (부피/부피) 농도인 조성물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 알킬이 1 개 이상의 카르복시, 카르바미드, 할로겐, 히드록시 또는 아민으로, 또는 방향족 또는 시클로알킬일 수 있거나 또한 헤테로시클릭일 수도 있는 1-3 개의 고리로 치환된 것인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 1-3 개의 고리가 1 개 이상의 알킬, 히드록시, 아민, 할로겐, 니트로, 술폭시, 카르복시 또는 카르바미드로 치환될 수 있는 것인 방법.
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