KR20040030869A - 안구주위 또는 결막하부 투여를 위한 안과용 데포 제제 - Google Patents
안구주위 또는 결막하부 투여를 위한 안과용 데포 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 예컨대, 안구주위 또는 결막하부 투여를 위한 예컨대, 약리학적으로 허용되는 생체적합성 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 활성 약물을 포함하는 안과용 데포 제제에 관한 것이다.
Description
안 질환은 안구내로 활성 약물(active agent)을 도입함으로 치료하기 어렵고, 그의 치료적 유효 농도를 유지하기가 어렵다.
활성 약물의 안구 투여 또는 안구 외의 다른 부위에의 활성 약물의 비경구 투여는 활성 약물을 전신적으로 제공한다. 유효한 안구내 농도를 달성하기 위해서, 전신적 투여는 비허용되는 고 수준의 활성 약물의 투여가 종종 필요할 수 있다.
안구내로 활성 약물을 포함하는 조성물의 주사는 예컨대, US 특허 제5,632,984호에 기재된 것과 같이 3 내지 42일동안 3번 주사의 반복된 투여에 필수적으로 발생하는 안구내로부터 일반적인 순환내로 활성 약물이 씻기거나 고갈됨에 따라 불활성화될 수 있다.
예컨대 레이저 박리, 광선응고법, 한랭 요법, 열 응고 등과 같은 외과적 방법에 의한 서방성 조성물, 즉, 이식물의 안구의 도입, 예컨대, US 특허 제4,853,224호에 기재된 안구의 전구 또는 후구내의 도입, 예컨대, US 특허제5,164,188호에 기재된 안구의 맥락막 상부 공간 또는 평면부내로 도입, 또는 예컨대, US 특허 제5,824,072호에 기재된 안구의 맥락막 상부 공간, 눈의 맥관 부위, 또는 외과적으로-유도된 맥관 부위를 포함하는 유리체로의 외인성 부위 도입은 환자에게 매우 아프고, 스트레스를 준다. 치료가 완료되거나 더이상 유효하지 않을 때, 이식물은 제거되어야 할 수도 있다.
본 출원인은 안구주위, 예컨대, 안구후부(retobulbar) 또는 힘줄하부(sub-tenon) 또는 결막하부에 투여될 수 있는 활성 약물을 포함하는 안과용 데포 제제를 발견하였다.
본 발명은 안구 질환의 치료, 특히 망막 및 맥락막 질환의 치료를 위한 안과용 데포(depot) 제제에 관한 것이다.
따라서 일면에서, 본 발명은 예컨대, 안구주위, 예컨대, 안구후부 또는 힘줄하부 또는 결막하부의 투여를 위한 활성 약물을 포함하는 안과용 데포 제제를 제공한다.
생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 예컨대, 캡슐화 폴리머성 매트릭스에 포접된 또는 지질 캡슐화제에 포접된 활성 약물을 포함하는, 안과용 데포 제제, 예컨대, 미소입자 또는 나노입자(이하, 미소입자(microparticle)이라 칭함) 제제가 특히 적합함을 발견하였다. 상기 안과용 데포 제제는 또한 본질적으로 순수한 활성 약물의 미소입자, 예컨대, 활성 약물로 구성된 미소입자를 포함할 수 있다.
이 미소입자는 높은 접촉면을 갖는다.
일면에서, 본 발명은 본질적으로 순수한 활성 약물의 미소입자를 포함하는 안과용 데포 제제를 제공한다.
본질적으로 순수한 활성 약물의 미소입자, 예컨대, 활성 약물로 구성된 미소입자는 무정형 또는 예컨대, 1 내지 200 미크론의 입자 크기를 갖는 결정 형태일 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 예컨대, 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 활성 약물을 포함하는 미소입자와 같은 안과용 데포 제제를 제공한다.
본 발명의 데포 제제, 예컨대, 특히 미소입자 제제는 전체 또는 실질적으로 전체 활성 물질이 연장된 기간, 예컨대, 수주 내지 6개월동안 방출되게 적용할 수 있다. 매트릭스, 예컨대, 폴리머 또는 지질 매트릭스는 만일 존재한다면, 투여부위로부터 전체 또는 실질적으로 전체 활성 물질이 방출 후에 1 내지 6개월내에 운반되어 충분하게 분해되게 적응시킨다.
폴리머성 미소입자의 폴리머 매트릭스는 합성 또는 천연 폴리머일 수 있다. 이 폴리머는 생체분해성 또는 비-생체분해성 폴리머이거나, 생체분해성 또는 비-생체분해성 폴리머의 조합, 바람직하게는 생체분해성 폴리머일 수 있다.
적합한 폴리머는,
(a) 폴리올 부분으로부터 방사하는 선형 체인인 선형 또는 분지형 폴리에스테르, 예컨대, 글루코스,
(b) 폴리에스테르, 예컨대, D-, L- 또는 라세믹 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시 부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리알킬렌 옥살레이트, Kreb 사이클, 예컨대, 구연산 사이클의 산의 폴리알킬렌 글리콜 에스테르 등 및 이들의 조합,
(c) 유기 에테르류, 무수물류, 아미드류 및 오르토에스테르류의 폴리머,
(d) 유기 에스테르류, 에테르류, 무수물류, 아미드류 및 그 자신에 의한 오르토에스테르류의 코폴리머 또는 다른 모노머와의 조합,
(e) 폴리비닐알콜을 포함한다.
폴리머는 통상 5% 이하, 전형적으로 1 % 미만으로 공유결합 또는 비공유결합할 수 있다.
목적하는 폴리머 분해속도 및 목적하는 활성 약물의 방출 프로파일은 호모- 또는 코폴리머 여부 또는 적용된 폴리머의 혼합물의 여부, 모노머의 종류에 따라 변화할 수 있다.
본 발명의 바람직한 폴리머는 선형 폴리에스테르류, 및 분지쇄 폴리에스테르류이다. 선형 폴리에스테르는 락톤 다이머 축합에 의해 α-히드록시 카복실산, 예, 락트산 및 글리콜산으로부터 제조될 수 있다. US 특허 제3,773,919호 참조.
바람직하게 사용되는 선형 폴리락타이드-코-글리콜라이드류(PLG)는 바람직하게는 25,000 내지 100,000의 분자량을 갖고, 예컨대, 1.2 내지 2의 다분산성 Mw/Mn을 갖는다 .
본 발명에 바람직하게 사용되는 분지형 폴리에스테르류는 폴리히드록시 화합물, 예컨대, 개시제로서 폴리올, 예컨대, 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 폴리올의 에스테르는 공지되어 있고, GB 특허 제2,145,422호 B에 기술되어 있다. 폴리올은 적어도 3개의 히드록시군을 갖고, 예컨대, 폴리-락티드또는 코-폴리-락티드 쇄를 갖는 에스테르 그룹을 형성하는 폴리올의 3개의 히드록시 그룹의 수단으로서 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개의 히드록시 그룹을 갖고 20,000 이하의 분자량을 갖는다. 일반적으로 0.2% 글루코스는 중합화의 개시에 사용된다. 분지형 폴리에스테르류 (Glu-PLG)는 선형 폴리락타이드 쇄의 방사를 갖는 중삼 글루코스 부분을 갖고, 예컨대, 이들은 별 모양의 구조를 갖는다. 본 발명에 있어 바람직하게 사용되는 이 선형 및 별형 폴리머 화합물 중의 바람직한 폴리에스테르 쇄는 알파 카복실산 부분, 락트산 및 글리콜산, 또는 락톤 다이머의 코폴리머이다. 락티드 : 글리콜라이드의 몰비는 약 75: 25 내지 25: 75, 예컨대, 60: 40 내지 40: 60, 바람직하게는 55: 45 내지 45: 55, 예컨대, 55: 45 내지 50: 50가 보다 바람직하다.
선형 폴리락타이드 쇄(Glu-PLG)의 방사를 갖는 중심 글루코스 부분을 갖는 분지형 폴리에스테르류는 락티드와 폴리올을 반응함에 의해 제조될 수 있고, 바람직하게는 또한 촉매의 존재하에 상승된 온도에서 글리콜라이드와 반응시켜, 개환 폴리머화를 할 수 있다.
선형 폴리락타이드 쇄(Glu-PLG)의 방사를 갖는 중심 글루코스 부분을 갖는 분지형 폴리에스테르는 바람직하게는 약 10,000 내지 200,000, 바람직하게는 25,000 내지 100,000, 특히 35,000 내지 60,000 범위의 평균 분자량 Mn을 갖고, 예컨대, 1.7 내지 3.0, 예컨대, 2.0 내지 2.5의 다분산성을 갖는다. Mn35,000 및 Mn60,000의 별형 폴리머의 내인성 점도는 클로로포름에서 각각 0.36, 0.51 dl/g 이다. Mn52,000를 갖는 별형 폴리머는 클로로포름에서 0.475 dl/g의 점도를 갖는다.
지질 미소입자를 위한 적합한 지질 캡슐화제는 포스파티딜 콜린(PC), 포스파티딜 세린(PS), 및 포스파티딜 에탄올아민(PE), 스핀고지질, 세레브로사이드, 갱글로사이드, 스테로이드, 예컨대, 콜레스테롤 등과 같은 포스파티딜 화합물이다.
용어 미소구, 미소캡슐 및 미소입자는 본 발명에 있어 상호치환하여 간주될 수 있고, 폴리머에 의한 활성 약물의 캡슐화를 나타내고, 바람직하게는 그 뒤에 활성 약물에 대해 매트릭스가 되는 폴리머를 통해 분배된 활성 약물을 포함한다. 이 경우, 바람직하게는 용어 미소구 또는 보다 일반적으로 미소입자가 사용된다.
미소입자, 예컨대, 미소구 또는 미소캡슐은 수 서브미크론 내지 수 밀리미터, 약 0.01 미크론 내지 약 2 mm, 예컨대, 약 0.1 미크론 내지 약 500 미크론의 직경을 가질 수 있다. 약제학적 미소 입자에 대해, 약 250 미크론 이하, 예컨대, 10 내지 200 미크론, 바람직하게는 10 내지 130 미크론, 보다 바람직하게는 10 내지 90 미크론, 보다 바람직하게는 10 내지 60 미크론의 직경이 주사 바늘을 통한 통과를 촉진하기 위해 바람직하다.
일반적으로, 활성 약물은 폴리머성 미소입자의 약 1 내지 80, 보다 일반적으로 10 내지 75중량%, 및 지질 미소입자의 1 내지 20중량%일 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 폴리머 및 용해된 또는 분산된 활성 약물을 포함하는 액체 제제를 제공한다. 주사시에, 상기 폴리머는 주사 부위에서, 겔화 또는 침전화에 의해 데포를 형성한다.
본 발명에 따른 데포 제제, 특히, 미소입자 제제는 다양한 수용성 또는 소수성 활성 약물의 포접에 적합하다.
특히 목적하는 활성 약물은
i) 항-녹내장 약물, 예컨대, 베타-차단제, 예컨대, 티모롤 말레이트, 베탁솔롤, 카르데올롤 및 메티프라놀롤; 에피네프린 및 전구약물; 예컨대, 디피베프린; 탄산 탈수 효소 억제제; 예컨대, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드 및 메타졸라미드; 도파민 작동제, 프로스타글란딘, 도코사노이드, 알파2 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 알파1 길항제; 칸나비노이드; 내피 길항제;
ii) 축동제, 예컨대, 필로카르핀, 염화 아세틸콜린, 아이소플루로페이트, 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 요오드화물, 포스폴린 요오드화물, 카바콜, 및 피소스티그민;
iii) 황반 변성 치료제, 예컨대, 인터페론, 특히 알파-인터페론; 전환성장인자(TGF), 예컨대, TGF-β;
iv) 항-백내장 및 항-증식성 당뇨병성 망막증(PDR) 약물, 예컨대, 알도스 환원효소 억제제: 예컨대, 톨레스태트, 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대, 리시노프릴, 에날라프릴;
v) 연령에 관련된 삼출성 황반 변성(AMD), 예컨대, 안구의 혈관신생 질환의 치료를 위한 약물, 예컨대, 스타우로스포린, 프탈라진 유도체
vi) 항-응고제, 예컨대, 조직 플러스미노겐 활성제, 우로키나제, 및 스트렙토키나아제;
vii) 안구의 염증성 질환의 치료를 위한 약물, 예컨대, 코티코스테로이드: 예, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루오로메톨론 등, 비스테오이드성 항염증제, 예컨대, 케토로락 트로메타민, 디클로페낙 소듐, 인도메타신, 플루비프로펜 소듐, 및 수프로펜;
viii) 항생제, 예컨대, 로리딘(세팔로리딘), 클로람페니콜, 클린다마이신, 아미카신, 켄타미신, 토부라마이신, 메티실린, 린코마이신, 옥사실린, 페니실린, 암포테리신 B, 폴리믹신 B, 세팔로스로린 패밀리, 암피실린, 바시트라신, 카베니실린, 세팔로틴, 콜리스틴, 에리트로마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 설파아세타마이드, 반코마이신, 질산은, 설피속사졸 디올아민, 퀴놀론, 및 테트라사이클린;
ix) 항-진균 또는 항-바이러스제, 예컨대, 미코나졸, 케토코나졸, 아이독슈리딘, 트리플루리딘, 비다라빈(아데닌 아라비노사이드), 아시클로버(아시클로구아노신), 갠시클로버, 포스카넷 소듐, 시도포버, 발라시클로버, 팜시클로버 트리설파피리미딘-2, 니스타틴, 플루시토신, 나타마이신, 방향성 디아미딘, 예컨대 디히드록시스틸바미딘 및 피페라진 유도체, 예컨대 디에틸카바마인;
xi) 안구의 신경 변성의 질환의 치료를 위해 약물, 예컨대, 이소프로필 우노프로스톤, 글루타메이트 수용체 길항제, 예컨대 메만틴, 카스파제 억제제, 칼슘 길항제, 소듐 통로 차단제, NOS-2 억제제 또는 향신경 인자, 예컨대 신경교유래의 향신경 인자(GDNF) 또는 모양체의 향신경 인자(CNTF)
xii) 펩타이드 약물, 예컨대, 칼시토닌, 리프레신 또는 소마토스테틴 또는 이들의 유사체;
xiii) 항-VEGF 약물;
xiv) 포스포디에스테레이즈 억제제;
xv) 반감작 약물, 예컨대, 포미비르센 소듐;
xvi) 면역 억제제; 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 콜치신;
xvii) 안구 맥관형성의 치료를 위한 약물, 예컨대 안지오스태틱 스테로이드, PKC 억제제, VEGF 길항제, COX2 억제제, ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 길항제;
xviii) 유리 라디칼 포집제, 예컨대, 알파 토코페롤, 카로티노이드, 설피드릴-포함하고 있는 화합물
바람직하게는, 활성 약물은 안와 부위 및 안구 부속물의 치료를 위한 약물이고, 제한되지는 않지만, 연령 관련성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 염증, 예컨대, 내안구염, 세균 및, 진균 또는 바이러스 감염을 포함하는 망막 및 맥락막질환의 치료를 위한 약물이다. 보다 바람직하게는, 활성 약물은 하기 화학식 (I)의 스타우로스포린, 하기 화학식 (II)의 프탈라진 또는 그의 안과학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직한 것은 하기 화학식 (I)의 스타우로스포린(여기서, R은 벤조일임 (이하, 화합물 A)), 및 하기 화학식 (II)의 프탈라진(여기서, Z는 4-피리디딜이고, X는 이미노이고, n은 0이고, Y는 4-클로로페닐임 (이하, 화합물 B))이다.
(여기서, R은 하이드로카빌 라디칼 R°또는 아실 라디칼 Ac이다.)
(여기서, n은 0 내지 2이고,
R은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;
Y는 아릴이고;
Z는 비치환된 또는 치환된 피리딜임)
또는 정의된 화합물의 N-옥사이드, 여기서, 하나 이상의 N 원자는 산소 원자를 운반한다.
다른 면에서, 본 발명은 예컨대, 안구주위, 예컨대, 안구후부 또는 힘줄하부, 또는 결막하부 투여를 위한 예컨대, 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머에 포접된 화학식 (I)의 스타우로스포린, 화학식 (II)의 프탈라진 또는 그의 안과학적으로 허용되는 염을 포함하는 데포 제제 및 미소입자를 제공한다.
본 발명의 미소입자는 모든 일반적인 기술, 예컨대, 용매 증발, 유기상 분리, 분무 건조, 저온에서의 용매 추출 또는 에멀션 방법, 예컨대 3배수 에멀션 방법에 의해 제조할 수 있다. 상 분리 에멀션 기술을 사용하면, 폴리머는 약물과 함께 침전하고, 이어서 생성물이 경화한다.
다른 면에서, 본 발명은
a) 폴리머 또는 지질 캡슐화제 및 활성 약물을 유기 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드에 용해하고,
b) a) 용액과 폴리비닐 알콜의 수성 용액(예. 0.5%)을 예컨대, 평형 혼합기를 사용하여 혼합하고,
c) 생성된 미소입자를 예컨대, 침강, 여과 또는 사이클론을 사용하여 수집하고,
d) 임의로 미소입자를 예컨대, pH 3.0 내지 8.0의 버퍼화 용액 또는 탈이온수로 세척하고, 및
e) 감압하에서 예컨대, 20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 건조하는 단계를 포함하는 미소입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 미소입자에 관한 것이다.
본 발명의 미소입자 및 데포 제제는 여기에 삽입된 특정 활성 약물의 공지의 안과용 적용증의 치료에 유용하다. 본 발명의 제제의 유용성은 표준 동물 실험 및 임상 실험에서 관찰할 수 있다.
다른 면에서, 본 발명은
i) 예컨대, 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 활성 약물을 포함하는 데포 제제, 예컨대, 미소입자 제제를 제공하고,
ii) 상기 데포 제제 예컨대, 미소입자 제제를 예컨대, 안구주위, 예컨대, 안구후부 또는 힘줄하부 또는 결막하부에 도입하는 것을 포함하는 안구 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법은 데포 제제, 예컨대, 미소입자 제제로부터 상기 안구 질환 부위, 예컨대, 맥락막, 안구 신경, 망막 또는 유리체로 상기 활성 약물의 확산을 허여한다. 바람직하게는, 활성 약물은 지연된 기간동안, 예컨대, 수주 내지 6월동안 상기 안구 질환 부위에서 상기 안구 질환에 유용한 용량으로 유지된다.
상기 데포 제제, 예컨대, 미소입자 제제는 주사, 트로카 등을 포함하는 다양한 경로로 안구주위 예컨대, 안구후부 또는 힘줄하부, 또는 결막 하부에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 활성 약물 입자 또는 미소입자는 적합한 액체 담체에 현탁된다.
투여될 폴리머에 포접된 활성 약물의 정확한 함량, 즉, 데포 제제, 예컨대, 미소입자 제제의 정확한 함량은 다양한 인자, 예컨대, 치료될 질환, 치료의 목적하는 기간, 활성 약물의 방출 속도 및 폴리머성 매트릭스의 분해능에 따른다. 필요한 활성 약물의 함량은 공지의 인비트로 또는 인비보 기술에 기초하여 결정할 수 있다. 폴리머성 매트릭스가 충분히 분해될 경우, 본 발명의 데포 제제의 반복된 투여는 효과적일 수 있다.
활성 약물의 대량, 예컨대, 현탁액 형태의 예컨대, 300 mg 까지의 활성 약물을 단일 투여, 예컨대, 한번의 주사에 의해 투여할 수 있다. 투약의 빈도는 증상의 경중에 따른다. 심한 경우에, 투약은 한달에 한번할 수 있다. 빈도는 질환의 상태가 개선되면 감소시킨다. 이때, 투약은 매 4 또는 5개월에 한번 투약하는 만큼 드물 수 있다.
충전은 데포 제제의 멸균 이후 또는 전에 시행할 수 있다. 본 발명의 제제 및 1차 포장의 멸균은 활성 약물 및/또는 미소입자의 분해 없이, 예컨대, 25kGy의 에너지에서, 예컨대, 감마 조사에 의해 수행할 수 있다.
하기는 본 발명의 데포 제제의 예를 기술한다.
실시예 1 내지 3: 미소입자의 제조
실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
화합물 AGlu-PLG메틸렌 클로라이드1.5% 수성 폴리비닐 알콜0.5% 수성 폴리비닐 알콜 | 0.10 g0.90 g2.5 ml500 ml3 l | 0.25 g0.75 g4.0 ml600 ml3 l | 0.50 g0.50 g9.5 ml900 ml3 l |
화합물 A 및 폴리머 Glu-PLG를 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 생성된 용액을 수중 폴리비닐알콜의 교반된 용액(0.5%)내에 1.5%의 수중 폴리비닐알콜 용액과 함께 평형 혼합기를 통해 펌프하였다. 생성된 현탁액을 60분간 교반하면서 42-48℃로 가열하고, 이 온도에서 추가적으로 30분 유지한 후, 혼합물을 50분 동안 약 22℃로 냉각하였다. 현탁액을 약 10분동안 침강하게 두었다. 폴리비닐의 용액을 감압하에서 제거하였다. 미소입자를 약 5분동안 물로 세척하였다. 10분동안 침강한 후에, 용액을 제거하고, 미소입자를 울티포(Ultipor) 필터를 통해 여과하고, 물로세척하고, 감압하에 증발하였다.
Claims (16)
- 안구주위 또는 결막하부 투여를 위한 활성 약물을 포함하는 안과용 데포 제제.
- 제1항에 있어서, 본질적으로 순수한 활성 약물의 미소입자를 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 활성 약물이 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 폴리머는 폴리올의 폴리락타이드-코-글리콜라이드 에스테르인 제제.
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 폴리머는 폴리올의 40/60 내지 60/40 폴리락타이드-코-글리콜라이드 에스테르인 제제.
- 제1항 및 제3항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 미소입자를 포함하는 제제.
- 제6항에 있어서, 미소입자의 외부 표면이 실질적으로 활성 약물이 없는 제제.
- 주사시에 주사 부위에서 제제가 데포를 형성하는, 용해된 약제학적으로 허용되는 폴리머, 및 용해된 또는 분산된 활성 약물을 포함하는 액체 제제.
- 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물이 단일 투여를 위한 용량당 300 mg 이하의 양으로 존재하는 제제.
- 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물이 화학식 (I)의 스타우로스포린, 화학식 (II)의 프탈라진 또는 그의 안과학적으로 허용되는 염인 제제.
- i) 활성 약물을 포함하는 데포 제제를 제공하고,ii) 상기 데포 제제를 안구주위 또는 결막하부에 삽입하는 것을 포함하는 안구 질환의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 활성 약물이 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 활성 약물이 상기 데포 제제로부터 상기 안구 질환 부위로 환산되는 방법.
- 제11항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물이 연장된 기간동안 상기 안구 질환의 부위에서 상기 안구 질환을 위한 유효 용량으로 유지되는 방법.
- 제11항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 활성 약물이 3달까지 유효 용량으로 유지되는 방법.
- 생체적합성 약리학적으로 허용되는 폴리머 또는 지질 캡슐화제에 포접된 화학식 (I)의 스타우로스포린, 화학식 (II)의 프탈라진 또는 그의 안과학적으로 허용되는 염을 포함하는 미소입자.
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