TW201304772A - 製造生物可分解之玻璃體內酪胺酸激酶之植入物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於生物相容性眼內植入物，其包括酪胺酸激酶抑制劑及生物可分解之聚合物，該聚合物在延長時期內有效促進酪胺酸激酶抑制劑之釋放至眼睛玻璃體中。該等植入物之治療劑可與生物可分解之聚合物基質相關，諸如與大體上不含聚乙烯醇之基質相關。該等植入物可置於眼睛中以治療或減輕一或多種眼睛病症(諸如後部眼睛病症)之發生。

Description

製造生物可分解之玻璃體內酪胺酸激酶之植入物的方法
本發明大體而言係關於治療患者眼睛之裝置及方法，且更特定言之係關於在置放植入物之眼睛中提供治療劑之延長釋放之眼內植入物，並係關於製造及使用該等植入物之方法以(例如)治療或減輕眼睛病症之一或多種症狀。
一般藉由高全身性劑量、眼內注射或其它大劑量量測來實現藥物向視網膜、玻璃體及葡萄膜之傳遞。對於大多數化合物而言，藉由血液-視網膜障壁(BRB)來嚴格限制全身性給藥之藥物在視網膜中之穿透作用。雖然眼內注射(諸如玻璃體內注射)會消除一些由BRB引起之禁忌且顯著減少全身毒性之危險，但眼內注射技術可導致視網膜剝離、晶狀體之物理損害、外源性眼內炎，且亦可導致藥物在晶狀體及其它眼內組織處具有高脈衝濃度。
經由水狀液而擴散至具有間隙之後帶狀間隙或除去反視黃醛，藉此自玻璃體中除去化合物。大多數化合物利用前一路徑，而親脂性化合物及彼等具有反視黃醛輸送機制之化合物將利用後者。不幸地，經由視網膜除去之化合物具有極短之半衰期。因此，該等化合物難以藉由直接眼內注射來保持治療濃度，且因此通常需要頻繁注射。
另外，快速除去經視網膜清除之化合物會形成具挑戰性之受控傳遞系統。例如，酪胺酸激酶抑制劑(TKI)可具有極短之眼內半衰期，且因此可造成難以形成受控傳遞系統。 發明者未注意藉由眼內投用所給予之任何小分子TKI，含有TKI之眼內植入物更不必多言。
美國專利第6,713,081號揭示由聚乙烯醇製造且以受控及持續方式向眼睛傳遞治療劑之眼睛植入物裝置。該植入物可經結膜下或經玻璃體內而置於眼睛中。
置於眼睛中之生物相容性植入物亦已揭示於多個專利中，諸如美國專利第4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116及6,699,493號。
最好提供眼睛可植入藥物傳遞系統(諸如眼內植入物)及使用該等系統之方法，該等方法能在延長時期內以持續或受控速率來釋放治療劑，而其量極少或不產生不良副作用。
本發明提供新穎藥物傳遞系統及製造及使用該等系統之方法，該等系統係用於在眼睛中延長或持續釋放藥物以(例如)實現一或多種所要治療效果。該等藥物傳遞系統係呈可置於眼睛內之植入物或植入物元件形式。本系統及方法有利地提供一或多種治療劑之延長釋放時間。因此，眼睛中已置放植入物之患者已長時間或在延長時間內接收治療劑量之藥劑，而不需要額外投用該藥劑。例如，在相對較長時期(例如，類似於至少約一週)內，諸如在接收植入物之後約一個月至約六個月內或甚至一年以上，患者具有大體上一致之治療活性劑含量以可用於持續治療眼睛。該等延長釋放時間便於獲得成功治療結果。植入物允許長時間傳遞 治療劑，同時減少侵襲性程序且減少與脈衝劑量相關之高瞬時濃度。
根據本文揭示內容之眼內植入物包含一治療組份及與該治療組份相關之藥物持續釋放組份。該等植入物可為固體、半固體或黏彈性。根據本發明，該治療組份包含酪胺酸激酶抑制劑(TKI)(例如，抑制或降低酪胺酸激酶活性之藥劑或化合物)，基本上由該抑制劑組成或由該抑制劑組成。TKI亦可理解為小分子TKI。藥物持續釋放組份與治療組份相關以持續將一劑量之TKI釋放至其中置放植入物之眼睛內。藉由擴散、腐蝕、溶解或滲透可自植入物釋放TKI。藥物持續釋放組份可包含一或多種生物可分解之聚合物或一或多種非生物可分解之聚合物。本發明植入物之生物可分解聚合物之實例可包括聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA及PLA)、聚酯類、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚已內酯、天然聚合物(諸如明膠或膠原蛋白)或聚合摻合物。在將植入物置於眼睛之後超過約一週之時期內，將有效減少或治療眼睛病症之劑量之TKI釋放至眼睛中。
在一實施例中，眼內植入物包含TKI及生物可分解之聚合物基質。TKI與生物可分解之聚合物基質相關，該基質係以有效速率分解以自植入物持續釋放有效治療眼睛病症之劑量之TKI。眼內植入物為生物可分解或生物可侵蝕之植入物且在諸如一週以上之延長時期(例如，約一個月或一個月以上及至多約六個月或六個月以上)內在眼睛中提供TKI之持續釋放。植入物可經組態以提供治療劑在大體上一個方向 之釋放，或植入物可自植入物之所有表面提供治療劑之釋放。
前述植入物之生物可分解聚合物基質可為生物可分解聚合物之混合物，或該基質可包含單一類型之生物可分解聚合物。例如，該基質可包含選自由聚交酯類、聚(丙交酯-共-乙交酯類)、聚己內酯類及其組合組成之群之聚合物。
在另一實施例中，眼內植入物包含一包含TKI之治療組份及覆蓋該治療組份之聚合外層。該聚合外層包括有效允許液體進入植入物中及允許自植入物中排出TKI之一或多個口或開口或孔。在植入物之核心或內部提供治療組份，且聚合外層覆蓋或塗覆該核心。聚合外層可包括一或多種非生物可分解部分。植入物可在約兩個月以上及約一年以上及甚至約五年或約十年以上提供TKI之延長釋放。在美國專利第6,331,313號中揭示該聚合外層覆蓋物之一實例。
有利地，雖然自眼睛快速除去TKI，但本發明植入物以經保持之含量來提供治療劑之持續或受控傳遞。例如，不考慮與TKI相關之短暫眼內半衰期，本發明植入物能在至少約30天至約1年之時期內傳遞治療劑量之TKI。在植入後所得之血漿TKI含量極低，因而減少全身毒性之問題及危險。自本發明植入物受控傳遞TKI允許將TKI投與至眼睛內，同時減少血液-水及血液-視網膜障壁之毒性或惡化，其可與含有TKI之液體調配物之眼內注射相關。
本發明植入物之一製造方法涉及使TKI與一或多種生物可分解聚合物組合或混合。接著，可擠壓或壓縮該混合物 形成單一組合物。接著，可加工該單一組合物形成適於置於患者眼睛內之個別植入物。
本發明植入物之另一製造方法涉及在含有TKI之核心部分周圍提供聚合塗層，其中該聚合塗層具有一或多個孔。
可將植入物置於眼睛區域中以治療各種眼睛病症，諸如治療、預防或減少與以下疾病相關之至少一症狀：非滲出性年齡相關之黃斑部變性、滲出性年齡相關之黃斑部變性、脈絡膜新血管生成、急性黃斑視神經網膜病、囊樣黃斑部水腫、糖尿病性黃斑部水腫、貝西氏疾病、糖尿病性視網膜病、視網膜動脈阻塞性疾病、中心視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎視網膜疾病、視網膜剝離、創傷、由雷射治療導致之病症、由光動力療法、光凝固導致之病症、輻射視網膜病、視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病、分支視網膜靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病之糖尿病性視網膜功能失調、色素性視網膜炎、眼腫瘤、眼贅瘤及其類似疾病。
根據本發明之套組可包含一或多種本發明植入物及使用該等植入物之說明書。例如，說明書可解釋如何將植入物投與至患者及可以該等植入物來治療之病症類型。
吾人之發明亦涵蓋包含酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及生物可分解聚合物之生物可分解玻璃體內植入物。在眼睛玻璃體中置放植入物之後，該植入物可在至少約一週內以有效速率來釋放TKI以自植入物持續釋放TKI。該聚合物可為聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己內酯或其衍生物或其 混合物。自將植入物置於眼睛玻璃體中之時間開始歷經一個月以上，該聚合物可以有效速率來釋放TKI以自植入物持續釋放一劑量之TKI。TKI之提供劑量可為植入物之約30重量%至約70重量%，且生物可分解之聚合物基質可包含聚(丙交酯-共-乙交酯)，其劑量為植入物之約30重量%至約70重量%。更佳地，TKI之提供劑量可為植入物之約40重量%至約60重量%，且生物可分解聚合物基質可包含聚(丙交酯-共-乙交酯)，其劑量為植入物之約40重量%至約60重量%。植入物可藉由擠壓過程來製造。
吾人之發明之一詳細實施例可為一種製造生物可分解玻璃體內植入物之方法，其包含下列步驟：擠壓TKI及生物可分解聚合物之混合物以形成在將植入物置於眼睛玻璃體中之後至少約一週內以有效速率分解之生物可分解植入物以自植入物持續釋放一劑量之TKI。該混合物基本上可由TKI及生物可分解之聚合物組成。
吾人之發明亦包括一種治療患者眼睛之眼睛病症之方法，其包含下列步驟：在患者之眼睛玻璃體內置放生物可分解之眼內植入物，該植入物包含TKI及生物可分解之聚合物，其中該植入物以有效速率分解以自植入物持續釋放有效治療眼睛病症之劑量之TKI。此方法可有效治療(例如)視網膜眼睛病症、青光眼或增生性玻璃體視網膜病。
在植入物中使用之TKI可具有(例如)以下五種可能性結構式中之一種：
本文所述之各特徵及每一特徵與該等特徵中之兩者或兩者以上之各組合及每一組合均包括在本發明範疇中，其限制條件係該組合所包括之特徵並非相互不一致。另外，可自本發明之任何實施例中特定除去任何特徵或特徵之組合。
本發明之額外態樣及優勢係陳述於以下說明內容及申請專利範圍中，特別在結合附圖來加以考慮之時。
如本文所述，藉由使用一或多個眼內植入物來受控及持續投用治療劑可改善不良眼睛病症之治療。植入物包含醫藥學上可接受之聚合組合物且經調配以在延長時期內釋放 一或多種醫藥學活性劑，諸如酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。植入物可有效向眼睛區域直接提供治療有效劑量之一或多種藥劑以治療、預防及/或減少一或多種不良眼睛病症之一或多種症狀。因此，就單一給藥而言，治療劑將可在有需要之部位獲得利用且將在延長時期內得以保持，而勝於使患者經受重複注射或(在自施用滴劑之情形下)因曝露於一或多種活性劑之情形僅突發有限次而變得無效之治療。
根據本文揭示內容之眼內植入物包含一治療組份及與該治療組份相關之藥物持續釋放組份。根據本發明，該治療組份包含TKI，基本上由其組成或由其組成。藥物持續釋放組份與治療組份相關以在置放植入物之眼睛中持續釋放有效劑量之治療組份。在將植入物置於眼睛中之後約一週以上之時期內，該劑量之治療組份持續釋放於眼睛中且有效治療及/或減少一或多種眼睛病症(諸如其中視網膜色素上皮細胞或神經膠質細胞之轉移或增生會導致或促成病症產生之病症)之至少一種症狀。可以本發明之植入物來治療之眼睛病症之一些實例包括(但不限於)非滲出性年齡相關之黃斑部變性、滲出性年齡相關之黃斑部變性、脈絡膜新血管生成、急性黃斑視神經網膜病、囊樣黃斑部水腫、糖尿病性黃斑部水腫、貝西氏疾病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、視網膜動脈阻塞性疾病、中心視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎視網膜疾病、視網膜剝離、創傷、由雷射治療導致之病症、由光動力療法、光凝固導致之病症、輻射視網膜病、視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病、分支 視網膜靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病之糖尿病性視網膜功能失調、色素性視網膜炎、眼腫瘤、眼贅瘤及其類似疾病。
定義
如下來定義以下術語，除非詞語之內容表示不同涵義。
如本文所用，"眼內植入物"係指經建構、定尺寸或另外經組態以置於眼睛中之裝置或元件。眼內植入物一般與眼睛之生理病症生物相容且不導致不利之副作用。可在眼睛中置放眼內植入物而不損壞眼睛之視力。
如本文所用，"治療組份"係指包含一或多種用以治療眼睛醫學病症之治療劑或物質之眼內植入物中之一部分。治療組份可為眼內植入物之一離散區域，或其可均勻分佈於整個植入物中。治療組份之治療劑一般為眼科學上可接受者且在將植入物置於眼睛中時會以不導致不利反應之形式來提供。
如本文所用，"藥物持續釋放組份"係指有效提供植入物治療劑的持續釋放之眼內植入物中之一部分。藥物持續釋放組份可為生物可分解之聚合物基質，或其可係覆蓋包含治療組份之植入物的核心區域之塗層。
如本文所用，"相關"意謂混合、分散、偶合、覆蓋或包圍。
如本文所用，"眼睛區域"或"眼睛部位"一般係指眼球之任何區域，其包括眼睛之前段及後段且一般包括(但不限於)：在眼球中所看到之任何功能性(例如視覺)或結構組織；或部 分或完全排列在眼球內部或外部之組織或細胞層。眼睛區域中之眼球範圍之特定實例包括前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、鞏膜外腔、角膜內腔、角膜外腔、鞏膜、平坦部、手術引起之無血管區域、黃斑及視網膜。
如本文所用，"眼睛病症"係影響或涉及眼睛或眼睛之一部分或區域之疾病、微恙或病症。一般而言，眼睛包括眼球及構成眼球之組織及流體、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)及在眼球內或臨近眼球之視神經之部分。
"前部眼睛病症"係影響或涉及前部(意即眼睛之前部)眼睛區域或部位(諸如眼周肌肉、眼瞼或位於晶狀體囊或睫狀肌之前壁至後壁之眼球組織或流體)之疾病、微恙或病症。因此，前部眼睛病症主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、後房(在視網膜之後，然而在晶狀體囊後壁之前)、晶狀體或晶狀體囊及使前部眼睛區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。
因此，前部眼睛病症可包括諸如無晶狀體、偽晶狀體病、散光、眼瞼痙攣、白內障、結膜疾病、結膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、乾眼症候群、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管阻塞、近視、老花眼、瞳孔失調症、屈光失調症及斜視之疾病、微恙或病症。亦可認為青光眼為前部眼睛病症，因為青光眼治療之臨床目標可為減小眼睛前房之水性流體之高血壓(意即，減小眼內壓力)。
"後部眼睛病症"為一疾病、微恙或病症，其主要影響或 涉及後部眼睛區域或部位，諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊後壁之平面以後之位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(意即視神經盤)及使後部眼睛區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。
因此，後部眼睛病症可包括下列疾病、微恙或病症，諸如急性黃斑視神經網膜病；貝西氏疾病；脈絡膜新血管生成；糖尿病性葡萄膜炎；組織胞漿菌病；感染，諸如真菌或病毒導致之感染；黃斑部變性，諸如急性黃斑部變性、非滲出性年齡相關之黃斑部變性及滲出性年齡相關之黃斑部變性；水腫，諸如黃斑部水腫、囊樣黃斑部水腫及糖尿病性黃斑部水腫；多病灶脈絡膜炎；影響後部眼睛部位或位置之眼睛創傷；眼腫瘤；視網膜失調症，諸如中心視網膜靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病(包括增生性糖尿病性視網膜病)、增生性玻璃體視網膜病(PVR)、視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜剝離、葡萄膜炎視網膜疾病；交感性眼炎；伏格特-小柳-原田症候群(Vogt Koyanagi-Harada syndrome)(VKH)；葡萄膜擴散；由眼睛雷射治療所引起或受其影響之後部眼睛病症；由光動力療法、光凝固所引起或受其影響之後部眼睛病症；輻射視網膜病、視網膜前膜失調症、分支視網膜靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病之糖尿病性視網膜功能失調、色素性視網膜炎及青光眼。可認為青光眼為後部眼睛病症，因為治療目標係預防因視網膜細胞或視神經細胞之損害或損失而產生之視力損失或減少視力損失之發生(意即，神經保護)。
術語"生物可分解聚合物"係指在活體內分解之一或多種聚合物，且其中該或該等聚合物之腐蝕隨時間與治療劑之釋放同時發生或隨後發生。特定地，術語"生物可分解聚合物"特定不包括藉由聚合物膨脹而釋放藥物之水凝膠，諸如甲基纖維素。術語"生物可分解"及"生物可腐蝕"在本文中等同且可交互使用。生物可分解聚合物可為均聚物、共聚物或包含兩種以上不同聚合單元之聚合物。
如本文所用之術語"治療"係指減輕或消退或預防眼睛病症、眼損傷或損害或促進受損傷或損害之眼睛組織之治癒。
如本文所用之術語"治療有效劑量"係指治療眼睛病症或減輕或預防眼損傷或損害而不對眼睛或眼睛區域產生顯著消極或不利副作用所需之藥劑含量或劑量。
已發展可在不同時段釋放藥物負載之眼內植入物。在將該等植入物插入眼睛(諸如眼睛玻璃體)中時，其在延長時期內(例如約1週或1週以上)提供治療含量之TKI。所揭示之植入物有效治療以下眼睛病症，諸如非滲出性年齡相關之黃斑部變性、滲出性年齡相關之黃斑部變性、脈絡膜新血管生成、急性黃斑視神經網膜病、囊樣黃斑部水腫、糖尿病性黃斑部水腫、貝西氏疾病、糖尿病性視網膜病、視網膜動脈阻塞性疾病、中心視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎視網膜疾病、視網膜剝離、損傷、由雷射治療導致之病症、由光動力療法、光凝固導致之病症、輻射視網膜病、視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病、分支視網膜靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病之糖尿病性視網膜功能失 調、色素性視網膜炎、眼腫瘤、眼贅瘤及其類似疾病。
在本發明之一實施例中，眼內植入物包含生物可分解聚合物基質。生物可分解聚合物基質為藥物持續釋放組份之一類型。生物可分解聚合物基質有效形成生物可分解眼內植入物。生物可分解眼內植入物包含與生物可分解聚合物基質相關之TKI。該基質以有效速率分解以自將植入物置於眼睛區域或眼睛部位(諸如眼睛玻璃體)中之時間開始在約一週以上之時間內持續釋放一劑量之TKI。
植入物之TKI一般為抑制或降低酪胺酸激酶活性之藥劑。藉由直接作用於酪胺酸激酶分子，TKI可抑制酪胺酸激酶活性，或其可與一或多種其它因子或藥劑配合以實現所要抑制作用。在美國專利申請案第10/256,879(美國公開案第20030199478號)及10/259,703(美國公開案第20030225152號)號中描述適於本發明植入物之TKI實例。
簡言之，本發明植入物之TKI包括能調節、調整及/或抑制酪胺酸激酶訊號轉導之有機分子。藉由下式來代表適於 本發明植入物之一些化合物：其中R1係選自由鹵素、NO2、CN、C1至C4烷基及芳基(例 如苯基)組成之群；R2係選自由鹵素、C1至C8烷基、COCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH及苯基組成之群；R係選自由以下各基團組成之群：D、鹵素、C1至C8烷基、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR2、(CR7R8)cC(O)OR2、C(O)N(R2)2、(CR7R8)cOR2、HNC(O)R2、HN-C(O)OR2、(CR7R8)cN(R2)2、SO2(CR7R8)cN(R2)2、OP(O)(OR2)2、OC(O)OR2、OCH2O、HN-CH=CH、-N(COR2)CH2CH2、HC=N-NH、N=CH-S、O(CR7R8)d-R6及(CR7R8)c-R6、-NR2(CR7R8)dR6，其中R6係選自由以下各基團組成之群：鹵素、3-氟吡咯啶基、3-氟哌啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、異六氫煙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基戊基、1,2,3,6-四氫吡啶基、嗎啉基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、N-(2-甲氧基乙基)乙胺基、硫嗎啉基、七亞甲基亞胺基、1-哌嗪基羧醛、2,3,6,7-四氫-(1H)-1,4-二環氮己三烯基-5(4H)-酮、N-甲基高哌嗪基、(3-二甲基胺基)吡咯啶基、N-(2-甲氧基乙基)-N-丙胺基、異吲哚啉基、哌啶甲醯胺基、異哌啶甲醯胺基、1-乙醯基哌嗪基、3-乙醯胺基吡咯啶基、反-十氫異喹啉基、順-十氫異喹啉基、N-乙醯基高哌嗪基、3-(二乙胺基)吡咯啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷基、1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪基、2-吡咯啶-3-基吡啶基、4-吡咯啶-3-基吡啶基、3-(甲磺醯基)吡咯啶基、3-吡啶甲基甲胺基、2-(2-甲基胺基乙基)吡啶基、1-(2-嘧啶基)哌嗪基、1-(2-吡嗪基)哌嗪基、2-甲基胺基甲基-1,3-二氧戊環、2-(N-甲基-2-胺基乙基)-1,3-二氧戊環、3-(N-乙醯基-N- 甲胺基)吡咯啶基、2-甲氧基乙基胺基、四氫糠胺基、4-胺基四氫哌喃、2-胺基-1-甲氧基丁烷、2-甲氧異丙基胺基、1-(3-胺丙基)咪唑、組胺基、N,N-二異丙基伸乙基二胺基、1-苄基-3-胺基吡咯啶基、2-(胺基甲基)-5-甲基吡嗪基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-六亞甲基四胺基、(R)-3-胺基-1-N-BOC-吡咯啶基、4-胺基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶基、4-胺基甲基四氫哌喃、乙醇胺及其經烷基取代之衍生物且其 中若c為1，則該CH2可為 及CH2CH2CH2；其限制條件係該等烷基或苯基可經一或兩個鹵基、羥基或低碳烷基胺基取代，其中R7或R8可選自由H、F及C1-C4烷基組成之群，或CR7R8可代表3至6個碳原子之碳環，R7及R8較佳為H或CH3；b為0或1至3之整數；a為0或1至5、較佳1至3之整數；c為0或1至4之整數；b為2至5之整數；波狀線代表E或Z鍵及其醫藥學上可接受之鹽。
在特定植入物中，TKI係具有上式之化合物，其中R1係選自由H(意即b為0)、CH3、F、Cl及苯基組成之群。
較佳地，R係選自由以下各基團組成之群：CH3、CH2CH3、OCH3、OH、第三丁基、F、CN、C(O)NH2、HNC(O)CH3、CH2C(O)OH、SO2NH2、C(O)OH、OCF2H、異丙基、C2H5OH、 C(O)OCH3、CH2OH、NH-CH=CH、HC=N-N-H、N=CH-S、O(CR7R8)dR6、(CR7R8)cR6及-NR2(CR7R8)dR6，其中R6係選自由以下各基團組成之群：3-氟吡咯啶基、3-氟哌啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、異六氫煙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基戊基、1,2,3,6-四氫吡啶基、嗎啉基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基-2-酮、哌嗪基、N-(2-甲氧基乙基)乙胺基、硫嗎啉基、七亞甲基亞胺基、1-哌嗪基羧醛、2,3,6,7-四氫-(1H)-1,4-二環氮己三烯基-5(4H)-酮、N-甲基高哌嗪基、(3-二甲基胺基)吡咯啶基、N-(2-甲氧基乙基)-N-丙胺基、異吲哚啉基、哌啶甲脒基、異哌啶甲脒基、1-乙醯基哌嗪基、3-乙醯胺基吡咯啶基、反-十氫異喹啉基、順-十氫異喹啉基、N-乙醯基高哌嗪基、3-(二乙胺基)吡咯啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪基、2-吡咯啶-3-基吡啶基、4-吡咯啶-3-基吡啶基、3-(甲磺醯基)吡咯啶基、3-吡啶甲基甲胺基、2-(2-甲基胺基乙基)吡啶基、1-(2-嘧啶基)哌嗪基、1-(2-吡嗪基)哌嗪基、2-甲基胺基甲基-1,3-二氧戊環、2-(N-甲基-2-胺基乙基)-1,3-二氧戊環、3-(N-乙醯基-N-甲基胺基)吡咯啶基、2-甲氧基乙基胺基、四氫糠胺基、4-胺基四氫哌喃、2-胺基-1-甲氧基丁烷、2-甲氧基異丙基胺基、1-(3-胺基丙基)咪唑、組胺基、N,N-二異丙基伸乙基二胺基、1-苄基-3-胺基吡咯啶基、2-(胺基甲基)-5-甲基吡嗪基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲胺基、(R)-3-胺基-1-N-BOC-吡咯啶基、4-胺基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶基、4-胺基甲基四氫哌喃基、乙醇 胺及其經烷基取代之衍生物，例如R6為嗎啉基或CH2N(CH3)2。
更佳地，R係選自由以下各基團組成之群：間乙基、對甲氧基、對羥基、間羥基、對氰基、間-C(O)NH2、對-HNC(O)CH3、對-CH2C(O)OH、對-SO2NH2、對-CH2OH、間甲氧基、對-CH2CH2OH、HNCH=CH、HC=N-NH、對嗎啉基、N=CH-S、對-OCHF2、對-COOH、對-CH3、對-OCH3、間-F、間-CH2N(C2H3)2、(CR7R8)cR6、O(CR7R8)dR6及NR2(CR7R8)dR6。
注意，R可代表在兩個位置處連接於以上苯環之稠環。例如，CH2CH2CH2可連接在苯環之3及4(或間及對位)位置。
亦更佳地，R係選自由以下各基團組成之群：氟、甲基、(CR7R8)cR6、O(CR7R8)dR6及NR2(CR7R8)dR6，其中R6係選自以下各基團：二甲基胺基、二乙基胺基、3-氟吡咯啶基、3-氟哌啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、哌嗪基、七亞甲基亞胺、四氫糠胺基、4-胺基四氫哌喃基、N,N-二異丙基伸乙基二胺基及4-胺基甲基四氫哌喃。
特定言之，本發明植入物之化合物可選自下表之化合物。
表1
未經取代之4-甲基及5-氯-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基及5-氯-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基及5-氯-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基及5-氯-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基、5-氯及5-氟-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基、5-氯及5-氟-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-甲基、5-氯及5-氟-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氰基、5-氟、5-硝基、6-氟及6-芳基-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氟及6-氟-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
未經取代之4-氟、4-甲基、5-氯、5-氟及6-氟-3-[(經取代之苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
本發明植入物亦可包含TKI或由下式代表之TKI之組 合：AGN 200954 AGN 202314 AGN 202560 AGN 201634。
可用於本發明植入物之額外TKI包括以下文獻所揭示之彼等化合物：Goel等人之"Tyrosine Kinase Inhibitors：A Clinical Perspective",Current Oncology Reports,4：9-19(2002)；Haluska等人之"Receptor tyrosine kinase inhibitors",Current Opinion in Investigational Drugs,2(2)：280-286(2001)；Hubbard等人之"Protein tyrosine kinasestructure and function",Annu.Rev.Biochem.,69：373-98(2000)；Busse等人之"Tyrosine kinase inhibitors：rationale,mechanisms of action,and implications for drug resistance",Semin Oncol 28(增刊16)47-55(2001)；及Fabbro等人之"Protein tyrosine kinase inhibitors：new treatment modalities？",Current Opinion in Pharmacology,2：374-381(2002)。
可使用常規化學技術及方法來合成前述化合物，該等技術及方法包括美國專利申請案第10/256,879號(美國公開案第20030199478號)及第10/259,703號(美國公開案第20030225152號)及上文所識別之其它文獻中所揭示之彼等技術及方法。
本發明植入物亦可包括TKI之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽係由酸形成之彼等化合物，該等酸形成含有醫藥學上可接受之陽離子之非毒性加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
因此，植入物可包含一治療組份，該組份包含TKI、其鹽及其混合物，基本上由該等物質組成或由該等物質組成。該等植入物之生物可分解聚合物基質可大體上不含聚乙烯醇，或換言之不包括聚乙烯醇。
使用習知方法(諸如熟習此項技術者已知之常規化學合成方法)可獲得或合成額外TKI。使用用於本文所述TKI之習知篩分技術可篩分及識別治療有效之TKI。
TKI可為微粒或粉末形式且由生物可分解聚合物基質來捕獲。通常，眼內植入物中之TKI顆粒將具有小於約3000奈米之有效平均尺寸。在特定植入物中，該等顆粒可具有約比3000奈米小一個數量級之有效平均顆粒尺寸。例如，該等顆粒可具有小於約500奈米之有效平均顆粒尺寸。在額外植入物中，該等顆粒可具有小於約400奈米之有效平均顆粒尺寸，且在進一步實施例中，尺寸小於約200奈米。
植入物之TKI較佳佔植入物之約10重量%至90重量%。更佳地，TKI佔植入物之約20重量%至約80重量%。在一較佳實施例中，TKI佔植入物之約40重量%(例如30%-50%)。在 另一實施例中，TKI佔植入物之約60重量%。
適用於植入物之聚合材料或組合物包括彼等與眼睛相容(意即生物相容)之材料以不對眼睛功能或生理造成實質干擾。該等材料較佳地至少部分且更佳地大體上完全生物可分解或生物可腐蝕。
適合之聚合材料之實例包括(但不限於)該等衍生自及/或包括有機酯類及有機醚類之材料，該等材料在分解會導致生理上可接受之分解產物，該等產物包括單體。同樣，衍生自及/或包括酐類、醯胺類、原酸酯類及其類似物之聚合材料亦可單獨或與其它單體組合而發現用途。該等聚合材料可為加成或縮合聚合物，最好為縮合聚合物。該等聚合材料可交聯或未交聯，例如至多稍微交聯，諸如低於約5%或低於約1%之聚合材料交聯。一般地，除碳及氫之外，該等聚合物亦將包括氧及氮中之至少一者，最好包括氧。氧可作為氧基(例如羥基或醚)、羰基(例如非氧代羰基，諸如羧酸酯及其類似物)而存在。氮可作為醯胺、氰基及胺基而存在。該等聚合物係陳述於Heller之Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery，在CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems第1卷中，CRC Press,Boca Raton,FL 1987，第39-90頁，其描述受控藥物傳遞之封裝，所述聚合物可在本發明植入物中發現用途。
另外相關之物質為羥基脂族羧酸之聚合物(均聚物或共聚物)及多醣。相關之聚酯類包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、羥基乙酸、聚己內酯及其組合之聚合物。一般，藉 由使用L-乳酸酯或D-乳酸酯來獲得緩慢腐蝕之聚合物或聚合材料，而腐蝕作用大體上係由乳酸酯消旋體增強。
其中適合之多醣為(但不限於)藻酸鈣及功能化纖維素，特定言之以水不溶性為特徵之羧甲基纖維素酯，例如其分子量為約5 kD至500 kD。
其它相關之聚合物包括(但不限於)生物相容及可生物分解及/或生物腐蝕之聚酯類、聚醚類及其組合。
用於本發明之聚合物或聚合材料之一些較佳特徵可包括生物相容性、與治療組份之相容性、在本發明藥物傳遞系統之製造過程中之聚合物使用便利性、在生理環境中之半衰期至少約為6小時(較佳約為1天以上)、不顯著增加玻璃體之黏度及水不溶性。
所包括之形成基質之生物可分解聚合材料最好可具有酶促或水解不穩定性。水溶性聚合物可與水解或生物可分解之不穩定交聯劑交聯以提供適合之水不溶性聚合物。穩定性之程度可廣泛變化，其取決於單體之選擇，即取決於使用均聚物或共聚物、使用聚合物之混合物及聚合物是否包括末端酸基。
植入物中所用之聚合組合物之相對平均分子量與控制聚合物之生物分解同樣重要且因此與植入物之延長釋放概況同樣重要。在植入物中可包括相同或不同聚合組合物之不同分子量以調節釋放概況。在特定植入物中，聚合物之相對平均分子量將介於約9至約64 kD之間，通常為約10至約54 kD且更通常為約12至約45 kD。
在一些植入物中，使用羥基乙酸及乳酸之共聚物，其中藉由羥基乙酸與乳酸之比率來控制生物分解速率。最快經分解之共聚物具有大體相等劑量之羥基乙酸及乳酸。具有不同比率之均聚合物或共聚物更耐分解。羥基乙酸與乳酸之比率亦將影響植入物之脆性，其中較大幾何結構可需更具可撓性之植入物。聚乳酸聚羥基乙酸(PLGA)共聚物中之聚乳酸%可為0-100%，較佳為約15-85%，更佳為約35-65%。在一些植入物中，使用50/50 PLGA共聚物。
眼內植入物之生物可分解聚合物基質可包含兩種或兩種以上生物可分解聚合物之混合物。例如，植入物可包含第一生物可分解聚合物及不同之第二生物可分解聚合物之混合物。生物可分解聚合物中之一或多種可具有末端酸基。
由可腐蝕聚合物來釋放藥物係一些機制或機制組合之結果。該等機制中之一些包括自植入物表面解吸附、溶解、經由水合聚合物之孔道進行擴散及腐蝕。腐蝕可為本體或表面或兩者之組合。如本文所討論，眼內植入物之基質可在植入眼睛中之後在一週以上之時間內以有效速率釋放藥物以持續釋放一劑量之TKI。在特定植入物中，在約一個月以上及甚至約六個月或六個月以上之時間內釋放治療劑量之TKI。
生物可分解眼內植入物之一實例包含具有包含聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)之生物可分解聚合物基質之TKI。植入物可具有TKI，其劑量為該植入物之約20重量%至約60重量%。自將植入物置於眼睛中之時間 開始在約一個月至約六個月之時期內，該混合物可有效地持續釋放治療有效劑量之TKI。
生物可分解眼內植入物之另一實例包含具有包含單一類型聚合物之生物可分解聚合物基質之TKI。例如，生物可分解聚合物基質基本上可由聚己內酯組成。聚己內酯可具有介於約10及約20千道爾頓(kilodalton)之間(諸如約15千道爾頓)之分子量。該等植入物能在至少約70天內提供一接近線性之釋放速率。
自包含生物可分解聚合物基質之眼內植入物來釋放(多種)TKI可包括：釋放之初始突發，接著逐漸增加所釋放之TKI劑量；或釋放可包括：TKI釋放之初始延遲，接著增加釋放。當植入物大體上完全分解時，已釋放之TKI百分數為約一百。與現有植入物相比，本文所揭示之植入物不完全釋放或釋放約100%之TKI，直至置於眼睛中約一週之後。
可需要在植入物壽命內提供相對恆定之自植入物釋放TKI之速率。例如，在植入物壽命內，可需要以每天約0.01 μg至約2 μg之劑量來釋放TKI。然而，視生物可分解聚合物基質之調配而定，釋放速率可變化為增加或降低。另外，(多種)TKI之釋放概況可包括一或多個線性部分及/或一或多個非線性部分。較佳地，一旦植入物已開始分解或腐蝕，釋放速率大於零。
植入物可為整體式(意即具有均勻分佈於聚合基質中之一或多種活性劑)或為封裝式，其中藉由聚合基質來封裝活性劑之貯器。由於製造之便利性，整體式植入物通常優於 封裝形式。然而，在一些情況下，其中藥物之治療含量降至窄窗中，由封裝式貯器類型植入物所提供之更大控制可具優勢。另外，包括(多種)TKI之治療組份可以非均勻模式分佈於基質中。例如，植入物可包括相對於植入物之第二部分具有較大(多種)TKI濃度之部分。
圖14說明一該植入物100。植入物100可理解為一單向藥物傳遞裝置。植入物100之特徵在於包含一第一部分110及一第二部分120。第一部分110包含治療劑(諸如TKI)及生物可分解聚合物基質(諸如PLGA、PLA或其組合之基質)之混合物。第二部分120包含一聚合物(諸如生物可分解聚合物)且大體上不含治療劑。第一部分110及第二部分120之聚合組份可包含同一聚合材料，例如兩組份可由PLGA聚合物製造。雖然治療劑為TKI，但其它植入物可包括其它治療劑，其包括本文所述之彼等藥劑。第一部分110可理解為一活性層且第二部分120可理解為一障壁層，其有效預防或減少治療劑自植入物之一側進行擴散。例如，該等層可分別作為膜來形成且使用卡弗(Carver)壓力機而壓製在一起。或者，可使用習知擠壓技術共擠壓該等層或使用射出成形技術將該等層射出成形。植入物110可有效控制治療劑在特定方向(諸如一方向)上之流動或釋放。該植入物可應用於患病部位(諸如眼睛)，該部位需要以特定及受控方式來釋放治療劑，諸如結膜下應用。
本發明植入物亦可包含如本文所述之TKI及聚己內酯之組合。在置於眼睛中之後，該等植入物可在約70天或更長 之時間內提供一階釋放速率。聚己內酯可具有約15千道爾頓之分子量。因此，本發明植入物之一實施例包含低溶解性藥物或治療劑及以大體上線性釋放速率(例如0階速率)釋放藥物之單一聚合組份。
本發明植入物亦可包括如本文所述之非生物可分解聚合物組份。經由一或多個開口、口或孔來移動治療劑可實現治療劑(諸如TKI)之釋放。美國專利第6,331,313號揭示該植入物之實例。
關於以針來用藥，本文所揭示之眼內植入物可具有介於約5 μm及約2 mm之間或介於約10 μm及約1 mm之間之尺寸；關於藉由手術植入來用藥，該等植入物可具有大於1 mm或大於2 mm(諸如3 mm或至多10 mm)之尺寸。人類之玻璃體腔能容納不同幾何結構之相對較大植入物，其具有(例如)1至10 mm之長度。該植入物可為具有約2 mm×0.75 mm直徑之尺寸之圓柱形顆粒物(例如桿形)。或者，該植入物可為具有約7 mm至約10 mm之長度及約0.75 mm至約1.5 mm之直徑之圓柱形顆粒物。
植入物亦可具有至少些微可撓性以便於在眼睛中(諸如在玻璃體中)插入植入物及容納植入物。植入物之總重量通常為約250-5000 μg，更佳為約500-1000 μg。例如，植入物可為約500 μg或約1000 μg。對於非人類個體而言，該或該等植入物之尺寸及總重量可更大或更小，其取決於個體類型。例如，與馬之約30 ml及大象之約60-100 ml之玻璃體體積而言，人類具有約3.8 ml之玻璃體體積。因此，對於其它 動物而言，可按比例增加或縮小經測量用於人類之植入物，例如比馬之植入物約大8倍或比大象之植入物約大(例如)26倍。
因此，可製備植入物，其中中心可具有一材料且表面可具有相同或不同組合物之一或多層，其中該等層可交聯或具有不同分子量、不同密度或多孔性或類似性質。例如，當需要快速釋放初始塊狀藥物時，中心可為經聚乳酸酯-聚羥基乙酸酯共聚物塗覆之聚乳酸酯以增強初始分解速率。或者，中心可為經聚乳酸酯塗覆之聚乙烯醇以致當聚乳酸酯外部分解時，中心將溶解及快速自眼睛中洗出。
植入物可具有任何幾何結構，其包括纖維、薄片、膜、微球、球、圓盤、板及其類似結構。植入物尺寸之上限將由諸如植入物耐受性、插入時之尺寸限制、處理便利性等之因素來確定。當使用薄片或膜時，基於處理之便利性，薄片或膜可介於至少約0.5 mm×0.5 mm範圍內，通常介於約3-10 mm×5-10 mm範圍內，其具有約0.1-1.0 mm之厚度。當使用纖維時，纖維直徑一般將介於約0.05至3 mm範圍內且纖維長度一般將介於約0.5-10 mm範圍內。球直徑可介於約0.5 μm至4 mm範圍內，其具有其它形狀顆粒之相應體積。
亦可使用植入物之尺寸及型式來控制釋放速率、治療週期及植入部位之藥物濃度。較大植入物將傳遞相稱之較大劑量，但取決於表面與質量之比率，其可具有較慢釋放速率。選擇植入物之顆粒尺寸及幾何結構以適合植入部位。
根據經驗，可藉由調配不同比例之一些植入物來確定(多 種)TKI、聚合物及任何其它改質劑之比例。可使用USP認可之溶解或釋放測試方法來量測釋放速率(USP23，NF18(1995)，第1790-1798頁)。例如，使用無限下沉方法，將經稱重之植入物樣品添加至經量測體積之溶液(含有溶解於水中之0.9% NaCl)中，其中溶液體積將使釋放後之藥物濃度低於5%之飽和度。使該混合物保持37℃且緩慢攪拌以使植入物保持懸浮液形式。在作為時間函數之藥物溶解出現之後，可使用此項技術中已知之各種方法(諸如分光光度、HPLC、質譜分析等)，直至吸收率變為恆定或直至已釋放90%以上之藥物。
除本文所揭示之眼內植入物中所包括之(多種)TKI以外，眼內植入物亦可包括一或多種眼科學上可接受之額外治療劑。例如，植入物可包括一或多種抗組胺劑、一或多種抗生素、一或多種β阻斷劑、一或多種類固醇、一或多種抗腫瘤藥劑、一或多種免疫抑制劑、一或多種抗病毒藥劑、一或多種抗氧化劑及其混合物。
在本發明系統中可發現用途之藥理或治療劑包括(但不限於)美國專利第4,474,451號(第4-6欄)及4,327,725號(第7-8欄)所揭示之彼等藥劑。
抗組胺劑之實例包括(且不限於)：羅若達汀(loradatine)、羥嗪(hydroxyzine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、特非那定(terfenadine)、氯馬斯丁(clemastine)、曲普利啶(triprolidine)、卡比沙明 (carbinoxamine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、苯茚胺(phenindamine)、阿紮他定(azatadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、甲地拉嗪(methdilazine)及曲馬嗪(trimprazine)、多西拉敏(doxylamine)、非尼拉敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、氯環利嗪(chiorcyclizine)、宋齊拉敏(thonzylamine)及其衍生物。
抗生素之實例包括(但不限於)：頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢呋辛(cefutoxime)、頭孢胺噻(cefotaxime)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢呋辛(cefuroxime)、環孢黴素(cyclosporine)、胺苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、環己西林(cyclacillin)、胺苄西林(ampicillin)、青黴素G(penicillin G)、青黴素V鉀(penicillin V potassium)、哌拉西林(piperacillin)、苯唑西林(oxacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林 (carbenicillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、紅黴素(erythromycin)、四環素(tetracycline)、多西環素(doxycycline)、美滿黴素(minocycline)、胺曲南(aztreonam)、氯黴素(chloramphenicol)、環丙沙星鹽酸鹽(ciprofloxacin hydrochloride)、克林黴素(clindamycin)、甲硝唑(metronidazole)、慶大黴素(gentamicin)、林可黴素(lincomycin)、妥布黴素(tobramycin)、萬古黴素(vancomycin)、多黏菌素B硫酸鹽(polymyxin B sulfate)、黏菌素甲磺酸鹽(colistimethate)、黏菌素(colistin)、阿齊黴素(azithromycin)、奧格門汀(augmentin)、磺胺噁唑(sulfamethoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)及其衍生物。
β阻斷劑之實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎咯爾及其衍生物。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如可的松、強的松龍、氟甲松龍、地塞米松、甲羥孕酮、氯替潑諾、氟紮可松、氫化可的松、強的松、倍他米松、強的松、甲基強的松龍、己曲安奈德、乙酸潑拉米松、二氟拉松、氟欣諾能(fluocinonide)、氟欣諾隆(fluocinolone)、曲安西龍(triamcinolone)及其衍生物與其混合物。
抗腫瘤藥劑之實例包括阿黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、道諾黴素(duanorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、絲裂黴素 (mitomycin)、胺甲喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡波鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、甲基-CCNU、順鉑(cisplatin)、依託泊甙(etoposide)、干擾素(interferons)、喜樹鹼(camptothecin)及其衍生物、苯芥膽固醇(phenesterine)、紫杉醇(taxol)及其衍生物、泰索帝(taxotere)及其衍生物、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、他莫昔芬(tamoxifen)、依託泊甙(etoposide)、哌泊舒凡(piposulfan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟他醯胺(flutamide)及其衍生物。
免疫抑制劑之實例包括環孢黴素、硫唑嘌呤、他克莫司及其衍生物。
抗病毒藥劑之實例包括伽馬干擾素、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、病毒唑、阿昔洛韋、伐昔洛韋、雙去氧胞苷、膦甲酸、更昔洛韋及其衍生物。
抗氧化劑之實例包括抗壞血酸鹽、α-生育酚、甘露糖醇、還原型谷胱甘肽、各種類葫蘿蔔素、半胱胺酸、尿酸、胺基乙磺酸、酪胺酸、超氧化歧化酶、葉黃素、玉米黃素、隱黃素(cryotpxanthin)、變胞藻黃素(astazanthin)、番茄紅素、N-乙醯半胱胺酸、肌肽、γ-穀胺醯半胱胺酸、斛皮素、乳鐵傳遞蛋白、二氫硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏葉(Ginkgo Biloba)萃取物、兒茶素、越橘萃取物、維生素E或維生素E之酯類、棕櫚酸視黃酯及其衍生物。
其它治療劑包括角鯊胺、碳酸酐酶抑制劑、α激動劑、前 列腺素醯胺、前列腺素、抗寄生蟲劑、抗真菌劑及其衍生物。
視所需之有效劑量及植入物之所要釋放速率而定，植入物中單獨或組合使用之一或多種活性劑之劑量將廣泛變化。如本文所示，藥劑將為植入物之至少約1重量%，更通常為至少約10重量%且通常不超過植入物之約80重量%，更通常不超過約40重量%。
除治療組份以外，本文所揭示之眼內植入物可包括有效劑量之緩衝劑、防腐劑及其類似物。適合之水溶性緩衝劑包括(但不限於)鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽及其類似物，諸如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉及其類似物。該等藥劑之存在劑量最好足以使系統pH值保持在約2至約9之間且更佳在約4至約8之間。因此，該緩衝劑可如同總植入物之約5重量%一般多。適合之水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氯苄烷銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄醇、苯乙醇及其類似物及其混合物。該等藥劑之存在劑量可為0.001至約5重量%且較佳為0.01至約2重量%。
另外，相對於大體上相同而無溶解性增強組份之植入物而言，該等植入物可包括溶解性增強組份，其劑量有效增強(多種)TKI溶解性。例如，植入物可包括β-環糊精，其有效增強TKI之溶解性。β-環糊精之提供劑量可為植入物之約 0.5%(w/w)至約25%(w/w)。在特定植入物中，β-環糊精之提供劑量係植入物之約5%(w/w)至約15%(w/w)。
在一些情況下，可利用植入物之混合物，其使用相同或不同藥理藥劑。以此方式來實現由單一給藥所產生之兩相或三相釋放之釋放概況之混合，其中可極大地改變釋放模式。植入物亦可具有S形釋放概況。
另外，植入物中可包括釋放調節劑，諸如美國專利第5,869,079號所描述之彼等物質。釋放調節劑之用量將取決於所要之釋放概況、調節劑之活性及TKI在不存在調節劑之情形下之釋放概況。植入物中亦可包括電解質，諸如氯化鈉及氯化鉀。當緩衝劑或增強劑為親水性時，其亦可充當釋放加速劑。藉由使藥物顆粒周圍之材料較快溶解，親水性添加劑起到增加釋放速率之作用，其增加所曝露之藥物表面積，藉此增加藥物生物腐蝕速率。同樣地，疏水性緩衝劑或增強劑溶解更慢，其減慢藥物顆粒之曝露且藉此減慢藥物生物腐蝕速率。
可使用各種技術來產生本文所述之植入物。適合之技術包括(但不必限於)溶劑蒸發方法、相分離方法、界面方法、模製方法、射出成形方法、擠壓方法、共擠壓方法、卡弗壓縮方法、模切方法、熱壓縮、其組合及其類似方法。
在美國專利第4,997,652號中討論特定方法。可使用擠壓方法以避免製造中需要溶劑。當使用擠壓方法時，選擇聚合物及藥物以在製造所需之溫度下(通常至少約攝氏85度時)穩定。擠壓方法使用約攝氏25度至約攝氏150度、更佳 約攝氏65度至約攝氏130度之溫度。使溫度達到用於藥物/聚合物混合之約攝氏60度至約攝氏150度(諸如約攝氏130度)，歷經約0至1小時、0至30分鐘或5-15分鐘之時期，藉此可產生植入物。例如，可為約10分鐘、較佳約0至5分鐘之時期。接著，在約攝氏60度至約攝氏130度之溫度下，諸如在約攝氏75度時擠壓植入物。
另外，可共擠壓植入物以致在植入物製造期間在核心區域中形成塗層。
可使用壓縮方法來製造植入物且一般得到釋放速率比擠壓方法更快之植入物。壓縮方法可使用約50-150 psi、更佳約70-80 psi、甚至更佳約76 psi之壓力，並使用約攝氏0度至約攝氏115度、更佳約攝氏25度之溫度。
本發明之植入物可藉由各種方法(包括在鞏膜中形成一2-3 mm切口，接著以鑷子或套針來置放)而插入眼睛中，例如插入眼睛之玻璃體腔內。在美國專利申請案第2004/0054374號中描述可用於將植入物插入眼睛中之裝置之一實例。置放方法可影響治療組份或藥物之釋放動力學。例如，以套針來傳遞植入物可導致植入物在玻璃體內之置放較由鑷子置放更深，而由鑷子置放可導致植入物更接近於玻璃體邊緣。植入物之位置可影響元件周圍之治療組份或藥物之濃度梯度切因此影響釋放速率(例如，更接近玻璃體邊緣所置放之元件可導致更慢釋放速率)。
本發明植入物係經組態以釋放有效治療或減輕眼睛病症(諸如後部眼睛病症)症狀之劑量之(多種)TKI。
本文所揭示之植入物亦可經組態以釋放TKI或如上所述之額外治療劑，其係用於預防諸如以下之疾病或病症：黃斑病/視網膜變性：非滲出性年齡相關之黃斑部變性(ARMD)、滲出性年齡相關之黃斑部變性(ARMD)、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病、急性黃斑視神經網膜病、中心漿液性脈絡膜視網膜病、囊樣黃斑部水腫、糖尿病性黃斑部水腫；葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多病灶盾鱗狀色素上皮病、貝西氏疾病、Birdshot視網膜脈絡膜病、傳染性病(梅毒、萊姆病、結核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多病灶脈絡膜炎、多發性短暫白點症候群(MEWDS)、眼類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維變性及葡萄膜炎症候群、伏格特-小柳-原田症候群；血管疾病/滲出性疾病：寇特氏病、黃斑中心凹旁毛細血管擴張症、乳頭狀靜脈炎、霜樣樹枝狀脈管炎、鐮形細胞視網膜病及其它血紅蛋白病、血管樣條紋、家族滲出性玻璃體視網膜病；創傷/外科手術：交感性眼炎、葡萄膜炎視網膜疾病、視網膜剝離、創傷、雷射、PDT、光凝固、外科手術期間灌注不足、輻射視網膜病、骨髓移植視網膜病；增生失調症：增生性玻璃體視網膜病及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病(晶狀體後纖維增生)；傳染失調症：眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、假性眼組 織胞漿菌病症候群(POHS)、眼內炎、弓形體病、與HIV感染相關之視網膜疾病、與HIV感染相關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜炎疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外部視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼部結核病、彌漫性單側亞急性視神經網膜炎、蠅蛆病；遺傳失調症：與視網膜營養不良相關之全身性失調症、先天頑固性夜盲、錐狀體營養不良、眼底黃色斑點症、貝氏病、視網膜色素上皮之模式營養不良、X性聯視網膜裂損症、索斯伯氏眼底營養不良、良性同心黃斑病、貝蒂氏結晶樣營養不良、彈性假黃瘤、朗奧韋症候群；視網膜裂孔/孔：視網膜剝離、黃斑孔、巨大視網膜裂孔；腫瘤：與腫瘤相關之視網膜疾病、實體腫瘤、腫瘤轉移、良性腫瘤，例如血管瘤、纖維神經瘤、沙眼及化膿性肉芽腫、RPE先天性肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜及視網膜色素上皮之合併錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴樣腫瘤；混雜疾病：點狀內層脈絡膜病、急性後部多病灶鱗狀色素上皮病、近視視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、眼發炎及免疫失調症、眼血管功能失調、角膜移植排斥、新生血管性青光眼及其類似疾病。
在一實施例中，將植入物(諸如本文所揭示之植入物)投與至人類或動物患者且較佳地投與至活人或動物之眼睛後 段。在至少一實施例中，投與植入物而使其不進入眼睛之視網膜下間隙。例如，治療患者之方法可包括直接將植入物置於眼睛後房。在其它實施例中，治療患者之方法可包含藉由玻璃體內注射、結膜下注射、天龍囊下(sub-tenon)注射、眼球後注射及脈絡膜上注射中之至少一種將植入物投與至患者。
在至少一實施例中，使患者改善視力或保持視力之方法包含藉由玻璃體內注射、結膜下注射、天龍囊下注射、眼球後注射及脈絡膜上注射中之至少一種將如本文所揭示之含有一或多種TKI之一或多個植入物投與至患者。包括適當大小的針(例如22號針、27號針或30號針)之注射器裝置可有效用於將組合物注射於人或動物之眼睛後段。由於自植入物延長釋放TKI，通常不必重複注射。
在本發明之另一態樣中，提供用於治療眼睛之眼睛病症之套組，其包含：a)包含延長釋放植入物之容器，該植入物包含包括TKI之治療組份及藥物持續釋放組份；及b)使用說明書。說明書可包括怎樣處理植入物、怎樣將植入物插入眼睛區域中及由使用該等植入物預期怎樣效果之步驟。
實例1
流體組合物中之TKI之玻璃體內藥物動力學
在雌性白化病兔子眼睛中進行單一玻璃體內注射之後，測定AGN 199659、AGN 200954、AGN 201088及AGN 201666之眼睛藥物動力學。以每隻眼睛進行50 μL玻璃體內注射(242 ng AGN 201088、128 ng AGN 201666、114 ng AGN 199659或222 ng AGN 200954)來向動物給藥。在給藥之後0.5、1、2、4、8及12小時，收集玻璃體體液樣品(n=每個時間點4隻眼睛)。使用液相層析串聯質譜方法(LC-MS/MS)來測定玻璃體體液之TKI濃度。
相當快地自兔子眼睛中去除所有化合物。此顯示去除反視黃醛之路徑。化合物核並未偏移。然而，即使極快地進行去除作用，局部持續傳遞之測定仍可行。基於此研究中所測定之3-[(4-嗎啉-4-基-苯基胺基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮、3-(6-胺基-3H-異苯幷呋喃-1-亞基)-5-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮、AGN 201088及AGN 201666之玻璃體間隙，並假設穩態有效濃度為EC50值之兩倍(藉由活體外受體結合及細胞內Ca2+檢定來測定)，可將所有經測試之酪胺酸激酶抑制劑調配於1 mg植入物中，該等植入物將在約6個月之持續時間內保持所要之穩態藥物玻璃體濃度。表1及圖1及2概述此資料。
實例2
TKI生物可分解之植入物
藉由擠壓可將酪胺酸激酶抑制劑併入PLGA或PLA植入物中。將TKI與聚合物以特定比例一起研磨，接著將其擠壓成細絲。隨後，將該等細絲切割成約為1 mg重之植入物。基於如表2所示之效能及物理化學特性，將若干TKI調配於PLGA及PLA中。
在活體外評估植入物之TKI釋放。將植入物置於含有釋放培養基且於37℃下震盪之小瓶中。於近似時間點，自釋放培養基中取出樣品以用於分析且完全替代該培養基以保持下沉條件。藉由HPLC及植入物之藥物釋放累積百分比(作為時間之函數來加以記錄)來檢定樣品中之藥物。圖3至10分別描述AGN 200954、AGN 202314、AGN 201635及AGN 202564之活體外釋放概況。
由圖3至10所描述之調配物釋放資料，顯然可將TKI設計成具有各種物理化學特性以在數週至一年期間內在活體外釋放藥物。
實例3
含有TKI之植入物之活體內藥物動力學特性
將含有AGN 202314之植入物置於眼睛中之玻璃體內或結膜下。該等植入物在14天期間活體外釋放AGN 202314(圖3)。此研究之目的係得到玻璃體內植入物之玻璃體內活體內/活體外相關關係及評估眼周傳遞之可行性。
藉由外科手術切口將玻璃體內植入物PLGA(400 μg AGN 202314劑量，1 mg總植入物重量)植入白化病兔子之玻璃體中間。於8、15、31及61天時犧牲兔子且檢定AGN 202314之玻璃體體液、晶狀體、水狀液及血漿。
經結膜下植入結膜下植入物PLGA(1200 μg AGN 202314劑量，三個植入物)及PLA微球(300 μg AGN 202314)。於8、15、31及61天時犧牲兔子且檢定AGN 202314之玻璃體體液、晶狀體、水狀液及血漿。
表3至5概述該等資料。
表3.源於2個月玻璃體內植入AGN 202314植入物(400 μg桿)之PK
低於定量極限(BLQ)：視網膜及晶狀體：<5 ng/g,VH：<30 ng/g,AH：<0.5 ng/mL，血漿：<0.5 ng/mL
高於定量極限(ALQ)：視網膜及晶狀體：>2000 ng/g,VH：>3000 ng/g,AH：>30 ng/mL，血漿：>200 ng/mL
BLQ=視網膜(<5 ng/g),VH(<30 ng/g)，晶狀體(<5 ng/g), AH(<0.5 ng/mL)，血漿(<0.5 ng/mL)
BLQ：視網膜及晶狀體：<5 ng/g,VH：<30 ng/g,AH：<0.5 ng/mL，血漿：<0.5 ng/mL
此研究之資料顯示建立AGN 202314之良好活體外活體內關係。AGN 202314植入物在兩週內於活體外及活體內釋放藥物。使血漿含量在所有時間點均保持BLQ或極低亦同樣重要。此顯示甚至在最壞情況下亦可以忽略兩週全身曝露情形下之玻璃體內傳遞情況。亦請注意，在將AGN 202314傳遞至玻璃體及視網膜時，眼周傳遞並不成功。
在白化病兔子眼睛中進行單一玻璃體內植入之後，起始隨後兩個月之AGN 202314眼睛藥物動力學研究。該等調配物在四個月時期內於活體外傳遞AGN 202314。估計以下1 mg植入物：30% AGN 202314/70% Purac PLA，批號JS493028(圖4)；50% AGN 201634/50% Purac PLA，批號JS493034(圖6)。每一時間點使用兩隻兔子(4隻眼睛及2種血漿)。藉由鞏膜切開術而非玻璃體切除術，藉由兩側之外科手術玻璃體內置放來投用植入物。在8、15、31及61天時檢定玻璃體體液及視網膜AGN 202314濃度。表6顯示資料。
分析範圍：視網膜BLQ<5 ng/g；VH BLQ<30 ng/g。
在第一週以前，自此研究所得到之視網膜含量達到治療含量且在前三十天內保持。此資料顯示可局部地進行TKI之活體內實際持續傳遞。
由玻璃體內及結膜下AGN 200954植入物來起始六個月藥物動力學研究。植入物在180天時期內於活體外釋放AGN 200954(圖3)。藉由外科手術切口將玻璃體內植入物PLGA(500 μg AGN 200954劑量，1 mg總植入物重量，Purac聚合物)及PLGA(500 μg AGN 200954劑量，1 mg總植入物重量，RG503H聚合物)植入白化病兔子之玻璃體中間。於8、15、31及61天時犧牲兔子且檢定AGN 200954之玻璃體體液、晶狀體、水狀液及血漿。投用結膜下植入物，即PLGA植入物(500 μg AGN 200954劑量，1 mg總植入物重量，Purac聚合物)及PLGA微球(370 μg及740 μg AGN 200954)。於8、15、31及61天時犧牲兔子且檢定AGN 200954之玻璃體體液、晶狀體、水狀液及血漿。
玻璃體內投用後之AGN 200954藥物動力學
BLQ=視網膜(5 ng/g),VH(30 ng/g)，晶狀體(5 ng/g),AH(0.05 ng/mL)，血漿(0.05 ng/mL)。
由資料顯而易見，活體外未發現之第一調配物在活體內存在相當長之滯後時間。調配物並不顯示可量測之血漿濃度。
實例4
由植入物在活體外釋放TKI(AGN 201634)
對於由聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PDLG)或聚(D,L-丙交酯)(PDL)製造之植入物，在加入或未加入清潔劑之不同培養基中，於37℃之震盪水浴中檢測TKI釋放。
由Allergan得到AGN 201634，且其化學結構係顯示如 下。其係按原樣使用而未經進一步純化。自Purac America Inc得到PDLG/PDL聚合材料。
在不同培養基(包括鹽水、pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水、pH 6.0±0.1之具有0.1%溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)之50 mM碳酸氫鹽緩衝劑及pH 8.5±0.1之具有0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)之50 mM硼酸鹽緩衝劑)中，在37℃之震盪水浴(Precison)中檢測TKI之釋放。使樣品於10 mL培養基中培養，且在每一取樣時間時以新鮮培養基完全置換。藉由HPLC測定藥物濃度，使用配備有Waters XTerra RP8管柱(3.9×150 mm,5 μm，於環境溫度下平衡)之Waters 2690分離模組及Waters 996光電二極體陣列偵測器(設定於238 nm)，將乙腈/水(40/60體積比)中之0.1%乙酸用作流動相(流速為1.2 mL/min)。在起始任何樣品注射之前，以流動相使該管柱平衡至少30 min。
在下表中概述調配物之特徵，其包括調配物識別、批號、藥物負載、聚合物固有黏度及擠壓溫度。藥物負載為20至50%。由750 μm噴嘴來擠壓調配物以形成圓柱形DDS。
注意：I.V.：聚合材料之固有黏度。
於4℃下檢測去離子水/乙腈(75%/25%)中之AGN 201634標準溶液之穩定性，且下表中概述結果。標準溶液之濃度為0.0695 μg/mL至8.693 μg/mL，且於14、21及35天時加以分析。結果顯示回收率均大於95%，其說明去離子水/乙腈(75%/25%)中之AGN 201634標準溶液於4℃下在多達35天之時間內具有良好穩定性，即時在濃度多達8.7 μg/mL時亦如此。
去離子水/乙腈(75%/25%)中之不同濃度AGN 201634標準溶液在4℃下之穩定性(表9)
為檢測調配物中之TKI穩定性，分別在pH 6.0、7.4或8.5 之培養基中製備不同濃度之調配物3及4且使其經受下列培養條件：在環境條件下培養7天或於4℃下培養14天，且下表中概述結果。結果顯示回收率均優於98%，其說明AGN 201634在pH 6.0、7.4或8.5之培養基中均具穩定性，且在環境溫度中維持7天或於4℃下維持14天。
圖11證明在20 mL鹽水或20-30 mL PBS中存在調配物1之TKI釋放。在40或20 mL小瓶中培養DDS，且在每一取樣時間分別以相同體積之新鮮培養基來替代10 mL樣品溶液。鹽水及PBS中之釋放概況明顯不同。在前70天中，鹽水中釋放低於5%之TKI。相反，當在PBS中培養DDS時，在前3週時釋放低於5%之AGN 201634(與鹽水中相同)，而70天後釋放超過80%之AGN 201634。然而，當在20或40 mL小瓶中之20或30 mL PBS中培養DDS時，發現釋放概況並無顯著差別。似乎釋放培養基(而非培養體積)在釋放概況之變化中起重 要作用。由於此緩慢且發散之釋放概況，並未執行調配物2之釋放概況，因為其調配物係基於具有較低藥物負載之同一聚合物。
圖12及13分別證明在37℃時在pH 6.0(具有0.1% CTAB)、7.4(PBS)或8.5(具有0.5% SDS)之10 mL培養基中存在調配物3及4之TKI釋放。對於F3而言，當分別在pH 6.0(具有0.1% CTAB)、7.4(PBS)或8.5(具有0.5% SDS)之培養基中培養DDS時，在前3、7天及2週時釋放超過50%、45%及75%之TKI。另一方面，當在如上所述之培養基中培養DDS時，自F4釋放約47%、6%及68%之TKI。似乎在不同pH培養基中之TKI釋放係pH 8.5>pH 6.0>pH 7.4，無論有無來自培養基中之清潔劑之幫助。兩種調配物在所有培養基中均未發現大標準偏離。
為監測溶解過程中之DDS出現，在37℃下拍攝在pH 6.0(具有0.1% CTAB)、7.4(PBS)或8.5(具有0.5% SDS)之10 mL培養基中培養之F3及F4調配物之影像。所有調配物均經歷膨脹，接著基質分解，此導致藥物釋放。於37℃下，在153天內並未觀測到調配物基質之完全崩解。
總之，在不同藥物負載下使用各種PLGA或PLA來調配酪胺酸激酶抑制劑(AGN 201634)DDS。去離子水/乙腈(75%/25%)中之AGN 201634溶液於4℃下之穩定性超過35天，且在各種pH值培養基中之DDS溶液在環境條件下超過7天或在4℃下超過14天。當在PBS或鹽水中測試DDS時，發現不同藥物釋放概況。當於pH 6.0培養基中培養時，僅在 調配物3中發現藥物裂解作用。活體外之受控AGN 201634釋放在pH 8.5培養基中超過4週，且在pH 7.4及pH 6.0培養基中超過5個月。
實例5
具有線性釋放概況之生物可分解植入物
藉由使TKI與生物可分解聚合物組合物在一不銹鋼研缽中組合來製造生物可分解植入物。該生物可分解聚合物組合物包含單一類型之生物可分解聚合物。經由設置為96 RPM之Turbula震盪器使該組合混合15分鐘。自研缽壁刮去粉末摻合物且接著再次混合額外15分鐘。於特定溫度下，歷經總計30分鐘將經混合之粉末摻合物加熱至半熔狀態，形成一聚合物/藥物熔體。
使用9號聚四氟乙烯(PTFE)管使聚合物/藥物熔體顆粒化，將該等顆粒負載於桶中且在特定核心擠壓溫度下將該材料擠壓成細絲，藉此來製造桿。接著將該等細絲切割成約1 mg尺寸之植入物或藥物傳遞系統。該等桿具有約2 mm長×0.72 mm直徑之尺寸。該等桿植入物之重量係介於約900 μg及1100 μg之間。
於特定溫度下，以卡弗壓力機來壓平該聚合物熔體且將壓平之材料切割成板(各重約1 mg)，藉此來形成板。該等板具有約2.5 mm直徑及約0.13 mm厚度。該等板植入物之重量係介於約900 μg及1100 μg之間。
對每一批植入物(桿或板)而言，均可進行活體外釋放測試。於37℃時，可將各植入物置於一具有10 mL磷酸鹽緩衝 鹽水溶液之24 mL螺帽小瓶中，且在第1、4、7、14、28天時及之後每隔兩週移除1 mL等分試樣且以等體積新鮮培養基來替代之。
藉由HPLC可進行藥物檢定，該HPLC係由Waters 2690分離模組(或2696)及Waters 2996光電二極體陣列偵測器組成。可將Ultrasphere C-18(2)管柱(5 μm，於30℃下加熱，4.6×150 mm)用於分離且可將該偵測器設置為264 nm。流動相可為具有1 mL/min流速且每一樣品之總運行時間為12 min之(10：90)甲醇-緩衝流動相。緩衝流動相可包含(68：0.75：0.25：31)13 mM之1-庚烷磺酸鈉鹽-冰乙酸-三乙胺-甲醇。以μg/天來計算在給定培養基體積中隨時間所釋放之藥物劑量，藉此可測定釋放速率。
用於植入物之所選單一聚合物為聚(己內酯)。以50：50(聚(己內酯)：TKI)之比率來調配桿及板植入物。因此，1 mg植入物包含約500 μ聚(己內酯)及500 μg TKI。將AGN 200954用作TKI。
如圖15所示，由低溶解性藥物(TKI)及單一類型生物可分解聚合物(聚(己內酯))所形成之植入物在至少約70天內以近似零級速率來釋放TKI。特定聚(己內酯)具有約15千道爾頓之分子量。基於單一聚合組份之其它生物可分解植入物極難達到近似線性釋放速率，如圖15中之含有地塞米松之植入物所示。
實例6
製造及測試含有TKI及生物可分解聚合物基質之植入物
使TKI與如實例5所述之生物可分解聚合物組合物組合，藉此來製造額外生物可分解植入物。用於該等植入物之所選聚合物可獲自(例如)Boehringer Ingelheim or Purac America。聚合物之實例包括RG502、RG752、R202H、R203及R206及Purac PDLG(50/50)。RG502為(50：50)聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752為(75：25)聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H係具有酸性端基或末端酸基之100%聚(D,L-丙交酯)，R203及R206均為100%聚(D,L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)為(50：50)聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、R202H、R203、R206及Purac PDLG之固有黏度分別為0.2、0.2、0.2、0.3、1.0及0.2 dL/g。RG502、RG752、R202H、R203、R206及Purac PDLG之平均分子量分別為11700、11200、6500、14000、63300及9700道爾頓。
實例7
各種TKI植入物之活體外評估
概述
TKI可抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)活化所需之固有酪胺酸激酶活性。VEGF及VEGF訊號路徑可誘導血管生成且增加血管滲透性、新血管生成所需之活性。因此，TKI可具有預防或治療脈絡膜新血管生成(CNV)之效用，諸如可源自或具有(例如)與年齡相關之黃斑部變性(AMD)及糖尿病性視網膜病(DRO)之一症狀之CNV。
在此實驗中，製造及評估具有抗血管活性之植入物，其含有五種不同TKI(受體調節之酪胺酸激酶抑制劑)中之一 種。將該等植入物調配為具有不同聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)及聚(D-L-丙交酯)之TKI持續釋放生物可分解聚合物植入物，其係藉由熔體擠壓過程來製造。該等植入物適於眼內(諸如玻璃體內)使用以治療一或多種眼睛失調症。特定言之，吾人製造及評估AGN206639、AGN205558、AGN206320、AGN206784及AGN206316之TKI受控釋放玻璃體內植入物，顯示該等植入物可在約三個月至約六個月之時期內連續釋放TKI。在兩種不同釋放培養基(磷酸鹽緩衝鹽水及具有0.1%溴化十六烷基三甲基銨之檸檬酸鹽磷酸鹽緩衝劑)中，在活體外評估植入物調配物。亦檢測高溫儲存效果及伽馬滅菌效能之效果。
雖然藉由熔體擠壓由聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物來製造植入物，但所製備之各種植入物調配物具有不同藥物(TKI)負載、丙交酯-乙交酯比率、固有黏度及擠壓溫度。藉由HPLC來檢定該等聚合物植入物藥物傳遞系統(DDS)之初始、滅菌後及曝露於加速條件下之後之效能。在37℃下，在兩種不同釋放培養基中培養：(1)磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)及(2)具有0.1%溴化十六烷基三甲基銨之檸檬酸鹽磷酸鹽緩衝劑(pH 5.4)，之後藉由HPLC來檢定DDS之TKI釋放。具有較高藥物(TKI)負載之類似聚合物系統一般具有較高釋放速率。
表11說明調配於藥物傳遞系統(意即植入物)中之五種不同TKI。
表11.TKI(AGN206639、AGN205558、AGN206320、
用以調配TKI藥物傳遞系統之聚合物為： Purasorb PDL，聚(D,L-丙交酯)，Purac Corp.，批號DG676GA(固有黏度[iv]高達6 dl/g，分子量[mw，道爾頓]高達700 K)；Resomer RG502,50：50聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號R02M002(iv為0.16至0.24 dl/g)；Resomer RG502S,50：50聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號Res-0354(iv為0.16至0.24 dl/g)；Resomer RG504,50：50聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號1009731(iv為0.45至0.60 dl/g)；Resomer RG505,50：50聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號223799(iv為0.61至0.74 dl/g)；Resomer RG506,50：50聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號34034(iv為0.75至0.95 dl/g)；Resomer RG752,75：25聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號R02A005(iv為0.16至0.24 dl/g)；Resomer RG755,75：25聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號1009232(iv為0.50至0.70 dl/g)； Resomer R104，聚(D,L-丙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號290588(藉由聚合物中存在約1,500及約2,250之間之重複單體單元C3H4O2確定分子量)。
Resomer R207，聚(D,L-丙交酯)，Boehringer Ingelheim Corp.，批號260911(iv為1.3至1.7 dl/g)。
將27.56 g七水合磷酸氫二鈉、9.32 g檸檬酸及2 g(1%)溴化十六烷基三甲基銨(CTAB,JT Baker)添加至2 L容量瓶中且以去離子水填充，藉此來製備所用之檸檬酸鹽磷酸鹽緩衝劑(CTAB)溶液。
將兩袋PBS(Sigma目錄號P-3813)顆粒添加至2 L容量瓶中且添加離子水，藉此來製備所用之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液。
釋放概況標準
為製備除AGN206784以外之化合物之儲備標準，將5 mg添加至50 ml容量瓶中且添加乙腈至刻度。將5 mL儲備標準添加至50 ml容量瓶中且添加(60：40)乙腈：水之摻合物，藉此來製備工作標準。為製備AGN206784儲備標準，將5 mg化合物添加至50 mL容量瓶中且添加80%乙腈及20%水之溶液，直至變滿。為製備工作標準，將5 mL儲備標準添加至50 mL容量瓶中且添加(40：60)乙腈：水之溶液，直至變滿。
釋放概況流動相
藉由Burdick and Jackson來製造乙腈(ACN)。藉由Burdick and Jackson來製造三氟乙酸(TFA)。除其中將ACN：水：TFA(60：40：1)之摻合物用作流動相之AGN206748調配物以 外，將ACN：水：乙酸(75：24.5：0.5)與5 mM己烷磺酸之摻合物用於所有分析。
設備：
粉末摻合：使用Glenn Mills Inc.之Turbula震盪器，T2F型，ID號990720。另外，使用F.Kurt Retsch GmbH& Co之研磨機，MM200型。
粉末壓製：使用modified Janesville Tool and Manufacturing Inc.之氣動粉末壓製機，A-1024型。
活塞擠壓：使用具有Watlow 93溫度控制器及熱電偶之定製活塞擠壓機，由APS Engineering Inc.製造。
稱重：使用Mettler Toledo MT6天平，S/N 1118481643。樣品培養：使用Precision Inc.之交互震盪水浴。
HPLC：使用Waters LC模件1加，S/N M98LCJ242M，具有Supelco HSF 5μm,4.6×150 mm管柱及Waters 2487雙波長吸收偵測器。使用Peak Pro軟體(9.1b版)來分析資料。
粉末摻合
將藥物(TKI)儲存於室溫下，同時極少曝光，且將聚合物儲存於5℃下且使其在使用之前平衡至室溫。按原樣使用兩種材料。在具有兩個不銹鋼球之不銹鋼混合皿中摻合表12所列之調配物且將其置於30 cps之Retsch研磨機或96 rpm之Turbula摻合機中，歷經5至15分鐘。視起始材料而定，每隔五至十五分鐘使調配物經歷四至六個摻合循環。在摻合循環之間使用不銹鋼刮勺以自混合容器內表面去除材料。表2中列出所有調配物之調配比率及擠壓溫度。
粉末壓製
使具有720 μm開口之模具附著於一不銹鋼桶上。將粉末壓製機設置為50 psi。將該桶插入粉末壓製機組件中。使用一不銹鋼粉末漏斗以將少量粉末添加至桶中且接著啟動氣動壓製機。重複此過程，直至桶變滿或不存在剩餘粉末。
擠壓
設置活塞擠壓機溫度且使其平衡。基於藥物負載及聚合物來選擇擠壓溫度。調節各調配物之擠壓溫度以產生平整、均勻外觀之細絲。在擠壓機溫度平衡之後，將活塞擠壓桶插入擠壓機中，並插入熱電偶以量測桶表面之溫度。在桶溫度平衡之後，將活塞插入桶中且將活塞速度設置為0.0025 in/min。捨棄前2-4英吋之擠壓物。之後，直接將3-5英吋之切割片置於一離心管中。標記樣品且將其儲存在含有乾燥劑之密封鋁箔袋中。
具有較高藥物負載之調配物需要較高之擠壓溫度。與具有較低固有黏度之聚合物相比，具有較高固有黏度之聚合物需要較高擠壓溫度。與具有較低丙交酯百分數(50：50)之聚合物相比，具有較高丙交酯百分數(75：25)之丙交酯-乙交酯共聚物需要較低加工溫度。表12中列出調配物資訊及擠壓溫度。
含量均一性分析
自各調配物切割十個1 mg(+/-10%)樣品。稱重各樣品及將其個別地置於50 mL容量瓶中。關於AGN206784，添加40：60之ACN：水或100%乙腈且對樣品進行超音處理。根據 下文用於分析釋放概況之HPLC方法來分析樣品。關於其它TKI，將60：40之CAN：水添加至各50 mL容量瓶中。超音處理容量瓶且根據用於活體內釋放之同一HPLC方法(下文)來測試樣品。
伽馬滅菌
稱重樣品且將其封裝於小瓶中，並以具有乾燥劑之鋁箔袋來密封各小瓶且對其進行標記。以25-40 kGy伽馬輻射來滅菌所有樣品。
穩定性測試：
將細絲切割成1 mg(+/-10%)樣品且一起封裝於具有螺旋蓋之小瓶中。接著，將調配物置於40℃及環境濕度下之烘箱中。14天之後，測試樣品之TKI含量百分比。
活體外釋放概況分析
自各調配物切割12個1 mg(+/-10%)樣品。接著，稱重各樣品且將其個別地置於60 mL樣品小瓶中。向六個小瓶中添加50毫升檸檬酸鹽磷酸鹽緩衝溶液且向六個小瓶中添加50毫升磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基。所有小瓶均置於設置為37℃及50 RPM之震盪水浴中。在各時間點，自各小瓶中取出2 mL以用於分析，處置剩餘溶液且向小瓶中添加50 mL新穎釋放培養基。
表12.TKI AGN206639、AGN205558、AGN206320、AGN206784及AGN206316植入物之調配條件
在表12中，API(活性醫藥成份[意即TKI])值為重量百分數值。
HPLC檢定
在280 nm處以每分鐘1 mL之流速來調整HPLC，直至穩 定。將樣品轉移至具有附加樣品之自動取樣小瓶中以用於系統適用性及標定。總運行時間為10分鐘，溫度為環境溫度且注射體積為20 μL。在第1、4、7天時取樣且之後以7天為時間間隔來取樣，直至研究結束或實現100%釋放。對比於標準峰高，由280 nm處之峰高來計算所存在之總TKI。由所偵測之藥物劑量來計算藥物釋放百分數、所釋放之總微克數及調配物中之標準偏差。
結果
所進行之含量均一性分析顯示，所測試之大多數調配物為+/-20%之100%標記長度。
圖16至21係提供在具有不同聚合物調配物之植入物中所用五種TKI之活體外釋放資料之實例(在pH 5.4檸檬酸鹽磷酸鹽緩衝劑釋放培養基中或在pH 7.4磷酸鹽緩衝劑鹽水釋放培養基中)的圖表。圖16至21顯示具有較高溶解性之TKI具有較具有較低溶解性之TKI更快之釋放速率之趨勢。另外，圖16至21顯示具有較低藥物(TKI)負載之TKI植入物調配物以較彼等具有較高藥物負載之調配物更慢之速率釋放。
因此，製造五種不同酪胺酸激酶抑制劑化合物之多種不同持續釋放生物可分解聚合調配物(植入物)。結果顯示藉由改變聚合物基質及擠壓條件可調整PLGA聚合物植入物之TKI釋放。應注意，在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)及CTAB培養基中之所有五種TKI化合物均實現持續釋放且結果顯示聚合物基質之TKI釋放可持續約一個月至六個月 以上，視調配物而定。重要地，獲得由五種TKI中之每一種在磷酸鹽緩衝鹽水中所實現之線性持續藥物釋放概況(參見調配物7409-024、7409-009、7409-022、7409-032及7409-071)。
實例8
TKI植入物之活體內評估
進行實驗以評估玻璃體內TKI植入物對哺乳動物視力之影響。因此，將PLGA安慰劑植入物或TKI PLGA植入物插入兔子眼睛之玻璃體中。經確定可使用玻璃體內TKI PLGA植入物以藉由有效治療病症(諸如或例如視網膜血管舒張、視網膜脈管彎曲(血流增加)、血液-視網膜障壁崩潰、視網膜水腫及黃斑部水腫)而有效改善及維持視力。
吾人將具有經VEGF誘導之視網膜損壞之兔子用作測定視力改善之模型系統。已知在兔子中經玻璃體內注射重組性人類VEGF165可導致強勁之血管舒張及血管彎曲(血流增加)、血液視網膜障壁崩潰及視網膜水腫。參見(例如)Edelman,J.L.等人之Corticosteroids inhibit VEGF-induced vascular leakage in a rabbit model of blood-retinal and blood-aqueous barrier breakdown,Experimental Eye Research,80：249-258(2005)。咸信該等經VEGF誘導之視覺效果係藉由活化VEGF受體-1及VEGF受體-2而經調整。
在此實驗中，吾人發現藉由使用TKI玻璃體內植入物可治療(意即抑制、減輕、逆轉及/或預防)該等經VEGF誘導之視 網膜損害。大概地，(在玻璃體內植入物之治療含量中)所釋放之酪胺酸激酶抑制劑在目標組織中抑制受體磷酸化，藉此阻止VEGF調節之反應。因此，吾人確定2 mg AGN-206639(TKI)PLGA在經玻璃體內植入之後可在至少約一個月內提供經VEGF誘導之效果(諸如血液視網膜障壁崩潰)之顯著抑制作用。
在此實驗中，使用七隻雌性荷蘭Belt兔子(2.1至2.6 kg體重)。將1 mg PLGA安慰劑植入物(如實例7所述來製造)插入六隻兔子(N=6)之右眼或左眼(對照)中。在剩餘八隻眼睛中(N=8)，插入2 mg TKI PLGA植入物(如實例7所述來製造，參見表12，將調配物7409-041用作TKI植入物)。表1陳述所用植入物之特徵。
如下經玻璃體內插入植入物。在T0(0天)時，以氯胺酮/甲苯噻嗪(皮下)使兔子(N=7)麻醉，且以2滴1%丙氧苯卡因使眼睛表面麻醉，以眼用級聚烯吡酮碘(Betadine)沖洗，並 切開結膜且自眼睛超顳四分體之鞏膜下取出。使用20G MVR刀在與暫時插入上直肌處臨近之平坦部處(在緣後部約3 mm處)使結膜穿孔。
藉由鞏膜切開術，以無菌鑷子將一植入物(安慰劑或活性劑)插入玻璃體中。以8-0經塗覆之薇喬(Vicryl)縫合線使鞏膜及結膜切口閉合。接著，在外科手術之後立即將局部酮酪來克(ketarolac)(安賀拉(Acular))及慶大黴素滴入經植入之眼睛中，一天三次且持續至少3天。
在第12及26天時，以靜脈內氯胺酮/甲苯噻嗪及1%丙氧苯卡因來麻醉經植入之兔子(N=7)且將聚烯吡酮碘局部地應用於眼睛表面。之後(第12及26天)，立即經由插入緣後部約3 mm處之28G針將100 μL無菌PBS中之500 ngVEGF165經玻璃體內注射至已接受一植入物(安慰劑或活性劑)之每隻兔子之每隻眼睛中。
在植入之後，藉由以下方法在一些時間點評估經植入之眼睛：(1)眼底評估及血管造影術；及(2)螢光光度量測。
在植入物插入之後第14天及28天進行眼底評估及血管造影術。因此，使用一Zeiss視網膜相機，在經由邊緣耳靜脈經靜脈內注射螢光素鈉(10 mg/kg)之後5至10分鐘時得到後期相位血管造影影像。掩蓋所有影像且接著藉由三個偵測器將視網膜螢光素洩露之嚴重程度分級(標準=1，嚴重=5)。使用Kruskal-Wallis非參數ANOVA測試、鄧恩氏多重比較測試及Mann-Whitney測試(兩尾)來確定統計顯著性。例如，在植入之後14天時，經確定安慰劑植入物眼睛之得 分高達4.6級，而TKI植入物眼睛之得分低達1.0。另外，(例如)在植入後28天時，經確定多隻安慰劑眼睛之得分均高達5.0級，而多隻TKI植入物眼睛之得分均低達約1.0。該等結果清楚地證明，與安慰劑相比，在經外科手術將TKI植入物插入兔子眼睛中之後14天及28天時，2 mg TKI(AGN206639)植入物顯著抑制經VEGF誘導之血管造影螢光洩露。
在植入物插入之後14天及28天時，亦進行螢光光度量測。因此，在經靜脈內注射螢光素鈉之後50分鐘，使用掃描眼睛螢光光度法來分析血液視網膜障壁之完整性。使用Kaleidagraph軟體來計算玻璃體視網膜螢光性之曲線下面積(AUC)。使用單因子參數ANOVA測試及兩尾不成對t-測試來確定統計顯著性。如圖22所示，與安慰劑相比，如藉由在經外科手術將植入物插入兔子中之後14天及28天時進行掃描眼睛螢光光度測定法來量測，2 mg AGN-206639植入物顯著抑制經VEGF誘導之血液視網膜障壁崩潰。
此實驗證明，如藉由(例如)抑制兔子中之實驗性血液視網膜障壁崩潰所確定，在經玻璃體植入之後至少約一個月內，可使用TKI PLGA玻璃體內植入物來提供顯著視力改善。因此，該等結果顯示可使用玻璃體內TKI植入物來治療包括眼睛血管病之各種眼睛病症，其包括糖尿病性黃斑部水腫、增生性糖尿病性視網膜病及年齡相關之黃斑部變性之相關脈絡膜新血管生成。
本文所引用之所有文獻、文章、出版物及專利及專利申請案均係以引用的方式全文併入本文中。
本發明已關於各種特定實例及實施例來加以描述，應瞭解本發明並不侷限於此且可在以下申請專利範圍之範疇中全面實踐。
100‧‧‧植入物
110‧‧‧第一部分
120‧‧‧第二部分
圖1係顯示兩種TKI之玻璃體體液濃度隨時間之函數之圖表。
圖2係類似於圖1之兩種不同TKI之圖表。
圖3係AGN 200954累積釋放概況隨時間之函數之圖表。
圖4係AGN 202314累積釋放概況隨時間之函數之圖表。
圖5係類似於圖4之AGN 202314之不同調配物圖表。
圖6係AGN 201634之TTL釋放隨時間之函數之圖表。
圖7係類似於圖6之含有30%AGN 201634之植入物之圖表。
圖8係類似於圖6之AGN 201634在不同溶液中之圖表。
圖9係在不同吐溫80/鹽水溶液中之TKI釋放百分數隨時間之函數之圖表。
圖10係類似於圖9之僅在磷酸鹽緩衝溶液中之圖表。
圖11係調配物1之TKI AGN 201634在鹽水及PBS中之累積釋放概況圖表。
圖12係調配物3在pH 6.0(具有0.1% CTAB)、7.4(PBS)或8.5(具有0.5% SDS)培養基中之TKI AGN 201634釋放之累積釋放概況圖表。
圖13係調配物4在pH 6.0(具有0.1% CTAB)、7.4(PBS)或8.5(具有0.5% SDS)培養基中之TKI AGN 201634釋放之累 積釋放概況圖表。
圖14係包含一藥物釋放活性層及一障壁層之生物可分解植入物之圖解說明。
圖15係含有TKI之植入物及含有地塞米松之植入物之累積釋放概況圖表，其中生物可分解之聚合物為聚己內酯。
圖16係含有TKI(AGN206639)之植入物之三種不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖17係含有TKI(AGN206639)之植入物之五種其它且不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖18係含有TKI(AGN205558)之植入物之三種不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖19係含有TKI(AGN206320)之植入物之八種不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖20係含有TKI(AGN206784)之植入物之八種不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖21係含有TKI(AGN206316)之植入物之七種不同調配物在磷酸鹽緩衝鹽水釋放培養基(pH 7.4)中之累積釋放概況圖表。
圖22為條形圖表，其X軸顯示在兔子眼睛(N=7)中經玻璃 體內植入PLGA安慰劑植入物或TKI(AGN206639)PLGA植入物之後之時間(14天及28天)，且Y軸顯示玻璃體視網膜之螢光(如經靜脈內注射螢光素鈉之後藉由掃描眼睛螢光光度曲線下面積[AUC]方法所測定)。

Claims (8)

  1. 一種製造生物可分解之眼內植入物之方法，其包含下列步驟：擠壓酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及生物可分解聚合物組份之混合物以形成以有效速率分解之生物可分解材料，該速率係使得在將該植入物置於眼睛中之後至少約一週內，該植入物仍持續釋放一劑量之酪胺酸激酶抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該混合物基本上係由酪胺酸激酶抑制劑及生物可分解之聚合物組成。
  3. 如請求項1之方法，其進一步包含下列步驟：在該擠壓步驟之前，使該酪胺酸激酶抑制劑與該聚合物組份混合。
  4. 如請求項1之方法，其中該酪胺酸激酶抑制劑及該聚合物組份均呈粉末形式。
  5. 如請求項1之方法，其中該聚合物組份包含選自由聚交酯類、聚(丙交酯-共-乙交酯類)、聚己內酯類及其組合組成之群之聚合物。
  6. 一種製造生物可分解之玻璃體內植入物之方法，其包含下列步驟：擠壓TKI及生物可分解聚合物之混合物以形成以有效速率分解之生物可分解植入物，該速率係使得在將該植入物置於眼睛玻璃體中之後至少約一週內，該植入物仍持續釋放一劑量之TKI。
  7. 如請求項6之方法，其中該混合物基本上係由該TKI及該生物可分解聚合物組成。
  8. 如請求項6之方法，其中該聚合物包含選自由聚交酯類、聚(丙交酯-共-乙交酯類)、聚己內酯類及其組合組成之群之聚合物。
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