CN118043036A - 包含他克莫司的药物制剂、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及长效可注射制剂，其基于包含不同PLGA聚合物的可生物降解聚(D,L‑丙交酯‑共‑乙交酯)微粒与他克莫司的组合。其还涉及微粒的制备方法及其用途。

Description

包含他克莫司的药物制剂、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及含有治疗有效量的他克莫司的稳定的延长释放可注射药物制剂、其制备方法以及所述制剂用于治疗和预防移植后器官排斥、骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等的用途。
背景技术
移植排斥是移植物受者的免疫系统攻击移植器官或组织的过程。供者和受者之间的抗原越相似，器官排斥的可能性就越小。组织分型确保器官或组织与受者的组织尽可能相似。这种匹配通常并不完美。除了同卵双胞胎之外，没有任意两个人具有相同的组织抗原。
以下移植药物用于抑制受者的免疫系统。目的是防止免疫系统攻击新移植的器官。如果不使用这些药物，身体几乎总是会启动免疫反应并排斥外来组织。
免疫抑制剂或抗排斥药物会降低身体排斥移植器官的能力。有两种类型的免疫抑制剂：诱导药物是移植时使用的强力抗排斥药物，而维持药物是一般在移植后不久使用且长期使用的抗排斥药物。常用的维持药物是钙依赖磷酸酶抑制剂(CNI)。根据移植受者系统登记中心(Systematic Registry of Transplant Recipients,SRTR)的报告，他克莫司是大多数移植患者使用的CNI免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制活性的介导是通过抑制钙依赖磷酸酶——一种存在于T细胞的细胞质的蛋白磷酸酶——以及随后阻断白细胞介素-2的产生，从而导致T细胞增殖减少。
他克莫司一水合物的分子式为C44H69NO12·H2O，对应的分子量为822。它是一种白色或几乎白色的结晶粉末。它易溶于乙醇且几乎不溶于庚烷和水。
水溶液中的他克莫司差向异构化为中间体他克莫司化合物I，中间体他克莫司化合物I转化为他克莫司化合物II以达到包含三种形式的平衡。这是该分子的固有特性。
他克莫司目前在商品名PROGRAFTM下以口服片剂、胶囊和悬浮剂提供，以及作为输注溶液用浓缩物只提供给住院患者。输注溶液包含聚氧乙烯60氢化蓖麻油或聚山梨醇酯80作为增溶剂，其存在可导致患者过敏性休克(即严重的过敏反应)和死亡。静脉内输注的使用说明建议患者在个人情况允许的情况下应尽早将静脉内用药转变为口服用药，以避免过敏反应，静脉内疗法不应持续超过7天。口服用药每日至少施用一次。
WO 2006/002365 A2公开了一种包含微粒的制剂，其中该微粒包含聚合物和药物如他克莫司，并且其中该药物在微粒中的浓度大于50％，优选大于75％(药物重量/微粒重量)，这表明高载量制剂可促进更低的给药频率。遗憾的是，所公开的制剂的缺点在于至少15％的药物几乎是立即释放的，并且该药物的释放仅持续上至约3周。
作为避免过敏反应问题的方法，EP 1868576 A2公开了一种不含氢化蓖麻油的可注射纳米颗粒制剂，其包含：(a)有效平均粒径小于约2000nm的他克莫司颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂。遗憾的是，使用所公开的粒径具有这样的缺点：这种颗粒将被免疫细胞吞噬(Dawes G.J.S.et al Mater Sci:Mater Med(2009)20:1089-1094)。
尽管上述每一项专利都试图克服与现有治疗方案相关的问题，但它们都未提供合适的受控释放产品，并且仍然存在对避免血浆波动、避免药物的高初始释放、提供令人满意的释放水平、降低相关副作用如过敏反应的风险以及避免务必记住每日口服产品剂量从而改善患者依从性(patient compliance)的受控释放可注射制剂的需求。
发明内容
本发明提供了包含微粒的药物制剂，其中所述微粒包含两种不同的聚合物和他克莫司，其中所述聚合物中的每一种是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，并且所述聚合物中的每一种具有相同的丙交酯与乙交酯之比，并且所述聚合物中的每一种具有不同的分子量。
根据本发明的他克莫司可包括呈任意结晶或无定形形式的他克莫司的碱或任意盐，或其衍生物。已经报道了他克莫司的两种构象异质性：
1)涉及哌可酸(2-哌啶酸，pipecolic)部分中酰胺键的受限旋转的顺式-反式构象异构化。
2)顺式异构体和他克莫司在固体状态下以顺式构象存在。
本发明涉及用于受控释放他克莫司以供肠胃外施用的可注射药物制剂，其用于预防或治疗移植后的器官排斥，更具体地任选地与其它免疫抑制剂组合用于预防接受同种异体肝脏、肾脏或心脏移植物的成人和小儿患者的器官排斥。本发明的目的是提供包封在聚合微粒中的他克莫司以控制药物的释放并减少施用频率。这种制剂确保更好的用药依从性(medication adherence)、减少对治疗药物监测的需要、降低目前输注的他克莫司制剂出现过敏反应问题的可能性以及避免口服产品每日给药的需要。
本发明的另一个优点是其提供他克莫司可注射制剂，所述他克莫司可注射制剂不表现出任何释放停滞期或突发(burst)并且基本上具有线性释放特征(线性释放曲线，linear release profile)达上至两个月的时期。这是通过将由不同的PLGA聚合物制成的两种微粒类型进行组合实现的。
本发明的另一个目的是提供可注射制剂，其可皮下或肌内施用以形成提供药物长期受控释放的储库(depot)。
本发明的另一个目的是提供包含他克莫司作为活性成分的可注射受控释放制剂，其显示出良好的通针性(syringability)、可注射性(injectability)、无注射器针堵塞或阻塞、良好的排出性、无菌性和悬浮液情况下的可再悬浮性。
本发明的另一个目的是提供制备包含他克莫司的呈粉末形式的可注射聚合微粒的方法。所述方法包括乳化(o/w)(单乳化或双乳化)，之后溶剂提取/蒸发。还提供了水性媒介物(vehicle)，其用于施用前粉末重构。
微粒以及稀释剂可存在于双腔注射器中或作为套组(kit)存在，所述套组具有预填充稀释剂的注射器和存在于单独小瓶中的微粒。
鉴于以下详细描述，本发明的其它目的和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
出于本发明的目的，如果活性成分比其自身和/或在已知药物制剂中降解得更少或更慢，则认为包含该活性成分的药物制剂是稳定的。除非另有说明，受控释放、延长释放、持续释放和长效释放等词可互换使用。
如上所述，本发明的主要目的是提供呈载药微粒形式的他克莫司的受控释放可注射制剂，其有助于他克莫司的药代动力学优化和用药依从性的改善。
尽管他克莫司在确保移植物存活方面取得了成功，但由于其治疗指数较窄(在5和15ng/ml之间)，因此其治疗用途很复杂。他克莫司的药代动力学特征在患者间/患者内存在较大差异，并且由于其溶解性差，口服生物利用度差。低于治疗水平的他克莫司可能会导致异种移植物的急性排斥。此外，由于药物的非选择性分布，全身递送他克莫司可能会导致严重的副作用，包括肾毒性和全身免疫抑制。事实上，药物诱导的肾毒性是TAC主要的剂量限制副作用，据报道总发病率高达44％。遗憾的是，肾毒性可导致严重的并发症，如对移植物存活和患者预期寿命带来负面影响。事实上，在使用这些药物的治疗方案期间，肾毒性效应带来了挑战(Randhawa,P.S.,Starzl,T.E.&Demetris,A.J.Tacrolimus(FK506)-Associated Renal Pathology.Adv Anat Pathol 4,265-276(1997))。
他克莫司目前以口服剂型提供，包括立即释放胶囊、延长释放胶囊和延长释放片剂。低水溶性、部位依赖渗透性、肠道和肝脏中广泛的首过代谢、P-gp介导的药物流出和食物的影响是他克莫司口服生物利用度低且可变的最重要原因。尽管他克莫司也可作为输注溶液用浓缩物提供，但静脉内施用仅限于器官移植早期，此时口服施用不可行且此时对象仍处于医院护理中，建议(注射USA处方信息)患者一旦可耐受口服施用，就应中止静脉内输注。
本发明提供受控释放药物递送系统，其用于胃肠外施用可生物降解聚合物中作为微粒的他克莫司，从而实现在于聚合物中停留时间后活性成分的持续释放，这种持续释放控制药物释放并降低相关毒性，同时维持他克莫司的免疫抑制活性并避免上述口服生物利用度差的问题。
在各种临床环境中，依从于治疗是患者临床结局的重要决定因素。在严重疾病中，依从性尤其重要，在这些疾病中，患者常常需要治疗数月或数年，而过早中止治疗会对患者的健康和生活质量产生严重后果。
不管治疗不依从的具体原因是什么，患者未能继续按照处方服药都会导致高复发率、住院率以及某些患者的死亡风险升高。
药物递送技术的最新进展引起了旨在改善治疗结局的创新递送系统的开发。药物疗法依从性差的问题的一个可能的解决方案是开发新型长效药物递送系统，其通过单次施加，在几天或几周内的时期内逐渐释放药物。长效可注射技术通过延长作用持续时间来提高安全性和功效并减少依从性问题以及副作用，可提供相比常规产品的优越性。通过实现更低的患者服药频率，这些技术创造出的药物对治疗严重疾病特别有益，在这些疾病中，用药依从性与改善的结局密切相关。
本发明的制剂具有增强的可溶解特性，其进而在对患者施用后提供增强的生物利用度以及降低的吸收可变性。通过满足这些需求，本发明消除使用聚氧乙烯60氢化蓖麻油(HCO-60)和/或聚山梨醇酯80作为增溶剂的需要。这是有益的，因为常规可注射他克莫司制剂包含聚氧乙烯60氢化蓖麻油或聚山梨醇酯80作为增溶剂。这种增溶剂的存在可导致患者过敏性休克(即严重的过敏反应)和死亡。
本发明用于预防成人肾脏、肝脏或心脏同种异体移植物受者的移植物排斥。向对象施用治疗有效量的本发明可注射制剂以在患者体内形成皮下或肌内储库。该储库随时间缓慢地释放他克莫司，从而为同种异体器官受者提供长期治疗。
可生物降解材料是天然或合成来源，并且在体内通过酶促或非酶促或两种方式降解，从而产生生物相容性、毒理学安全的副产物，这些副产物通过正常代谢途径被进一步消除。在过去十年中，用于受控药物递送的此类材料的数量急剧增加。用于药物递送的生物材料的基本类别可宽泛地分为(1)合成的可生物降解聚合物，其包括相对疏水的材料如α-羟基酸(包括聚乳酸-共-乙醇酸共聚物即PLGA在内的家族)、聚酸酐等，和(2)天然存在的聚合物，如复合糖(complex sugars)(透明质酸(hyaluronan)、壳聚糖)和无机物(羟基磷灰石)。
聚酯PLGA是聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸(PGA)的共聚物。就设计和性能而言，它是可用于药物递送的最佳定义的(best-defined)生物材料。聚乳酸含有不对称α-碳，其在经典立体化学术语中一般被描述为D或L型，有时分别被描述为R和S型。聚合物PLA的对映体形式是聚D-乳酸(PDLA)和聚L-乳酸(PLLA)。PLGA通常是聚D,L-乳酸-共-乙醇酸的首字母缩写，其中D-乳酸型和L-乳酸型的比例相等。
可注射的可生物降解和生物相容性PLGA颗粒(微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球)可用于受控释放剂型。在这种聚合装置中配制的药物通过穿过聚合物屏障扩散进行释放，或通过对聚合物材料的侵蚀进行释放，或通过扩散和侵蚀这两种机制的组合进行释放。除了其生物相容性、药物相容性、合适的生物降解动力学和机械特性外，PLGA可容易地加工和制造成各种形式和尺寸。
聚合物配制是决定递送基质的亲水性和降解速率的最重要因素，其会影响降解速率。低聚物中乙醇酸百分比的增加通常会加速聚合物的重量损失。PLGA 50:50表现出比PLGA 65:35更快的降解，这是由于更高的亲水性导致乙醇酸部分(proportion)优先降解。随后，PLGA 65:35比PLGA75:25以及PLGA 75:25比PLGA 85:15降解更快。因此，降解速率的绝对值随乙醇酸比例的增加而增加。乙醇酸的量是调节基质亲水性从而调节降解和药物释放速率的关键参数。更高分子量的聚合物通常表现出更低的降解速率。分子量与聚合物链大小有直接关系。更高分子量的聚合物具有更长的聚合物链，相比小聚合物链则需要更多的时间来降解。
由于药物释放速率和释放时间可通过调节聚合物类型、聚合物分子量和微球尺寸和形态来调节，因此可根据治疗需要制备载药微粒。将PLGA微球技术应用于他克莫司有两个预期效果。一是减少与药代动力学特征变化相关的副作用。另一个是提高用药依从性。
适用于制备根据本发明的PLGA微粒的商业上可获得的聚合物包括但不限于Evonik Industries AG的和LAKESHORE BIOMATERIALS、PCAS.的/>PURAC Biochem BV的/>
使用丙交酯与乙交酯之比为50:50的PLGA聚合物尤其有助于实现本发明的目的。这种聚合物，优选分子量为15,000至80,000Da的聚合物，更优选分子量为15,000至58,000Da的聚合物，尤其是分子量为约17,000Da至50,000Da的那些聚合物，与实现线性释放特征达至少两个月特别相关。
在本发明的优选实施方式中，第一聚合物的分子量为15,000至30,000Da并且第二聚合物的分子量为30,000至80,000Da。在本发明的另一个优选的实施方式中，两种聚合物的分子量分别为17,000Da和50,000Da。
使用单一PLGA聚合物不能给出所需的释放特征，但是现在我们惊奇地发现，当两种不同PLGA微粒类型组合时，会获得线性他克莫司释放特征，所述线性他克莫司释放特征受控以产生他克莫司的低初始突发释放并受控达至少两个月的时期。两种类型的PLGA聚合物的丙交酯与乙交酯之比为50:50，然而每种微粒类型都是用不同分子量的聚合物制备的。当两种微粒类型以70:30至30:70的比例混合时，会达到所需的释放速率。
尽管如此，聚合物的适当选择与组合是否能以类似的方式发挥作用还有待观察。可证明，用相同或不同性质、不同分子量和/或丙交酯与乙交酯之比的超过两种不同的聚合物制造的微粒的组合可呈现与本发明相当的表现。此外，本发明可应用于其它低溶解度和高膜渗透性的药物活性成分如他克莫司。这种药物活性成分可以是氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)、环孢菌素(cyclosporin)、酮洛芬(ketoprofen)、利福平(rifampicin)、卡马西平(carbamazepine)、格列本脲(glibenclamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、依泽替米贝(ezetimibe)、醋氯芬酸(aceclofenac)等。
药物载量以及药物递送基质中的聚合物浓度对药物释放的速率和持续时间起重要作用。由于聚合物与药物之比更小，药物含量更高的基质比含量更低的基质具有更大的初始突发释放。然而，根据药物类型，当药物含量达到一定水平时，这种药物含量效应会减弱。在本发明中，微粒中30％w/w以下的药物载量是优选的，尤其是20％至30％w/w的他克莫司。在本发明中，5％至13％w/w的聚合物浓度也是优选的。
制备PLGA微粒的多种方法是已知的。优选地，本发明的微粒通过单乳液溶剂蒸发方法生产。这是最简单、最快且最具成本效益的方法。以下更详细地描述合适的方法：
a)用于制备微粒的方法，其包括以下步骤：
-在搅拌下将两种不同分子量的PLGA聚合物溶解在合适的溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、一种或多种表面活性剂和一种或多种缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下。在低于20℃，优选5至10℃的温度下使连续相定温(恒温，thermostatted)；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(high shear rotor-stator continuousflow disperser)(即直列式均质器(in line homogenizer))或顶置式搅拌器(overheadstirrer)混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥微粒。
b)用于制备微粒的方法，其包括以下步骤：
i)-在搅拌下将第一PLGA聚合物溶解在合适的溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、一种或多种表面活性剂和一种或多种缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下。在低于20℃，优选5至10℃的温度下使连续相定温；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
ii)-在搅拌下将分子量不同于第一聚合物的第二PLGA聚合物溶解在合适的溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、一种或多种表面活性剂和一种或多种缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下。在低于20℃，优选5至10℃的温度下使连续相定温；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
iii)-将含有第一PLGA聚合物和第二PLGA聚合物的悬浮液混合在一起并通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥微粒。
c)用于制备权利要求1的微粒的方法，其包括以下步骤：
i)-在搅拌下将第一PLGA聚合物溶解在合适的溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、一种或多种表面活性剂和一种或多种缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下。在低于20℃，优选5至10℃的温度下使连续相定温；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥微粒；
ii)-在搅拌下将分子量不同于第一聚合物的第二PLGA聚合物溶解在合适的溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、一种或多种表面活性剂和一种或多种缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下。在低于20℃，优选5至10℃的温度下使连续相定温；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥微粒；
iii)-干燥后，将由第一PLGA聚合物制成的微粒和由第二PLGA聚合物制成的微粒物理混合。
PLGA聚合物的摩尔比为70:30至30:70，优选摩尔比为50:50。
可用于上述方法的适用于PLGA的溶剂包括但不限于有机溶剂，如乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷(DCM)和氯仿，优选的溶剂是二氯甲烷。
连续相由含一种或多种表面活性剂的水溶液组成，这些表面活性剂选自阴离子表面活性剂(如硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠)、非离子表面活性剂(如吐温类)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和明胶(独立使用或组合使用)。优选使用一种表面活性剂。优选的表面活性剂是聚乙烯醇(PVA)。
合适的缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾及其组合，优选的缓冲剂是碳酸钠和碳酸氢钠及其组合。
本发明描述的方法导致形成通过激光衍射测量的粒径分布为10-200微米的微粒。
制剂优选在用合适的稀释剂重构后通过皮下或肌内注射施用。更具体地，稀释剂可包装在预填充注射器中，而含有微粒的粉末可包装在小瓶中。刚要使用前，将预填充注射器的内容物(溶剂)和小瓶中的内容物(粉末)混合以制备待注射给患者的悬浮液。可选地，可使用双腔笔(dual chamber pen)；在使用前将一个腔室中的粉末与预填充笔的另一个腔室中的溶剂混合并将获得的悬浮液注射给患者。制剂优选每两个月施用一次。
合适的稀释剂包括药学上可接受的赋形剂，其选自悬浮剂/增粘剂、缓冲剂和/或pH调节剂、表面活性剂和张度调节剂。合适的粘度增强剂包括甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如PLASDONE，和羟丙基甲基纤维素(HPMC)如Methocel，优选羧甲基纤维素钠和甘露醇。常用的缓冲赋形剂包括柠檬酸一水合物、甘氨酸、马来酸、甲硫氨酸、乙酸钠、柠檬酸钠二水合物、磷酸二氢钠一水合物和磷酸二钠七水合物，优选磷酸二氢钠一水合物和磷酸二钠七水合物和/或柠檬酸一水合物。可使用张度调节剂如葡萄糖(dextrose)、甘露醇、氯化钾、氯化钠，优选氯化钠。也可使用表面活性剂，例如聚山梨醇酯(polysorbate)20和80、D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-a-tocopheryl polyethylene glycol1000succinate)、聚氧乙烯蓖麻油，优选聚山梨醇酯20和80。PH调节剂选自乙酸、氢氧化钠、氯化钠，优选氢氧化钠和/或氯化钠。水性稀释剂是优选的，具体是pH值范围为6-7.5且粘度范围介于3-90cP之间的水性稀释剂。
实施例
实施例1
通过将聚合物溶解在各种溶剂(即DCM、THF)中并在所产生的溶液中缓慢加入API材料来检查这些材料的相容性。如表1所示，使用不同的聚合物。在所有情况下都获得了他克莫司浓度上至30％w/w的清澈溶液。
对于降解研究，合成含有30％w/w他克莫司的各聚合物的膜并与安慰剂膜(不存在他克莫司)进行比较。膜制备自含有适量聚合物和DCM溶剂中的他克莫司的溶液(在溶剂蒸发后)。将分离的膜浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH＝7.4)溶液中并保持处于37℃下近一个月。以规律的时间间隔取出膜样品，并用GPC测量Mw以检查质量损失。
表1：相容性和降解研究中使用的聚合物
名称 L∶G之比 端基 分子量(Da)
PURASORB PDLG 5002A 50：50 酸 ≈17,000
RESOMER RG504H 50：50 酸 ≈50,000
RESOMER RG 753S 75：25 酯 ≈40,000
膜是均匀的，并且未观察到相分离。测量聚合物MW随时间的损失，并且结果呈现于图1中。
丙交酯∶乙交酯之比同为50∶50的聚合物最适合本发明的目的。此外，研究了所有膜与他克莫司的相容性并且呈现出非常相似的降解特征，表明不存在API诱导的降解。
实施例2
使用如下单乳液溶剂蒸发方法制备丙交酯与乙交酯之比相同的两种聚合物的微粒。
在搅拌下将摩尔比为50：50的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Mw＝17,000或Mw＝50,000)溶解在二氯甲烷中。随后将他克莫司溶解在聚合物溶液中以形成分散相(DP)。在80℃下将聚(乙烯醇)溶解在注射用水中，之后加入碳酸氢钠和碳酸钠。将溶液冷却至25℃以形成连续相(CP)。通过将CP和DP递送到直列式分散器中来制备所需粒径分布的微粒。通过在20℃的受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保有机溶剂去除和颗粒固化。3至4小时后，将微粒转移至玻璃过滤干燥器，在室温下用过量的水洗涤并在真空下放置24小时干燥。
表2显示了所用聚合物的Mw对所产生微粒的质量属性(即粒径和释放特征)的影响。
表2：所配制微粒的药物载量、PSD和释放速率
*通过激光衍射测量的累积体积分布的Dv(x)百分位数。
结果表明，对于一组相同的方法参数，分子量更高的聚合物产生更大的微粒。这可归因于乳化过程中分散相的粘度较高。更小的微粒获得的更早的释放特征可归因于更高的表面积与单位体积之比。
实施例3
还对低MW PLGA聚合物在微粒配制期间分散(油)相中聚合物浓度的影响进行了检查。已对制剂进行了测试，以评估PLGA浓度对微粒质量属性的影响。
表3显示了分散(油相)中聚合物浓度对所产生微粒的质量属性(即粒径和释放特征)的影响。
表3：所配制微粒的药物载量、PSD和释放速率
如上表3所示，通过增加分散相的聚合物浓度，由于乳化过程中粘度更高，粒径也得以增大。两种制剂的溶出特征(溶出曲线，dissolution profile)近乎相似，用更低PLGA浓度获得的微粒的线性度略高。因此，似乎5％和13％w/w之间的PLGA浓度产生具有可接受尺寸的微粒并且适用于本发明的目的。
实施例4
如前述制剂所示，粒径对溶出特征起重要作用。除粒径外，也可通过在微粒中产生多孔来增大表面积/单位体积。为了使用溶剂提取/蒸发法产生多孔微粒，最常见的做法是应用双乳液方法。为评估多孔性对释放速率的影响，应用双乳液溶剂提取和蒸发方法，并将所产生的制剂与使用单乳液方法制备的制剂进行比较。
表4中显示了乳液类型对所产生微粒的质量属性(即粒径和释放特征)的影响
表4：所配制微粒的药物载量、PSD和释放速率
与用同一组方法参数得到的单乳液相比，双乳液方法产生更大的微粒。从基于尺寸获得的结果来看，我们将会预见更小的颗粒释放率更高。结果显示，通过双乳液方法获得的更大的微粒释放特征更早。这表明多孔性的存在胜过尺寸效应，并且更大的多孔微粒由于更高的比表面积而表现出更高的释放速率。
为了更决定性地(conclusively)评估多孔性对释放速率的影响，应当测试尺寸近乎相同的微粒。为了分离具有相同尺寸的微粒，使用直列式均质器。
表5显示了乳液类型对所产生微粒的质量属性(即粒径和释放特征)的影响。
表5：所配制微粒的药物载量、PSD和释放速率
从呈现的结果明显看出，对于相同尺寸的微粒，通过双乳液方法获得的微粒的溶出特征要快得多。这归因于微粒的多孔性及其因多孔性导致比表面积更高的明显影响。
实施例5
为了获得根据本发明的达2个月时期的线性分布，使用不同MW但丙交酯与乙交酯之比相同(50:50)的两种PLGA制备微粒。使用实施例2中描述的单乳化方法。PLGA的浓度在5％至13％w/w的最佳比例之间，他克莫司的浓度在30％w/w以下，并且所产生的微粒具有10至200微米之间的粒径。
以范围从70:30至30:70的不同质量比对单独产生的微粒物理混合并测量其溶出特征并且呈现于下表6中。
表6：不同质量比的不同微粒物理混合物的释放特征
释放特征呈现出根据本发明的达至少2个月的近乎线性的释放。
还评估了聚合物原位混合(mixed in situ)时PLGA混合物的效果。这可通过在乳化前将两种聚合物溶解在DCM中(一个分散相)来完成，或者通过乳化含有其中一种聚合物的一个分散相并随后在相同的连续相中乳化含有第二聚合物的第二分散相(两个不同的分散相)来完成。
这些制剂的溶出特征也与表6所示的特征相似。

Claims (27)

1.包含微粒的药物制剂，其中所述微粒包含两种不同的聚合物和他克莫司，其中所述聚合物中的每一种是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，并且所述聚合物中的每一种具有相同的丙交酯与乙交酯之比，并且所述聚合物中的每一种具有不同的分子量。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物中的每一种的丙交酯与乙交酯之比为50:50。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自具有在15,000-80,000Da范围内的不同的重均分子量。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自具有在15,000-58,000Da范围内的不同的重均分子量。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物各自具有在17,000-50,000Da范围内的不同的重均分子量。
6.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中第一聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物的分子量为15,000至30,000Da并且第二聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物的分子量为30,000至80,000Da。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中两种聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物的分子量分别为17,000Da和50,000Da。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述第一聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物具有约17000Da的分子量并且所述第二聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物具有约50000Da的分子量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其包含比例为70:30至30:70的两种不同的微粒类型。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中两种不同的微粒具有通过激光衍射测量的10至200微米的粒径。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其中所述微粒的聚合物的浓度为5至13％w/w。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其在肌内或皮下施用前用稀释剂重构。
13.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述稀释剂包括羧甲基纤维素钠、甘露醇、氯化钠、氢氧化钠、聚山梨醇酯、乙酸、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二钠七水合物中的一种或多种。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其通过肌内或皮下注射施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其每两个月施用一次。
16.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述微粒中的他克莫司药物载量为20％至30％w/w。
17.用于制备权利要求1的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
-在搅拌下将两种不同分子量的PLGA聚合物溶解在溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、聚(乙烯醇)(PVA)和缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对所述悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥所述微粒。
18.用于制备权利要求1的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
i)-在搅拌下将第一PLGA聚合物溶解在溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、聚(乙烯醇)(PVA)和缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
ii)-在搅拌下将分子量不同于第一聚合物的第二PLGA聚合物溶解在二氯甲烷(DCM)中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、聚(乙烯醇)(PVA)和缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
iii)-将含有所述第一PLGA聚合物和所述第二PLGA聚合物的悬浮液混合在一起并通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥所述微粒。
19.用于制备权利要求1的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：
i)-在搅拌下将第一PLGA聚合物溶解在溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、聚(乙烯醇)(PVA)和缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥所述微粒；
ii)-在搅拌下将分子量不同于第一聚合物的第二PLGA聚合物溶解在溶剂中；
-在搅拌下将他克莫司加入聚合物溶液中以形成分散的油相(DP)；
-制备包含注射用水(WFI)、聚(乙烯醇)(PVA)和缓冲剂的连续相(CP)并将其保持在受控温度下；
-使用高剪切转子-定子连续流分散器(即直列式均质器)或顶置式搅拌器混合和乳化分散相和连续相以形成悬浮液；
-通过在受控温度和气流下搅拌对悬浮液进行溶剂提取和蒸发以确保令人满意地去除有机溶剂和微粒固化；
-将形成的微粒收集到筛子上并用水洗涤；
-在真空下干燥所述微粒；
iii)-干燥后，将由所述第一PLGA聚合物制成的微粒和由所述第二PLGA聚合物制成的微粒物理混合。
20.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中所述第一PLGA聚合物与所述第二PLGA聚合物之比为70:30至30:70。
21.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中用于所述PLGA聚合物的所述溶剂是有机溶剂。
22.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷(DCM)、氯仿和丙酮。
23.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷(DCM)。
24.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中所述连续相的受控温度低于20℃。
25.根据权利要求17、18和19所述的方法，其中所述连续相的受控温度为5至10℃。
26.根据权利要求1所述的制剂在预防成人肾脏、肝脏或心脏同种异体移植物受者的移植物排斥中的用途，以用于治疗和防止移植后器官排斥、骨髓移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。
27.根据权利要求1所述的药物制剂，其通过下列进行肌内或皮下施用：双腔注射器；或套组，所述套组具有预填充所述稀释剂的注射器和存在于单独小瓶中的微粒。
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