ES2302849T3 - Formulaciones oftalmicas de deposito para la administracion periocular o subconjuntival. - Google Patents
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Abstract
Uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para una administración periocular en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido de un poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000.
Description
Formulaciones oftálmicas de depósito para la
administración periocular o subconjuntival.
La presente invención se relaciona con el uso de
una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de
depósito para la administración periocular para el tratamiento de
enfermedades oculares, en particular para el tratamiento de
enfermedades de la retina y del coroide, en donde dicha formulación
de depósito es en conformidad con la principal reivindicación.
Las enfermedades oculares son difíciles de
tratar, como la introducción de agentes activos en el ojo y
mantenimiento de concentración efectiva terapéuticamente de estos,
es difícil.
La administración oral de un agente activo o
administración parenteral de un agente activo, en un sitio diferente
del ojo, proporciona el agente activo sistémicamente. Con el fin de
lograr concentraciones intraoculares efectivas, la administración
sistémica puede requerir la administración con frecuencia de niveles
inaceptablemente altos del agente activo.
La inyección de composiciones que comprenden un
agente activo en el ojo puede ser ineficaz, ya que el agente activo
se puede lavar o agotar desde adentro del ojo en la circulación
general resultante con necesidad de una administración repetida,
por ejemplo tres inyecciones en tres a 42 días como se describe en
US 5,632,984.
La introducción de composiciones de liberación
lenta, i.e. implantes, en el ojo, por ejemplo en un segmento
anterior o segmento posterior de un ojo como se describe en US
4,853,224, por ejemplo en el espacio supracoroideo o pars plana del
ojo como se describe en US 5,164,188, o por ejemplo en un sitio
extrínseco a los vítreos que comprende un espacio supracoroideo,
una región avascular de un ojo, o una región avascular inducida
quirúrgicamente como se describe en US 5,824,072, por inyección o
métodos quirúrgicos tales como ablación con láser, fotocoagulación,
crioterapia, coagulación por calor y similares es extremadamente
doloroso y estresante para el paciente. Los implantes pueden tener
que ser retirados cuando la terapia se completa o han dejado de ser
eficaces.
Los aplicantes han encontrado que las
formulaciones de depósito oftálmicas descritas aquí a continuación
que comprende un agente activo, se pueden administrar, vía
periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía
sub-tenon, o vía subconjuntiva.
Por consiguiente en un aspecto, la presente
invención se relaciona con el uso de una formulación oftálmica en
la fabricación de un medicamento de depósito para la administración
periocular, por ejemplo retrobulbar o sub-tenon, o
subconjuntival en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde
dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado
en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en
donde dicho polímero es un éster
polilactido-co-poliglicólido de un
poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi
y tiene un peso molecular de hasta 20,000.
Las formulaciones oftálmicas de depósito tales
como formulaciones de micro- o nano-partícula (a
partir de ahora llamadas micropartículas), que comprenden un agente
activo por ejemplo incrustado en un polímero biocompatible
farmacológicamente aceptable por ejemplo en una matriz polimérica
encapsulada, se ha encontrado que es particularmente apropiada. La
formulación oftálmica de depósito también puede comprender
micropartículas de un agente activo esencialmente puro, por ejemplo
micropartículas que consisten del agente activo.
Estas micropartículas tienen una alta superficie
de contacto.
Usualmente una formulación oftálmica de depósito
según se describe aquí comprende las micropartículas de un agente
activo esencialmente puro.
Las micropartículas del agente activo
esencialmente puro, por ejemplo micropartículas que consisten del
agente activo, puede ser en forma cristalina o amorfa por ejemplo
con un tamaño de partícula de 1 a 200 micrones.
Las formulaciones de depósito, por ejemplo en
particular las formulaciones de micropartículas, que se describen
aquí se adaptan para liberar todo o sustancialmente todo el material
activo sobre un periodo de tiempo extendido, por ejemplo varias
semanas hasta 6 meses. La matriz, por ejemplo la matriz de polímero,
si esta presente, se adapta para degradar suficientemente para ser
transportado del sitio de administración dentro de uno a 6 meses
después de liberar todo o sustancialmente todo el agente activo.
Los polímeros utilizados en esta invención son
poliésteres lineales, y poliésteres de cadena ramificada. Los
poliésteres lineales se pueden preparar de los ácidos
\alpha-hidroxi carboxílicos, por ejemplo ácido
láctico y ácido glicólico, por la condensación de los dímeros
lactona, ver por ejemplo US 3,773,919.
Los
polilactido-co-glicólidos lineales
(PLG) que preferiblemente se utilizan, convenientemente tienen un
peso molecular entre 25,000 y 100,000 y una polidispersidad Mw/Mn
por ejemplo entre 1.2 y 2.
\newpage
Los poliésteres ramificados preferiblemente
utilizados, de acuerdo con la invención se pueden preparar
utilizando compuestos polihidroxi por ejemplo, poliol por ejemplo
glucosa o manitol como el iniciador. Estos ésteres de un poliol se
conocen y describen en GB 2,145,422 B. El poliol contiene al menos 3
grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000, con al
menos 1, preferiblemente al menos 2, por ejemplo como un término
medio 3 de los grupos hidroxi del poliol que están en la forma de
grupos éster, que contienen cadenas de poli-lactidos
o co-poli-lactidos. Usualmente 0.2%
de glucosa se utiliza, para iniciar la polimerización. Los
poliésteres ramificados (Glu-PLG) tienen una
fracción de glucosa central que tiene rayos de cadenas lineales de
poli-lactido, por ejemplo tienen una estructura en
forma de estrella. Las cadenas poliéster preferidas en los
compuestos de polímeros lineales y estrella preferiblemente
utilizados de acuerdo con la invención son copolímeros de las
fracciones ácido alfa carboxílicos, ácido láctico y ácido glicólico,
o de los dímeros lactona. Las relaciones molares de láctido:
poliglicólido es de aproximadamente 75:25 a 25:75, por ejemplo 60:40
a 40:60, desde 55:45 a 45:55, por ejemplo el más preferido de 55:45
a 50:50.
Los poliésteres ramificados que tienen una
fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas lineales de
poli-lactido (Glu-PLG) se pueden
preparar mediante la reacción de un poliol con un láctido y
preferiblemente también un poliglicólido a una temperatura elevada
en la presencia de un catalizador, que hace una polimerización de
anillo abierto factible.
Los poliésteres ramificados que tienen una
fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas lineales de
poli-lactido (Glu-PLG)
preferiblemente tienen un peso molecular promedio Mn en el rango de
aproximadamente 10,000 a 200,000, preferiblemente de 25,000 a
100,000, especialmente de 35,000 a 60,000 y una polidispersidad por
ejemplo de 1.7 a 3.0, por ejemplo de 2.0 a 2.5. Las viscosidades
intrínsecas de polímeros estrella de Mn 35,000 y Mn 60,000 son 0.36
respectivamente 0.51 dl/g en cloroformo. Un polímero estrella que
tiene un Mn 52,000 tiene una viscosidad de 0.475 dl/g en
cloroformo.
Los términos microesfera, microcápsula y
micropartículas se consideran que son intercambiables con respecto
a la invención, e indican la encapsulación del agente activo por el
polímero, preferiblemente con el agente activo distribuido a través
del polímero, que es luego una matriz para el agente activo. En cuyo
caso preferiblemente los términos microesfera o más generalmente
micropartículas se utilizan.
Las micropartículas, por ejemplo microesferas o
microcápsulas, pueden tener un diámetro de unos pocos submicrones a
unos pocos milímetros, por ejemplo de aproximadamente 0.01 micrones
a aproximadamente 2 mm, por ejemplo de aproximadamente 0.1 micron a
aproximadamente 500 micrones. Para las micropartículas
farmacéuticas, los diámetros de al menos aproximadamente 250
micrones, por ejemplo 10 a 200 micrones, preferiblemente 10 a 130
micrones, más preferiblemente 10 a 90 micrones, aún más
preferiblemente 10 a 60 micrones, se esfuerzan para, por ejemplo,
con el fin de facilitar el paso a través de una aguja para
inyección.
Usualmente, el agente activo será de
aproximadamente 1 a 80, más comúnmente 10 a 75% por peso de las
micropartículas poliméricas y de 1 a 20% en peso de las
micropartículas lipídicas.
En otro aspecto, la presente invención describe
una formulación líquida, que comprende un polímero farmacéuticamente
aceptable como se describe en la reivindicación 1 y un agente
activo disuelto o disperso. Tras la inyección, el polímero forma un
depósito en el sitio de inyección, por ejemplo por gelificación o
precipitación.
Las formulaciones de depósito, en particular las
formulaciones de micropartículas, descritas en la presente
invención son apropiadas para la incorporación de una gran variedad
de agentes activos solubles en agua o hidrofóbicos.
Los agentes activos de interés particular
incluyen
i) fármacos anti-glaucoma, tales
como los beta-bloqueadores, por ejemplo timolol
maleato, betaxolol, carteolol y metipranolol; epinefrina y
profármacos; tales como dipivefrina; inhibidores de la anhidrasa
carbónica; tales como dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida,
diclorfenamida y metazolamida; dopaminérgicos, prostaglandinas,
docosanoides, alfa2 agonistas; antagonistas de la angiotensina II;
alfa1 antagonistas; cannabinoides; antagonistas de la
endotelina;
ii) mióticos, por ejemplo pilocarpina, cloruro
de acetilcolina, isoflurofato, bromuro de demecario, yoduro de
ecotiofato, yoduro de fosfolina, carbacol, y fisostigmina;
iii) fármacos para el tratamiento de la
degeneración macular, tales como interferon, particularmente
\alpha-interferon; factor de crecimiento
transformante (TGF), por ejemplo TGF-\beta;
iv) fármacos anti-catarata y
anti-proliferativos de retinopatía diabética (PDR),
tales como inhibidores de la reductasa aladosa: por ejemplo
tolrestat, o inhibidores de enzima que convierten la angiotensina,
por ejemplo lisinopril, enalapril;
v) fármacos para el tratamiento de degeneración
macular exudativa relacionada con la edad (AMD), por ejemplo
enfermedad neovascular ocular, tales como estaurosporinas, derivados
de la ftalazina;
vi) agentes anticoagulantes, tales como
activador de plasminógeno de tejido, uroquinasa, y
estreptoquinasa;
vii) fármacos para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias oculares tales como
cortico-esteroides; por ejemplo prednisolona,
triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona y
fluorometolona, fármacos anti-inflamatorios
no-esteroidales, tales como ketorolaco trometamina,
diclofenaco sódico, indometacina, flurbiprofen sodio, y
suprofen;
viii) antibióticos, tales como loridina
(cefaloridina), cloramfenicol, clindamicina, amikacina, gentamicina,
tobramicina, meticillina, lincomicina, oxacilina, penicilina,
amfotericina B, polimixina B, familia de la cefalosporina,
ampicilina, bacitracina, carbenicilina, cefalotina, colistina,
eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida,
vancomicina, nitrato de plata, sulfisoxazol diolamina, quinolones, y
tetraciclina;
ix) agentes anti-fungicos o
anti-virales, tales como miconazol, ketoconazol,
idoxuridina, trifluridina, vidarabina (adenina arabinosida),
aciclovir (acicloguanosina), ganciclovir, foscarnet sódico,
cidofovir, valaciclovir, famciclovir-
trisulfapirimidina- 2, nistatina, flucitosina, natamicina, diamidinas aromáticas por ejemplo derivados de la dihidroxistilbamidina y la piperazina, por ejemplo dietilcarbamaina;
trisulfapirimidina- 2, nistatina, flucitosina, natamicina, diamidinas aromáticas por ejemplo derivados de la dihidroxistilbamidina y la piperazina, por ejemplo dietilcarbamaina;
x) agentes cicloplegicos y midriaticos, tales
como atropina, ciclopentolato, escopolamina, homatropina tropicamida
y fenilefrina;
xi) fármacos para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas oculares tales como isopropil unoprostona,
antagonistas del receptor glutamato, por ejemplo memantina,
inhibidores de la caspasa, antagonistas del calcio, bloqueadores
del canal de sodio, inhibidores de NOS -2 o factores neurotróficos,
por ejemplo factor neurotrófico derivado de glial (GDNF) o factor
neurotrófico ciliar (CNTF);
xii) fármacos peptídicos tales como calcitonina,
lipressina o una somatostatina o análogos de estas,
xiii) fármacos anti-VEGF;
xiv) inhibidores de la fosfodiesterasa;
xv) fármacos antisentido tales como sodio de
fomivirsen;
xvi) agentes inmunosupresivos; tales como
azatioprina, ciclosporina A, metotrexato, colchicina;
xvii) fármacos para el tratamiento de
angiogénesis ocular, tales como esteroides angiostáticos,
inhibidores de PKC, antagonistas de VEGF, inhibidores de COX2,
inhibidores de ACE o antagonistas de la angiotensina II;
xviii) neutralizadores de radicales libres, por
ejemplo alfa tocoferol, carotenoides, compuestos que contienen
sulfidri-.
Preferiblemente, los agentes activos son
fármacos para el tratamiento de la región orbital y apéndices
oculares, y para el tratamiento de enfermedades de la retina y del
coroide que comprende la degeneración macular relacionada con la
edad, retinopatía diabética, glaucoma, inflamación, por ejemplo
endoftalmitis, e infecciones bacterianas, fungicas o virales. Aún
más preferiblemente, el agente activo es una estaurosporina de
fórmula (I), como ftalazina de fórmula (II) o una sal de estas
aceptable oftalmológicamente. Aún más preferidas son las
estaurosporinas de fórmula (I) en donde R es benzoil (a partir de
ahora compuesto A), y la ftalazina de fórmula (II) en donde Z es
4-pirididil, X es imino, n es 0, y Y es
4-clorofenil (a partir de ahora compuesto B).
en
donde
R es benzoil
en
donde
\global\parskip0.950000\baselineskip
n es 0 a 2,
R es H o alquilo;
X es imino, oxa, o tia;
Y es arilo; y
Z es piridilo no sustituido o sustituido, o un
N-óxido del compuesto definido, en donde uno o más átomos de N
lleva un átomo de oxígeno
En otro aspecto, la presente invención describe
las formulaciones de depósito y las micropartículas que comprenden
una estaurosporina de fórmula (I), una ftalazina de fórmula (II) o
una sal de estas aceptable oftalmológicamente por ejemplo
incrustada en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable
de la reivindicación 1, por ejemplo para la administración
periocular, por ejemplo retrobulbar o sub-tenon, o
subconjuntival.
Las micropartículas utilizadas en esta invención
se pueden preparar por cualquier técnica convencional, por ejemplo
el método de evaporación del solvente, separación de fase orgánica,
secado por aspersión, extracción de solvente a baja temperatura o
emulsión, por ejemplo método de triple emulsión. Utilizando la
técnica de separación de fase o emulsión, el polímero se precipita
junto con el fármaco, seguido por el fraguado del producto
resultante.
También se describe un proceso para la
producción de micropartículas que comprende las etapas de
a) disolver el agente encapsulante polímero o
lípido y el agente activo en un solvente orgánico, por ejemplo
cloruro de metileno,
b) mezclar la solución de a) con una solución
acuosa de alcohol polivinílico (por ejemplo 0.5%). por ejemplo
utilizando un mezclador estático
c) coleccionar las micropartículas generadas,
por ejemplo por sedimentación, filtración o utilizando un
ciclón,
d) opcionalmente lavado de micropartículas por
ejemplo en una solución estandarizada de por ejemplo pH 3.0 a 8.0 o
agua destilada, y
e) secado bajo vacío por ejemplo a una
temperatura de 20ºC a 40ºC.
Las micropartículas descritas aquí se pueden
preparar mediante este proceso.
Las micropartículas y las formulaciones de
depósito descritas aquí son útiles para el tratamiento de las
indicaciones oftálmicas conocidas del agente activo particular
incorporadas en esta. La utilidad de las formulaciones de la
presente invención se pueden observar en pruebas estándar de
animales y pruebas clínicas.
Adicionalmente se describe un método para tratar
una enfermedad ocular que comprende:
i) proporcionar una formulación de depósito, por
ejemplo una formulación de micropartículas, que comprende un agente
activo por ejemplo incrustado en un polímero biocompatible
farmacológicamente aceptable como se describe anteriormente, y
ii) administración de dicha formulación de
depósito, por ejemplo una formulación de micropartículas, vía
periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía
sub-tenon, o vía subconjuntiva.
Este método permite la difusión de dicho agente
activo a partir de dicha formulación de depósito, por ejemplo una
formulación de micropartículas, al sitio de dicha enfermedad ocular,
por ejemplo el coroide, nervio óptico, retina o vítreos.
Preferiblemente, el agente activo se mantiene a una dosificación
efectiva para dicha enfermedad ocular en el sitio de dicha
enfermedad ocular por un periodo de tiempo extendido, por ejemplo
por varias semanas hasta 6 meses.
Las formulaciones de depósito, por ejemplo las
formulaciones de micropartículas descritas aquí, se pueden
administrar, vía periocular, por ejemplo vía retrobulbar o vía
sub-tendón, o subconjuntiva en una variedad de
medios que incluyen inyección y trocar. Preferiblemente, las
partículas del agente activo o las micropartículas se suspenden en
un portador líquido apropiado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La cantidad exacta del agente activo incrustado
en el polímero, i.e. la cantidad exacta de la formulación de
depósito, por ejemplo la formulación de micropartículas, que se
administra depende de un número de factores, por ejemplo la
condición que será tratada, la duración deseada de tratamiento, la
velocidad de liberación del agente activo y la degradabilidad de la
matriz polimérica. La cantidad necesaria de agente activo, se puede
determinar en base a técnicas conocidas in vitro o in
vivo. La administración repetida de la formulación de depósito
de la invención se puede llevar a cabo cuando la matriz polimérica
se ha degradado suficientemente.
Las grandes cantidades de agente activo, por
ejemplo hasta 300 mg de agente activo, por ejemplo en forma de una
suspensión, se puede administrar en una única administración, por
ejemplo en una inyección. La frecuencia de dosificación es variable
dependiendo de la severidad del síndrome. Para casos severos la
dosificación se puede realizar una vez al mes. La frecuencia se
reduce cuando los signos del estado de la enfermedad muestran
mejoras. En este tiempo la dosificación puede ser tan poco frecuente
como una dosis cada cuatro o cinco meses.
El llenado se puede llevar a cabo antes o
después de la esterilización de la formulación de depósito. La
esterilización de la formulación de la presente invención y el
empaque primario se puede llevar a cabo, por ejemplo por irradiación
gama por ejemplo a una energía de 25 kGy, sin la degradación del
agente activo y/o las micropartículas.
Lo que sigue es una descripción, solo a modo de
ejemplo de las formulaciones de depósito de esta invención.
Ejemplo 1 a
3
El compuesto A y el polímero
Glu-PLG se disolvieron en el cloruro de metileno. La
solución resultante se bombea a través de un mezclador estático
junto con una solución al 1.5% de alcohol polivinílico en agua, en
una solución en agitación de polivinilalcohol en agua (0.5%). La
suspensión resultante se calienta a 42-48ºC con
agitación dentro de 60 min y se mantuvo a esta temperatura por
otros 30 min anteriormente la mezcla se enfría a aproximadamente
22ºC en 50 min. La suspensión se deja sedimentar por aproximadamente
10 min. La solución acuosa de polivinil se reduce bajo vacío. Las
micropartículas se lavan con agua por aproximadamente 5 min. Después
de la sedimentación por 10 min, la solución se extrae y las
micropartículas se filtran a través de un filtro Ultipor, se lava
con agua y se seca bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5632984 A [0004]
\bullet US 4853224 A [0005]
\bullet US 5164188 A [0005]
\bullet US 5824072 A [0005]
\bullet US 3773919 A [0013]
\bullet GB 2145422 B [0015]
Claims (10)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Uso de una formulación oftálmica en la fabricación de un medicamento de depósito para una administración periocular en el tratamiento de una enfermedad ocular, en donde dicha formulación oftálmica comprende un agente activo incrustado en un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable, y en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido de un poliol, y en donde dicho poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000. - 2. Uso de las reivindicaciones 1, en donde dicho polímero es un éster polilactido-co-poliglicólido 40/60 a 60/40 de dicho poliol.
- 3. Uso de la reivindicación 1, en donde dicho poliol es la glucosa o el manitol.
- 4. Uso de la reivindicación 1, en donde dicha formulación comprende las micropartículas de agente activo puro.
- 5. Uso de la reivindicación 4 en donde la superficie externa de las micropartículas es libre del agente activo.
- 6. Uso de la reivindicación 1 en donde dicha formulación es líquida y en donde dicho agente activo se disuelve o dispersa.
- 7. Uso de la reivindicación 1 cuya formulación se administra vía retrobulbar, vía sub-tenon o vía subconjuntival.
- 8. Uso de la reivindicación 6, en donde dicha formulación forma un gel o un precipitado en el sitio de inyección del ojo.
- 9. Uso de la reivindicación 4, en donde dichas micropartículas tienen un diámetro de 10 a 200 micrones, preferiblemente 10 a 130 micrones, más preferiblemente 10 a 90 micrones, aún más preferiblemente 10 a 60 micrones.
- 10. Uso de la reivindicación 1 en donde el agente activo es una estaurosporina de fórmula (I), una ftalazina de fórmula (II) o una sal de estas, aceptable oftalmológicamente, en donde las fórmulas (I) y (II) son como se definen a continuación.
4 en dondeR es un benzoil5 En donden es 0 a 2,R es un H o alquilo;X es un imino, oxa, o tia;Y es un arilo; yZ es un piridilo no sustituido o sustituido, o un N-óxido del compuesto definido, en donde uno o más átomos de N, llevan un átomo de oxígeno.
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