KR20040029383A

KR20040029383A - 페놀화합물의 니트로화 방법

Info

Publication number: KR20040029383A
Application number: KR10-2004-7001089A
Authority: KR
Inventors: 리어먼쓰데이비드알렉산더
Original assignee: 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date: 2001-07-25
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2004-04-06
Also published as: JP2003055214A; CA2454935A1; EP1409446A1; AU2002317976B2; CN1558894A; JP2004536881A; GB0118139D0; MXPA04000771A; CN1268600C; US20040192961A1; RU2318797C2; RU2004105278A; WO2003011810A1; HUP0401916A2; HUP0401916A3; BR0211425A; US7005553B2; GB2377934A; PL367032A1; AR036345A1

Abstract

식 I의 오르토-니트로-페놀의 제조에 유용한 페놀 화합물의 위치 선택적 오르토-지향 질산화(nitration) 방법을 제공한다.

Description

페놀화합물의 니트로화 방법{Method for the nitration of phenolic compounds}

친전자성 방향족 치환을 통한 방향족 화합물의 니트로화는 화학 문헌에 광범위하게 개시되고 리뷰된 기초적 화학 반응이다(Olah, G.A. et al., Nitration: Methods and Mechanisms, VCH, New York, 1989 and Taylor, R., Electrophilic Aromatic Substitution, J. Wiley & Sons, Chichester, 1990). 이러한 정보의 풍부함에도 불구하고, 다소 놀랍게도 여전히 상업적으로 가장 중요한 산업 공정은 질산과 황산의 혼합물을 필요로 하는 "고전적" 기술을 이용한다. 그러한 침식성 시약을 (보통은 과량으로) 사용하는 것은 심각한 환경 문제를 일으키고, "사용된"산의 처리(treatment) 및 처치(disposal)는 비싸다. 화학의 관점으로부터 관련되는 양상은 과-니트로화하여 종종 원하는 산물로부터 제거하기 힘든 원하지 않는 부산물의 형성과 관련되는 문제이다. 더욱이, 방향족 화합물의 니트로화와 관련된 또다른 심각한 문제는 오르토; 메타; 파라 이성질체의 관점에서 산물 분배(즉, 위치 선택성(regioselectivity))에 관한 것이다. 산업적 니트로화 공정이위치이성질체(regioisomer) 형성이 가능한 이러한 관점에서 위치 선택성의 정도가 좋은 것이 바람직하고, 특히 파라-니트로 이성질체가 상업적으로 관심이 되는 산물인 경우가 흔하다. 이 위치 선택성은 입체 인자(steric factor) 및/또는 전자적 및 용매 효과에 의하여 결정된다. 예를 들면 전자-공여 치환체 (-알킬, -OH, 알킬 등)를 포함하는 방향족 고리의 니트로화는 보통 오르토- 및 파라-니트로화된 산물이 우세한 혼합물을 생성시키며, 보통 통계적 분포를 따른다. 니트로화 시약 및/또는 상기 방향족 고리 상의 치환체의 입체 부피(steric bulk)는 파라-산물의 형성을 유리하게 하는 경향이 있다. 많은 경우에 있어서, 파라 이성질체의 형성이 더 유리하도록 영향을 미치기 위하여 지지된 시약 및 촉매를 이용할 수 있다 (Smith, K., Solid Supports and Catalysts in organic Synthesis; Ellis Horwood.Chichester, 1992).

그러므로, 국부적으로 파라-위치에 수소 외에 다른 치환체를 가지고 있지 않은 방향족 페놀 화합물 (Ar-OH)의 니트로화는 오르토- 및 파라-산물의 형성이 전자-공여 히드록시 기의 강력한 활성화 효과로 인하여 가능한 경우 (파라-치환체가 존재하는 경우, 예, 알킬, 상기 파라-위치는 친전자성 방향족 치환을 하는데 이용될 수 없고 그러한 경우, 오르토-니트로화된 산물만이 얻어진다), 특정한 문제가 야기된다. 보통 강산의 혼합물을 사용하면, 기질의 산화적 분해에 의하여 짙은 색깔의 복합체 반응 혼합물(complex reaction mixture)이 발생한다. 페놀 니트로화 그자체는 염소화된 용매의 존재하에서 묽은 질산을 사용하는 순한 조건하에서 합리적인 조합된 수율 (61 %)로 1:2.3 비율의 오르토: 파라-니트로화된 이성질체를 용이하게 얻을 수 있다(Vollhardt, K.P.C. and Schore, N.E., organic Chemistry, 2 nd ed; W.H. Freeman, New York, 1994). 황산 중의 소듐 니트레이트를 사용하는 경우 또한 61%의 조합된 수율로 1.4:1 비율의 오르토: 파라 이성질체가 생성된 (Vogel, A.I., Vogel's Textbook of Practical organic Chemistry, 5 th ed; J. Wiley & Sons, New York, 1989). 최근, 페놀 유도체의 3-단계 파라-선택적 니트로화가 주장되었고 (Kanno, H. et al., DE 19723214 Al), 다른 파라-선택적 니트로화 시약이 보고된 바 있으며, 여기에는 신규한 금속 니트레이트 디니트로겐 테트록사이드 복합체(complexe) (Firouzabadi, H. et al., Synth. C6mmun., 27(19), 3301-3311 (1997); Iranpoor, N. et al., Synth. Commun., 28(15); 2773-2781 (1998)), 비수성 및 비양성자(aprotic) 조건하에서의 금속 니트레이트 (Firouzabadi, H. et al., Iran. J. Chem., 16(2), 48-58 (1997)) 및 18-크라운-6을 갖는 디니트로겐 테트록사이드의 이온성 복합체(complexe)(Iranpoor, N. et al., Synth. Commun., 29(19), 32953302 (1999))가 포함된다.

예상한 바와 같이, 파라-비치환된 페놀 화합물의 선택적 오르토-니트로화에 대하여 기술한 방법은 거의 없다. 환류하는 에틸 아세테이트 중의 란타나이드 (III) 니트레이트 염이 3-치환된 페놀의 선택적 메타-지향 니트로화에 대하여 보고된 바 있다 (Gu, S. et al., Synth. Commun., 27(16), 2793-2797 (1997)). 그러나, 이들 란타나이드 시약은 금지적으로(prohibitively) 비싸고, 반응 자체가 독성 이산화질소 기체의 증기(fume)을 발생시킨다.

몇 가지 페놀 화합물의 선택적 오르토-지향 니트로화가 산물의 잠재적 유용성 때문에 얼마간의 관심을 끌었다. 니트로화 후에 산화가 일어나 2-니트로-5-메톡시페놀을 생성시키는, 3-메톡시페놀의 선택적 오르토-지향 니트로화를 위한 2-단계 과정이 개시된 바 있다 (Maleski, R.J., Synth. Commun., 23(3), 343-348 (1993)). 비록 전체 수율은 상대적으로 낮지만, 강한 오르토/파라-지향 메톡시 기의 존재에 의하여 (입체적 이유로 인하여, 메톡시 기에 대하여 파라-위치가 이 경우에는 선호되게 될 것이다) 니트로소화의 위치 선택성은 이 경우에 있어서 의심할 여지 없이 증진되었다. 물론 단일 단계 니트로화 방법이 다단계 접근법에 비하여 더 바람직할 것이다. 알킬벤젠의 선택적 오르토-지향 니트로화를 위하여 개시된 소위 "샤페론 효과 (chaperon effect) (Strazzoloni, P. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 68(4), 115561(1995))는 산화-민감성 페놀 화합물에 대하여 직접적으로 사용될 수 없다 (Strazzoloni, P. et al., J. org. Chem., 63(4), 952-958 (1998)). 묽은 질산의 존재하에서 마이크로에멀션 용액을 이용한 페놀의 거의 선택적 오르토-니트로화가 주장되었으나 (Chhatre, A.S. et al., J. Colloid Interface Sci., 158(l), 183-187 (1993)), 이 방법은 일반적이고 대규모 제조 목적에 대하여는 명확한 단점이 있다. 아세토니트릴 중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트 및 계면활성제도 또한 관찰되었으나 (Pervez, H. et al., Tetrahedron, 44, 4555 (1988)), 이들 조건과 시약도 대규모 니트로화에는 불편하다.

다소 훨씬 관심이 가는 것은 92 %의 오르토-니트로페놀을 생성되게 할 수 있는 실질적으로 점토 지지된 큐프릭 니트레이트(cupric nitrate)인, '클레이캅(claycop)'을 이용하는 페놀의 니트로화이다(Gigante, B. et al., J.org. Chem., 60, 3445-3447 (1995)). 고도로 오르토 선택적이고 (13:1, 오르토:파라) 아주-수율이 좋지만, 상기 '클레이캅' 시약은 상업적 공급원으로부터 용이하게 구입할 수 없으며, 아주 비싸다. 상기 시약의 제조는 지루하고, 적재량 (점토 지지체의 g 당 mmol 시약)은 낮고, 아주 짧은 기간 동안만 저온 (약 4 ℃)에서 저장되어야 한다. 더욱이, 실제 니트로화 시약 자체는 사실 인 시튜에서 생성된 아세틸 니트레이트 (CH₃CO-ON0₂)로, 기지의 잠재적인 폭발성 화합물로 보통은 분리되지 않는 화합물이다. 이들 니트로화는 명확하지 않은 유도 기간을 갖는 발열(exothermic) 반응이며, 많은 양을 이용하는 경우, 갈색 기체가 강하게 발생하여 다소 격렬하다. 그러한 화합물을 사용하는 경우 엄격한 안전 조치가 취하여져야 하고, 위험한 특성으로 인하여 대규모 제조에는 적합하지 않다. 그 후에 니트로화 시약의 안정성을 개선하는 것으로 주장된, 실리카 겔 상에 흡착된 아실 니트레이트를 사용한 페놀의 니트로화가 개시되었다 (Rodrigues, J.A.R. et al., Tetrahedron, 55, 6733-6738 (1999)). 상기한 "클레이캅(claycop)"에 대한 것과 거의 동일한 선택성과 수율이 얻어졌을 지라도, 불편하고, 비싸고 위험한 아실 니트레이트의 제조과정을 피할 수 없으며, 그 후 실리카 겔 상에 흡착하는 것을 필요로 한다. 이들 물질의 위험한 특성으로 인하여, 저자가 지적한 바와 같이, 50 mmol 규모를 초과하는 반응을 시도하는 것은 위험하다. 특히, 상기 시약은 페놀 자체에 대하여 극히 잘 작용하지만, 다른 페놀 화합물에 적용하였을 경우, 오르토 선택성은 상대적으로 더 낮으며(예, 이소바닐린에 대하여, 0.6:1, 오르토:파라) , 이는 상기방법이 보편적으로 위치 선택적이지는 않다는 것을 나타낸다. 찬 아세톤 중의 70 % 질산을 이용하는 이소바닐린의 니트로화의 또다른 예 (Napoletano, M. et al., WO 99/32449, PCT/EP98108292)는 이후에 순수 형태로 분리되지 않은 오르토 니트로화 산물에 대하여 다소 개선된 선택성(오르토 : 파라, 1.5 : 1)만을 갖고 니트로화 이성질체의 74% 조합된 수율을 갖는 것으로 주장되었다.

파라-비치환/치환된 페놀 화합물의 선택적 오르토-지향 니트로화를 위하여 잠재적으로 유용한 시약으로서 알킬 니트레이트의 유용성은 화학 문헌에 보고된 바 없다. 관련이 없는 한 보고서에서 오르토 니트로화 이성질체에 비하여 덜 방해받는 파라-니트로화 산물의 형성이 명확하게 선호되는, 알킬벤젠만의 니트로화를 위한 n-부틸 니트레이트 및 흔하지 않은(unusual) 산 촉매 (Nafion-H)를 조합한 것이 개시되어 있다 (Olah, G. et al., J. org. Chem., 43(24), 4628-4630 (1978)). 다른 단점으로는 사용된 상기 특정한 알킬 니트레이트가 상대적으로 안정성이 낮고, 아주 비싼 촉매를 사용한다는 것이다. 이전에 개시된 비슷한 반응 (Olah, G. et al., Synthesis, 488 (1973))을 위하여 메틸 니트레이트를 사용하는 것은 메틸 니트레이트의 잠재적 폭발성 특성으로 인하여 아주 바람직하지 않다. 한 중국 그룹이 다른 촉매 (zeolite HZSM-5)를 사용한 일부 알킬 벤젠의 비슷한 니트로화를 주장하였으나, 이 역시 선택성은 파라-위치에 대하여 증진되었다 (Peng, X. et al., Nanjing Ligong Daxue Xuebao, 23(6), 539-541 (1999)).

미국특허 제3,694,513호는 이차 또는 삼차 알콜, 이차 알킬 니트레이트, 알데히드, 또는 케톤의 존재하에서, 알킬페놀을 질산으로 니트로화하는 방법에 관한것이다.

따라서, 선행기술에서는 페놀화합물의 고수율이고, 위치 선택적 오르토-지향 니트로화, 특히 이설질체 니트로-산물 및/또는 산화된 부산물의 형성이 가능한 경우에 대하여 사용될 수 있는 안전하고, 경제적이고, 대규모화할 수 있고, 일반적으로 적용가능한 니트로화 방법은 없었다.

본 발명은 오르토-니트로-페놀의 제조에 유용한, 페놀 화합물의 니트로화 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 유용하고, 고수율이고 일반적으로 적용가능한 페놀 화합물의 위치 선택적 오르토-지향 니트로화 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 상기 선행기술의 단점을 회피하는 방법을 제공하는 것이다.

그러한 화합물은 약제학적으로 효과적인 화합물, 또는 그의 제조에서의 전구체 또는 중간체로서 특히 유용하다. 예를 들면, 그러한 화합물은 카테콜 메틸 트란스퍼라제(catechol-O-methyl transferase) (COMT) 저해제의 제조에 사용될 수 있으며, 상기 저해제는 파킨슨 병과 같은 중추 및 말단 신경계 질환의 치료에 사용된다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 하기 식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,

식I

식 중, R' 및 R" 은 같거나 다를 수 있으며, 수소; 저급 알킬; 히드록시; 저급 알콕시; 할로겐; R¹이 수소, 히드록시, 알킬아릴, 알킬헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 저급 알킬 또는 아릴 기이거나, R¹이 R²가 저급 알킬 또는 아릴 기인 -O-R²기인 -CO-R¹; R^a가 NHR^a를 나타내는 것으로서 상기 R^a는 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 기인 것이거나, R^b가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일인 OR^b기인 -C=N-R^a; R^c가 선택적으로 치환된 알킬리덴이고, R^d는 R^e가 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아릴 기인 OR^e기인 -C-R^cR^d이고; 또는 R' 및 R"는 함께 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리이고; m 및 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 저급 알킬이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하고; 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 헤테로시클로알킬이라는 용어는 산소, 황 또는 질소 원자 중 하나 또는 2 원자를 포함하는 5 또는 6개의 구성원으로 구성된 환(cyclic) 고리를 의미하며; 아릴이라는 용어는 알콕시, 할로 또는 니트로 기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고;

상기 방법은 R' 및 R", m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같은, 하기 식 II의 페놀 화합물을

식 II

R³이 바람직하게는 1 내지 16 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이거나, R³이 5 또는 6 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기인, 하기 식 III의 알킬 나이트레이트;

식 III

와 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

상기 반응은 바람직하게는 실질적으로 불활성 용매 중의 산 촉매의 존재하에서 수행되는 것이다.

바람직한 알킬 니트레이트에는 이소프로필 니트레이트, 이소아밀 니트레이트 및 이소옥틸 니트레이트(2-에틸헥실 니트레이트)가 포함된다. 식(III)의 화합물이 알려져 있으며, 많은 화합물이 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 의하여 제조될 수 있다 (예, Olah, G. et al., Synthesis, (2), 207-208 1993)). 상기 니트로화 반응은 탄화수소, 염소화 알칸, 에테르 또는 비양성자(aprotic) 쌍극자 용매의 존재하에서 식 II의 페놀 화합물을 보통 과량의 바람직한 알킬 니트레이트 (1.2-2.5 몰 당량)와 교반함으로써 수행되거나, 상기 반응은 상기한 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 순수한, 또는 바람직하다면, 예를 들면, 실리카겔과 같은 불활성 지지체 상에 흡착되어, 예를 들면, 황산(농도 20-96%), 염산, 인산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은, 무기 또는 유기산 촉매를 사용하여 수행된다. 또한, 예를 들면, 보론 트리플루오로 에테레이트(etherate)와 같은, 루이스 산이 사용될 수 있다. 상기 반응은 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드로겐 설페이트 염(1-5 mol%)과 같은 상전이(phase transfer) 공동-촉매(co-catalyst)를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 다양한 온도 및 압력에서, 예, 사용되는 압력에서 0 ℃ 및 반응 혼합물의 끓는 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응 산물은 반응 혼합물을 물로 세척한 다음 반응 용매를 증발시켜 용이하게 분리될 수 있다. 필요하다면, 조 산물 중에 존재하는 적은 니트로-이성질체 오염물 또는 부산물로부터 주요한 오르토-니트로화 산물의 분리가 실리카 겔 또는 알루미나와 같은 적합한 정지상 상에서, 용출을 위한 적당한 용매 시스템을 사용하여 증류 또는 크로마토그래피에 의하여 신속하게 이루어질 수 있다. 더 편리하게는, 상기 조 산물은, 원하는 오르토-니트로화 산물이 오염된 니트로-이성질체 또는 부산물에 비하여 더 제한된 용해도를 갖는 적합한 용매로부터 재결정될 수 있다. 상기 분리된 산물은 진정 표준과 분석 비교 (예, TLC)에 의하여 특성화되고/또는 니트로화 위치는 NMR 분석에 의하여 신속하게 결정될 수 있다. 이 방법의 장점은 고수율이고; 이 니트로화 반응의 전체 수율은 종종 75%를 넘는다. 이 방법은 다른 장점은 오르토-니트로화 산물이 우세하게 형성되는 것을 선호하는 위치 선택성을 갖는, 위치 선택적이라는 점이다.

의문이 제기되는 것을 회피하기 위하여, 식 I에서, R' 및 R"는 상기 페닐 기상에서 어느 위치에서나 치환될 수 있다.

더욱이, 식 I의 화합물은 추가의 약제학적 활성/효과적인 화합물을 생산하는데 전구체 또는 중간체로서 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 태양에 따르면,

하기 식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,

식 IV

식 중, R₄및 R₅가 같거나 다를 수 있으며, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬카르바모일이고; R₆은 수소 또는 선택적으로 치환된 알카노일 또는 아로일 기이고; R₇은 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 저급 알킬 또는 아릴 기, 또는 R₆과 함께 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리이고; A는 산소 또는 R₈이 R₉가 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 기인 NHR₉, 또는 R₁₀이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일인 OR₁₀기NR₈이고, 또는 A는 R₇이, R₁₁이 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아로일 기인 OR₁₁인 경우, 선택적으로 치환된 알킬리덴이고,

상기 방법은 상기한 방법에 따라 제조된 식 I의 화합물을 얻고, 상기 화합물을 처리하여 식 IV의 화합물을 생산하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

이들 추가의 방법의 일 구체예에서, 처리는 디메틸화 단계일 수 있는 디알킬화 단계를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 처리는 아실화 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 처리는 디알킬화 단계 및 아실화 단계 모두를 포함한다.

본 방법의 바람직한 구체예에서, m=1, n=1, R'는 R¹이 페닐인 COR¹이고, R"는 메톡시인 것이다. 바람직하게는 식 I의 화합물은 디메틸화 단계 및 아실화 단계에 의하여 처리된다.

또다른 바람직한 구체예에서, R₄및 R₅는 둘다 부티릴이고, R₆은 수소이고; R₇은 페닐이고, A는 산소이다.

상기 디메틸화 단계는 바람직하게는 식 I의 상기 화합물을 촉매 존재하에서 메틸-수용체와 반응시키고, 상기 디메틸화된 산물을 결정화하는 단계를 포함한다. 식 I의 화합물은 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은, 유기 용매에 분산될 수 있다. 상기 메틸-수용체는 피리딘이 될 수 있고, 상기 촉매는 알루미늄 클로라이드가 될 수 있다.

또한, 상기 메틸-수용체 및 촉매는 피리디늄 클로라이드와 같은, 동일한 화합물일 수 있다. 상기 반응은 아르곤과 같은, 불활성 기체의 존재하에서 일어날 수 있다. 다음으로, HCl과 같은 산이 상기 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 산의 첨가는 상기 반응을 중단시킬 수 있다. 침전된 고체는 여과에 의하여 제거하고, 바람직하게는 세척하고 재결정한다.

바람직하게는, 상기 아실화 단계는 디메틸화된 화합물을 선택적으로 피리딘의 존재하에서 부틸산 무수물 또는 에틸클로로포메이트와 같은 하나 이상의 아실-공여체 및 4-디메틸-아미노피리딘과 같은 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 반응은 바람직하게는, 약 2시간 남짓 진행된 다음, 산물은 세척되고 건조될 수 있다. 상기 세척 단계는 바람직하게는, 산과 브린(brine)으로 수행된다. 잔류물은 여과되어 진공에서 증발된 다음, 바람직하게는, 유기용매/석유 에테르 혼합물로부터 재결정되어 결정 산물을 남긴다.

식 I, II 및 IV의 많은 부위(moiety)가 "선택적으로 치환된(optionally substituted)" 것일 수 있으며, 본 발명의 방법은 다양한 범위의 치환에 적용될 수 있다. 상기 부위에 대한 구체적인 선택적 치환체에는 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노가 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"이라는 용어는, 바람직한 구체예에서 "저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노로 선택적으로 치환된"으로 해석되어야 한다.

본 명세서에 개시된 상기 발명은 하기 제조 예에 의하여 예시된다. 그러나,상기 예는 본 발명의 개시의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 자명한 변형 및 균등물은 당업자에게 명확할 것이기 때문에, 본 발명이 명세서에 나타낸 정확한 상세 조작 또는 구조에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 실시예 1-7은 니트로화 과정의 실시예이다. 실시예 8은 디메틸화 과정의 실시예이다. 실시예 9는 아실화 과정의 실시예이다. 대안적인 디알킬화 및 아실화 과정, 반응물 및 양은 당업자가 용이하게 이용할 수 있다(본 출원인의 영국특허공개 GB2344819A, EP-A-1 167341 & EP-A-1 167341 참조).

실시예 1: 2-니트로페놀

실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중의 교반된 페놀 (0.94 g, 10 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.17 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (2.63 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 0.94 mL)을 적가하였고, 상기 혼합물은 반응 온도가 서서히 상승함에 따라 더 검은색으로 변화하였다. 5 분 후, 상기 반응 혼합물은 물 (30 mL)에 붓고, 상을 분리하였다. 유기상은 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 증발 (40 ℃ : 물 흡입기(aspirator) 압력)에 의하여 검은 오일을 얻었으며, 구배 용출을 위한 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1-3:1-2:1) 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 빨리 전개되는 성분은 m.p. 45-46 ℃의 연한 오렌지색(yellow-orange) 결정 (0.9 g, 65 %)으로서 칼럼으로부터 순수한 형태로 분리되었으며, 오르토-니트로화된 표제의 산물, 2-니트로페놀 (lit. m.p. 44-45 ℃ MerckIndex No. 6541)인 것으로 NMR 분석에 의하여 확인되었다. 그 후 상기 칼럼으로부터 더 천천히 전개되는 성분을 디클로로메탄/석유 에테르 혼합물로부터 재결정하여 m.p. 112-113 ℃의 엷은 적색 결정(0.22 g, 16 %)을 얻었으며, 파라-니트로화 산물, 4-니트로페놀 (lit. m.p. 1 1 3-114 IC, Merck Index No. 6542)인 것으로 NMR 분석에 의하여 확인되었다. (81 % 조합 수율(combined yield), 오르토: 파라 선택성, 4:1).

실시예 2: 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드

실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중의 교반된 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (이소바닐린, 0.76 g, 5 mmol) 현탁액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.085 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (1.31 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 0.76 mL)을 상기 혼합물에 적가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 유기상은 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 여과 및 증발 (40 ℃ : 물 흡입기(aspirator) 압력)에 의하여 고체 잔류물을 얻었으며, 디클로로메탄/석유 에테르 혼합물로부터 재결정하여 m.p. 139-140 ℃의 오렌지색 결정 (0.74 g, 75%)을 얻었으며, NMR 분석 결과 오르토-니트로화된 표제의 산물인 것으로 확인되었다. 모액의 농축 후, 상기 파라-니트로화된 산물, 3-히드록시-4-메톡시-6-니트로벤즈알데히드의 표준에 대응되는 (TLC), 소량의 검은 오렌지색 결정 (0.11 g, 11%)을 얻었다. (86 % 조합 수율, 오르토: 파라 선택성, 6.8:1).

실시예 3: 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조페논

실온에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 교반된 3-히드록시-4-메톡시벤조페논 (10.0 g, 43.8 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.74 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (11.5 g, 87.6 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 10 mL)을 상기 혼합물에 적가하여 순한 발열 반응을 일으키고, 40 분 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 물 (300 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상은 디클로로메탄 (30 ml)에 의하여 추출되었다. 조합된 유기상은 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 여과 및 증발 (40 ℃ : 물 흡입기(aspirator) 압력)에 의하여 고체 잔류물을 얻었으며, 소량의 에탄올(96%, 10 ml)로부터 재결정하여 m.p. 137-139 ℃의 노란색 결정 (7.97 g, 67%)을 얻었으며, NMR 분석 결과 오르토-니트로화된 표제의 산물인 것으로 확인되었다. 모액의 농축 후, 석유 에테르:에틸 아세테이트 용매 혼합물 (2:1)을 사용한 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의하여 상기 파라-니트로화된 산물, 3-히드록시-4-메톡시-6-니트로벤조페논(1.43 g, 12 %), m.p. 154-156 ℃의 표준에 대응되는 (TLC), 소량의 소수(minor) 산물을 분리하였다. (79 % 조합 수율, 오르토: 파라 선택성, 5.6:1).

실시예 4 : 1-(3-히드록시-4-메톡시-2-니트로페닐)-2-페닐-에타논

실온에서 디클로로메탄 (90 ml) 중의 교반된 1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에타논 (8.57 g, 35.4 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.6 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (7.44 g, 70.8 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 8.5 mL)을 상기 혼합물에 적가하여 순한 발열 반응을 일으키고, 40 분 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상은 디클로로메탄 (30 ml)에 의하여 추출되었다. 조합된 유기상은 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 여과 및 증발 (40 ℃ : 물 흡입기(aspirator) 압력)에 의하여 고체 잔류물을 얻었으며, 소량의 디에틸에테르(20 ml)로 분말화하여 m.p. 176-177 ℃의 노란색 결정 (6.9 g, 68%)을 얻었으며, NMR 분석 결과 오르토-니트로화된 표제의 산물인 것으로 확인되었다. 모액의 농축 후, 디에틸에테르 (15 ml)로 분말화(trituration)하여 소량의 소수(minor) 산물을 분리하였으며, 이는 디클로로메탄/헵탄 혼합물로부터 재결정하여 상기 파라-니트로화된 산물, 1-(3-히드록시-4-메톡시-6-니트로페닐)-2-페닐-에타논(1.22 g, 12 %)의 표준에 대응되는 (TLC), m.p. 142-143 ℃의 노란색 결정을 얻었다. (80 % 조합 수율, 오르토: 파라 선택성, 5.7:1).

실시예 5: 2-히드록시-3-니트로벤조산 (3-니트로살리실산)

실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중의 교반된 살리실산 (0.69 g, 5 mmol) 현탁액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.085 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (1.31 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 0.69 mL)을 상기 혼합물에 적가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 (노란색 용액이 된 다음, 노란색 침전을 형성하였다), 물 (250 ml)에 부었다. 상기 노란색 침전을 여과하여 낸 다음, 물(10 ml)로 분말화하였다. 상기 불용성 물질을 여과하여 내고, 표제의 화합물인 것으로 NMR 분석에 의하여 확인된 m.p. 121-122 ℃의 노란색 결정 (0.42 g, 46%)을 얻었다. 모액을 로타리 증발기 (60 ℃, 물 흡입기 압력)에서 농축하고, 디클로로메탄/석유 에테르 혼합물로부터 재결정하여 NMR 분석에 의하여 2-히드록시-5-니트로벤조산 (5-니트로살리실산)(lit. m.p. 228-230 ℃, Merck Index No. 6554)인 것으로 확인된, m.p. 226-228 ℃의 노란색/오렌지색 결정 (0.35 g, 39 %)을 얻었다. (85% 조합 수율, 오르토:파라 선택성, 1.2:1).

실시예 6: 3-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 및 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드

실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중의 교반된 3-히드록시벤즈알데히드 (0.61 g, 5 mmol) 현탁액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.085 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (1.31 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 0.61 mL)을 상기 혼합물에 적가하여, 온도가 서서히 상승하도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 50 분 동안 교반한 다음 (검은 갈색 현탁액이 되었다), 물 (50 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (10 ml)에 의하여 추출하였다. 상기 조합된 유기 층을 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매의 증발 (40 ℃, 물 흡입기 압력)에 의하여 갈색 고체를 얻은 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트 용매 혼합물 (2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 빨리 전개되는 성분은 노란색 고체(0.19 g, 23 %)로서 칼럼으로부터 얻었으며, 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드인 것으로 NMR에 의하여 확인되었다. 천천히 전개되는 성분도 또한 노란색 고체로서 분리되었으며, 3-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (0.56 g, 67 %)인 것으로 NMR에 의하여 확인되었다. (90 % 조합된 수율, 양 산물은 오르토-니트로화되었으며, 파라-니트로 이성질체는검출되지 않았다.).

실시예 7: 2.4-디플루오로-6-니트로페놀

실온에서 디클로로메탄 (7 ml) 중의 교반된 2,4-디플루오로페놀 (0.65 g, 5 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트 (0.085 g, 5 mol%)를 첨가한 다음, 이소프로필 니트레이트 (1.31 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 황산 (96%, 0.65 mL)을 상기 혼합물에 적가하여, 용매의 순한 환류가 일어나도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 50 분 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (10 ml)에 의하여 추출하였다. 상기 조합된 유기 층을 브린으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 실리카 겔의 짧은 패드을 통하여 여과하였다. 용매의 증발 (40 ℃, 물 흡입기 압력)에 의하여, NMR 분석에 의하여 표제의 화합물 (0.73 g, 83%)인 것으로 확인된, 노란색 고체를 얻었다. (오로토-선택성 100%, 니트로-이성질체는 검출되지 않음.).

실시예 8 : 3.4-디히드록시-2-니트로벤조페논

알르곤 하의 실온에서 1,2-디클로로에탄 (100 ml) 중의 교반된 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조페논 (8.3 g, 30.38 mmol) 현탁액에 알루미늄 클로라이드 (4.46 g, 33.45 mmol)를 1 부 첨가한 다음, 피리딘 (9.61 g, 9.81 ml, 121.5 mmol)를 첨가하여, 발열반응을 일으켰다. 상기 혼합물을 한 시간 동안 환류 온도에서 교반하였고, 실온으로 냉각한 다음, 얼음-수 (300 ml)에 부었다. 염산 (2N, 70 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다(초기 오렌지 침전물은 점차 모양이 노란색으로 변하였다). 상기 고체를 여과에 의하여 제거하고, 물 (30 ml)에의하여 세척하고, 진공하에서 건조하여, 융점 153-155 ℃인 노란색 고체 6.99 g, (89%)으로서 산물을 얻었다. 상기 여과물 중의 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (20 ml)에 의하여 추출하였다. 상기 조합된 유기 층을 브린(30 ml)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 로타리 증발기 (조(bath) 온도 40 ℃)에서 제거하여 더이상 정제하지 않은 노란색 고체 (0.7 g)를 얻었다.

실시예 9 : 부티르산, 3-벤조일-6-부티르옥시-2-니트로-페닐 에스테르 [3,4-디부티르옥시-2-니트로벤조페논]

실온에서 교반된 (3,4-디히드록시-2-니트로-페닐)-페닐-메타논 (0.34 g, 1.29 mmol) (5 ml) [디클로로메탄 중의 3,4-디히드록시-2-니트로벤조페논] 용액에 피리딘 (0.41 g, 5.19 mmol), 부티르산 무수물 (0.82 g, 5.19 mmol) 및 4-디메틸-아미노피리딘 (0.01 g)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 한 시간 동안 교반한 다음, 냉수, 1N HCl 및 브린에 의하여 추출한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 진공하에서 여과 및 증발한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 m.p. 55 내지 57 ℃의 흰색 결정을 얻었다.

상기 개시된 본 발명은 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하기 식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,

식I

식 중, R' 및 R" 은 같거나 다를 수 있으며, 수소; 저급 알킬; 히드록시; 저급 알콕시; 할로겐; R¹이 수소, 히드록시, 알킬아릴, 알킬헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 저급 알킬 또는 아릴 기이거나, R¹이 R²가 저급 알킬 또는 아릴 기인 -O-R²기인 -CO-R¹; R^a가 NHR^a를 나타내는 것으로서 상기 R^a는 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 기인 것이거나, R^b가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일인 OR^b기인 -C=N-R^a; R^c가 선택적으로 치환된 알킬리덴이고, R^d는 R^e가 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아릴 기인 OR^e기인 -C-R^cR^d이고; 또는 R' 및 R"는 함께 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리이고; m 및 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 저급 알킬이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하고; 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 헤테로시클로알킬이라는 용어는 산소, 황 또는 질소 원자 중 하나 또는 2 원자를 포함하는 5 또는 6개 구성원으로 구성된 환(cyclic) 고리를 의미하며; 아릴이라는 용어는 알콕시, 할로 또는 니트로 기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고;

상기 방법은 R' 및 R", m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같은, 하기 식 II의 페놀 화합물을

식 II

R³이 1 내지 16 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이거나, R³이 5 또는 6 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기인, 하기 식 III의 알킬 나이트레이트;

식 III

와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응은 상전이 촉매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산 촉매는 무기산 (mineral acid) 또는 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 산 촉매는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 산 촉매는 루이스 산 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬 나이트레이트는 이소프로필 나이트레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬 나이트레이트는 이소부틸 나이트레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬 나이트레이트는 이소알밀 나이트레이트 (이소펜틸 나이트레이트)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬 나이트레이트는 이소옥틸 나이트레이트 (2-에틸헥실 나이트레이트)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페놀 화합물은 3-히드록시-4-메톡시벤조페논인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R' 및 R" 은 같거나 다를 수 있으며, 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노로 선택적으로 치환된, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 저급 알킬 또는 아릴 기인 것을 특징으로 하는 방법.
하기 식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,

식 IV

식 중, R₄및 R₅는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 선택적으로 치환된 저급 알콕시카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬카르바모일이고; R₆은 수소 또는 선택적으로 치환된 알카노일 또는 아로일 기이고; R₇은 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 저급 알킬 또는 아릴 기, 또는 R₆과 함께 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리이고; A는 산소 또는 R₈이 R₉가 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 기인 NHR₉, 또는 R₁₀이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일인 OR₁₀기 NR₈이고, 또는 A는 R₇이, R₁₁이 선택적으로 치환된 저급 알카노일 또는 아로일 기인 OR₁₁인 경우, 선택적으로 치환된 알킬리덴이고,

상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조된 식 I의 화합물을 얻고, 상기 화합물을 처리하여 식 IV의 화합물을 생산하는 단계를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 식 II의 상기 페놀 화합물은 3-히드록시-4-메톡시벤조페논, 및 식 I의 중간체 화합물은 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조페논인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 식 IV의 화합물은 부티르산, 3-벤조일-6-부티릴옥시-2-니트로페닐 에스테르인 방법.
제12항, 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 처리는 디메틸화 단계를 포함하는 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디알킬화 단계는 디메틸화 단계를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 디메틸화 단계는 촉매의 존재하에서 식 I의 화합물을 메틸 수용체와 반응시키고, 상기 디메틸화된 산물을 재결정하는 단계를 포함하는 방법.
제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 처리는 아실화 단계를 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 아실화 단계는 촉매의 존재하에서 식 I의 화합물, 또는 그의 디메틸화 등가물(equivalent)을 아실-공여체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, m=1, n=1, R'는 COR¹이고, 상기 R¹은 페닐이고, R"는 메톡시 기이고, 상기 처리는 디메틸화 단계 및 아실화 단계를 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 R₄및 R₅는 둘다 부티릴이고, R₆은 수소이고, R₇은 페닐이고, A는 산소인 방법.
COMT 저해제로서 사용하기 위한 약제를 제조하는데, 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 형성된 조성물의 용도.
중추 및 말초 신경계 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하는데, 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 형성된 조성물의 용도.