CN1558894A - 酚类化合物的硝化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用于制备式(I)的邻硝基苯酚的酚类化合物区域选择性邻位定向硝化方法。
Description
本发明涉及酚类化合物的硝化方法，所述酚类化合物用于制备邻硝基苯酚。
借助亲电芳香取代的芳族化合物硝化是基本的有机反应，该反应已经在化学文献中得到广泛描述和综述(Olah，G.A.等人，Nitration：Methods and Mechanisms，VCH，New York，1989，以及Taylor，R.，Electrophilic Aromatic Substitution，J.Wiley & Sons，Chichester，1990)。但是，有些令人惊奇的是，尽管有这么丰富的信息，但大多数商业上重要的工业方法仍然采用需要硝酸和硫酸混合物的“经典”技术。使用这些腐蚀性试剂(通常是过量使用)产生严重的环境问题，并且“用过”的酸的处理和处置是昂贵的。从化学角度而言的有关方面是与过度硝化和形成不需要的氧化副产物相关的问题，这些副产物通常难以从需要的产物中除去。另外，芳族化合物硝化的另一个严重问题涉及就邻∶间∶对位异构体比例而言的产物分布(即区域选择性)。在区域异构体可能形成并且通常的情况是对硝基异构体是特别所关心的商品的方面，期望工业硝化方法表现出良好的区域选择性程度。这种区域选择性由空间因子和/或电子和溶剂效应确定。举例来说，含有，如给电子取代基(-烷基、-OH、-O-烷基等)的芳环的硝化通常得到主要为邻和对位硝化产物的混合物，通常有统计分布。硝化试剂和/或芳环上的取代基的空间体积趋向于有利于形成对位产物。在许多情况下，还可以采用载体上的试剂和催化剂来更有利地影响对位异构体的形成(Smith，K.，Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis；EllisHorwood：Chichester，1992)。
因此，符合逻辑地，在对位没有除氢以外的取代基的芳族酚类(Ar-OH)化合物的硝化存在特别的问题，其中由于给电子羟基的强活化作用而可能形成邻位和对位产物(而当存在对位取代基，例如烷基时，对位不可能进行亲电芳香取代，在这些情况下，只获得邻位硝化的产物)。使用强酸混合物由于反应物的氧化降解而通常产生深色且复杂的反应混合物。苯酚自身的硝化可以在氯化溶剂中使用稀硝酸而在温和条件下容易地实现，邻位∶对位硝基苯酚异构体的比例为1∶2.3，合理的总收率为61％(Vollhardt，K.P.C.和Schore，N.E.，OrganicChemistry，2nd ed；W.H.Freeman，New York，1994)。在硫酸中使用硝酸钠的硝化也得到61％的总收率，邻位∶对位异构体的比例为1.4∶1(Vogel，A.I.，Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry，5th ed；J.Wiley & Sons，New York，1989)。最近，苯酚衍生物的三步对位选择性硝化被要求保护(Kanno，H.等人，DE 19723214 A1)，并且已经报道了其它对位选择性硝化试剂，包括新的金属硝酸盐四氧化二氮络合物(Firouzabadi，H.等人，Synth.Commun.，27(19)，3301-3311(1997)；Iranpoor，N.等人，Synth.Commun.，28(15)，2773-2781(1998))、在非水和非质子条件下的金属硝酸盐(Firouzabadi，H.等人，Iran.J.Chem.，16(2)，48-58(1997))，以及四氧化二氮与18-冠-6的离子络合物(Iranpoor，N.等人，Synth.Commun.，29(19)，3295-3302(1999))。
并不意外，更少的用于对位未取代的酚类化合物的选择性邻位硝化的方法得到描述。报道将在回流的乙酸乙酯中的镧系元素(III)硝酸盐用于3-取代的苯酚的选择性间位定向硝化(Gu，S.等人，Synth.Commun.，27(16)，2793-2797(1997))，但是这些镧系元素试剂价格高得惊人，并且反应自身放出毒性二氧化氮气体烟雾。
几种酚类化合物的选择性邻位定向硝化由于产品的潜在有用性而已经受到一些关注。已经描述了用于3-甲氧基苯酚的选择性邻位定向硝化的两步程序，其包括亚硝化，接着氧化得到2-硝基-5-甲氧基苯酚(Maleski，R.J.，Synth.Commun.，23(3)，343-348(1993))，尽管总收率相对较低，并且在强邻/对位定向的甲氧基存在下的这一特定情况下，亚硝化的区域选择性无疑得到增强(由于空间原因，相对于甲氧基而言的对位在此例中将是有利的)。一步硝化方法当然优于多步方法。对于烷基苯的选择性邻位定向硝化而描述的所谓“伴侣(chaperon)”效应(Strazzoloni，P.等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68(4)，1155-61(1995))并不能直接用于对氧化敏感的酚类化合物(Strazzoloni，P.等人，J.Org.Chem.，63(4)，952-958(1998))。在稀硝酸存在下使用微乳溶液的苯酚近选择性邻位硝化被要求保护(Chhatre，A.S.等人，J.Colloid Interface Sci.，158(1)，183-187(1993))，但是对于一般性和大规模的制备目的，该方法具有明显的缺点。在乙腈中用四氟硼酸硝鎓和表面活性剂也观察到非常高的选择性(Pervez，H.等人，Tetrahedron，44，4555(1988))，但是这些条件和试剂对于大规模硝化而言也是不方便的。
有些更有趣的是，使用“claycop”的苯酚硝化，“claycop”本质上是粘土担载的硝酸铜，报道其可以得到92％收率的邻硝基苯酚(Gigante，B.等人，J.Org.Chem.，60，3445-3447(1995))。尽管具有高邻位选择性(13∶1，邻位∶对位)和高收率，但“claycop”试剂并不容易从商业来源获得，并且也是非常昂贵的。该试剂的制备繁琐，装载量(毫摩尔试剂/克粘土载体)低，并且只能短时间且在低温(～4℃)下贮存。另外，推测真正的硝化试剂自身实际上是原位形成的硝酸乙酰酯(CH3CO-ONO2)，它是一种没有正常分离的已知和潜在的爆炸性化合物。这些硝化反应在不确定的诱导期内是相当放热的，并且当大量使用时，有时候激烈地放出红棕色气体。当使用这些化合物时，必须施用严格的安全措施，由于它们的危险性质，这些化合物不适用于大规模制备。后来的出版物描述了使用吸附在硅胶上的酰基硝酸酯的苯酚硝化(Rodrigues，J.A.R.等人，Tetrahedron，55，6733-6738(1999))，据称其改善硝化试剂的稳定性。尽管能获得几乎与上述“claycop”程序相同的选择性和收率，但是它不能避免不方便的、昂贵且危险的酰基硝酸酯的制备，并且需要随后吸附到硅胶上。由于这些物质的危险性质，试图在作者指明的50毫摩尔规模之上进行反应将是危险的。特别是，尽管该试剂在苯酚自身的情况下能极好地工作，但是当应用于其它酚类化合物时，邻位选择性显著地低(例如对于异香草醛，0.6∶1，邻位∶对位)，这表明该方法并不是普遍区域选择性的。在冷丙酮中使用70％硝酸的异香草醛硝化的另一实例(Napoletano，M.等人，WO 99/32449，PCT/EP98/08292)据称得到74％的硝化异构体总收率，对邻位硝化产物具有仅轻微改善的选择性(邻位∶对位，1.5∶1)，该产物此后没有被分离成纯的形式。
使用硝酸烷基酯作为对位未/取代的酚类化合物的选择性邻位定向硝化的潜在有用试剂在化学文献中还没有描述。一篇不相关的报道仅描述了将硝酸正丁酯和不寻常的酸催化剂(Nafion-H)组合用于烷基苯的硝化，位阻小的对位硝化产物的形成明显优先于邻位硝化异构体(Olah，G.等人，J.Org.Chem.，43(24)，4628-4630(1978))。其它的缺点包括所用的特定硝酸烷基酯的相对低的稳定性和使用非常昂贵的催化剂。对于先前描述的相似反应，使用硝酸甲酯(Olah，G.等人，Synthesis，488(1973))将是非常不可取的，因为硝酸甲酯具有潜在的爆炸性质。一个中国研究小组最近提出使用不同催化剂(沸石HZSM-5)的一些烷基苯的相似硝化，但是同样对对位的选择性得到增强(Peng，X.等人，Nanjing Ligong Daxue Xuebao，23(6)，539-541(1999))。
美国专利第3694513号涉及在仲醇或叔醇、硝酸仲烷基酯、醛或酮的存在下用硝酸硝化烷基苯酚的方法。
因此，现有技术中缺乏安全、经济、可放大(scalable)且通用的硝化方法，所述方法可以用于高收率和区域选择性地邻位定向硝化酚类化合物，尤其是当可能形成异构硝化产物混合物和/或形成氧化副产物时。
本发明的一个目的是提供有用的高收率和通用的方法，其用于区域酚类化合物的选择性邻位定向硝化。本发明的另一目的是提供避免
先有技术缺点的方法。
这些化合物作为药学有效的化合物或其生产中的前体或中间体特别有用，例如，这些化合物可以用于生产儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，所述抑制剂用于治疗中枢和周围神经系统疾病，如帕金森病。
根据本发明的一方面，提供了式I的化合物的制备方法
式I
其中：R′和R″可以相同或不同，并代表：氢；低级烷基；羟基；低级烷氧基；卤素；基团-CO-R1，其中R1表示氢、羟基、烷芳基、烷基杂环烷基，或任选地取代的饱和或部分不饱和低级烷基或芳基，或者R1表示基团-O-R2，其中R2表示低级烷基或芳基；基团-C＝N-Ra，其中Ra表示NHRa，其中Ra代表任选地取代的低级烷基或芳基，或ORb基团，其中Rb表示氢、低级烷基或低级烷酰基；基团-C-RcRd，其中Rc表示任选地取代的亚烷基，其中Rd代表ORe基团，其中Re表示任选地取代的低级烷酰基或芳基；或者R′和R″一起表示任选地取代的饱和或部分不饱和碳环；m和n独立地为0、1或2；术语低级烷基意指直链或支链碳链，其含有一至六个碳原子；术语卤素意指氟、氯、溴或碘；术语杂环烷基意指引入一或两个氧、硫或氮原子的五或六员环；术语芳基意指任选地由烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；所述方法包括使式II的酚类化合物与式III的硝酸烷基酯反应：
式II
其中R′和R″、m和n如上定义，
R3-ONO2
式III
其中R3代表直链或支链烷基，其优选含有一至十六个碳原子，或者R3代表含有五或六个碳原子的环烷基。
反应优选在基本上惰性的溶剂中，在酸催化剂存在下进行。
优选的硝酸烷基酯包括硝酸异丙酯、硝酸异戊酯和硝酸异辛酯(硝酸2-乙基己酯)。式(III)的化合物是公知的，并且许多是可商购的，或者它们可以由本领域技术人员制备(例如Olah，G.等人，Synthesis，(2)，207-208 1993))。可以通过在惰性溶剂，如烃、卤代烷烃、醚或非质子极性溶剂中搅拌式II的酚类化合物与通常是过量的优选的硝酸烷基酯(1.2-2.5摩尔当量)而进行硝化反应，或者可以在上述溶剂的混合物中进行反应。使用无机酸或有机酸催化剂进行反应，所述催化剂例如硫酸(浓度20-96％)、盐酸、磷酸、甲酸或三氟乙酸，它们是净的，或者如果是优选的，则吸附到惰性载体，例如硅胶上。或者，可以使用路易斯酸，例如醚合三氟化硼。如果需要，可以使用相转移助催化剂，如四烷基铵卤化物或硫酸氢盐(1-5mol％)进行反应。可以在不同的温度和压力，例如在所用压力下在0℃至反应混合物的沸点温度间进行反应。反应产物可以简单地在用水洗涤反应混合物并蒸发反应溶剂后得到分离。如果需要，可以通过蒸馏或者在诸如硅胶或氧化铝的适当固定相上使用适当的洗脱溶剂系统的色谱来快速实现主要的邻位硝化产物与粗产物中存在的少量硝基异构体污染物或副产物的分离。更方便地，可以从适当的溶剂中重结晶粗产物，在该溶剂中，需要的邻位硝化产物具有比任何污染硝基异构体或副产物更有限的溶解度。然后，可以通过与可信标准的分析比较(例如TLC)表征经纯化的产物，和/或可以通过NMR谱快速确定硝化位置。该方法的优点是收率高；这种硝化反应的总收率通常超过75％。该方法的另一个优点是其是区域选择性的，该区域选择性有利于主要形成邻位硝化产物。
为了避免不确定，明确在式I中，R′和R″可以在苯基的任何位置上被取代。
此外，预想式I所代表的化合物可以用作其他药学活性/有效的化合物制备中的前体或中间体。
根据本发明的另一方面，提供了式IV的化合物以及它们的药学可接受的盐的制备方法
式IV
其中R4和R5相同或不同，并且表示氢、任选地取代的低级烷酰基或芳酰基、任选地取代的低级烷氧羰基，或任选地取代的低级烷基氨基甲酰基；R6表示氢或任选地取代的烷酰基或芳酰基；R7表示任选地取代的饱和或部分不饱和低级烷基或芳基，或者与R6一起表示任选地取代的饱和或部分不饱和碳环；A表示氧或NR8基团，其中R8表示NHR9，其中R9表示任选地取代的低级烷基或芳基，或者OR10基团，其中R10表示氢、低级烷基或低级烷酰基，或者当R7表示OR11基团，其中R11表示任选地取代的低级烷酰基或芳酰基时，A表示任选地取代的亚烷基；所述方法包括下列步骤：取由前述方法生产的式I的化合物，并且处理所述化合物来生产式IV的化合物。
在这些进一步方法的一个实施方案中，该处理可以包括脱烷基化步骤，其可以是脱甲基化步骤。在另一个实施方案中，该处理可以包括酰化步骤。优选地，该处理包括脱烷基化步骤和酰化步骤。
在该方法的优选实施方案中，m＝1，n＝1，其中R′是COR1，其中R1代表苯基，而R″是甲氧基。优选地，用脱甲基化步骤和酰化步骤处理式I的化合物。
在另一个优选的实施方案中，R4和R5都是丁酰基，R6是氢，R7是苯基；而A是氧。
脱甲基化步骤优选地包括在催化剂存在下使式I的化合物与甲基受体反应，并结晶脱甲基化的产物。可以将式I的化合物分散在有机溶剂，如乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷中。甲基受体可以是吡啶，而催化剂可以是氯化铝。或者，甲基受体和催化剂可以是相同的化合物，如氯化吡啶鎓。反应可以在惰性气体，如氩的存在下发生。随后，可以向反应混合物中加入酸，如HCl。添加酸可以结束反应。可以通过过滤除去沉淀的固体，并优选地进行洗涤和重结晶。
酰化步骤优选包括使脱甲基的化合物与一种或多种酰基给体，如丁酸酐或氯甲酸乙酯反应，任选地在吡啶和催化剂，如4-二甲基氨基吡啶的存在下反应。可以使反应进行，优选约两个小时，然后洗涤并干燥产物。优选用酸和盐水进行洗涤步骤。可以过滤残留物并真空蒸发，然后重结晶，优选地从有机溶剂/石油醚混合物中重结晶，得到结晶的产物。
式I、II和IV中多个部分被提到是“任选地取代的”，并且本发明的方法可以应用于多种可能的取代。这些部分的具体任选取代基包括低级烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基或氰基。因此，在本说明书中，术语“任选地取代的”在优选实施方案中应该被理解成“由低级烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基或氰基任选地取代的”。
本文公开的本发明由下面的制备实施例来例示，这些实施例不应被理解成限制本发明的范围。应该理解，本发明并不限于所示的操作或结构的精确细节，因为对于本领域技术人员来说，明显的修改和等价物将是清楚的。实施例1-7是硝化程序的实施例。实施例8是脱甲基化程序的实施例。实施例9是酰化程序的实施例。可选的脱烷基化和酰化程序、反应物和量对于本领域技术人员而言是容易获得的(举例来说，参见申请人的公开GB 2344819 A、EP-A-1167341 &EP-A-1167341)。
实施例1 2-硝基苯酚
室温下，向搅拌的苯酚(0.94克，10毫摩尔)的二氯甲烷溶液(10毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.17克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(2.63克，25毫摩尔)。然后逐滴加入硫酸(96％，0.94毫升)，随着反应温度逐渐增加，混合物外观上变深。五分钟后，将反应混合物倒入水(30毫升)中，并分离各相。用盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发(40℃，水泵压力)，得到深色油，在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯(4∶1-3∶1-2∶1)溶剂混合物梯度洗脱而对该油进行色谱分离。从柱分离得到纯态的快速流动组分，其为熔点为45-46℃的黄橙色晶体(0.9克，65％)，NMR谱鉴定其为邻位硝化的标题产物，2-硝基苯酚(lit.m.p.44-45C，Merck Index No.6541)。其后从柱回收的慢速流动组分用二氯甲烷/石油醚混合物重结晶，得到熔点为112-113℃的淡红色晶体(0.22克，16％)，NMR鉴定其为对位硝化的产物，4-硝基苯酚(lit.m.p.113-114C，Merck Index No.6542)。(总收率为81％，邻位∶对位选择性，4∶1)。
实施例2 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛
室温下，向搅拌的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香草醛，0.76克，5毫摩尔)的二氯甲烷悬浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.085克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(1.31克，12.5毫摩尔)。然后，向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.76毫升)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后倒入水(50毫升)中。分离各相，用盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂(40℃，水泵压力)，得到固体残留物，用二氯甲烷/石油醚混合物重结晶该残留物，得到熔点为139-140℃的橙色晶体(0.74克，75％)，NMR鉴定其为邻位硝化的标题产物。浓缩母液后，得到少量深橙色晶体(0.11克，11％)，相应于(TLC)标准对位硝化的产物，3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛。(总收率为86％，邻位∶对位选择性，6.8∶1)。
实施例3 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮
室温下，向搅拌的3-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(10.0克，43.8毫摩尔)的二氯甲烷溶液(100毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.74克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(11.5克，87.6毫摩尔)。然后逐滴加入硫酸(96％，10毫升)，引发轻微放热的反应，搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水(300毫升)中。分离各相，并用二氯甲烷(30毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂(40℃，水泵压力)，得到固体残留物，用少量乙醇(96％，10毫升)重结晶该残留物，得到熔点为137-139℃的黄色晶体(7.97克67％)，NMR鉴定其为邻位硝化的标题产物。浓缩母液，并随后使用石油醚∶乙酸乙酯溶剂混合物(2∶1)在硅胶上进行色谱分离，得到少量产物，其相应于(TLC)标准对位硝化的产物，3-羟基-4-甲氧基-6-硝基二苯甲酮(1.43克，12％)，熔点为154～156℃。(总收率为79％，邻位∶对位选择性，5.6∶1)。
实施例4 1-(3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-苯基-乙酮
室温下，向搅拌的1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙酮(8.57克，35.4毫摩尔)的二氯甲烷溶液(90毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.6克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(7.44克，70.8毫摩尔)。然后逐滴加入硫酸(96％，8.5毫升)，引发轻微放热的反应，搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水(250毫升)中。分离各相，并用二氯甲烷(30毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂(40℃，水泵压力)，得到固体残留物，用少量乙醚(20毫升)研制该残留物，得到熔点为176-177℃的橙色晶体(6.9克，68％)，NMR鉴定其为邻位硝化的标题产物。浓缩母液并随后用乙醚(15毫升)研制，分离出少量产物，用二氯甲烷/庚烷混合物重结晶该产物，得到熔点为142-143℃的淡黄色晶体，其相应于(TLC)标准对位硝化的产物，1-(3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯基)-2-苯基-乙酮(1.22克，12％)。(总收率为80％，邻位∶对位选择性，5.7∶1)。
实施例5 2-羟基-3-硝基苯甲酸(3-硝基水杨酸)
室温下，向搅拌的水杨酸(0.69克，5毫摩尔)的二氯甲烷悬浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.085克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(1.31克，12.5毫摩尔)。然后，向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.69毫升)，将混合物在室温下搅拌30分钟(变成黄色溶液，接着形成黄色沉淀)，然后将其倒入水(50毫升)中。过滤该黄色沉淀，并用水(10毫升)研制。过滤不溶物质并干燥，得到熔点为121-122℃的黄色晶体(0.42克，46％)，NMR鉴定其为标题化合物(lit.m.p.123℃，Merck Index No.6553)。在旋转蒸发仪上浓缩母液(60℃，水泵压力)，并用二氯甲烷/石油醚混合物重结晶，得到熔点为226-228℃的黄色/橙色晶体(0.35克，39％)，NMR鉴定其为2-羟基-5-硝基苯甲酸(5-硝基水杨酸)(lit.m.p.228-230C，Merck Index No.6554)。(总收率为85％，邻位∶对位选择性，1.2∶1)。
实施例6 3-羟基-2-硝基苯甲醛和3-羟基-4-硝基苯甲醛
室温下，向搅拌的3-羟基苯甲醛(0.61克，5毫摩尔)的二氯甲烷悬浮液(10毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.085克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(1.31克，12.5毫摩尔)。然后向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.61毫升)，使温度轻微上升。然后将反应混合物搅拌15分钟(变成深棕色悬浮液)，再将其倒入水(50毫升)中。分离各相，并用二氯甲烷(10毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂(40℃，水泵压力)，得到棕色固体，然后使用石油醚乙酸乙酯溶剂混合物(2∶1)在硅胶上对该棕色固体进行色谱分离。从柱得到快速流动的组分，为黄色固体(0.19克，23％)，NMR鉴定其为3-羟基-4-硝基苯甲醛。慢速流动的组分也得到分离，为黄色固体，NMR鉴定其为3-羟基-2-硝基苯甲醛(0.56克，67％)。(总收率为90％，两种产物都是邻位硝化的，没有检测到对位硝基异构体)。
实施例7 2，4-二氟-6-硝基苯酚
室温下，向搅拌的2，4-二氟苯酚(0.69克，5毫摩尔)的二氯甲烷溶液(7毫升)中加入四丁基硫酸氢铵(0.085克，5mol％)，接着加入硝酸异丙酯(1.31克，12.5毫摩尔)。然后向混合物中逐滴加入硫酸(96％，0.69毫升)，引起溶剂轻微回流。然后将反应混合物搅拌15分钟，再将其倒入水(50毫升)中。分离各相，并用二氯甲烷(10毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并通过短硅胶垫过滤。蒸发溶剂(40℃，水泵压力)，得到黄色固体，NMR鉴定其为标题化合物(0.73克，83％)。(邻位选择性100％，没有检测到硝基异构体)。
实施例8 3，4-二羟基-2-硝基二苯甲酮
在室温和氩气下，向搅拌的3-羟基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮(8.3克，30.38毫摩尔)的1，2-二氯乙烷溶液(100毫升)中一次加入氯化铝(4.46克，33.45毫摩尔)，接着加入吡啶(9.61克，9.81毫升，121.5毫摩尔)，引起放热反应。将混合物在回流下搅拌1小时，冷却至室温，然后将其倒入冰水(300毫升)中。加入盐酸(2N，70毫升)，并将混合物搅拌1小时(初始的橙色沉淀外观上逐渐变成黄色)。过滤固体，用水(30毫升)洗涤并真空干燥，得到熔点为153-155℃的黄色固体产物(6.99克，89％)。分离滤液的有机相，并用二氯甲烷(20毫升)萃取水相。用盐水(30毫升)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂(浴温40℃)，留下黄色固体(0.7克)，没有对其进行进一步纯化。
实施例9 丁酸3-苯甲酰基-6-丁酰氧基-2-硝基苯酯[3，4-二丁酰氧基-2-硝基二苯甲酮]
室温下，向(3，4-二羟基-2-硝基苯基)-苯基-甲酮(0.34克，1.29毫摩尔)[3，4-二羟基-2-硝基二苯甲酮]的二氯甲烷溶液(5毫升)中加入吡啶(0.41克，5.19毫摩尔)、丁酸酐(0.82克，5.19毫摩尔)和4-二甲基-氨基吡啶(0.01克)。将所得溶液搅拌1小时，然后用冷水、1N HCl和盐水萃取，再用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发后，使用乙酸乙酯/石油醚混合物在硅胶上对残留物进行色谱分离，得到熔点为55-57℃的乳白色晶体。
应当理解，可以对上述的本发明进行修改。
Claims (23)
1、式I的化合物的制备方法
式I
其中：R′和R″可以相同或不同，并代表：氢；低级烷基；羟基；低级烷氧基；卤素；基团-CO-R1，其中R1表示氢、羟基、烷芳基、烷基杂环烷基，或任选地取代的饱和或部分不饱和低级烷基或芳基，或者R1表示基团-O-R2，其中R2表示低级烷基或芳基；基团-C＝N-Ra，其中Ra表示NHRa，其中Ra代表任选地取代的低级烷基或芳基，或ORb基团，其中Rb表示氢、低级烷基或低级烷酰基；基团-C-RcRd，其中Rc表示任选地取代的亚烷基，其中Rd代表ORe基团，其中Re表示任选地取代的低级烷酰基或芳基；或者R′和R″一起表示任选地取代的饱和或部分不饱和碳环；m和n独立地为0、1或2；术语低级烷基意指直链或支链碳链，其含有一至六个碳原子；术语卤素意指氟、氯、溴或碘；术语杂环烷基意指引入一或两个氧、硫或氮原子的五或六员环；术语芳基意指任选地由烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；所述方法包括使式II的酚类化合物与式III的硝酸烷基酯反应：
式II
其中R′和R″、m和n如上定义，
R3-ONO2
式III
其中R3代表直链或支链烷基，其含有一至十六个碳原子，或者R3代表含有五或六个碳原子的环烷基。
2、根据权利要求1的方法，其中反应在相转移催化剂存在下进行。
3、根据权利要求1或2的方法，其中酸催化剂是无机酸或有机酸。
4、根据权利要求1、2或3的方法，其中酸催化剂是硫酸。
5、根据权利要求1、2、3或4的方法，其中酸催化剂是路易斯酸催化剂。
6、根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该硝酸烷基酯是硝酸异丙酯。
7、根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该硝酸烷基酯是硝酸异丁酯。
8、根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该硝酸烷基酯是硝酸异戊酯。
9、根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该硝酸烷基酯是硝酸异辛酯(硝酸2-乙基已酯)。
10、根据权利要求1-11之任一项的方法，其中该酚类化合物是3-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
11、根据前述权利要求之任一项的方法，其中R′和R″可以相同或不同，并且表示饱和或部分不饱和的低级烷基或芳基，其任选地由低级烷基、烷氧基、卤素、硝基、氨基或氰基取代。
12、式IV的化合物以及它们的药学可接受的盐的制备方法
式IV
其中R4和R5相同或不同，并且表示氢、任选地取代的低级烷酰基或芳酰基、任选地取代的低级烷氧羰基，或任选地取代的低级烷基氨基甲酰基；R6表示氢或任选地取代的烷酰基或芳酰基；R7表示任选地取代的饱和或部分不饱和低级烷基或芳基，或者与R6一起表示任选地取代的饱和或部分不饱和碳环；A表示氧或NR8基团，其中R8表示NHR9，其中R9表示任选地取代的低级烷基或芳基，或者OR10基团，其中R10表示氢、低级烷基或低级烷酰基，或者当R7表示OR11基团，其中R11表示任选地取代的低级烷酰基或芳酰基时，A表示任选地取代的亚烷基；所述方法包括下列步骤：取由权利要求1-7之任一项的方法生产的式I的化合物，并且处理所述化合物来生产式IV的化合物。
13、根据权利要求12的方法，其中式II的酚类化合物是3-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，而式I的中间体化合物是3-羟基-4-甲氧基-2-硝基二苯甲酮。
14、根据权利要求12或13之任一项的方法，其中式IV的化合物是丁酸3-苯甲酰基-6-丁酰氧基-2-硝基苯酯。
15、根据权利要求12、13、14的方法，其中该处理包括脱烷基化步骤。
16、根据权利要求12-15之任一项的方法，其中该脱烷基化步骤包括脱甲基化步骤。
17、根据权利要求16的方法，其中该脱甲基化步骤包括使式I的化合物在催化剂存在下与甲基受体反应，以及结晶该脱甲基化的产物。
18、根据权利要求12-17之任一项的方法，其中该处理包括酰化步骤。
19、根据权利要求18的方法，其中该酰化步骤包括使式I的化合物或其脱甲基化的等价物在催化剂存在下与酰基给体反应。
20、根据权利要求12的方法，其中m＝1，n＝1，R′是COR1，其中R1代表苯基，而R″是甲氧基；该处理包括脱甲基化步骤和酰化步骤。
21、根据权利要求20的方法，其中R4和R5都是丁酰基；R6是氢；R7是苯基；而A是氧。
22、由权利要求12-21之任一项的方法形成的组合物在药物生产中的用途，所述药物用作COMT抑制剂。
23、由权利要求12-21之任一项的方法形成的组合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗中枢和周围神经系统疾病。
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