KR20040019317A - 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 당해 화합물의 N-옥사이드, 프로드러그, 산 생동배체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이러한 염 또는 용매화물의 N-옥사이드 또는 프로드로그 또는 생동배체, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘{Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors}
본 발명은 치환된 피롤로피리미딘, 이의 제조방법, 이들 조성물을 포함하는 약제학적 조성물 및 단백질 키나제를 억제하여 조절 가능한 질병 상태의 치료에서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호 사건에 관여한다. 일반적으로, 이들 키나제는 몇몇의 그룹으로 분류된다: 우선적으로 포스포릴레이트 세린 및/또는 트레오닌 잔여물, 및 우선적으로 포스포릴레이트 티로신 잔여물[참조: S. K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995,9, pages 576-596]. 세린/트레오닌 키나제는, 예를 들면, 단백질 키나제 C 이소폼[참조: A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995,270, pages 28495-28498] 및 사이클린-의존 키나제의 그룹, 예를 들면, cdc2[참조: J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995,18, pages 195-197]를 포함한다. 티로신 키나제는 막-스패닝(spanning) 성장 인자 수용체, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체[참조: S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992,4, pages 123-132] 및 세포질 비-수용체 키나제, 예를 들면, p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나제[참조: C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994,12, pages 555-592]를 포함한다.
부절적하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병에 연루되어 왔다. 이는 직접적으로 또는 간적접으로, 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나제의 적절한 조절 메카니즘의 실패; 또는 사이토킨 또는 키나제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 성장 인자의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 야기될 수 있다. 이러한 경우 모두에서, 키나제 활성의 선택적인 억제는 유익한 효과가 있다는 것을 예상할 수 있다.
Syk는 조혈제 세포의 변종으로 표현되고, 항원 수용체를 세포 반응에 결합시키는 몇몇의 캐스케이드에서 본질적인 요소인 72-kDa 세포질 단백질 티로신 키나제이다. 따라서, Syk는 높은 친화성 IgE 수용체, FcεRI, 비만 세포 및, T 및 B 림프구에서 신호전달되는 수용체 항원에서 중추적인 역할을 한다. 비만 세포, T 세포 및 B세포에 존재하는 이러한 신호 전달 경로는 통상적인 특성을 갖는다. 수용체의 리간드 결합은 영역은 내재된 티로신 키나제 활성이 부족하다. 그러나, 이들은 활성 모티프(ITAMs)를 기준으로 하는 면역 수용체 티로신을 포함하는 형질도입 아단위와 상호작용한다[참조: M. Reth, Nature, 1989,338, pages 383-384]. 이러한 모티프는 FcεRI의 β 및 γ 아단위 둘 다, T 세포 수용체(TCR)의 ζ-아단위 및 B 세포 수용체(BCR)의 IgGα 및 IgGβ 아단위에 존재한다[참조: N. S. van Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995,7, pages 227-236]. 항원의 결합 및 다중결합에서, ITAM 잔여물은 Src 과의 단백질 티로신 키나아제에 의해 포스포릴화된다. Syk는 두개의 일렬 Src 상동성 2(SH2) 영역 및 C 말단 촉매 영역을 갖는 티로신 키나제의 고유한 부류에 속한다. 이들 SH2 영역은 ITAMs에 대한 높은 친화성으로 결합되고, 이 SH2-매개된 Syk의 활성 수용체와의 결합은 Syk 키나제 활성을 자극하고 Syk를 플라즈마 막에 국소화한다.
Syk 겹핍 마우스에서, 비만 세포 탈과립이 억제되고, 이는 비만 세포 안정화제의 발달에 대한 중요한 목적을 암시한다[참조: P. S.Costello, Oncogene, 1996,13, pages 2595-2605]. 유사한 연구에서 BCR 및 TCR 신호전달에서 Syk의 중요한 역할이 입증되었다[참조: A. M. Cheng, Nature, 1995,378, pages 303-306, (1995) and D. H. Chu et al., Immunological Reviews, 1998,165, pages 167-180]. Syk는 또한 IL-5 및 GM-CSF에 대한 반응에서 호산구 생존에 관련하여 나타난다[참조: S.Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996,183, pages1407-1414]. 비만 세포, BCR 및 T 세포 신호전달에서 Syk의 중요한 역할에도 불구하고, Syk가 다운스트림 작동체에 전달되는 메카니즘에 대해 거의 공지된 바 없다. 두개의 적합기 단백질, BLNK(B cell Linker protein, SLP-65) 및 SLP-76이 B 세포 중 Syk의 기질 및 비만 세포에 각각 존재하는 것으로 나타나고, 다운스트림 작용체와 Syk를 연결시키는 것이 요구되어 왔다[참조: M.Ishiai et al., Immunity, 1999,10, pages 117-125 and L. R. Hendricks-Taylor et al., J.Biol. Chem, 1997,272, pages 1363-1367]. 추가로, Syk는 B 세포 증식에서 중요한 역할을 하는 CD40 신호 경로에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다[참조: M. Faris et al., J. Exp. Med.,1994, 179, pages1923-1931].
Syk는 추가로 낮은 친화성 IgG 수용체(Fc gamma-RIIA)를 통해 자극되거나 콜라겐에 의해 자극되는 혈소판의 활성에 관련된다[참조: F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995,311, (Pt. 2) pages 471-478].
국소 부착 키나제(FAK)는 인테그린 매개된 신호 전달 경로에 관련된 비-수용체 티로신 키나제이다. FAK는 국소 접촉 영역에서 인테그린으로 동시 국부화되고, FAK 활성화 및 이의 티로신 포스포릴화는 이의 세포외 리간드에 결합된 인테그린에 좌우되는 다수의 세포 종에서 나타난다. 몇몇의 연구 결과는 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가설을 지지한다. 예를 들면, FAK 겹핍 세포는 화학 주성 신호 및 FAK 블록 확산 세포의 C-말단 영역의 과잉발현에 대한 반응 뿐만 아니라 주화성 이동에서 불충분하게 이동되고[참조: Sieg et al, J. Cell Science, 1999,112,2677-2691; Richardson A. and Parsons T., Cell, 1997,97,221-231], 추가로, FAK 안티센스 올리고핵산염으로 치료된 종양 세포는 이의 부착성을 상실하고 는 세포자멸사하게 된다[참조: Xu et al, Cell Growth Differ. 1996,4,413-418]. FAK는 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암 및 폐암에서 과잉발현되는 것으로 보고되어 왔다. FAK 발현 수준은 대부분 공격성 표현형을 나타내는 종양과 직접적으로 상호관련된다.
혈관형성 또는 이미 존재하는 혈관구조로부터 발아되는 신규한 혈관의 형성은 배아 발달 및 기관형성에서 중요하다. 비정상적으로 증진된 신생혈관증식은 류마티스관절염, 당뇨망막병증 및 종양 발달 동안 관찰된다[참조: Folkman, Nat. Med., 1995,1,27-31.]. 혈관형성은 활성, 이동, 증식 및 내피세포의 생존을 포함하는 복잡한 다단계 공정이다. 지난 20년간 종양 혈관형성 분야에서의 폭넓은 연구는 임상 평가에서 일반적으로 존재하는 몇몇의 KDR 억제제를 포함하는 다수의 신규한 혈관형성제를 발견하면서 수득된 키나제, 프로테아제 및 인테그린을 포함하는 다수의 치료학적 목적과 동일하다[참조: Jekunen, et al Cancer Treatment Rev. 1997,23,263-286.]. 혈관형성 억제제는 암의 발현 또는 재성장에 대한 우수하고 보조적이고 심지어 예방적인 조절제로서 사용될 수 있다.
염색체 분리 및 방추 어셈블리에 관련된 몇몇 단백질은 효모 및 초파리에서와 동일하다. 이러한 단백질의 피괴는 염색체 미분리 및 단극성 또는 파괴된 방추를 야기한다. 이들 키나제 중에서 중심체 분리 및 염색체 분리가 요구되는 각각 S. 세레비시아 및 초파리로부터의 Ipll 및 Aurora 키나제이다. 효모 Ipl의 하나의 사람 동족체는 최근에 복제되고, 상이한 실험에 의해 특성화된다. Aurora2, STK15 또는 BTAK로 명명되는 이러한 키나제는 세린/트레오닌 키나제 종에 속한다. 비숍(Bischoff) 등은 Aurora2가 발암성이고 사람 직장결장 암에서 증폭된다는 것을 나타내었다[참조: EMBO J,1998, 17,3052-3065]. 또한, 상피 종양, 예를 들면, 유방암에 관련된 암에서 예증되어 왔다.
본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제와 함께 하나 이상의 단백질 키나제, 보다 특히 FAK, KDR, Syk 키나제 또는 Aurora2, 특히 Syk 키나제를 억제하는 기능이 있는 화학식 I의 치환된 피롤로피리미딘, 및 이의 상응하는 N-옥사이드, 이의 프로드러그(prodrug) 및 이의 산 생동배체(bioisostere); 및 이러한 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 이의 프로드러그 및 이의 산 생동배체의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물)에 관한것이다.
상기식에서,
R1은 수소, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -SO2-NY1Y2, -SO2-R7또는 -C(=O)R7이거나, R1은 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -CHO 또는 -CHO의 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 아세탈 유도체, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7, -C(=O)-R7, 하이드록시, 알콕시 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 알케닐, 알케닐옥시, 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬일 수 있고,
R2는 수소, 아실, 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 시아노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 니트로, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7,-C(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2및 -ZR4로부터 선택된 하나 이상의 그룹이고,
R3은 H, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, R4, NY1Y2, -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)-R7, -C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-R4, -N(R8)-C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-OR5, -SO2-NY3Y4또는 -N(R8)-SO2-R7이거나, R3은 아릴, 시아노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 니트로, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -NY(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -NY(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2및 -ZR4로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐이고,
R4는 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, -CHO 또는 -CHO의 5-, 6-, 7-원 사이클릭 아세탈 유도체, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7및 -C(=O)-R7로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R4는 O, S(O)n및 NR6으로부터 선택된 그룹이 임의로 삽입될 수 있고,
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
R7은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고,
R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
Y1및 Y2는 수소, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 서로 독립적으로 아릴, 할로, 헤테로아릴, 하이드록시, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4및 -OR7로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 알킬이거나, 그룹 -NY1Y2는 사이클릭 아민을 형성할 수 있고,
Y3및 Y4는 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 그룹 -NY3Y4은 사이클릭 아민을 형성할 수 있고,
Z는 O 또는 S(O)n이고,
n은 0이거나, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에서, 용어 "본 발명의 화합물" 및 동등한 표현은 상기한 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하고, 이 표현은 허용되는 경우 프로드러그, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체의 기준은, 이들이 청구되거나 되지 않거나 간에, 허용되는 경우 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 보다 분명하게하기 위해, 구체적인 예는 허용되는 경우 때때로 텍스트에 나타나지만 이들 경우는 완전히 예증되고, 허용되는 경우의 다른 예를 배재하는 것을 의도하지 않는다.
상기 사용된 바와 같이, 본 발명의 명세서를 통해서 다음의 용어는 달리 나타낸지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
"환자"는 사람 및 다른 포유류 둘 다를 포함한다.
"산 생동배체"는 광범위하게 유사한 생물학적 특정을 카복시 그룹에 제공하는 화학적 및 물리학적 유사성을 갖는 그룹이다[참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1933,33 pp576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pp34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1955,343, pp105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initoi ElectronicDistributions In Bioisosteres"]. 적합한 산 생동배체는 -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 헤테로사이클리 페놀, 예를 들면, 3-하이드록시이속사졸릴 및 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴을 포함한다.
"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO-그룹이고, 여기서, 알킬 그룹은 기재된 바와 같다.
"아실아미노"는 아실-NH-그룹이고, 여기서, 아실은 당해 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중 그룹을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미하고, 쇄내에 탄소수 약 2 내지 15를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내에 탄소수 2 내지 약 12를 갖고, 보다 바람직하게는 쇄내에 탄소수 2 내지 약 6(예를 들면, 탄소수 약 2 내지 4)을 갖는다. 당해 사용되고 텍스트 전체에 걸쳐 "측쇄"는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄에 부착되고, 여기서, 직쇄 알케닐 쇄이다. "저급 알케닐"은 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 쇄내에 탄소수 약 2 내지 약 4를 갖는 것을 의미한다. 전형적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐이다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O-그룹이고, 여기서, 알케닐은 상기한 바와 같다.전형적인 알케닐옥시 그룹은 아릴옥시를 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 기재한 바와 같다. 전형적인 알콕시 그룹은 디플루오로메톡시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 기재된 바와 같다. 전형적인 알콕시카보닐 그룹은 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다.
"알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 쇄내에 탄소수 약 1 내지 약 15를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 임의로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 특히 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 약 6을 갖는다. "저급 알킬"은 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐 그룹 또는 부에서와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 쇄내에 탄소수 1 내지 약 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹이다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 전형적인 알킬 그룹은 트리플루오로메틸을 포함한다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로부터 유도된 지방족 이가 라디칼을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌을 포함한다.
"알킬렌디옥시"는 -O-알킬렌-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬렌은 상기한바와 같다. 전형적인 알킬렌디옥시 그룹은 메틸렌디옥시 및 에틸렌 디옥시를 포함한다.
"알킬렌설피닐"은 알킬-SO- 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 바람직한 알킬설피닐 그룹은 알킬 그룹이 C1-C4알킬인 그룹이다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2-그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐 그룹은 알킬 그룹이 C1-4알킬인 그룹이다.
"알킬설포닐카바모일"은 알킬-SO2-NH-C(=O)-그룹이고, 여기서, 알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐카바모일 그룹은 알킬 그룹이 C1-C4알킬인 그룹이다.
"알킬티오"는 알킬-S-그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미하고, 여기서, 그룹은 쇄내에 탄소수 약 2 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내에 탄소수 2 내지 약 12, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6(예를 들면, 2 내지 4)이다. 전형적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐 및 n-펜티닐을 포함한다.
"아로일"은 아릴-CO-그룹을 의미하고, 아릴 그룹은 기재한 바와 같다. 전형적인 아로일 그룹은 벤조일 및 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
"아로일아미노"는 아로일-NH-그룹이고, 아로일은 상기한 바와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "아릴"은
(i) 탄소수 약 6 내지 약 14인 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸; 또는
(ii) 임의로 치환된 부분 포화 멀티사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기, 여기서, 아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 함께 융합하여 사이클릭 구조를 형성하고, 예를 들면, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 환이다. 달리 정의되는 경우를 제외하고는, 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, "아릴 그룹 치환체"는, 예를 들면, 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카복시(또는 생동배체), 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)알킬, -NY3SO2알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 -NY3Y4에 의해 임의로 치환된 알킬을 포함한다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 및 알킬 잔기는 상기한 바와 같다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를 포함한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 아릴알킬-O-그룹을 의미하고, 여기서, 아릴알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬옥시 그룹은 벤질옥시 및 1-나프탈렌메톡시 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아릴알킬옥시카보닐"은 아릴알킬-O-CO-그룹을 의미하고, 여기서, 아릴알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬옥시카보닐 그룹은 벤질옥시카보닐이다.
"아릴알킬티오"는 아릴알킬-S-그룹을 의미하고, 아릴알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬티오 그룹은 벤질티오이다.
"아릴옥시"는 아릴-O-그룹을 의미하고, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 아릴옥시 그룹은 각각 임의로 치환된 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(=O)-그룹을 의미하고, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 아릴옥시카보닐 그룹은 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴설피닐"은 아릴-SO-그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2-그룹을 의미하고, 여기서, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다.
"아릴설포닐카바모일"은 아릴-SO2-NH-C(=O)-그룹이고, 여기서, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다.
"아릴티오"는 아릴-S-그룹이고, 여기서, 아릴 그룹은 상기한 바와 같다. 정형적인 아릴티오 그룹은 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"아자헤테로아릴"은 약 2 내지 약 10환 원의 방향성 카보사이클릭 잔기를 의미하고, 여기서, 환 원 중 하나는 질소이고, 다른 환 원은 탄소, 산소, 황 및 질로로부터 선택된다. 전형적인 아자헤테로아릴 그룹은 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인다졸리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸린 및 테트라하이드로인돌리지닐을 포함한다.
"사이클릭 아민"은 3 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 환 시스템을 의미하고, 여기서, 환의 하나의 탄소원자는 질소에 의해 대체되고,
(i) 당해 사이클릭 아민은 또한 O, S, SO2또는 NY5(여기서, Y5는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7또는 -SO2R7이다)로부터 선택되는 추가의 헤테로원자-함유 그룹을 포함할 수 있고,
(ii) 당해 사이클릭 아민은 추가의 아릴(예: 페닐), 헤테로아릴(예: 피리딜), 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 환에 융합되어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다. 전형적인 사이클릭 아민은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 인돌린, 피르인돌린, 테트라하이드로퀴놀린 및 유사 그룹을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 탄소원자 약 3 내지 10을 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 전형적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약10이고 임의로 옥소에 의해 치환된 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 전형적인 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 C3-C8사이클로알킬 환, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-그룹을 의미하고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬 잔기는 상기한 바와 같다. 전형적인 모노사이클릭 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로프로필메틸, 사이클로페닐메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(=O)-그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 피리딜카보닐을 포함한다.
"헤테로아로일아미노"는 헤테로아로일-NH-그룹이고, 여기서, 헤테로아릴 잔기는 상기한 바와 같다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 "헤테로아릴"은
(i) 환 원 약 5 내지 약 10을 갖는 임의로 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 유기 잔기[여기서, 하나 이상의 환 원은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황(예: 이러한 그룹은 달리 정의 하지 않는 한 상기한 바와 같은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 그룹을 포함한다)이다];
(ii) 임의로 치환된 부분 포화 멀티사이클릭 헤테로카복실릭 잔기[여기서, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 서로 융합되어 사이클릭 구조를 형성하고, 이의 그룹의 예는, 달리 나타내지 않는 한, 상기한 바와 같은 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체"에 의해 임의로 치환된 피리다닐 그룹이다]를 포함한다. 임의의 치환체는 달리 정의하지 않는 한 상기한 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체"를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬-그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬 잔기는 상기한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를 포한한다. 전형적인 헤테로아릴알킬 그룹은 피리딜메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴알킬-O-그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로아릴알킬 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴옥시 그룹은 임의로 치환된 피리딜메톡시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-그룹이고, 여기서, 헤테로아릴 그룹은 상기한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴옥시 그룹은 임의로 치환된 피리딜옥시를 포함한다.
"헤테로아릴설포닐카바모일"은 헤테로아릴-SO2-NH-C(=O)-그룹을 의미하고, 헤테로아릴 그룹은 상기한 바와 같다.
"헤테로사이클로알킬"은
(i) 임의로 옥소에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 O, S 및 NY5로부터 선택된 그룹을 포함하는 헤테로원자를 포함하는 약 3 내지 7 환 원의 사이클로알킬 그룹이고,
(ii) 아릴(또는 헤테로아릴) 환이 각각 임의로 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체"에 의해 치환되고 헤테로사이클로알킬 그룹이 서로 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 부분 불포화 멀티사이클릭 헤테로카보사이클릭 잔기(이러한 그룹의 예는 크로마닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐 및 피린돌리닐 그룹을 포함한다)를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬-그룹을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클로알킬 및 알킬 잔기는 상기한 바와 같다.
"프로드러그"는 생체내에서 대사 방법(예: 가수분해)에 의해 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 선택적으로, 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들면, 문헌[참조: F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987,18, page379]에 기재되어 있다.
잔기 -L1-Y 내에 카복실 그룹 및 하이드록실 그룹 둘 다를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적합한 에스테르는 카복시 및 하이드록시 그룹 사이에 물이 손실되어 형성되는 락톤을 포함한다. 이러한 락톤의 예는 카프로락톤 및 부티로락톤이다.
하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 특히 유용한 부류는 문헌[참조: Bundgaard et. al., J.Med.Chem., 1989,32, page 2503-2507]으로부터 선택된 산 잔기로부터 형성될 수 있고, 치환된 (아미노메틸)벤조에이트, 예를 들면, 두개의 알킬 그룹이 함께 결합되거나/되고 산소원자 또는 임의로 치환된 질소원지, 예를 들면, 알킬화 질소원자에 의해 차단될 수 있는 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 보다 특히 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
본 발명의 화합물이 카복시 그룹 또는 충분한 산성 등입체성계를 포함하는 경우, 염기 부가염은 형성될 수 있고, 사용하기 위해 보다 편리한 형태로 간단하게 되고, 실질적으로 염 형성물의 용도는 고유하게 유리 산 형성물의 용도로 된다. 염기 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는 유리 산과 결합하여 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 염을 포함한다. 즉, 이의 양이온은 약제학적인 투여량으로 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에서 고유하게 유익한 억제 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은, 본 발명의 범위내에서, 다음의 염기로부터 유도된 염이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화망간, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 이데틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등.
본 발명의 화합물의 몇몇의 염기성이고, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태로 사용된다.
산 부가염은 사용하기에 보다 편리한 형태이다. 실질적으로, 염 형태의 용도는 고유하게 무기 염기성 형태로 사용하게 된다. 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 바람직하게는, 유리 염기에 결합되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 이의 음이온은 약제학적인 투여량으로 환자에게 비독성이어서, 유리 염기에서 고유하게 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는다. 당해 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가 염은 특히 자체가 구체적인 염이 중간체 생성물로서 바람직한 경우, 예를 들면, 염이 단지 정제 및 동일화의 목적으로 형성되는 경우, 또는 이온 교환 절차에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 중간체로서 사용되는 경우, 유리 염 형태의 원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산으로부터 유도되는 염을 포함하고, 하이드로할라이드, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-베타-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
본래 활성 성분으로서 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들면, 당해 기술분야에 널리 공지된 기술에 의해 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발물질의 용해도 차이를 이용하는, 화합물을 정제하는 목적으로도 유용하다.
화학식 I를 참조하여, 다음은 구체적이고, 바람직한 예이다.
R1은 특히
(i) 수소;
(ii) C1-C4알킬[예: -CH3또는 -CH2CH3];
(iii) 할로에 의해 치환된 C1-C4알킬[예: -CH2CF3];
(iv) 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬[예: -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OH];
(v) -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-C4알킬[예: -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];
(vi) -C(=O)-NY1Y1에 의해 치환된 C1-C4알킬[예:] 또는
(vii) 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬알킬[예:]일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 여기서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3이거나, 특히이 바람직하다. R1은 보다 특히 수소이다.
R2는 특히
(i) 카복시 또는 산 생동배체[예:];
(ii) 하이드록시;
(iii) 카복시에 의해 치환된 알킬[예: -CH2CH2CO2H];
(iv) 헤테로아릴[예:또는 피리딜];
(v) -OR4(여기서, R4는 알킬이다)[예: -OCH3];
(vi) -OR4(여기서, R4는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)[예: -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3,또는 -OCH2CH(OH)CH2OH];
(vii) -OR4(여기서, R4는 하나 이사의 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬이다)[예: -OCH(CH3)CH2OCH3];
(viii) -OR4(여기서, R4는 하나 이상의 카복시 그룹에 의해 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이다)[예: -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H 또는];
(ix) -OR4(여기서, R4는 -C(=O)NY1Y2에 의해 치환된 사이클로알킬이다)[예:또는];
(x) -C(=O)-R(여기서, R은 알킬이다)[예: -C(=O)-CH3];
(xi) -C(=O)-NY1Y2[예: -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2, -CONHCH2C(CH3)2OH 또는] 또는
(xii) -N(R6)-C(=O)-R7[예: -NHC(=O)CH3]일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 -OCH3이거나 -CONHC(CH3)2CH2OH가 특히 바람직하다. R2는 보다 특히 -OCH3이다.
R3은 특히
(i) 수소;
(ii) 시아노;
(iii) 임의로 치환된 아릴(예: 페닐);
(iv) 임의로 치환된 헤테로아릴(예: 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 인돌릴, 특히또는);
(v) 알킬(예: 메틸 또는 에틸)
(vi) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬(예: 트리플루오로메틸);
(vii) -C(=O)-NY1Y2, 특히 -CH2-CH2-C(=O)NHCH3에 의해 치환된 알킬;
(viii) -OR7에 의해 치환된 알킬(예: -CH2-CH2-OCH3);
(ix) -ZR4, 특히 -OCH3, -OCH2CH3, -OCF2H 또는 -OCH2-CH2-OCH3;
(x) -C(=O)-OR5, 특히 -C(=O)-OH;
(xi) -C(=O)-NY1Y2, 특히 -C(=O)NHCH3또는 -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH 및
(xii) -NY1Y2, 특히일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 수소, 시아노, 피리딜, 트리플루오로메틸, -CH2-CH2-C(=O)NHCH3, -OCF2H, -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH이거나,이 특히 바람직하다. R3은 보다 특히 -OCH3이다.
R2는 바람직하게는 인돌 환의 5 위치에 부착된다.
그룹은 바람직하게는 인돌 환의 3 위치에 부착된다.
본 발명은 당해에 언급된 구체적이고 바람직한 그룹의 적합한 모든 조합을 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드러그; 및 이러한 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 프로드러그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
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본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 XII의 4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및 상응하는 N-옥사이드 및 이의 프로드러그; 및 이러한 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 프로드러그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 용매화물(예: 수화물)이다.
본 발명은 화합물은 유용한 약제학적 활성을 나타내고, 이에 따라 약제학적조성물에 혼입되고, 특정한 의학적 질환으로부터 고통받는 환자를 치료하는 데 사용된다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 추가의 양태에 따라, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 범위의 화합물은 당해 문헌에 기술된 시험에 따르면 생체내 키나제 촉매 활성을 방해하고, 시험관내 과정은 다음에 기재하고, 시험 결과는 사람 및 다른 포유 동물에서 약리학적 활성과 상호관련된 것으로 나타난다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 단백질 키나제(예: Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2) 억제제, 특히 Syk 키나제 억제제를 투여하여 고통받거나 이를 겪는 환자의 상태를 개선시킬 수 있는 치료용 조성물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들면, 천식: 염증성 피부 질환(예: 건선, 포진 피부염, 습진, 괴사혈관염 및 피부 혈관염, 수포성 질환): 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염; 관절염, 류마티스 관절염 및 다른 관절염 상태, 예를 들면, 류마티스성 척추염, 통풍 관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염 및 골 관절염을 포함하는 관절염을 치료하는 데 유용한다. 또한, 당해 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 윤활막염, 자가면역 당뇨병, 자가면역 뇌척수염, 대장염, 죽상경화증, 말초혈관병, 심장혈관병, 다발경화증, 재협착, 심근염, B 세포 림프종, 전신홍반루프스, 이식대숙주병 및 다른 이식 관련 거부 반응, 암 및 종양(예를 들면, 직장결장암, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암 및 폐암) 및 염증성 장 질환의 치료에 유용한다. 추가로 당해 화합물은 종양 항-혈관생성제로서 유용하다.
본 발명의 치료학적 방법의 구체적인 양태는 천식의 치료이다.
본 발명의 치료학적 방법의 구체적인 양태는 건선의 치료이다.
본 발명의 치료학적 방법의 구체적인 양태는 관절염의 치료이다.
본 발명의 치료학적 방법의 구체적인 양태는 염증성 장 질환의 치료이다.
본 발명의 치료학적 방법의 구체적인 양태는 암 및 종양의 치료이다.
본 발명의 추가의 특징에 의해서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물을 포함하는 단백질 키나제(예: Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2) 억제제를 투여하여 고통받거나 이를 겪는 환자의 상태를 개선시킬 수 있는 치료용 조성물을 제공한다. "유효량"은 단백질 키나제, 예를 들면, Syk, FAK, KDR 또는 Aurora2를 억제하여 목적하는 치료학적 효과를 제공하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
치료의 기준은 발달된 상태로 치료하는 것 뿐만 아니라, 보호 치료법을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제와 관련하여 본 발명의 화합물의 하나 이상의 화합물을 포함하는 이의 범위내의 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방법으로 투여할 수 있다. 실질적으로, 본 발명의 화합물은 비경구, 국소, 직장, 경구 또는 흡입, 특히 경구적 경로로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는부형제를 사용하는 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다. 보조제는 특히 희석제, 수성 멸균 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 당해 조성물은 정제, 환, 과립, 분말, 수용액 또는 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭서제 또는 시럽으로 존재할 수 있고, 감미제, 풍미제, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하여 약제학적으로 허용되는 제제를 수득할 수 있다. 비히클 및 비히클 중 활성 물질의 선택은 일반적으로 활성 물질의 용해도 및 화학적 특성, 구체적인 주입 방법 및 약제학적 실행에서 관찰되는 규정에 따라 결정되다. 예를 들면, 부형제는, 예를 들면, 락토스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼륨, 및 해리제, 예를 들면, 녹말, 알긴산, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 결합된 임의의 복합 실리케이트를 정제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액을 사용하는 경우, 유화제 또는 현탁액을 촉진하는 제제를 포함할 수 있다. 희석제, 예를 들면, 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
비경구 투여에서, 본 발명에 따른 생성물의 유화제, 현탁제 또는 액제를, 식물성 오일, 예를 들면, 참기름, 땅콩유 또는 올리브유, 또는 유기 수용액, 예를 들면, 물, 프로필렌 글리콜, 주입 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 염의 수성 멸균 용액중에 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염의 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여되는것이 바람직하다. 또한, 순수한 증류수 중 염의 용액을 포함하는 수용액은 적절하게 완충되고 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 등장성이 되고, 가열, 방사 또는 미세여과에 의해 살균되어 이의 pH가 적합하게 조절되는 경우 정맥내 투여에 사용할 수 있다.
국소 투여에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 겔(물 또는 알콜을 기본으로 함), 크림 또는 연고가 사용된다. 본 발명의 화합물은 또한 패치(patch)에 적용하기 위한 겔 또는 메트릭스 베이스 중에 혼입되어 경피성 장애물을 통해 화합물을 조절하여 방출하도록 할 수 있도록 한다.
흡입에 의한 투여에서, 본 발명의 화합물은 분무액, 현탁액 또는 용액 에어로졸로 사용하기 위해 적합한 캐리어에 용해시키거나 현탁시킬 수 있거나, 건조 분말 흡입제에 사용하기 위해 적합한 고체 캐리어로 흡입하거나 흡착시킬 수 있다.
직장 투여용 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 좌제를 포함한다.
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 백분율은 가변적일 수 있고, 비율을 정하여 적합한 투여량을 수득하여야 할 필요가 있다. 분명하게는, 몇몇의 단위 투여 형태는 대략적으로 동일하게 투여할 수 있다. 사용된 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있고, 목적하는 치료학적 효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 좌우된다.
성인의 투여량은 일반적으로 흡입에 의해 1일 약 0.001 내지 50, 바람직하게는 0.001 내지 5mg/kg 몸무게, 경구 투여에 의해 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히 0.5 내지 10mg/kg 몸무게, 및 정맥내 투여에 의해 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg 몸무게로 투여된다. 각각의 구체적인 경우, 투여량은 치료되는 대상에 구별되는 요인, 예를 들면, 나이, 몸무게, 전반적인 건강 상태 및 약제학적 생성물에 효력에 영향을 줄 수 있는 다른 특징에 따라 결정한다.
본 발명에 따른 화합물은 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다. 몇몇의 환자는 보다 많거나 보다 적은 투여량으로 신속하게 반응할 수 있고, 매우 적은 양의 지속적인 투여가 적합하다는 것이 밝혀졌다. 다른 환자는 각각 구체적인 환자의 생리학적 요구사항에 따라서 1일 1 내지 4회 투여의 비율로 장기간의 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일 1 내지 4회 경구로 투여할 수 있다. 물론, 몇몇의 환자는 1일 1 내지 2회의 이하의 처방이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 또는 문헌[참조: R.C.Larock in Comoprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법을 의미하는 공지된 방법의 적용하거나 개조하여 제조할 수 있다.
이후에 기재된 반응에서, 최종생성물에서 목적하는 경우 반응에서 바람직하지 않는 물질이 포함되는 것을 방지하기 위해 바람직한 반응성 작용성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹을 보호할 필요가 있다. 통상적인 보호 그룹은 표준 수행방법에 따라서 사용할 수 있다[참조: T.W.Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley andSons, 1991].
화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2및 R3은 상기한 바와 같다)은 화학식 XXVIII의 화합물의 반응으로 제조된다.
상기식에서,
R3은 상기 정의된 바와 같고,
X1은 화학식 XXIX의 화합물과 함께 할로겐, 바람직하게는 요오드 원자 또는 트리플레이트 그룹이다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기한 바와 같다.
결합 반응은 통상적으로, 예를 들면, 수성 디메틸포름아미드 중 환류 온도이하의 온도에서 복합 금속 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트튬의 존재하에 수행할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 예를 들면, 토실 그룹으로 보호된 화학식 XXVII의 화합물 중 피롤로 NH 및, 예를 들면, 3급-부틸옥시카보닐 그룹으로 보호된 화합물 XXIX 중 인돌 NH에서 수행한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2및 R3은 상기한 바와 같고, R1은 임의로 치환된 알킬이다)은 화학식 I(여기서, R2및 R3은 상기한 바와 같고, R1은 수소이다)의 상응하는 화합물을 적합한 알킬 할라이드 R2-X2(여기서, R2는 임의로 치환된 알킬이고, X2는 할로이다)와 반응시켜 제조된다. 당해 반응은 화학식 I(여기서, R1은 모르폴리노아세틸이다)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 상호전환에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적으로 수성/유기 용매 혼합물의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 대략적인 주위 온도 내지 환류 온도에서 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 수산화리튬 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨을 사용하는 알카리성 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 또한 수성/불활성 유기 용매 혼합물 존재하에서 유기 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 약 50 내지 약 80℃의 온도에서 무기산, 예를 들면, 염산을 사용하는 산성 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 또다른 예로서, 표준 반응 조건을 사용하는 상응하는 3급-부틸 에스테르의 3급-부틸 그룹의 산성 촉매 제거, 예를 들면, 대략 실온의 온도에서 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 또다른 예는 상응하는 벤질 에스테르의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 당해 반응은 암모늄 포르메이트 및 불활성 캐리어, 예를 들면, 탄소 상에 지지되는 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중 대략적인 환류 온도에서 수행할 수 있다. 당해 반응은 선택적으로 불활성 캐리어, 예를 들면, 탄소 상에 지지된 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, -C-(=O)-NY1Y2그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 화학식 HNY1Y2의 아민과 결합하여 표준 펩타이드 결합 방법, 예를 들면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민(또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 테트라하이드로푸란(또는 디메틸포름아미드) 중 실온에서 수행하여 아미드 결합을 수득하여 제조된다. 이러한 방법은 특히 (i) 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 -C(=O)-NY1Y2이다), 또는 (ii) 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 -C(=O)-NY1Y2이다)을 제조하는 데 유용하다. 당해 결합은 또한 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 중에서 대략 실온에서 N-{(디메틸아미노)(1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드와 반응시킨 다음, 화학식 HNY1Y2(염화암모늄은 -C(=O)-NH2그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다)의 아민과 반응시켜 야기될 수 있다. 당해 결합은 또한 카복실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 건조 디메틸포름아미드 중에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 반응시킨 다음, 화학식 HNY1Y2의 아민과 디이소프로필에틸아민 중에서 반응시켜 야기할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, -CH2OH 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 -CHO 또는 -CO2R7(여기서, R7은 저급 알킬이다) 그룹을 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물 환원하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 환원은 통상적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중 대략 실온내지 대략적인 환류 온도에서 반응시키는 방법으로 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 하이드록시이다)을 상응하는 화학식 I(여기서, R1은 메톡시이다)의 화합물을 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 약 0℃ 내지 약 실온에서 루이스산, 예를 들면, 보론 트리브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 화학식 I(여기서, R2는 -OR4이고, 여기서, R4는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)의 화합물은 상응하는 화학식 I(여기서, R2는 하이드록시이다)의 화합물을 표준 알킬화 조건을 사용하여 화학식 XXX의 화합물과 알킬화하여 제조할 수 있다. 알킬화는, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 알콕사이드(예: 칼륨 3급 부톡사이드) 또는 알칼리 금속 하이드라이드(예: 수소화나트륨)의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 중에서 약 0도 내지 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
R4-X3
상기식에서, R4는 상기 정의된 바와 같고,
X3은 할로겐, 바람직하게는 브로모 원자 또는 토실 그룹이다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 화학식 I(여기서, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2에 의해 치환된 알킬이다)의 화합물은 상응하는 화학식 Ia(여기서, R1은 수소이다)의 화합물을 적합한 화학식 XXXI의 할라이드와 예를 들면, 상기한 바와 같은 표준 알킬화 조건을 사용하여 알킬화하여 제조할 수 있다.
R1-X4
상기식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2에 의해 치환된 알킬이고,
X4는 할로겐이고, 바람직하게는 브로민, 원자이다
상호변환 공정의 또다른 예로서, 설폭사이드 결합을 포함하는 화학식 I의 화합물은 -S-결합을 포함하는 상응하는 화합물을 산화하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 산화는 통상적으로 퍼옥사이드산, 예를 들면, 3-클로로퍼벤조산과 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서, 바람직하게는 대략 실온에서 반응시키는 방법 또는 선택적으로 칼륨 수소 퍼옥소모노설페이트를 약 pH 5로 완충된 매질, 예를 들면, 수성 메탄올 중에서 약 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 후자의 방법이산-불안정성 그룹을 포함하는 화합물에서 바람직하다.
상호변환 공정의 예로서, 설폰 결합을 포함하는 화학식 I의 화합물을 -S- 또는 설폭사이드를 포함하는 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 산화는 통상적으로 퍼옥시산, 예를 들면, 3-클로로퍼벤조산과 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 바람직하게는 대략 실온에서 반응시켜 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 시아노 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물은 -C(=O)-NH2그룹을 포함하는 상응하는 화합물을 인 펜타클로라이드와 트리에틸아민의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 대략적인 환류 온도에서 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, -C(=O)-NH2그룹을 포함하는 화합물은 시아노 그룹을 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물을 수산화나트륨의 존재하에 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 메탄올 중에서 대략 실온에서 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 -NY1Y2이고, 여기서, Y1및 Y2는 상기한 바와 같다)을 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 할로, 예를 들면, 클로로이다)을 화학식의 HNY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 상기한 바와 같다)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 시아노이다)은 화학식 I의 화합물(여기서, X1은 할로, 바람직하게는 클로로이다)을 아연 분말, [1'1-비스(디페틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II 착체 및 디클로로메탄(촉매적 양) 및 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에 약 150℃ 이하의 온도에서 시안화아연과 반응시켜 제조할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, -C(=O)-OR5그룹(여기서, R5는 상기한 바와 같다)을 포함하는 화학식 I의 화합물은 -C(=O)-OH 그룹을 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물을 화학식 R5-OH의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, R5이 3급-부틸인 경우, 반응은 1-1'-카보닐디이미다졸 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에 대략 실온에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 중심을 포함할 수 있다는 것이 인식할 수 있다. 이들 비대창성 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 본 발명의 이러한 화합물은 또한 기하학적 이성질체를 나타낼 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다. 본 발명은 상기한 화학식 I의 화합물의 개별적인 기하학적 이성질체 및 입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 포함하는 이의 혼합물을 포함한다는 것이 이해된다. 이러한 이성질체는 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 개조하여 이의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이의 중간체의 적합한 이성질체로부터 분리하여 제조한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 개조하여 유리 염기를 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명이 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 물, 또는 수성 알콜 용액 또는 적합한 산을 포함하는 다른 적합한 용매에 용해시키고 당해 용액을 증발하여 염을 분리하거나, 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있고, 이 경우 염을 직접 분리하거나 용액을 농축하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 개조하여 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 알카리, 예를 들면, 수성 중탄산나트륨 용액 또는 수성 암모니아 용액으로 처리하여 이의 산 부가염으로부터 재생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 개조하여 이의 염기 부가염으로부터 재생할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 산, 예를 들면, 염산으로 처리하여 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 본 발명의 공정 동안 용매화물(예를 들면, 수화물)로서 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 통상적으로 수성/유기 용매 혼합물로부터 유기 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 재결정화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 개조하여 유리 산을 적합한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.예를 들면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리 산을 물, 또는 수성 알콜 용액 또는 적합한 산을 포함하고 당해 용액을 용해시키고, 당해 용매를 증발시켜 염을 분리하거나, 유리 산과 염기를 유기 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있고, 이 경우 염을 직접 분리하거나 용액을 농축하여 수득할 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 공지된 방법을 적용하거나 개조하여, 예를 들면, 참조 실시예에 기재된 방법 또는 이의 명백한 화학적 등량으로 제조할 수 있다.
화학식 XXVIII의 중간체(여기서, R3은 상기한 바와 같고, X1은 요오도 및 피롤이고, NH는 토실 그룹으로 보호된다)는 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 화학식 XXXIV의 화합물은
(i) 화학식 XXXII을 수성 수산화나트륨 및 테트라부틸 암모늄 설페이트의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 실온에서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키고,
(ii) 수득한 화학식 XXXIII의 화합물을 후속적으로 부틸 리튬으로 테트라하이드로푸란 중에서 약 -78℃의 온도에서 처리하고,
(iii) 수득한 음이온을 요오딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXXIII의 중간체(여기서, R3은 헤테로아릴이다)는 화학식 XXXIII의 화합물(여기서, R3은 할로, 예를 들면, 클로로이다)을 화학식 R3BEt2의 보란(여기서, R3은 헤테로아릴이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응은 통상적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산칼륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중 환류 온도 이하에서 수행할 수 있다. 이 반응은 특히 화학식 XXXIII(여기서, R3은 피리딜이다)의 화합물을 제조하는 데 적합하다.
화학식 XXXIII의 중간체(여기서, R3은 헤테로아릴이다)는 또한 화학식 XXXIII(여기서, R3은 할로, 예를 들면, 클로로이다)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 수성 중탄산나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중 환류 온도 이하에서 화학식 R3B(OH)2의 헤테로아릴-보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 특히 화학식 XXXIII(여기서, R3은 임의로 치환된 인돌릴이다)의 화합물을 제조하는 데 적합하다.
화학식 XXXIII의 중간체(여기서, R3은 OR4이고, 여기서, R4는 상기한 바와 같다)는 화학식 XXXIII(여기서, R3은 할로, 예를 들면, 클로로이다)의 화합물을 약 65℃ 이하의 온도에서 화학식 R4ONa(화학식 R4OH의 알콜을 나트륨과 반응시켜 제조한다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 특히 화학식 XXXIII(여기서, R3은 OMe이다)의 화합물을 제조하는 데 적합하다.
본 발명은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 추가로 다음에 나타난 실시예 및 참조 실시예에 의해 설명된다.
체류 시간(RT)를 측정하기 위한 고압 액체 클로마토그래피-질량 스펙트로메트리(LC-MS) 조건은 다음과 같다.
방법 A: 이동 상 구배로서 (A) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 (B) 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴의 혼합물을 사용하는 구배 용리 상태로 조절된 하이퍼실(Hypersil) BDC C-18 칼럼(4.6mm x 50mm) 역 상: (0.00분 100% A: 0% B; 2분 100% B 선형 구배; 3.5분까지 유지); 약 0.25㎖/분을 갖는 유속 1㎖/분을 질량 스펙트로미터에 분배함; 주입 용적 10㎕; 휴렛 팩커드 모델 HP1100 시리즈 UV 디텍터(Hewlett Packard Model HP 1100 Series UV detector) 200nm; 증발 광 산란(ELS) 탐지 - 온도 46℃, 질소 압력 4bar.
방법 B: 이동 상 구배로서 (A) 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 (B) 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴의 혼합물을 사용하는 구배 용리 상태로 조절된 하이퍼실 하이퓨리티(Hypersil HyPURITY) C-18-5μ칼럼(4.6mm x 50mm)을 사용하는 깁슨(Gilson) 215 주입기 모델: (0.00분 95% A: 5% B; 4분 95% B 선형 구배; 4.5분 5% B, 6분까지 유지); UV(DAD) 디텍터까지 주입 용적 5㎕ 및 유속 1㎖/분, 이어서, 약 0.100㎖/분 동안 잔여물을 ELS 디텍터에 질량 스펙트로미터(포지티브 전자분무)에 분배한다.
방법 C: HP 1100 모델 장치에 열결된 마이크로매스 장치 모델 LCT. 화합물 다량을 200 내지 600nm 파장 범위에서 HP 모델 G1315A 광다이오드 어레이 디텍터 및 세덱스(Sedex) 모델 65 증발 광 산란 디텍터를 사용하여 검사한다. 데이타를 마이크로매스 매스린스 소프트웨어(Micromass MassLynx software)를 사용하여 분석한다. 분리를 물 중 0.05%(용적/용적) 트리플루오로아세트산을 포함하는 5 내지 90% 아세토니트릴의 선형 구배로 용리된 하이퍼실 BDS C 18에서 3.5분 동안 유속 1㎖/분에서 수행한다. 칼럼 평균을 포함하는 전체 수행시간은 7분이다.
실시예 1
2-[5-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-인돌-1-일}-1-모르폴린-4-일-에탄온
화학식 I의 화합물에서, R1이이고, R2가 -OMe이고, R3이 -CF3이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 II로 나타난다.
화학식 II는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) 7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(1)을 약 0℃에서 디클로로메탄중에서 3-클로로퍼벤조산으로 처리하여 7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-N옥사이드(2)를 수득한다.
(ii) (2)를 약 50℃에서 인 옥시브로마이드와 반응시켜4-브로모-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(3)을 수득한다.
(iii) (3)을 테트라부틸암모늄 설페이트 및 톨루엔 중 수성 수산화나트륨의 존재하에 4-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 4-브로모-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(4)를 수득한다.
(iv) (4)를 불화칼륨 및 디메틸포름아미드 중 요오드화 구리(I)의 존재하에 약 60℃에서 트리플루오로메틸트리메틸실란과 반응시켜 7-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(5)를 수득한다.
(v) (5)를 약 -78℃에서 테트라하이드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음, 수득한 음이온을 요오딘과 반응시켜 6-요오도-7-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(6)을 수득한다.
(vi) (6)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트륨의 존재하에 수성 디메틸포름아미드 중에서 대략적인 환류 온도에서 1-3급-부틸옥시카보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산과 결합시키고, 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹을 제거한 다음 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중 요오드화 메틸로 처리하여 6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(7)을 수득한다.
(viii) (7) 중 토실 보호 그룹을 메탄올 중 수소화칼륨으로 처리하여 제거하여 6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3,b]피리미딘(8)을 수득한다.
(ix)(8)을 수소화나트륨의 존재하에 디메틸포름아미드 중 4-(2-클로로아세틸)모르폴린으로 알킬화하여 2-[5-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온(II)를 수득한다.
실시예 2
1-메틸-3-(7-H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-1H-인돌-5-카복실산(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드
화학식 I의 화합물에서, R1이 -CH3이고, R2가이고, R3이 -H이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 III으로 나타난다.
화학식 III는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (9)를 테트라부틸암모늄 설페이트 및 톨루엔 중 수성 수산화나트륨의 존재하에 4-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 (10)을 수득한다.
(ii) (10)을 약 -78℃에서 테트라하이드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음 수득한 음이온을 요오딘과 반응시켜 (11)을 수득한다.
(iii) (11)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄사나트륨의 존재하에 수성 디메틸포름아미드 중 대략적인 환류온도에서 1-3급-부톡시카보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산(12)와 결합시키고 3급-부톡시카보닐 보호그룹을 제거한 다음, 수소화나트륨의 존재하여 테트라하이드로푸란 중에서 요오드화 메틸로 처리하여 6-[(1-메틸-5-카보메톡시인돌)3-일]-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(13)을 수득한다.
(iv) (13)을 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 환류에서 처리하여 6-(1-메틸-5-카복시인돌)3-일]-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(14)를 수득한다.
(v) (14)를 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아민과 결합시켜 1-메틸-3-(7H-피롤로-[2,3-b]피리미딘-6-일)-1H-인돌-5-카복실산(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드(III)를 수득한다.
실시예 3
2-{[5-메톡시-3-(7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일}-에탄온
화학식 I의 화합물에서, R1이이고, R2가 -OMe이고, R3이 -H이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 IV로 나타난다.
화학식 IV는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) 6-요오도-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(11)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트륨의 존재하에 수성 디메틸포름아미드 중 대략적인 환류 온도에서 1-3급-부톡시카보닐-5-메톡시인돌-3-보론산(15)과 결합시키고, 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹을 제거하여 6-[(5-메톡시인돌)-3-일]-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(16)을 수득한다.
(ii) (16)을 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 6-[(5-메톡시인돌)-3-일]-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(17)을 수득한다.
(iii) (17)을 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨과 반응시킨 다음, 2-브로모아세트산 모르폴린아미드와 반응시켜 2-{[5-메톡시-3-(7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴리닐-4-일}-에탄온(IV)을 수득한다.
실시예 4
화학식 I의 화합물에서, R1이 -CH2CF3이고, R2가 -OMe이고, R3이 -CN이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 VII로 나타난다.
화학식 VII는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (18)과 (19)를 탄산칼륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 반응시켜 (20)을 수득한다.
(ii) (20)을 나트륨 에톡사이드의 존재하에 에탄올 중 티오우레아와 반응시켜 (21)을 수득한다.
(iii) (21)을 대략적인 환류 온도에서 톨루엔 중에 가열하여 고리화시켜 (22)를 수득한다.
(iv) (22)를 인 옥시브로마이드와 반응시켜 4-브로모-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(23)을 수득한다.
(v) (23)을 테트라부틸암모늄 설페이트 및 톨루엔 중 수산화나트륨의 존재하에 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 (24)를 수득한다.
(vi) (24)를 테트라하이드로푸란 중 약 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 다음, 수득된 음이온을 요오딘과 반응시켜 (25)를 수득한다.
(vii) (25)를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트륨의 존재하에 수성 디메틸포름아미드 중에서 대략적인 환류 온도에서 1-3급-부틸옥시카보닐-5-메톡시인돌-3-보란 산과 결합하고, 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 제거하여 4-브로모-6-[(5-메톡시인돌)-3-일]-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(26)을 수득한다.
(viii) (26)을 테트라하이드로푸란 중 수소화나트륨과 반응시킨 다음, 2-트리플루오로-요오드에탄으로 반응시켜 (27)을 수득한다.
(ix) (27)을 팔라듐의 존재하에 N'N-디메틸아닐린 중 약 140℃에서 아연 시아나이드와 반응시켜 (28)을 수득한다.
(x) (28)을 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 VII를 수득한다.
실시예 5
화학식 I의 화합물에서, R1이 -CH3이고, R2가 -OMe이고, R3이이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 IX로 나타난다.
화학식 IX는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (26)을 테트라하이드로푸란 중 수소화나트륨과 반응시킨 다음, 메틸요오다이드와 반응시켜 (29)를 수득한다.
(ii) (29)를 메탄올 중 팔라듐의 존재하에 환류에서 일산화탄소와 반응시켜 (30)을 수득한다.
(iii) (30)을 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 (31)을 수득한다.
(iv) (31)을 디메틸포름아미드 중 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아민과 결합하여 (ix)를 수득한다.
실시예 6
화학식 I의 화합물에서, R1이이고, R2가 -OMe이고, R3이이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 V로 나타난다.
화학식 V는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (26)을 팔라듐 아세테이트, 트리페닐 포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 약 110℃에서 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 (32)를 수득한다.
(ii) (32)를 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 (33)을 수득한다.
(iii) (33)을 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 산성 (34)를 수득한다.
(iv) (34)를 디메틸포름아미드 중 O-(7-아자벤조티아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에 메틸아민과 결합하여 (35)를 수득한다.
(v) (35)를 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨의 존재하에 4-(2-클로로아세틸)모르폴린으로 알킬화하여 화학식 V를 수득한다.
실시예 7
화학식 I의 화합물에서, R1이이고, R2가 -OMe이고, R3이이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 VI으로 나타난다.
화학식 VI는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (26)을 수성 디메틸포름아미드 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 중탄산나트륨과 존재하에 대략적인 환류 온도에서 피리딘-3-보론산과 결합하여 4-(피리딘-3-일)-6-[(5-메톡시인돌)-3-일]-7-(톨루엔-4-설포닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘(36)을 수득한다.
(ii) (36)을 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 (37, 실시예 9)를 수득한다.
(iii) (37, 실시예 9)를 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨의 존재하에 4-(2-클로로아세틸)모르폴린으로 알킬화하여 2-[5-메톡시-3-(4-(피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-b]피리미딘-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온(VI)을 수득한다.
실시예 8
화학식 I의 화합물에서, R1이 -CH2CH3이고, R2가 -OMe이고, R3이이고, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되고, 그룹 R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되고, 이는 화학식 VIII로 나타난다.
화학식 VIII는 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이 제조된다.
(i) (26)을 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨의 존재하에 요오드화에틸로 알킬화하여 (38)을 수득한다.
(ii) (38)을 마이크로웨이브 오븐에서 약 200℃에서 α,α,α-트리플루오로톨루엔 중에서 모르폴린으로 반응시켜 (39)를 수득한다.
(iii) (39)를 환류에서 수성 메탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 VIII를 수득한다.
실시예 9
6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디메틸포름아미드(10㎖) 중 6-요오도[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[260㎎, 참조 실시예 1] 및 1-3급-부틸-카복실-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산[178㎎, 참조 실시예 12]의 용액을 팔라듐 테트라키스 트리페닐 포스핀(13㎎) 및 탄산수소나트륨(8㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시킨다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(95:5, 용적/용적)로 용리한 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피로6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20㎎)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 342[MH]+, LCMS(방법 A) Rτ=2.57분.
실시예 10
4-메톡시-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
메탄올(20㎖) 중 4-메톡시-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[361㎎, 참조 실시예 4]의 용액을 수산화칼륨(1.53g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 4-메톡시-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(155㎎)을 고체로서 수득한다. 융점=184℃. MS: 309[MH]+.
실시예 11
4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
메탄올(15㎖) 중 4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[448㎎, 참조 실시예 5]의 용액을 수산화칼륨(1.96g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 클로로헥산의 혼합물(80:20, 용적/용적)로 용리한 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피로4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(320㎎)을 황색 고체로서 수득한다. 융점: 260℃ 초과. MS: 295[MH]+.
실시예 12
4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
메탄올(5㎖) 중 4-(5-메톡시-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[93㎎, 참조 실시예 9]의 용액을 수산화칼륨(249㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 HPLC에 의해 정제시켜 수지로서4-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(9㎎)을 수득한다. MS: 424[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=3.15분.
참조 실시예 1
6-요오도-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃의 테트라하이드로푸란(20㎖) 중 7-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[1g, 참조 실시예 2]의 용액을 불활성 대기하에서 헥센 중 부틸리륨 용액(2㎖, 1.6M)에 적가한다. 용액을 당해 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고, 요오딘(796㎎)을 가한다. 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 -78℃에서 교반시키고, 실온에 이르게 한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 황산 나트륨 용액에 분배시킨다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 구배(50:50, 내지 100, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피하여표제 화합물(260㎎)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 477[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=3.26분.
참조 실시예 2
7-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
테트라하이드로푸란(180㎖) 중 4-클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[4g, 참조 실시예 3] 및 디에틸-3-피리딜-보란(2.1g)의 용액을 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(0.65g) 및 탄산칼륨(3.59g)으로 처리한다. 당해 용액을 환류에서 24시간 동안 교반시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 염수에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(90:10, 용적/용적) 및 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(50:50, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 2회 수행하여표제 화합물(2.5g)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 351[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=3.05분.
참조 실시예 3
4-클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
톨루엔(1ℓ) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[참조: Gerster, John F.; Hinshaw, Barbara C.; Robins, Roland K.; Townsend, Leroy B. Study of electrophylic substitution in the pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ring. J. Heterocycl. Chem.(1969), -(2), 207-213)(200g) 및 파라-톨루엔 설포닐클로라이드(28.6g)의 용액을 물(800㎖) 중 수산화나트륨 용액 및 테트라부틸암모늄 설페이트(462㎎)로 처리한다. 당해 용액을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 염수에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 구배(50:50 내지 80:20 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(2.5g)을 고체로서 수득한다. 융점= 143℃. LCMS(방법 B) Rτ=2.78분.
참조 실시예 4
4-메톡시-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디메틸포름아미드(20㎖) 중 4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[448g, 참조 실시예 5]의 용액에 불활성 분위기하에서 수소화나트륨(44㎎, 60% 유중 분산액) 및 요오드화메틸(156㎎)을 가한다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30:70, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(260㎎)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 464[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=4.39분.
참조 실시예 5
4-메톡시-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디메틸포름아미드(40㎖) 중 6-요오도-4-메톡시-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[1.98g, 참조 실시예 6] 및 1-3급-부틸-카복실-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산[2.6g, 참조 실시예 12]의 용액에 연속적으로 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(10㎖) 및 팔라듐 트리페닐포스핀(165㎎)으로 연속적으로 처리한다. 반응 혼합물을 환류에서 3시칸 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(50:50, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(1.8g)을 회색 고체로서 수득한다. 융점=131℃. MS: 450[MH]+.
참조 실시예 6
6-요오도-4-메톡시-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
78℃의 테트라하이드로푸란(35㎖) 중 4-메톡시-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[2.23g, 참조 실시예 7]의 용액에 불활성 분위기하에서 헥센중 부틸 리튬의 용액(5㎖, 1.6M)을 적가한다. 당해 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 요오딘(2.05g)을 가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반시키고, 실온까지 도달시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 황산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜표제 화합물(2.64g)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 430[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=4.15분.
참조 실시예 7
4-메톡시-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
톨루엔(60㎖) 중 4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[1.2g, 참조 실시예 8]의 용액을 물(30㎖) 중 수산화나트륨(3.2g)의 용액 및 테트라부틸 암모늄 설페이트(27㎎)로 처리한다. 당해 용액을 실온에서 4시간 동안 격력하게 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 염수에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 구배(50:50 내지 80:20, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(2.23g)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 304[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=3.88분.
참조 실시예 8
4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
불활성 분위기하에서 메탄올(100㎖) 중 나트륨(2g)을 적가하여 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[참조: Gerster, John F.; Hinshaw, Barbara C.,; Robins, Roland K.; Townsend, Leroy B. Study of eletrophylic substitution in the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ring. J. Heterocycl. Chem(1969), -(2), 207-13.](3.5g)을 가한다. 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수에 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(50:50, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(1.2g)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 150[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=2.39분.
참조 실시예 9
4-(5-메톡시-1-[(4-메틸페닐)설포닐-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디메틸포름아미드(10㎖) 중 4-(5-메톡시-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[270㎎, 참조 실시예 10]의 용액에 불활성 분위기하에서 수소화나트륨(10㎎, 60%유중 분산액) 및 요오드화메틸(0.025㎖)을 가한다. 당해 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(50:50, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(93㎎)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 732[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=4.68분.
참조 실시예 10
4-(5-메톡시-1-[(4-메틸페닐)설포닐-1H-인돌-3-일)-6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디메틸포름아미드(36.5㎖) 중 4-클로로-6-요오도-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[1.72g, 참조 실시예 11] 및 1-3급-부틸-카복실-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산[1.26g, 참조 실시예 12]의 용액을 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(9.1㎖) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(0.3g)으로 연속적으로 처리한다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에서 분배시킨다. 유기상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의혼합물(30:70, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(270㎎)을 수지로서 수득한다. MS: 718[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=4.44분.
참조 실시예 11
4-클로로-6-요오도-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
테트라하이드로푸란(96㎖) 중 4-클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘[5.4g, 참조 실시예 13]의 용액에 불활성 분위기하에서 헥산 중 부틸리튬 용액(12.1㎖, 1.6M)을 가한다. 당해 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 요오딘(8.9g)을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온에 이르도록 한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 황산나트륨 용액에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(50:50 내지 100, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(1.52g)을 무정형 고체로서 수득한다. MS: 434[MH]+, LCMS(방법 B) Rτ=4.26분.
실시예 12
1-3급-부틸-카복실-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산
테트라하이드로푸란(800㎖) 중 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카복실산, 3급-부틸 에스테르[50g, 참조 실시예 13]의 교반된 용액을 질소하에서 트리부틸보레이트(49.5㎖)로 처리한 다음, -100℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 용액(94㎖, 2.5M)으로 처리하고, 동시에 -90℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 완성되면, 혼합물을 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시키고, 얼음(10g)을 가하여 급냉시킨다. 유기 물질을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(500㎖) 및 물(400㎖)에 분배시킨다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜표제 화합물을 크림색 고체로서 수득한다(28g). MS: 314[M+Na]+, LCMS(방법 C) Rτ=4.07분.
실시예 13
3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카복실산, 3급-부틸 에스테르
주위 온도의 건조 디메틸포름아미드(150㎖) 중 5-메톡시인돌(10g)의 용액을 브로민(4㎖)로 적가하여 처리하고, 이때 온도는 30℃를 초과하지 않게 한다. 당해 혼합물을 즉시 트리에틸아민(28㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)으로 처리하고, 건조 디메틸포름아미드(80㎖) 중 디-3급-부틸디카보네이트(18g)로 처리한 다음, 추가로 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(250㎖) 및 물(200㎖)에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출한다. 결합된 유기상을 물(100㎖)로 세척하고 염수(100㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔여물을 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(19/1, 용적/용적)로 용리된 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피를 수행하여표제 화합물(23.4g)을 무색 고체로서 수득한다. 융점: 111 내지 112℃.
SYK에 대한 시험관내 시험 순서
1. Syk 키나제의 억제효과
Syk 키나제에 대한 화합물의 억제 효과는 시간-분해 형광 검정을 사용하여 측정한다.
Syk 키나제(잔여물 A340-N635)의 촉매 영역을 효모 세포 내 융합 단백질로서 표현되고, 균질하게 정제된다. 키나제 활성은 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM MnCl2, 1μM 아데노신 트리포스페이트 및 10μM 합성 펩타이드 바이오틴-(β-알라닌)3-DEEDYEIPP-NH2를 포함하는 50mM Tris-HCl 완충액 pH 7.0 중에서 측정한다. 효소 반응은 스트렙타비딘-XL665 공액 및 에우로피움 크립테이트(Eu-K)에 공액화된 모노클로날 포스포스펙픽 항체를 포함하는 0.4M KF, 133mM EDTA, pH7.0 완충액을 가하여 종결된다. 두개의 형광발색단, XL-665 및 Eu-K의 특징은 문헌[참조: G.Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에 기재되어 있다. 단지 합성 펩타이드가 Syk에 의해 인산화되는 경우 생성되는 XL-665의 구체적인 장시간 신호는 LJL 바이오시스템 분석 AD 마이크로플레이트 판독기에서 측정된다. 본 발명의 화합물을 사용한 syk 활성의 억제는 시험 화합물의 부재하에서 나타난 대조 활성의 억제 %로서 표현된다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 100μM 내지 100nM의 범위의 IC50을 사용하여 syk 활성을 억제한다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 1μM 내지 100nM의 범위의 IC50을 사용하여 syk 활성을 억제한다.
2. 랫트 호염기 백혈병(RBL) 세포의 항원-유도 탈과립화
2.1 세포 배양, RBL-2H3의 레벨링 및 검정 수행
RBL-2H3 세포는 37℃ 및 5% CO2의 T75 플라스크에서 유지되고, 3 내지 4일에 한번 이동시킨다. 수득한 세포에 5㎖ 트립신-EDTA를 사용하여 플라스크를 세정한 다음, 5㎖ 트립신을 각각의 플라스크에 가하고 실온에서 2분 동안 배양한다. 세포를 14㎖ 배양기를 갖는 튜브로 옮기고, 1100rpm RT에서 5분 동안 회전시키고, 2x105/㎖에서 재현탁시킨다. 세포를 DNP-특정 IgE 1㎕를 세포 10㎖마다 가한다. 세포 200㎕를 편평한 바닥 96웰 플레이트(40,000세포/웰)의 각 웰에 가하고, 플레이트를 밤새 37℃ 및 5%CO2에서 배양시킨다. 다음날 화합물을 100% DMSO 중 10mM에서 준비한다. 이어서, 각각의 화합물을 검정 완충액에서 1:100으로 희석시킨 다음, 추가로 1% DMSO0-검정 완충액에서 희석하여 최종 농도 0.03 내지 30μM을 수득한다. 80㎕ 검정 완충액을 각각의 웰에 가하고, 화합물을 10㎕로 희석한다. 5분 동안 배양시킨다. DNP-HSA(100ng/㎖) 10㎕를 각각의 웰에 가하고, 37℃(CO2를 포함하지 않음)에서 30분 동안 배양시킨다. 대조군으로서, 1% DMSO을 단독(화합물을포함하지 않음)으로 웰 한 세트에 가하여 총 방출량을 측정한다. 또다른 대조군으로서, DNP-HSA 대신에 완충액을 다른 웰 한 세트에 가하여 검정 바탕값을 측정한다. 30분 동안 배양시킨 후, 상층액을 새로운 96-웰 플레이트에 옮긴다. 50㎕ 상층액을 검정 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 기질 용액 100㎕를 각각의 웰에 가하고, 37℃에서 90분 동안 배양시킨다. 0.4M 글리신 용액 50㎕를 가하여 반응을 종료시키고, 플레이트를 분자 장치 스펙트라맥스 250 플레이트 판독기(Molecular Devices SpectraMax 250 plate reader)에서 405nm에서 판독한다.
2.2 결과의 계산
(i) 3개가 한 세트인 각각의 세트에 평균±SD를 계산한다.
(ii) 최대 응답치는 항원(100ng/㎖)을 포함하지만 화합물을 포함하지 않는 양의 대조 웰이다.
(iii) 최소 응답치는 완충액(항원을 포함하지 않음)을 포함하고 화합물을 포함하지 않는 대조 웰이다.
(iv) 이들 값을 각각 최대치(100%) 및 최소치(0%)로 사용하여, 실험 데이타를 계산하여 최대 응답치에 대한 %를 수득한다(지정된 %대조군).
(v) 투여 응답 곡선을 플롯하고, 화합물의 IC50을 프리즘 그래프패드 소프트웨어(Prism GraphPad software) 및 비선형 최소 자승 회귀 분석을 사용하여 계산한다.
본 발명의 화합물은 100 내지 1μM의 범위의 EC50을 사용하여 랫트 호염기백혈병(RBL) 세포의 항원-유도 탈과립화를 억제한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드러그, 산 생동배체(bioisostere), 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 이러한 염 또는 용매화물의 N-옥사이드, 프로드러그 또는 산 생동배체.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -SO2-NY1Y2, -SO2-R7또는 -C(=O)R7이거나, R1은 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -CHO 또는 -CHO의 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 아세탈 유도체, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7, -C(=O)-R7, 하이드록시, 알콕시 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 알케닐, 알케닐옥시, 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬일 수 있고,
    R2는 수소, 아실, 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 시아노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 니트로, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -C(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2및 -ZR4로부터 선택된 하나 이상의 그룹이고,
    R3은 H, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, R4, NY1Y2, -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)-R7, -C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-R4, -N(R8)-C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-OR5, -SO2-NY3Y4또는 -N(R8)-SO2-R7이거나, R3은 아릴, 시아노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 니트로, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -NY(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -NY(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2및 -ZR4로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐이고,
    R4는 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, -CHO 또는 -CHO의 5-, 6-, 7-원 사이클릭 아세탈 유도체, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7및 -C(=O)-R7로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R4는 O, S(O)n및 NR6으로부터 선택된 그룹이 임의로 삽입될 수 있고,
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고,
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Y1및 Y2는 수소, 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 서로 독립적으로 아릴, 할로, 헤테로아릴, 하이드록시, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4및 -OR7로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 알킬이거나, 그룹 -NY1Y2는 사이클릭 아민을 형성할 수 있고,
    Y3및 Y4는 서로 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 그룹 -NY3Y4은 사이클릭 아민을 형성할 수 있고,
    Z는 O 또는 S(O)n이고,
    n은 0이거나, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-4알킬, 할로에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C1-4알킬, -N(R6)C(=O)-R7에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3또는인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 카복시 또는 산 생동배체, 하이드록시, 카복시에 의해 치환된 알킬, 또는 헤테로아릴; -OR4(여기서, R4는 알킬, 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 하나 이상의 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬, 하나 이상의 카복시 그룹에 의해 치환된 알킬 또는 사이클로알킬, 또는 -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 사이클로알킬이다); -C(=O)-R(여기서, R은 알킬이다); -C(=O)-NY1Y2또는 N(R6)-C(=O)-R7인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -OCH3또는 -CONHC(CH3)2CH2OH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -OCH3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 시아노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬, -C(=O)-NY1Y2에 의해 치환된 알킬 또는 -OR7에 의해 치환된 알킬; -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1Y2또는 NY1Y2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 시아노, 피리딜, 트리플루오로메틸, -CH2-CH2-C(=O)NHCH3, -OCF2H, -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH 또는인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 -OCH3인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 인돌 환의 5 위치에 부착되어 있는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹이 인돌 환의 3 위치에 부착되어 있는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식
    ;;
    ;;
    ;;
    ;;
    ;;;
    ;;
    ;;;
    ;;;
    ;;;
    ;;또는
    의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드러그, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 이러한 염 또는 용매화물의 N-옥사이드 또는 프로드로그.
  14. 제1항에 있어서, 화학식
    의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드러그, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 이러한 염 또는 용매화물의 N-옥사이드 또는 프로드로그.
  15. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. Syk 촉매적 활성의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 상태로 고통받거나 상기 억제제의 투여를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법.
  17. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 염증성 질환을 치료하는 방법.
  18. FAK 촉매적 활성의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 상태로 고통받거나 상기 억제제의 투여를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법.
  19. KDR 촉매적 활성의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 상태로 고통받거나 상기 억제제의 투여를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법.
  20. Aurora2 촉매적 활성의 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 상태로 고통받거나 상기 억제제의 투여를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법.
  21. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 암을 치료하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 염증성 피부 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 또는 관절염인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 건선, 포진 피부염, 습진, 괴사혈관염, 피부 혈관염, 수포성 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 관절염, 류마티스 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염 또는 골 관절염인 방법.
  24. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법.
  25. 제21항에 있어서, 치료되는 암이 직장결장암, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 피부암, 결장암 또는 폐암인 방법.
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