HRP20031049A2 - Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors - Google Patents
Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20031049A2 HRP20031049A2 HR20031049A HRP20031049A HRP20031049A2 HR P20031049 A2 HRP20031049 A2 HR P20031049A2 HR 20031049 A HR20031049 A HR 20031049A HR P20031049 A HRP20031049 A HR P20031049A HR P20031049 A2 HRP20031049 A2 HR P20031049A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ny1y2
- alkyl
- compound according
- group
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 235
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 9
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 8
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002352 blister Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyrimidin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CN=C1 OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HVQUTNWOXNKNEK-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]boronic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(B(O)O)C2=C1 HVQUTNWOXNKNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHQAIJFIXCOBCN-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 UHQAIJFIXCOBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCOCC1 YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQISCSDNHPIPHT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(OC)N=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZQISCSDNHPIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTTFJIAJWSWATI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC(C3=CNC4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1OC RTTFJIAJWSWATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIOHGPFLKDLIQF-UHFFFAOYSA-N 3-borono-1-tert-butyl-5-methoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(C(C)(C)C)C(C(O)=O)=C(B(O)O)C2=C1 CIOHGPFLKDLIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNERSJPOKXQZQO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=3NC=4N=CN=C(C=4C=3)C3=CNC4=CC=C(C=C43)OC)=CN(C)C2=C1 YNERSJPOKXQZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNWHEZFQFFNEW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodo-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1I DRNWHEZFQFFNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUYLZDHUDSEDEL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(OC)N=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BUYLZDHUDSEDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XABRBVZDUPDRKI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC(C3=CN(C)C4=CC=C(C=C43)OC)=CC2=C1OC XABRBVZDUPDRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZIMCWNHZCDFQF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC=2C(OC)=NC=NC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NZIMCWNHZCDFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOWBMQGBHKRM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1C=CN2 QGJOWBMQGBHKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVANBFLVPCHUBZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-[5-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-3-yl]-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C=C1C1=CC2=C(C=3C4=CC(OC)=CC=C4N(C=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)N=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZVANBFLVPCHUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWOIJNSFNMFNIC-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-4-pyridin-3-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C(NC1=NC=N2)=CC1=C2C1=CC=CN=C1 OWOIJNSFNMFNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXLWKRUWPTJBF-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-methoxy-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound IC1=CC=2C(OC)=NC=NC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HRXLWKRUWPTJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPKCKEXXOLYDGR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-pyridin-3-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(C=3C=NC=CC=3)=C2C=C1I SPKCKEXXOLYDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVSYSFCRJYLVRN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-pyridin-3-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(C=3C=NC=CC=3)=C2C=C1 XVSYSFCRJYLVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108010042617 dinitrophenyl-human serum albumin conjugate Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLQEGAMTDMPDQ-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1h-indol-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(B(O)O)C2=C1 DVLQEGAMTDMPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- OSKGMVNFQQPRFM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methoxyindole-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(C(O)=O)C=C(Br)C2=C1 OSKGMVNFQQPRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXXVIAONIAEED-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-4-[5-methoxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-3-yl]-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1=CC2=C(C=3C4=CC(OC)=CC=C4N(C=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)N=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OIXXVIAONIAEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710083670 B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FNFDSNJGOSTGIL-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)N1C=C(C2=CC(=CC=C12)OC)B(O)O Chemical compound C(=O)(O)N1C=C(C2=CC(=CC=C12)OC)B(O)O FNFDSNJGOSTGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000798300 Homo sapiens Aurora kinase A Proteins 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N Moniliformin Natural products O=C1C(OC)=CC(=O)C=2C1=C1C(=O)C(OC)=CC(=O)C1=CC=2 UVPSSGJTBLNVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MPJFZTWFYUHKRW-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CBr.NC(=O)N1CCOCC1 Chemical compound OC(=O)CBr.NC(=O)N1CCOCC1 MPJFZTWFYUHKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N moniliformin Chemical compound OC1=CC(=O)C1=O KGPQKNJSZNXOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DCTZDUWRIAYEIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(Br)C2=C1 DCTZDUWRIAYEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Izum je usmjeren prema supstituiranim pirolopirimidinima, njihovoj pripravi, farmaceutskim pripravcima koji sadrže te spojeve, te njihovoj farmaceutskoj uporabi u liječenju bolesnih stanja koja se mogu mijenjati inhibiranjem protein kinaza.
Protein kinaze sudjeluju u prenošenju signala koji kontroliraju aktivaciju, rast, te diferencijaciju stanica kao odgovor na izvanstanične medijatore i na promjene u okolišu. Općenito, te kinaze se ubrajaju u nekoliko skupina; one koje uglavnom fosforiliraju serinske i/ili treoninske ostatke, te one koje uglavnom fosforiliraju ostatke tirozina [S.K. Hanks i T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, stranice 576-596]. Serin/treonin kinaze uključuju, na primjer, izoforme protein kinaze C [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, stranice 28495-28498], te skupinu kinaza ovisnih o ciklinu, poput cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, stranice 195-197]. Tirozin kinaze uključuju receptore za faktore rasta koji prolaze kroz membranu, poput receptora za epidermalni faktor rasta [S. Iwashita i M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, stranice 123-132], te citosolske nereceptorske kinaze poput p56tck, p59fYn, ZAP-70, te csk kinaza [C. Chan i sur., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, stranice 555-592].
Neprikladno visoka aktivnost protein kinaza povezuje se s mnogim bolestima koje nastaju uslijed nenormalne stanične funkcije. To se može desiti bilo izravno ili neizravno, na primjer zbog zatajenja odgovarajućih kontrolnih mehanizama za kinaze, vezano, na primjer, uz mutacije, pojačanu ekspresiju ili neprikladnu aktivaciju enzima; ili zbog pojačane ili nedovoljne proizvodnje citokina ili faktora rasta koji također sudjeluju u prijenosu signala uzvodno ili nizvodno od kinaza. U svim navedenim slučajevima, može se očekivati da će selektivna inhibicija djelovanja kinaza imati koristan učinak.
Syk je citoplazmatski protein od 72 kDa s tirozin kinaznom aktivnošću, čija se ekspresija javlja kod mnoštva hematopoetskih stanica, te je esencijalni element u nekoliko kaskada koje povezuju antigene receptore sa staničnim odgovorima. Stoga Syk igra centralnu ulogu u prenošenju signala za receptor visokog afiniteta za IgE, FcεR1, u mastocitima, te u prenošenju signala s antigenih receptora kod T i B limfocita. Putevi prijenosa signala prisutni u mastocitima, T i B stanicama imaju zajedničke osobine. Domeni za vezanje liganda na receptoru nedostaje unutrašnja aktivnost tirozin kinaze. Međutim, oni stupaju u interkacije s podjedinicama za prenošenje signala koje sadrže motive aktivacije imunoreceptora koji se zasnivaju na tirozinu (ITAM) [M. Reth, Nature, 1989, 338, stranice 383-384]. Ti su motivi prisutni i u β i u γ podjedinicama FcεR1, u ξ-podjedinici receptora T stanica (TCR), te u IgGα i IgGβ podjedinicama receptora B stanica (BCR) [N.S. van Oers i A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, stranice 227-236]. Nakon vezanja antigena i multimerizacije, ITAM ostaci se fosforiliraju pomoću proteinskih tirozin kinaza iz Src obitelji. Syk pripada jedinstvenoj skupini tirozin kinaza koje imaju dvije uzastopne Src homologne 2 (SH2) domene, te C-terminalnu katalitičku domenu. Te SH2 domene vežu se s visokim afinitetom na ITAM-e, te to povezivanje Syk-a, koje je SH2 posredovano, s aktiviranim receptorom, potiče kinaznu aktivnost Syk-a, te lokalizira Syk na plazmatsku membranu.
Kod miševa kojima nedostaje Syk, degranulacija mastocita je inhibirana, što nagoviješta da je to važan cilj u razvoju sredstava za stabilizaciju mastocita [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, stranice 2595-2605]. Slična istraživanja su pokazala presudnu ulogu Syk-a u BCR i TCR prenošenju signala [A.M. Cheng, Nature, 1995, 378, stranice 303-306, (1995) i D.H. Chu i sur., Immunological Reviews, 1998, 165, stranice 167-180]. Čini se da je Syk također uključen u preživljavanje eozinofila kao odgovor na IL-5 i GM-CSF [S. Yousefi i sur., J. Exp. Med., 1996, 183, stranice 1407-1414]. Usprkos ključnoj ulozi Syk-a u prenošenju signala u mastocitima, BCR i T stanicama, malo je poznato o mehanizmu kojim Syk predaje signale nizvodnim efektorima. Pokazalo se da su dva vezna proteina, BLNK (vezni protein B stanica, SLP-65) i SLP-76 supstrati Syk-a u B stanicama, odnosno mastocitima, te se pretpostavlja da povezuju Syk s nizvodnim efektorima [M. Ishiai i sur., Immunity, 1999, 10, stranice 117-125, te L.R. Hendricks-Taylor i sur., J. Biol. Chem., 1997, 272, stranice 1363-1367]. Osim toga, čini se da Syk igra važnu ulogu u CD40 putu prenošenja signala, koji igra značajnu ulogu u proliferaciji B stanica [M. Faris i sur., J. Exp. Med., 1994, 179, stranice 1923-1931].
Syk je nadalje uključen u aktivaciju trombocita koji su stimulirani putem receptora za IgG s niskim afinitetom (Fc gama-RIIA) ili su stimulirani putem kolagena [F. Yanaga i sur., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) stranice 471-478].Kinaza žarišne adhezije (FAK) je nereceptorska tirozin kinaza koja je uključena u puteve prijenosa signala koji su posredovani integrinom. FAK djeluje lokalno s integrinima na žarišnim dodirnim mjestima, te je pokazano u mnogim staničnim tipovima da je FAK aktivacija i njena tirozin fosforilacija ovisna o integrinima koji se vežu na njihove ekstracelularne ligande. Rezultati nekoliko istraživanja podržavaju hipotezu da bi FAK inhibitori mogli biti korisni u liječenju raka. Na primjer, stanice koje ne posjeduju FAK slabo migriraju kao odgovor na kemotaksijske signale, a pojačana ekspresija C-terminalne domene FAK-a blokira širenje stanica, kao i kemotaksijsku migraciju (Sieg i sur., J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. i Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); osim toga, tumorske stanice koje su tretirane s FAK antisense oligonukleotidima izgubile su povezanost i podvrgle se apoptozi (Xu i sur., Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Zabilježena je pojačana ekspresija FAK-a u raku prostate, dojke, štitnjače, debelog crijeva i pluća. Razina ekspresije FAK-a izravno korelira s tumorima koji iskazuju najagresivniji fenotip.
Angiogeneza ili stvaranje novih krvnih žila stvaranjem izdanaka iz već postojećeg sustava krvnih žila od osnovnog je značaja za razvoj embrija i organogenezu. Nenormalno pojačano stvaranje novih krvnih žila zamijećeno je kod reumatoidnog artritisa, dijabetičke retinopatije i tijekom razvoja tumora (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). Angiogeneza je složeni proces u više stupnjeva koji obuhvaća aktivaciju, migraciju, proliferaciju, te preživljavanje endotelnih stanica. Opsežna istraživanja u području tumorske angiogeneze u prošla dva desetljeća dovela su do identifikacije brojnih terapijskih ciljeva, uključujući kinaze, proteaze i integrine, što je za posljedicu imalo otkriće mnogih novih antiangiogenih sredstava, uključujući KDR inhibitore, od kojih su neki trenutno u fazi kliničke procjene (Jekunen i sur., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitori angiogeneze se mogu rabiti u osnovnim, pomoćnim ili čak preventivnim postavkama kod pojave ili ponovnog rasta malignih tumora.
Nekoliko proteina koji su uključeni u odjeljivanje kromosoma, te sastavljanje vretena identificirano je kod kvasca i vinske mušice. Prekidanje tih proteina dovodi do pogrešnog odjeljivanja kromosoma i monopolarnog ili prekinutog vretena. Među tim kinazama su Ipl1 i aurora kinaze iz S. cerevisiae, odnosno vinske mušice, koje su potrebne za razdvajanje centrosoma i odjeljivanje kromosoma. Jedan humani homolog Ipl1 nedavno je kloniran i karakteriziran u različitim laboratorijima. Ta kinaza označena kao Aurora2, STK15 ili BTAK pripada porodici serin/treonin kinaza. Bischoff i sur. pokazali su da je Aurora2 onkogen, koji je umnožen u humanom kolorektalnom raku (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). To isto je pokazano i kod raka koji uključuje epitelne tumore poput raka dojke.
Ovaj se izum odnosi na supstituirane pirolopirimidine prikazane formulom (I), koji imaju sposobnost inhibiranja jedne ili više protein kinaza, napose FAK, KDR, Syk kinaze ili Aurora2, a posebno Syk kinaze.
[image]
gdje
R1 predstavlja vodik, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -SO2-NY1Y2, -SO2-R7, -C(=O)R7, ili R1 može biti alkenil, alkeniloksi, alkil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, pri čemu je svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cikloalkila, cijano, halo, heteroarila, heterocikloalkila, -CHO (ili njegovog 5-, 6- ili 7-članog cikličkog acetalnog derivata), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7, -C(=O)-R7, hidroksi, alkoksi i karboksi;
R2 predstavlja jednu ili više skupina koje se izabiru između vodika, acila, alkilendioksi, alkenila, alkeniloksi, alkinila, arila, cijano, halo, hidroksi, heteroarila, heterocikloalkila, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2, te -ZR4;
R3 predstavlja H, cijano, halo, hidroksi, nitro, R4, NY1Y2, -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)R7, -C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-R4, -N(R8)-C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-OR5, SO2-NY3Y4, ili -N(R8)-SO2-R7, ili R3 predstavlja aril, heteroaril, alkenil ili alkinil, pri čemu je svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cijano, halo, hidroksi, heteroarila, heterocikloalkila, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2, te -ZR4;
R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, pri čemu je svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cikloalkila, cijano, halo, heteroarila, heterocikloalkila, hidroksi, -CHO (ili njegovog 5-, 6- ili 7-članog cikličkog acetalnog derivata), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i -C(=O)-R7; u R4 također može prema izboru biti umetnuta skupina koja se izabire između O, S(O)n, NR6;
R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
R6 predstavlja vodik ili niži alkil;
R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R8 predstavlja vodik ili niži alkil;
Y1 i Y2 neovisno su vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, halo, heteroarila, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, te -OR7; ili skupina –NY1Y2 može oblikovati ciklički amin;
Y3 i Y4 neovisno su vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina –NY3Y4 može oblikovati ciklički amin;
Z predstavlja O ili S(O)n;
n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;
te njihovi odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi, i njihovi kiseli bioizosteri; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primjer, hidrati) takvih spojeva, i njihovih N-oksida i njihovih predlijekova, i njihovih kiselih bioizostera; zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
U ovdje prikazanom opisu, pojam ʺspojevi izumaʺ, te slični izrazi, obuhvaćaju spojeve prikazane općom formulom (I) kako su ranije opisani u tekstu, s time da izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli, te solvate, na primjer hidrate, gdje je to moguće. Slično, spominjanje intermedijera, bez obzira da li su i oni zahtjevani, obuhvaća njihove soli, i solvate, gdje je to moguće. Radi jasnoće, ponekad su u tekstu naznačeni primjeri, gdje je to moguće, ali ti primjeri služe samo za slikovito prikazivanje, te im nije smisao da isključe druge primjere, gdje je to moguće.
Kako su gore primjenjeni, te kroz cijeli opis izuma, sljedeći pojmovi, ako nije drugačije naznačeno, imaju sljedeća značenja:
ʺBolesnikʺ obuhvaća i ljude i druge sisavce.
ʺKiseli bioizosteriʺ označavaju skupinu koja ima kemijske i fizikalne sličnosti, te iskazuje izrazito slična biološka svojstva kao karboksi skupina (pogledati Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283 ʺBioisosterism In Drug Designʺ; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, stranice 576-579 ʺApplication Of Bioisosterism To New Drug Designʺ; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, stranice 34-38 ʺBioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Designʺ; Graham, Theochem, 1995, 343, stranice 105-109 ʺTheoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteresʺ). Primjeri prikladnih kiselih bioizostera uključuju: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilsulfonilkarbamoil, tetrazolil, arilsulfonilkarbamoil, heteroarilsulfonilkarbamoil, N-metoksikarbamoil, 3-hidroksi-3-ciklobuten-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidinil ili heterocikličke fenole poput 3-hidroksiizoksazolila i 3-hidroksi-1-metilpirazolila.
ʺAcilʺ označava H-CO- ili alkil-CO- skupinu u kojoj alkilna skupina odgovara ovdje danom opisu.
ʺAcilaminoʺ je acil-NH- skupina u kojoj acil odgovara ovdje danom opisu.
ʺAlkenilʺ označava alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži ugljik-ugljik dvostruku vezu, te koja može biti ravna ili razgranata, te imati oko 2 do oko 15 ugljikovih atoma u lancu. Preferirane alkenilne skupine imaju 2 do oko 12 ugljikovih atoma u lancu; a još pogodnije 2 do oko 6 ugljikovih atoma (na primjer 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. ʺRazgranatʺ, kako je primijenjeno ovdje i u cijelom tekstu, označava da su jedna ili više nižih alkilnih skupina poput metila, etila ili propila povezane na linearni lanac; ovdje linearni alkenilni lanac. ʺNiži alkenilʺ označava oko 2 do oko 4 ugljikova atoma u lancu, koji može biti ravan ili razgranat. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.
ʺAlkeniloksiʺ je alkenil-O- skupina u kojoj alkenil odgovara gornjem opisu. Primjer alkeniloksi skupine uključuje aliloksi.
ʺAlkoksiʺ označava alkil-O- skupinu u kojoj alkilna skupina odgovara ovdje danom opisu. Primjeri alkoksi skupina uključuju difluorometoksi, metoksi, trifluorometoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
ʺAlkoksikarbonilʺ označava alkil-O-CO- skupinu u kojoj alkilna skupina odgovara ovdje danom opisu. Primjeri alkoksikarbonil skupina uključuju metoksi- i etoksikarbonil.
ʺAlkilʺ označava, ako nije drugačije navedeno, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može biti ravni ili razgranati lanac koji ima oko 1 do oko 15 ugljikovih atoma u lancu, prema izboru supstituiranu s jednim ili više halogenih atoma. Pojedine alkilne skupine imaju od 1 do oko 6 ugljikovih atoma. ʺNiži alkilʺ kao skupina ili dio niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulfinil ili niže alkilsulfonil skupine označava, ako nije drugačije naznačeno, alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja može biti ravni ili razgranati lanac koji ima 1 do oko 4 ugljikova atoma u lancu. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i dodecil. Primjeri alkilnih skupina supstituiranih s jednim ili više halogenih atoma uključuju trifluorometil.
ʺAlkilenʺ označava alifatski dvovalentni radikal izveden iz ravne ili razgranate alkilne skupine, gdje alkilna skupina odgovara ovdje danom opisu. Primjeri alkilenskih radikala uključuju metilen, etilen i trimetilen.
ʺAlkilendioksiʺ označava –O-alkilen-O- skupinu pri čemu alkilen odgovara gornjoj definiciji. Primjeri alkilendioksi skupina uključuju metilendioksi i etilendioksi.
ʺAlkilsulfinilʺ označava alkil-SO- skupinu pri čemu alkilna skupina odgovara ranijem opisu. Preferirane alkilsulfinilne skupine su one u kojima je alkilna skupina C1-4alkil.
ʺAlkilsulfonilʺ označava alkil-SO2- skupinu pri čemu alkilna skupina odgovara ranijem opisu. Preferirane alkilsulfonilne skupine su one u kojima je alkilna skupina C1-4alkil.
ʺAlkilsulfonilkarbamoilʺ označava alkil-SO2-NH-C(=O)- skupinu pri čemu alkilna skupina odgovara ranijem opisu. Preferirane alkilsulfonilkarbamoilne skupine su one u kojima je alkilna skupina C1-4alkil.
ʺAlkiltioʺ označava alkil-S- skupinu pri čemu alkilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri alkiltio skupina uključuju metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.
ʺAlkinilʺ označava alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži ugljik-ugljik trostruku vezu, te koja može biti ravni ili razgranati lanac koji ima oko 2 do oko 15 ugljikovih atoma u lancu. Preferirane alkinilne skupine imaju 2 do oko 12 ugljikovih atoma u lancu; a još pogodnije 2 do oko 6 ugljikovih atoma (na primjer, 2 do 4 ugljikova atoma) u lancu. Primjeri alkinilnih skupina uključuju etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil, te n-pentinil.
ʺAroilʺ označava aril-CO- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ovdje danom opisu. Primjeri aroilnih skupina uključuju benzoil, te 1- i 2-naftoil.
ʺAroilaminoʺ je aroil-NH- skupina pri čemu aroil odgovara ranijoj definiciji.
ʺArilʺ kao skupina ili dio skupine označava: (i) prema izboru supstituiranu monocikličku ili multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu od oko 6 do oko 14 ugljikovih atoma, poput fenila ili naftila; ili (ii) prema izboru supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku aromatsku karbocikličku skupinu, pri čemu su arilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina spojene zajedno kako bi nastala ciklička struktura, poput tetrahidronaftilnog, indenilnog ili indanilnog prstena. Osim kada je drugačije definirano, arilne skupine mogu se supstituirati s jednom ili više arilnih skupina supstituenata, koje mogu biti iste ili različite, pri čemu ʺarilna skupina supstituentʺ uključuje, na primjer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi (ili kiseli bioizoster), cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alkil, -NY3SO2alkil ili alkil prema izboru supstituiran s arilom, heteroarilom, hidroksi ili –NY3Y4.
ʺArilalkilʺ označava aril-alkil- skupinu, pri čemu arilna i alkilna skupina odgovaraju ranijim opisima. Preferirane arilalkilne skupine sadrže C1-4alkilnu skupinu. Primjeri arilalkilnih skupina uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenmetil.
ʺArilalkiloksiʺ označava arilalkil-O- skupinu pri čemu arilalkilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri arilalkiloksi skupina uključuju benziloksi i 1- ili 2-naftalenmetoksi.
ʺArilalkiloksikarbonilʺ označava arilalkil-O-CO- skupinu pri čemu arilalkil skupina odgovara ranijem opisu. Primjer arilalkiloksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil.
ʺArilalkiltioʺ označava arilalkil-S- skupinu pri čemu arilalkil skupina odgovara ranijem opisu. Primjer arilalkiltio skupine je benziltio.
ʺAriloksiʺ označava aril-O- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri ariloksi skupina uključuju fenoksi i naftoksi, svaki prema izboru supstituiran.
ʺAriloksikarbonilʺ označava aril-O-C(=O)- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri ariloksikarbonilnih skupina uključuju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.
ʺArilsulfinilʺ označava aril-SO- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu.
ʺArilsulfonilʺ označava aril-SO2- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu.
ʺArilsulfonilkarbamoilʺ označava aril-SO2-NH-C(=O)- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu.
ʺAriltioʺ označava aril-S- skupinu pri čemu arilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri ariltio skupina uključuju feniltio i naftiltio.
ʺAzaheteroarilʺ označava aromatsku karbocikličku skupinu od oko 5 do oko 10 članova prstena, pri čemu je jedan od članova prstena dušik, a ostali članovi prstena se izabiru između ugljika, kisika, sumpora i dušika. Primjeri azaheteroarilnih skupina uključuju benzimidazolil, imidazolil, indazolinil, indolil, izokinolinil, piridil, pirimidinil, pirolil, kinolinil, kinazolinil, te tetrahidroindolizinil.
ʺCiklički aminʺ označava 3 do 8 člani monociklički cikloalkilni prstenasti sustav, pri čemu je jedan od ugljikovih atoma u prstenu zamijenjen dušikom, te koji (i) može također sadržavati daljnju skupinu koja sadrži heteroatom, a izabire se između O, S, SO2, ili NY5 (pri čemu je Y5 vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 ili -SO2R7); te (ii) se može spojiti na dodatne arilne (na primjer, fenilne), heteroarilne (na primjer, piridilne), heterocikloalkilne ili cikloalkilne prstene kako bi nastao biciklički ili triciklički sustav prstena. Primjeri cikličkih amina uključuju pirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pirindolin, tetrahidrokinolin i slične skupine.
ʺCikloalkenilʺ označava nearomatski monociklički ili multiciklički sustav prstena koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu, te ima oko 3 do oko 10 ugljikovih atoma. Primjeri monocikličkih cikloalkenilnih prstena uključuju ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil.
ʺCikloalkilʺ označava zasićeni monociklički ili biciklički sustav prstena od oko 3 do oko 10 ugljikovih atoma, prema izboru supstituiran s okso skupinom. Primjeri monocikličkih cikloalkilnih prstena uključuju C3-8cikloalkilne prstene poput ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila i cikloheptila.
ʺCikloalkilalkilʺ označava cikloalkil-alkil- skupinu pri čemu cikloalkilna i alkilna skupina odgovaraju ranijim opisima. Primjeri monocikličkih cikloalkilalkilnih skupina uključuju ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil i cikloheptilmetil.
ʺHaloʺ ili ʺhalogenʺ označavaju fluoro, kloro, bromo ili jodo. Preferiraju se fluoro i kloro.
ʺHeteroaroilʺ označava heteroaril-C(=O)- skupinu pri čemu heteroarilna skupina odgovara ovdje danom opisu. Primjeri heteroaroilnih skupina uključuju piridilkarbonil.
ʺHeteroaroilaminoʺ označava heteroaroil-NH- skupinu pri čemu heteroaroilna skupina odgovara ranijem opisu.
ʺHeteroarilʺ kao skupina ili dio skupine označava: (i) prema izboru supstituiranu aromatsku monocikličku ili multicikličku organsku skupinu od oko 5 do oko 10 članova u prstenu, pri čemu su jedan ili više članova prstena elementi različiti od ugljika, na primjer dušik, kisik ili sumpor (primjeri takvih skupina uključuju benzimidazolilne, benztiazolilne, furilne, imidazolilne, indolilne, indolizinilne, izoksazolilne, izokinolinilne, izotiazolilne, oksadiazolilne, pirazinilne, piridazinilne, pirazolilne, piridilne, pirimidinilne, pirolilne, kinazolinilne, kinolinilne, 1,3,4-tiadiazolilne, tiazolilne, tienilne i triazolilne skupine, prema izboru supstituirane s jednom ili više arilnih skupina supstituenata kako su definirane gore, ako nije drugačije definirano); (ii) prema izboru supstituiranu djelomično zasićenu multicikličku heterokarbocikličku skupinu u kojoj su heteroarilna i cikloalkilna ili cikloalkenilna skupina spojene zajedno, kako bi nastala ciklička struktura (primjeri takvih skupina uključuju pirindanilne skupine, prema izboru supstituirane s jednom ili više ʺarilnih skupina supstituenataʺ kako su definirane gore, osim ako je drugačije definirano). Mogući supstituenti uključuju jednu ili više ʺarilnih skupina supstituenataʺ kako su definirane gore, osim ako je drugačije definirano.
ʺHeteroarilalkilʺ označava heteroaril-alkil- skupinu pri čemu heteroarilna i alkilna skupina odgovaraju ranijim opisima. Preferirane heteroarilalkilne skupine sadrže C1-4alkil skupinu. Primjeri heteroarilalkilnih skupina uključuju piridilmetil.
ʺHeteroarilalkiloksiʺ označava heteroarilalkil-O- skupinu pri čemu heteroarilalkilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri heteroarilalkiloksi skupina uključuju prema izboru supstituirani piridilmetoksi.
ʺHeteroariloksiʺ označava heteroaril-O- skupinu pri čemu heteroarilna skupina odgovara ranijem opisu. Primjeri heteroariloksi skupina uključuju prema izboru supstituirani piridiloksi.
ʺHeteroarilsulfonilkarbamoilʺ označava heteroaril-SO2-NH-C(=O)- skupinu pri čemu heteroarilna skupina odgovara ranijem opisu.
ʺHeterocikloalkilʺ označava: (i) cikloalkilnu skupinu od oko 3 do 7 članova u prstenu koja sadrži jedan ili više heteroatoma ili skupina koje sadrže heteroatome, a koji se izabiru između O, S, i NY5, te mogu biti prema izboru supstituirani s okso skupinom; (ii) djelomično zasićenu multicikličku heterokarbocikličku skupinu u kojoj su arilni (ili heteroarilni) prsten, svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više ʺarilnih skupina supstituenataʺ, i heterocikloalkilna skupina spojeni zajedno kako bi nastala ciklička struktura. (Primjeri takvih skupina uključuju kromanilne, dihidrobenzofuranilne, indolinilne i pirindolinilne skupine).
ʺHeterocikloalkilalkilʺ označava heterocikloalkil-alkil- skupinu pri čemu heterocikloalkilna i alkilna skupina odgovaraju ranijim opisima.
ʺPredlijekʺ označava spoj koji se može prevesti in vivo metaboličkim putem (na primjer hidrolizom) u spoj prikazan formulom (I), uključujući i njegove N-okside. Na primjer ester spoja prikazanog formulom (I) koji sadrži hidroksi skupinu može se prevesti hidrolizom in vivo u osnovnu molekulu. Druga je mogućnost da se ester spoja prikazanog formulom (I) koji sadrži karboksi skupinu može prevesti hidrolizom in vivo u osnovnu molekulu.
Prikladni esteri spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže hidroksi skupinu su, na primjer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-β-hidroksinaftoati, gentizati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kvinati.
Prikladni esteri spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu su, na primjer, oni koje je opisao F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, stranica 379.
Prikladni esteri spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže i karboksi skupinu i hidroksi skupinu unutar skupine -L1-Y- uključuju laktone koji nastaju gubitkom vode između navedene karboksi i hidroksi skupine. Primjeri takvih laktona uključuju kaprolaktone i butirolaktone.
Izuzetno koristan razred estera spojeva prikazanih formulom (I), koji sadrže hidroksi skupinu, može nastati iz kiselih skupina koje se izabiru između onih koje su opisali Bundgaard i sur., J. Med. Chem., 1989, 32, stranice 2503-2507, a uključuje supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer dialkilamino-metilbenzoate u kojima se dvije alkilne skupine mogu spojiti zajedno i/ili razdvojiti pomoću atoma kisika, ili pomoću dušikovog atoma koji se može prema izboru supstituirati, na primjer alkiliranog dušikovog atoma, napose (morfolino-metil)benzoati, na primjer 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, te (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, na primjer 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoati.
Kada spojevi izuma sadrže karboksi skupinu, ili dovoljno kisele bioizostere, mogu se stvarati soli koje nastaju dodatkom baza, koje su jednostavno prikladniji oblik za uporabu; u praksi se u jednakoj mjeri rabi oblik soli kao i oblik slobodne kiseline. Baze koje se mogu rabiti za pripravu soli koje nastaju dodatkom baza uključuju po mogućnosti one koje stvaraju, u kontaktu sa slobodnom kiselinom, farmaceutski prihvatljive soli, odnosno, soli čiji su kationi netoksični za bolesnika u farmaceutskim dozama soli, tako da se korisni inhibicijski učinci vezani uz slobodnu bazu ne ponište putem nuspojava koje se mogu pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli, uključujući one koje su izvedene iz soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, u opsegu izuma uključuju one koje su izvedene iz sljedećih baza: natrijevog hidrida, natrijevog hidroksida, kalijevog hidroksida, kalcijevog hidroksida, aluminijevog hidroksida, litijevog hidroksida, magnezijevog hidroksida, cinkovog hidroksida, amonijaka, etilendiamina, N-metil-glukamina, lizina, arginina, ornitina, kolina, N,N'-dibenziletilendiamina, kloroprokaina, dietanolamina, prokaina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroksimetil)aminometana, tetrametilamonijevog hidroksida, i slično.
Neki od spojeva ovoga izuma su bazični, a takvi su spojevi korisni u obliku slobodne baze ili u obliku njene farmaceutski prihvatljive soli koja nastaje dodatkom kiseline.
Soli koje nastaju dodatkom kiseline su prikladniji oblik uporabe; a u praksi se u jednakoj mjeri rabi oblik soli kao i oblik slobodne baze. Kiseline koje se mogu rabiti za pripravu soli koje nastaju dodatkom kiseline uključuju po mogućnosti one koje stvaraju, u kontaktu sa slobodnom bazom, farmaceutski prihvatljive soli, odnosno, soli čiji su anioni netoksični za bolesnika u farmaceutskim dozama soli, tako da se korisni inhibicijski učinci vezani uz slobodnu bazu ne ponište putem nuspojava koje se mogu pripisati anionima. Iako se preferiraju farmaceutski prihvatljive soli navedenih bazičnih spojeva, sve soli nastale dodatkom kiseline su korisne kao izvori slobodnog bazičnog oblika, čak i ako je pojedina sol, sama po sebi, poželjna samo kao intermedijerni proizvod kao, na primjer, u slučaju kada je sol stvorena samo u svrhu pročišćavanja, te identifikacije, ili kada se rabi kao intermedijer u pripravi farmaceutski prihvatljive soli putem postupaka ionske izmjene. Farmaceutski prihvatljive soli unutar opsega izuma uključuju one koje su izvedene iz anorganskih kiselina i organskih kiselina, te obuhvaćaju hidrohalide, na primjer hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, propionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-beta-hidroksinaftoate, gentizate, izetionate, di-p-toluoiltartarate, metan-sulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksilsulfamate, te kvinate.
Osim što su korisne kao aktivni spojevi, soli spojeva izuma korisne su za pročišćavanje spojeva, na primjer iskorištavanjem razlike u topljivosti između soli i osnovnog spoja, nusproizvoda i/ili početnih materijala pomoću postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.
Uz osvrt na formulu (I) prikazanu gore, slijede pojedinačna i preferirana grupiranja:
R1 može konkretno predstavljati:
vodik
C1-4alkil [na primjer -CH3 ili -CH2CH3];
C1-4alkil supstituiran s halo [na primjer -CH2CF3];
C1-4alkil supstituiran s hidroksi [na primjer -CH2OH, -CH2CH2OH ili -CH2CH2CH2OH];
C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7 [na primjer -CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];
C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2 [na primjer:
[image]
ili
cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi [na primjer:
[image]
Spojevi prikazani formulom (I) u kojima R1 predstavlja vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 ili [image] posebno se preferiraju. Još je pogodnije da R1 predstavlja vodik.
R2 može konkretno predstavljati:
karboksi ili kiseli bioizoster (na primjer:
[image]
hidroksi;
alkil supstituiran s karboksi [na primjer -CH2CH2CO2H];
heteroaril [na primjer:
[image] ili piridil];
-OR4 pri čemu je R4 alkil [na primjer -OCH3];
-OR4 pri čemu je R4 alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina [na primjer -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3,
[image] , ili -OCH2CH(OH)CH2OH];
-OR4 pri čemu je R4 alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina [na primjer -OCH(CH3)CH2OCH3];
-OR4 pri čemu je R4 alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina [na primjer -OCH2CO2H, -OCH(CH3)CO2H ili [image]
-OR4 pri čemu je R4 cikloalkil supstituiran s –C(=O)-NY1Y2 [na primjer:
[image] ili [image]
-C(=O)-R pri čemu je R alkil [na primjer -C(=O)-CH3];
-C(=O)-NY1Y2 [na primjer -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH(CH2OH)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC(CH3)2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH2CH2CONH2, -CONHCH2C(CH3)2OH, ili [image] ili
-N(R6)-C(=O)-R7 [na primjer -NHC(=O)CH3].
Spojevi prikazani formulom (I) pri čemu R2 predstavlja –OCH3 ili -CONHC(CH3)2CH2OH posebno se preferiraju. R2 još pogodnije predstavlja -OCH3.
R3 može konkretno predstavljati:
vodik;
cijano;
prema izboru supstituirani aril (na primjer fenil);
prema izboru supstituirani heteroaril (na primjer prema izboru supstituirani piridil ili prema izboru supstituirani indolil, napose [image]
alkil (na primjer metil ili etil);
alkil supstituiran s jednim ili više halogenih atoma (na primjer trifluorometil);
alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2, napose -CH2-CH2-C(=O)NHCH3;
alkil supstituiran s -OR7 (na primjer -CH2-CH2-OCH3);
-ZR4, napose -OCH3, -OCH2CH3, -OCF2H ili -OCH2-CH2-OCH3;
-C(=O)-OR5, napose -C(=O)-OH;
-C(=O)-NY1Y2, napose -C(=O)NHCH3 ili -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH; te
-NY1Y2, napose [image]
Spojevi prikazani formulom (I) pri čemu R3 predstavlja vodik, cijano, piridil, trifluorometil, -CH2CH2-C(=O)NHCH3, -OCF2H, -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH ili [image] posebno se preferiraju. Još je pogodnije da R3 predstavlja -OCH3.
R2 se po mogućnosti povezuje na položaj 5 indolnog prstena.
Skupina
[image] se po mogućnosti povezuje na položaj 3 indolnog prstena.
Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća sve prikladne kombinacije pojedinih i preferiranih grupiranja koja su ovdje spomenuta.
Pojedini preferirani spojevi izuma su:
[image]
[image]
[image]
te odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primjer hidrati) takvih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Posebno preferirani spojevi izuma su:
[image]
4-metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin;
te odgovarajući N-oksidi, i njihovi predlijekovi; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati (na primjer, hidrati) takvih spojeva i njihovih N-oksida i predlijekova.
Spojevi izuma ispoljavaju korisnu farmakološku aktivnost, te se stoga ugrađuju u farmaceutske pripravke i rabe u liječenju bolesnika koji boluju od određenih zdravstvenih poremećaja. Ovaj izum stoga donosi, u skladu s daljnjim stajalištem, spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za uporabu u liječenju.
Spojevi unutar opsega ovog izuma blokiraju kinaznu katalitičku aktivnost u skladu s testovima opisanim u literaturi i in vitro postupcima koji su opisani niže u tekstu, te za čije se rezultate vjeruje da koreliraju s farmakološkom aktivnošću kod ljudi i drugih sisavaca. Stoga, u daljnjoj izvedbi, ovaj izum donosi spojeve izuma i pripravke koji sadrže spojeve izuma za uporabu u liječenju bolesnika koji boluju od, ili su podvrgnuti, stanjima koja se mogu poboljšati davanjem inhibitora protein kinaze (na primjer, Syk, FAK, KDR ili Aurora2), a napose inhibitora Syk kinaze. Na primjer, spojevi ovoga izuma korisni su u liječenju upalnih bolesti, na primjer astme; upalnih dermatoza (na primjer, psorijaze, dermatitisa herpetiformisa, ekcema, nekrotizirajućeg i kožnog vaskulitisa, bolesti plikova); alergijskog rinitisa i alergijskog konjuktivitisa; upale zglobova, uključujući artritis, reumatoidni artritis i druga artritična stanja, poput reumatoidnog spondilitisa, artritisa izazvanog gihtom, traumatskog artritisa, artritisa izazvanog rubeolom, artritisa izazvanog psorijazom i osteoartritisa. Spojevi su također korisni u liječenju kronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), akutnog sinovitisa, autoimunog dijabetesa, autoimunog encefalomijelitisa, kolitisa, ateroskleroze, periferne vaskularne bolesti, kardiovaskularne bolesti, multiple skleroze, restenoze, miokarditisa, limfoma B stanica, sistemskog lupusa eritematosusa, bolesti odbacivanja transplantata, te drugih stanja vezanih uz odbacivanje transplantata, raka i tumora (poput kolorektalnog raka, raka prostate, dojke, štitnjače, debelog crijeva i pluća), te upalne bolesti crijeva. Osim toga, spojevi su korisni kao tumorska antiangiogena sredstva.
Posebna izvedba terapijskih postupaka ovoga izuma je liječenje astme.
Još jedna posebna izvedba terapijskih postupaka ovoga izuma je liječenje psorijaze.
Još jedna posebna izvedba terapijskih postupaka ovoga izuma je liječenje upale zglobova.
Još jedna posebna izvedba terapijskih postupaka ovoga izuma je liječenje upalne bolesti crijeva.
Još jedna posebna izvedba terapijskih postupaka ovoga izuma je liječenje raka i tumora.
U skladu s daljnjim svojstvom izuma, osigurava se postupak za liječenje bolesnika koji je čovjek ili životinja, te boluje od, ili je podvrgnut stanjima koja se mogu poboljšati davanjem inhibitora protein kinaze (na primjer, Syk, FAK, KDR ili Aurora2), na primjer stanjima koja su ranije opisana u tekstu, a koji obuhvaća davanje bolesniku učinkovite količine spoja izuma ili pripravka koji sadrži spoj izuma. ʺUčinkovita količinaʺ označava količinu spoja ovoga izuma koja učinkovito inhibira katalitičku aktivnost protein kinaze, poput Syk, FAK, KDR ili Aurora2, te stoga izaziva željeni terapijski učinak.
Kada se u tekstu spominje liječenje, podrazumijeva se da je u to uključena i profilaktička terapija, kao i liječenje utvrđenih stanja.
Ovaj izum također obuhvaća u svom opsegu farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan od spojeva izuma u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.
Spojevi izuma mogu se primjenjivati na bilo koji prikladni način. U praksi, spojevi ovoga izuma mogu se primijeniti parenteralno, lokalno, rektalno, oralno ili inhalacijom, a napose oralnim putem.
Pripravci u skladu s izumom mogu se pripraviti prema uobičajenim postupcima, pomoću jedne ili više farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari ili ekscipijensa. Pomoćne tvari obuhvaćaju, između ostalog, diluense, sterilne vodene medije, te razna netoksična organska otapala. Pripravci mogu biti napravljeni u obliku tableta, pilula, granula, prašaka, vodenih otopina ili suspenzija, injekcijskih otopina, eliksira ili sirupa, te mogu sadržavati jedno ili više sredstava koja se izabiru iz skupine koja obuhvaća zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa, boje, ili stabilizatore, radi postizanja farmaceutski prihvatljivih pripravaka. Izbor nosača i sadržaj aktivne tvari u nosaču obično se određuju u skladu s topljivošću i kemijskim svojstvima aktivnog spoja, pojedinim načinom primjene, te propisima kojih se treba pridržavati u farmaceutskoj praksi. Na primjer, ekscipijensi poput laktoze, natrijevog citrata, kalcijevog karbonata, dikalcijevog fosfata, te sredstva za razgradnju poput škroba, alginskih kiselina i izvjesnih složenih silikata u kombinaciji s lubrikansima poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril sulfata i talka mogu se rabiti za pripravu tableta. Za pripravu kapsule, pogodno je rabiti laktozu i polietilen glikole visoke molekulske težine. Kada se rabe vodene otopine, one mogu sadržavati sredstva za emulgiranje ili sredstva koja olakšavaju nastajanje suspenzije. Također se mogu rabiti diluensi poput saharoze, etanola, polietilen glikola, propilen glikola, glicerola i kloroforma, ili njihove smjese.
Za parenteralnu primjenu rabe se emulzije, suspenzije ili otopine proizvoda u skladu s izumom u biljnom ulju, na primjer sezamovom ulju, ulju kikirikija ili maslinovom ulju, ili vodeno-organske otopine poput vode i propilen glikola, injektibilni organski esteri poput etilnog oleata, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli proizvoda u skladu s izumom posebno su korisne za primjenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. Vodene otopine, koje također obuhvaćaju otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, mogu se rabiti za intravensku primjenu uz uvjet da im je pH prikladno podešen, da su razborito puferirane i pripravljene izotonično s dovoljnom količinom glukoze ili natrijevog klorida, te da su sterilizirane zagrijavanjem, zračenjem ili mikrofiltriranjem.
Za lokalnu primjenu mogu se rabiti gelovi (na bazi vode ili alkohola), kreme ili masti koje sadrže spojeve izuma. Spojevi izuma mogu se također ugraditi u bazu gela ili matriksa za primjenu u obliku flastera, koji omogućava kontrolirano otpuštanje spoja kroz transdermalnu barijeru.
Za primjenu putem inhalacije spojevi izuma mogu se otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču za uporabu u obliku raspršivača ili aerosola suspenzije ili otopine, ili se mogu apsorbirati ili adsorbirati na prikladni kruti nosač za uporabu u inhalatoru sa suhim praškom.
Kruti pripravci za rektalnu primjenu uključuju supozitorije koji se oblikuju u skladu s poznatim postupcima, te sadrže barem jedan spoj izuma.
Postotak aktivnog sastojka u pripravcima izuma može se izmjenjivati, s time da je neophodno da sačinjava takav udio da se ostvari prikladna doza. Očigledno, nekoliko jediničnih doznih oblika može se primijeniti u otprilike isto vrijeme. Primjenjenu dozu određuje liječnik, te ovisi o željenom terapijskom učinku, načinu primjene, te trajanju liječenja, kao i stanju bolesnika.
Kod odraslih, doze se obično kreću od oko 0,001 do oko 50, po mogućnosti oko 0,001 do oko 5 mg/kg tjelesne težine dnevno inhalacijom, od oko 0,01 do oko 100, po mogućnosti 0,1 do 70, još pogodnije 0,5 do 10 mg/kg tjelesne težine dnevno oralnom primjenom, te od oko 0,001 do oko 10, po mogućnosti 0,01 do 1 mg/kg tjelesne težine dnevno intravenskom primjenom. U svakom pojedinom slučaju, doze se određuju u skladu s faktorima koji su svojstveni za osobu koja se liječi, poput starosti, težine, općeg zdravstvenog stanja, te drugih svojstava koja mogu utjecati učinkovitost medicinskog proizvoda.
Spojevi u skladu s izumom mogu se primjenjivati onoliko često koliko je to potrebno, kako bi se postigao željeni terapijski učinak. Neki bolesnici mogu reagirati naglo na višu ili nižu dozu, te je kod njih prikladno održavanje mnogo slabije doze. Kod drugih bolesnika, može biti potrebno dugotrajno liječenje uz 1 do 4 doze dnevno, u skladu s fiziološkim zahtjevima svakog pojedinog bolesnika. Općenito, aktivni proizvod može se primijeniti oralno 1 do 4 puta dnevno. Naravno, za neke bolesnike, potrebno je prepisati najviše jednu do dvije doze dnevno.
Spojevi izuma mogu se pripraviti primjenom ili izmjenom poznatih postupaka, pri čemu se misli na postupke koji su rabljeni do sada ili opisani u literaturi, na primjer oni koje je opisao R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
U reakcijama koje su opisane nadalje, može biti potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi skupine, kada su te skupine poželjne u konačnom produktu, kako bi se izbjeglo njihovo neželjeno sudjelovanje u reakcijama. Uobičajene zaštitne skupine mogu se rabiti u skladu sa standardnom praksom, na primjer pogledati T.W. Greene i P.G.M. Wuts u ʺProtective Groups in Organic Chemistryʺ, John Wiley and Sons, 1991.
Spojevi prikazani formulom (I), pri čemu R1, R2 i R3 odgovaraju ranijim definicijama, pripravljaju se reakcijom spojeva prikazanih formulom (XXVIII):
[image]
gdje R3 odgovara ranijoj definiciji, a X1 je halogen, po mogućnosti atom joda ili triflatna skupina, sa spojevima prikazanim formulom (XXIX):
[image]
pri čemu R1 i R2 odgovaraju ranijim definicijama. Reakcija spajanja može se prikladno izvesti, na primjer, u prisutnosti metalnog kompleksa kao katalizatora, poput tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida zagrijavanjem sve do temperature refluksa. Ta se reakcija prikladno provodi uz zaštitu pirolnog NH u spoju (XXVIII) sa, na primjer, tozilnom skupinom, te zaštitu indolnog NH u spoju (XXIX) sa, na primjer, terc-butiloksikarbonilnom skupinom.
Spojevi prikazani formulom (I), u kojima R2 i R3 odgovaraju ranijim definicijama, a R1 je prema izboru supstituirani alkil, pripravljaju se reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I), u kojima R2 i R3 odgovaraju ranijim definicijama, a R1 je vodik, s odgovarajućim alkilnim halidom R2-X2 u kojem je R2 prema izboru supstituirani alkil, a X2 je halo. Ta je reakcija izrazito prikladna za pripravu spojeva prikazanih formulom (I) u kojima je R1 morfolinoacetil.
Spojevi izuma mogu se također pripraviti interkonverzijom drugih spojeva izuma.
Stoga se, na primjer, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu pripraviti hidrolizom odgovarajućih estera. Hidroliza se može prikladno provesti pomoću alkalne hidrolize uz uporabu baze, poput hidroksida alkalijskih metala, na primjer litijevog hidroksida, ili karbonata alkalijskih metala, na primjer kalijevog karbonata, u prisutnosti smjese vode/organskog otapala, rabeći organska otapala poput dioksana, tetrahidrofurana ili metanola, pri temperaturi od okolišne do otprilike temperature refluksa. Hidroliza estera također se može provesti kiselom hidrolizom pomoću anorganske kiseline, poput klorovodične kiseline, u prisutnosti smjese vode/organskog otapala, uz uporabu organskih otapala poput dioksana ili tetrahidrofurana, pri temperaturi od oko 50°C do oko 80°C.
Kao još jedan primjer, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se pripraviti kiselinom kataliziranim uklanjanjem terc-butilne skupine iz odgovarajućih terc-butilnih estera uz standardne reakcijske uvjete, na primjer reakcijom s trifluorooctenom kiselinom pri otprilike sobnoj temperaturi.
Kao još jedan primjer, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu mogu se pripraviti hidrogeniranjem odgovarajućih benzilnih estera. Reakcija se može provesti u prisutnosti amonijevog formijata i prikladnog metalnog katalizatora, na primjer paladija, uz podršku inertnog nosača poput ugljika, po mogućnosti u otapalu poput metanola ili etanola, te pri temperaturi koja odgovara temperaturi refluksa. Druga mogućnost je da se reakcija provede u prisutnosti prikladnog metalnog katalizatora, na primjer platine ili paladija, prema izboru uz podršku inertnog nosača poput ugljika, po mogućnosti u otapalu poput metanola ili etanola.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže -C(=O)-NY1Y2 skupinu mogu se pripraviti spajanjem spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu s aminom prikazanim formulom HNY1Y2 kako bi nastala amidna veza, uz uporabu standardnih postupaka spajanja peptida, na primjer spajanje u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfata i trietilamina (ili diizopropiletilamina) u tetrahidrofuranu (ili dimetilformamidu) pri sobnoj temperaturi. Ovaj je postupak posebno koristan za pripravu (i) spojeva prikazanih formulom (I) u kojima R3 predstavlja -C(=O)-NY1Y2 ili (ii) spojeva prikazanih formulom (I) u kojima R2 predstavlja -C(=O)-NY1Y2. Spajanje se također može postići reakcijom spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu s N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazaolo[4,5-b]piridin-1-il)metilen}-N-metilmetanaminij heksafluorofosfat N-oksidom u prisutnosti prikladne baze, poput diizopropiletilamina, u inertnom otapalu, poput dimetilformamida, te pri otprilike sobnoj temperaturi, nakon čega slijedi reakcija s aminom prikazanim formulom HNY1Y2 (amonijev klorid može se rabiti za pripravu spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže –C(=O)-NH2 skupinu). Spajanje se također može postići reakcijom spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže karboksi skupinu s 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfatom u suhom dimetilformamidu, nakon čega slijedi reakcija s aminom prikazanim formulom HNY1Y2 u prisutnosti diizopropiletilamina.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže –CH2OH skupinu mogu se pripraviti redukcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže -CHO ili -CO2R7 skupinu (gdje je R7 niži alkil). Na primjer, redukcija se može prikladno izvesti pomoću reakcije s litijevim aluminijevim hidridom, u inertnom otapalu, poput tetrahidrofurana, te pri temperaturi od otprilike sobne temperature do temperature refluksa.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) u kojima je R2 hidroksi mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) gdje je R1 metoksi s Lewisovom kiselinom, poput bornog tribromida, u inertnom otapalu, poput diklorometana, te pri temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) u kojima je R2 -OR4 (gdje je R4 prema izboru supstituirani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil) mogu se pripraviti alkilacijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) u kojima je R2 hidroksi, sa spojevima prikazanim formulom (XXX):
R4-X3 (XXX)
pri čemu R4 odgovara ranijoj definiciji, a X3 je halogen, po mogućnosti atom broma, ili tozilna skupina, uz primjenu standardnih uvjeta alkilacije. Alkilacija se može, na primjer, provesti u prisutnosti baze, poput karbonata alkalijskih metala (na primjer, kalijevog karbonata ili cezijevog karbonata), alkoksida alkalijskih metala (na primjer, kalijev tercijarni butoksid) ili hidrida alkalijskih metala (na primjer, natrijevog hidrida), u dimetilformamidu, ili dimetil sulfoksidu, pri temperaturi od oko 0°C do oko 100°C.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) u kojima je R1 alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkil supstituiran sa –C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2 mogu se pripraviti alkilacijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (Ia) gdje je R1 vodik, s odgovarajućim halidom koji je prikazan formulom (XXXI):
R1-X4 (XXXI)
pri čemu je R1 alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil ili alkil supstituiran sa –C(=O)NY1Y2, -OR7, -C(=O)-OR7, -NY1Y2, a X4 je halogen, po mogućnosti atom broma, uz primjenu standardnih uvjeta alkilacije, na primjer onih koji su ovdje ranije opisani.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže sulfoksidne veze mogu se pripraviti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- veze. Na primjer, oksidacija se može prikladno provesti pomoću reakcije s peroksi kiselinom, na primjer 3-kloroperbenzojevom kiselinom, po mogućnosti u inertnom otapalu, na primjer diklorometanu, po mogućnosti pri ili blizu sobne temperature, ili kao druga mogućnost pomoću kalijevog hidrogen peroksomonosulfata u mediju kao što je vodena otopina metanola, puferirana na pH oko 5, pri temperaturi između oko 0°C i sobne temperature. Ovaj posljednji postupak se preferira za spojeve koji sadrže nestabilnu kiselinsku skupinu.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže sulfonske veze mogu se pripraviti oksidacijom odgovarajućih spojeva koji sadrže -S- ili sulfoksidne veze. Na primjer, oksidacija se može prikladno provesti pomoću reakcije s peroksi kiselinom, na primjer 3-kloroperbenzojevom kiselinom, po mogućnosti u inertnom otapalu, na primjer diklorometanu, po mogućnosti pri ili blizu sobne temperature.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže cijano skupinu mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže -C(=O)-NH2 skupinu s fosfornim pentakloridom u prisutnosti trietilamina. Reakcija se može prikladno provesti u inertnom otapalu, poput tetrahidrofurana, te pri temperaturi oko temperature refluksa.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže –C(=O)-NH2 skupinu mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže cijano skupinu s vodik peroksidom u prisutnosti natrijevog hidroksida. Reakcija se može prikladno provesti u metanolu pri otprilike sobnoj temperaturi.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) u kojima je R3 -NY1Y2 (gdje Y1 i Y2 odgovaraju ranijim definicijama), mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) u kojima je R3 halo (na primjer kloro) s aminom prikazanim formulom HNY1Y2 (gdje Y1 i Y2 odgovaraju prethodnim definicijama).
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) u kojima je R3 cijano mogu se pripraviti reakcijom spojeva prikazanih formulom (I) u kojima je X1 halo, po mogućnosti kloro, sa cinkovim cijanidom u prisutnosti cinkovog praška, [1'1-bis(difenilfosfino)ferocen] dikloropaladij(II) kompleksa i diklorometana (u katalitičkoj količini), te N,N-dimetilacetamida pri temperaturi sve do oko 150°C.
Kao još jedan primjer procesa interkonverzije, spojevi prikazani formulom (I) koji sadrže –C(=O)-OR5 skupinu (gdje R5 odgovara ranijoj definiciji) mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (I) koji sadrže -C(=O)-OH skupinu s alkoholima prikazanim formulom R5-OH. Na primjer, kada je R5 terc-butil, reakcija se može prikladno izvesti u prisutnosti 1-1'-karbonildiimidazola i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena pri temperaturi oko sobne temperature.
Potrebno je uvidjeti da spojevi ovoga izuma mogu sadržavati asimetrične centre. Ti asimetrični centri mogu neovisno zauzimati bilo R ili S konfiguraciju. Iskusnim stručnjacima bit će očito da izvjesni spojevi izuma mogu također ispoljiti geometrijski izomerizam. Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća pojedine geometrijske izomere i stereoizomere, kao i njihove smjese, uključujući racemičke smjese spojeva koji su ovdje prikazani formulom (I). Takvi izomeri mogu se razdvojiti iz svojih smjesa primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka, na primjer kromatografskim postupcima i postupcima prekristalizacije, ili se odvojeno pripravljaju iz odgovarajućih izomera svojih intermedijera.
U skladu s daljnjim svojstvom izuma, soli spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom kiseline mogu se pripraviti reakcijom slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, soli spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom kiseline mogu se pripraviti bilo otapanjem slobodne baze u vodi ili vodenoj otopini alkohola ili drugih prikladnih otapala koja sadrži odgovarajuću kiselinu, te izoliranjem soli putem uparavanja otopine, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom otapalu, u kojem slučaju se sol izravno odvaja, ili se može dobiti ukoncentriravanjem otopine.
Soli spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom kiseline mogu se obnoviti iz soli primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, osnovni spojevi izuma mogu se obnoviti iz svojih soli koje nastaju dodatkom kiseline putem tretmana s alkalnom tvari, na primjer vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ili vodenom otopinom amonijaka.
Spojevi ovoga izuma mogu se obnoviti iz svojih soli koje nastaju dodatkom baza primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, osnovni spojevi izuma mogu se obnoviti iz svojih soli koje nastaju dodatkom baza tretmanom s kiselinom, na primjer klorovodičnom kiselinom.
Spojevi ovoga izuma mogu se prikladno pripraviti, ili nastati tijekom procesa izuma, kao solvati (na primjer hidrati). Hidrati spojeva ovoga izuma mogu se prikladno pripraviti prekristalizacijom iz smjese vode/organskog otapala, uz uporabu organskih otapala poput dioksana, tetrahidrofurana ili metanola.
U skladu s daljnjim svojstvom izuma, soli spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom baza mogu se pripraviti reakcijom slobodne kiseline s odgovarajućom bazom, primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, soli spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom baza mogu se pripraviti bilo otapanjem slobodne kiseline u vodi ili vodenoj otopini alkohola ili drugih prikladnih otapala koja sadrži odgovarajuću bazu, te izoliranjem soli uparavanjem otopine, ili pomoću reakcije slobodne kiseline i baze u organskom otapalu, u kojem se slučaju sol izravno odvaja ili se može dobiti ukoncentriravanjem otopine.
Početni materijali i intermedijeri mogu se pripraviti primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka, na primjer postupaka koji su opisani u Reference Examples ili pomoću njihovih očitih kemijskih ekvivalenata.
Intermedijeri prikazani formulom (XXVIII), u kojima R3 odgovara ranijoj definiciji, X1 je jodo, a pirolni NH je zaštićen s tozilnom skupinom, mogu se pripraviti kako je prikazano u shemi 1.
[image]
Stoga se, na primjer, spojevi prikazani formulom (XXXIV) mogu pripraviti na sljedeći način:
i). reakcijom spojeva prikazanih formulom (XXXII) s para-toluensulfonilnim kloridom u prisutnosti vodene otopine natrijevog hidroksida i tetrabutilnog amonijevog sulfata u inertnom otapalu, poput toluena, te pri sobnoj temperaturi;
ii). nakon toga tretmanom nastalog spoja prikazanog formulom (XXXIII) s butil litijem u tetrahidrofuranu, pri temperaturi oko -78°C;
iii). reakcijom nastalog aniona s jodom.
Intermedijeri prikazani formulom (XXXIII), gdje je R3 heteroaril, mogu se pripraviti reakcijom spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojoj je R3 halo, na primjer kloro, s boranom koji je prikazan formulom R3BEt2, pri čemu je R3 heteroaril. Reakcija se može prikladno izvesti u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), te kalijevog karbonata, u tetrahidrofuranu pri temperaturi sve do temperature refluksa. Ova je reakcija posebno prikladna za pripravu spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojima je R3 piridil.
Intermedijeri prikazani formulom (XXXIII), gdje je R3 heteroaril, mogu se također pripraviti reakcijom spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojoj je R3 halo, na primjer kloro, s heteroaril-bornim kiselinama koje su prikazane formulom R3B(OH)2, u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), te vodene otopine natrijevog bikarbonata, u dimetilformamidu pri temperaturi sve do temperature refluksa. Ova je reakcija posebno prikladna za pripravu spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojima je R3 prema izboru supstituirani indolil.
Intermedijeri prikazani formulom (XXXIII), gdje je R3 OR4, pri čemu R4 odgovara ranijoj definiciji, mogu se pripraviti reakcijom spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojoj je R3 halo, na primjer kloro, sa spojevima koji su prikazani formulom R4ONa (pripravljeni reakcijom alkohola prikazanih formulom R4OH s natrijem), pri temperaturi sve do otprilike 65°C. Ova je reakcija posebno prikladna za pripravu spojeva prikazanih formulom (XXXIII) u kojima je R3 OMe.
Ovaj je izum nadalje objašnjen, ali ne i ograničen kroz sljedeće slikovite Primjere i Referentne Primjere.
Uvjeti visokotlačne tekućinske kromatografije - masene spektrometrije (LC-MS) za određivanje vremena retencije (RT) bili su sljedeći:
Postupak A: Hypersil BDS C-18 kolona reverzne faze (4,6 mm × 50 mm) rabi se uz eluiranje pomoću gradijenta sa smjesama (A) vode koja sadrži 0,05% trifluorooctene kiseline i (B) acetonitrila koji sadrži 0,05% trifluorooctene kiseline, kao gradijentom mobilne faze: (0,00 minuta 100%A:0%B; linearni gradijent do 100% B nakon 2 minute; tada se zadržava do 3,5 minute); brzina protoka 1 ml/min uz otprilike 0,25 ml/min raskoraka do Masenog spektrometra; volumen nanošenja 10 μl; Hewlett Packard Model HP1100 Series, UV detektor, valna duljina 200 nm; detekcija na osnovi difrakcije svjetlosti na pari (ELS) – temperatura 46°C, pritisak dušika 4 bara.
Postupak B: Model Gilson 215 injektor koji rabi Hypersil HyPURITY C-18-5μ kolonu (4,6 mm × 50 mm) rabi se uz eluiranje pomoću gradijenta sa smjesama (A) vode koja sadrži 0,05% trifluorooctene kiseline i (B) acetonitrila koji sadrži 0,05% trifluorooctene kiseline, kao gradijentom mobilne faze: (0,00 minuta 95%A:5%B; linearni gradijent do 95% B nakon 4 minute; tada do 5%B nakon 4,5 minute, zatim se zadržava do 6 minuta); volumen nanošenja 5 μl, a brzina protoka 1 ml/min do UV detektora (DAD) nakon čega slijedi otprilike 0,100 ml/min raskorak do Masenog spektrometra (pozitivni elektrosprej), te ostatak do ELS detektora.
POSTUPAK C: Mikromaseni uređaj model LCT povezan na uređaj HP 1100 model. Količina spoja se detektira uporabom HP modela G1315A detektora s nizom fotodioda u rasponu valnih duljina od 200-600 nm, te Sedex modela 65 detektora na osnovi difrakcije svjetlosti na pari. Maseni spektri su dobiveni u rasponu od 180 do 800. Podaci su analizirani pomoću Micromass MassLynx programa. Razdvajanja su provedena na Hypersil BDS C18 koloni veličine čestica 3 μm (50 × 4,6 mm) uz eluiranje linearnim gradijentom od 5 do 90% acetonitrila koji sadrži 0,05% (v/v) trifluorooctene kiseline u vodi koja sadrži 0,05% (v/v) trifluorooctene kiseline tijekom 3,5 minute uz brzinu protoka od 1 ml/min. Ukupno vrijeme rada uključujući ponovno uravnoteženje kolone bilo je 7 minuta.
PRIMJER 1
2-[5-Metoksi-3-(4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon
Spoj prikazan formulom (I), pri čemu je R1 [image] R2 je -OMe, R3 je -CF3, skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (II):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). tretman 7H-pirolo[2,3-b]pirimidina (1) s 3-kloroperbenzojevom kiselinom u diklorometanu pri otprilike 0°C kako bi nastao 7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-N-oksid (2);
ii). reakcija spoja (2) s fosforastim oksibromidom pri otprilike 50°C kako bi nastao 4-bromo-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (3);
iii). reakcija spoja (3) s 4-toluen sulfonilnim kloridom u prisutnosti tetrabutilamonijevog sulfata i vodene otopine natrijevog hidroksida u toluenu, kako bi nastao 4-bromo-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (4);
iv). reakcija spoja (4) s trifluorometiltrimetilsilanom u prisutnosti kalijevog fluorida i bakar(I) jodida u dimetilformamidu pri oko 60°C, kako bi nastao 7-(toluen-4-sulfonil)-4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (5);
v). tretman spoja (5) s litijevim diizopropilamidom u tetrahidrofuranu, pri oko -78°C, nakon čega slijedi reakcija nastalog aniona s jodom kako bi nastao 6-jodo-7-(toluen-4-sulfonil)-4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (6);
vi). spajanje spoja (6) s 1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-bornom kiselinom u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida, pri otprilike temperaturi refluksa, te uklanjanje terc-butiloksikarbonilne zaštitne skupine, nakon čega slijedi tretman s metilnim jodidom u prisutnosti natrijevog hidrida, u tetrahidrofuranu, kako bi nastao 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-(toluen-4-sulfonil)-4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (7);
vii). uklanjanje tozilne zaštitne skupine iz spoja (7) tretmanom s kalijevim hidroksidom u metanolu kako bi nastao 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (8); te
viii). alkilacija spoja (8) s 4-(2-kloroacetil)morfolinom u prisutnosti natrijevog hidrida, u dimetilformamidu kako bi nastao 2-[5-metoksi-3-(4-trifluorometil-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon (II).
PRIMJER 2
(2-Hidroksi-1,1-dimetiletil)-amid 1-metil-3-(7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 -CH3, R2 je [image] R3 je -H, skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (III):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). reakcija spoja (9) s 4-toluen sulfonilnim kloridom u prisutnosti tetrabutilamonijevog sulfata i vodene otopine natrijevog hidroksida u toluenu, kako bi nastao spoj (10);
ii). tretman spoja (10) s litijevim diizopropilamidom u tetrahidrofuranu, pri otprilike -78°C, nakon čega slijedi reakcija nastalog aniona s jodom kako bi nastao spoj (11);
iii). spajanje spoja (11) s 1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksi-1H-indol-3-bornom kiselinom (12) u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida, pri otpilike temperaturi refluksa, te uklanjanje terc-butiloksikarbonilne zaštitne skupine, nakon čega slijedi tretman s metilnim jodidom u prisutnosti natrijevog hidrida, u tetrahidrofuranu, kako bi nastao 6-[(1-metil-5-karbometoksiindol)3-il]-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (13);
iv). tretman spoja (13) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao 6-[(1-metil-5-karboksiindol)3-il]-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (14); te
v). spajanje spoja (14) s 2-hidroksi-1,1-dimetiletilaminom u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorofosfata i diizopropiletilamina u dimetilformamidu kako bi nastao (2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-amid 1-metil-3-(7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (III).
PRIMJER 3
2-{[5-Metoksi-3-(7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il}-etanon
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 [image] R2 je -OMe, R3 je -H, skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (IV):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). spajanje 6-jodo-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-b]pirimidina (11) s 1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksiindol-3-bornom kiselinom (15) u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida pri otprilike temperaturi refluksa, te uklanjanje terc-butiloksikarbonilne zaštitne skupine, kako bi nastao 6-[(5-metoksiindol)-3-il]-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (16);
ii). tretman spoja (16) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao 6-[(5-metoksiindol)3-il]-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (17); te
iii). reakcija spoja (17) s natrijevim hidridom u dimetilformamidu, nakon čega slijedi reakcija s morfolinamidom 2-bromooctene kiseline kako bi nastao 2-{[5-metoksi-3-(7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il}-etanon (IV).
PRIMJER 4
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 -CH2CF3, R2 je -OMe, R3 je -CN, skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (VII):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). reakcija spojeva (18) i (19) u prisutnosti kalijevog karbonata i natrijevog jodida kako bi nastao spoj (20);
ii). reakcija spoja (20) s tioureom u prisutnosti natrijevog etoksida u etanolu kako bi nastao spoj (21);
iii). ciklizacija spoja (21) zagrijavanjem u toluenu pri otprilike temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (22);
iv). reakcija spoja (22) s fosforastim oksibromidom kako bi nastao 4-bromo-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (23);
v). reakcija spoja (23) s 4-toluensulfonilnim kloridom u prisutnosti tetrabutilamonijevog sulfata i vodene otopine natrijevog hidroksida u toluenu kako bi nastao spoj (24);
vi). tretman spoja (24) s litijevim diizopropilamidom u tetrahidrofuranu, pri oko -78°C, nakon čega slijedi reakcija nastalog aniona s jodom kako bi nastao spoj (25);
vii). spajanje spoja (25) s 1-terc-butiloksikarbonil-5-metoksiindol-3-bornom kiselinom u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida pri otprilike temperaturi refluksa, te uklanjanje terc-butiloksikarbonilne zaštitne skupine, kako bi nastao 4-bromo-6-[(5-metoksiindol)3-il]-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (26);
viii). reakcija spoja (26) s natrijevim hidridom u tetrahidrofuranu, nakon čega slijedi reakcija s 2-trifluoro-jodoetanom kako bi nastao spoj (27);
ix). reakcija spoja (27) s cinkovim cijanidom u prisutnosti paladija u N'N-dimetilanilinu pri otprilike 140°C kako bi nastao spoj (28); te
x). tretman spoja (28) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (VII).
PRIMJER 5
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 -CH3, R2 je -OMe, R3 je [image] skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (IX):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). reakcija spoja (26) s natrijevim hidridom u tetrahidrofuranu, nakon čega slijedi reakcija s metilnim jodidom kako bi nastao spoj (29);
ii). reakcija spoja (29) s ugljičnim monoksidom u prisutnosti paladija u metanolu pri temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (30);
iii). tretman spoja (30) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (31); te
iv). spajanje spoja (31) s 2-hidroksi-1,1-dimetiletilaminom u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorofosfata i diizopropiletilamina u dimetilformamidu kako bi nastao spoj (IX).
PRIMJER 6
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 [image] R2 je -OMe, R3 je [image] skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (V):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). reakcija spoja (26) s metilnim akrilatom u prisutnosti paladijevog acetata, trifenilfosfina i trietilamina pri otprilike 110°C kako bi nastao spoj (32);
ii). hidrogeniranje spoja (32) u prisutnosti paladija na ugljiku kako bi nastao spoj (33);
iii). tretman spoja (33) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastala kiselina (34);
iv). spajanje spoja (34) s metilaminom u prisutnosti O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog heksafluorofosfata i diizopropiletilamina u dimetilformamidu kako bi nastao spoj (35); te
v). alkilacija spoja (35) s 4-(2-kloroacetil)morfolinom u prisutnosti natrijevog hidrida, u dimetilformamidu kako bi nastao spoj (V).
PRIMJER 7
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 [image] R2 je -OMe, R3 je [image] skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (VI):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). spajanje spoja (26) s piridin-3-bornom kiselinom u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) i natrijevog bikarbonata, u vodenoj otopini dimetilformamida, pri otprilike temperaturi refluksa, kako bi nastao 4-(piridin-3-il)-6-[(5-metoksiindol)3-il]-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin (36);
ii). tretman spoja (36) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (37, Primjer 9); te
iii). alkilacija spoja (37, Primjer 9) s 4-(2-kloroacetil)morfolinom u prisutnosti natrijevog hidrida, u dimetilformamidu kako bi nastao 2-[5-metoksi-3-(4-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-b]pirimidin-6-il)-indol-1-il]-1-morfolin-4-il-etanon (VI).
PRIMJER 8
Spoj prikazan formulom (I), u kojem je R1 -CH2CH3, R2 je -OMe, R3 je [image] skupina [image] je povezana na položaj 3 indolnog prstena, a skupina R2 je povezana na položaj 5 indolnog prstena, predstavljen formulom (VIII):
[image]
pripravlja se kako je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
i). alkilacija spoja (26) s etilnim jodidom u prisutnosti natrijevog hidrida, u dimetilformamidu kako bi nastao spoj (38);
ii). reakcija spoja (38) s morfolinom u mikrovalnoj pećnici pri otprilike 200°C u α,α,α-trifluorotoluenu kako bi nastao spoj (39); te
iii). tretman spoja (39) s vodeno metanolnom otopinom kalijevog hidroksida pri temperaturi refluksa kako bi nastao spoj (VIII).
PRIMJER 9
6-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[image]
Otopina 6-jodo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [260 mg, Referentni Primjer 1] i 1-terc-butil-karboksil-5-metoksi-1H-indol-3-borne kiseline [178 mg, Referentni Primjer 12] u dimetilformamidu (10 mL) tretira se s paladijevim tetrakis trifenil fosfinom (13 mg) i natrijevim hidrogen karbonatom (8 mg). Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi refluksa tijekom 2 sata, te se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Otopina se upari uz sniženi tlak, a ostatak razdijeli između vode i etilnog acetata. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, i tada otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgava flash kromatografiji na koloni silikagela uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i metanola (95:5, v/v) kako bi nastao 6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (20 mg) u obliku amorfne krutine. MS: 342[MH]+, LCMS (Postupak A) RT= 2,57 minuta.
PRIMJER 10
4-Metoksi-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[image]
Otopina 4-metoksi-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [361 mg, Referentni Primjer 4] u metanolu (20 mL) tretira se s kalijevim hidroksidom (1,53 g). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi, te se 1 sat zagrijava do refluksa. Otopina se upari pod sniženim tlakom, a ostatak se razdijeli između vode i etilnog acetata. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira s dietilnim eterom kako bi nastao 4-metoksi-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (155 mg) u obliku krutine, t.t. = 184°C. MS: 309 [MH]+.
PRIMJER 11
4-Metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[image]
Otopina 4-metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [448 mg, Referentni Primjer 5] u metanolu (15 mL) tretira se s kalijevim hidroksidom (1,96 g). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između vode i etilnog acetata. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgava flash kromatografiji na koloni silikagela uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (80:20, v/v) kako bi nastao 4-metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (320 mg) u obliku žute krutine, t.t. > 260°C. MS: 295 [MH]+.
PRIMJER 12
4-(5-Metoksi-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[image]
Otopina 4-(5-metoksi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [93 mg, Referentni Primjer 9] u metanolu (5 mL) tretira se s kalijevim hidroksidom (249 mg). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi. Otopina se upari uz sniženi tlak, a ostatak se razdijeli između etilnog acetata i vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se pročisti pomoću HPLC kako bi nastao 4-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9 mg) u obliku smole. MS: 424 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 3,15 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 1
6-Jodo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [1 g, Referentni Primjer 2] u tetrahidrofuranu (20 mL) pri -78°C dodaje se kap po kap otopine butilnog litija u heksanu (2 mL, 1,6 M) u inertnoj atmosferi. Otopina se miješa na toj temperaturi 1,5 sat, te se dodaje jod (796 mg). Reakcijska se smjesa miješa na -78°C još 1 sat, te se ostavlja da dosegne sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se razdijeli između etilnog acetata i vodene otopine natrijevog sulfita. Organska se faza odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje s gradijentom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, do 100, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (260 mg) u obliku amorfne krutine. MS: 477 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 3,26 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 2
7-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-piridin-3-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-kloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [4 g, Referentni Primjer 3] i dietil-3-piridil-borana (2,1 g) u tetrahidrofuranu (180 mL) tretira se s paladijevim tetrakis trifenilfosfinom (0,65 g) i kalijevim karbonatom (3,59 g). Otopina se miješa pri temperaturi refluksa tijekom 24 sata, te se upari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između etilnog acetata i slane vode. Organska se faza odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne dva puta flash kromatografiji na koloni silikagela uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i metanola (90:10, v/v), te smjesom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (2,5 g) u obliku amorfne krutine. MS: 351 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 3.05 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 3
4-Kloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (Literatura: Gerster, John F.; Hinshaw, Barbara C.; Robins, Roland K.; Townsend, Leroy B. Study of electrophylic substitution in the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ring. J. Heterocycl. Chem. (1969), -(2), 207-213) (20 g) i para-toluen sulfonilklorida (28,6 g) u toluenu (1L) tretira se s otopinom natrijevog hidroksida (50 g) u vodi (800 mL), i tetrabutil amonijevim sulfatom (462 mg). Otopina se snažno miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, te se razdijeli između etilnog acetata i slane vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela uz eluiranje s gradijentom etilnog acetata i cikloheksana (50:50 do 80:20, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (2,5 g) u obliku krutine, t.t. = 143°C. LCMS (Postupak B) RT = 2,78 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 4
4-Metoksi-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 4-metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [448 mg, Referentni Primjer 5] u dimetilformamidu (20 mL) dodaje se natrijev hidrid (44 mg, 60% raspršenje u ulju) i metilni jodid (156 mg) u inertnoj atmosferi. Otopina se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između vode i etilnog acetata. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (30:70, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (260 mg) u obliku amorfne krutine. MS: 464 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 4,39 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 5
4-Metoksi-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 6-jodo-4-metoksi-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [1,98 g, Referentni Primjer 6] i 1-terc-butil-karboksil-5-metoksi-1H-indol-3-borne kiseline [1,26 g, Referentni Primjer 12] u dimetilformamidu (40 mL) tretira se prvo sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (10 mL), te zatim s paladijevim tetrakis trifenilfosfinom (165 mg). Reakcijska smjesa se miješa pri temperaturi refluksa tijekom 3 sata, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između etilnog acetata i vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (1,8 g) u obliku sive krutine. t.t. = 131°C. MS: 450 [MH]+.
REFERENTNI PRIMJER 6
6-Jodo-4-metoksi-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 4-metoksi-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [2,23 g, Referentni Primjer 7] u tetrahidrofuranu (35 mL) pri -78°C dodaje se kap po kap otopine butilnog litija u heksanu (5 mL, 1,6 M) u inertnoj atmosferi. Otopina se miješa pri -70°C 1 sat, te se dodaje jod (2,05 g). Reakcijska se smjesa miješa pri -70°C još 1 sat, zatim se ostavi da dosegne sobnu temperaturu, te se razdijeli između etilnog acetata i vodene otopine natrijevog sulfita. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak kako bi nastao spoj iz naslova (2,64 g) u obliku amorfne krutine. MS: 430 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 4,15 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 7
4-Metoksi-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [1,2 g, Referentni Primjer 8] i para-toluen sulfonilklorida (1,77 g) u toluenu (60 mL) tretira se s otopinom natrijevog hidroksida (3,2 g) u vodi (30 mL), i tetrabutil amonijevim sulfatom (27 mg). Otopina se snažno miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 4 sata, te se razdijeli između etilnog acetata i slane vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje s gradijentom etilnog acetata i cikloheksana (50:50 do 80:20, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (2,23 g) u obliku amorfne krutine. MS: 304 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 3,88 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 8
4-Metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu natrijevog metoksida koja se pripravlja postepenim dodavanjem natrija (2 g) u metanol (100 mL) u inertnoj atmosferi, dodaje se 4-kloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (Literatura: Gerster, John F.; Hinshaw, Barbara C.; Robins, Roland K.; Townsend, Leroy B. Study of electrophylic substitution in the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ring. J. Heterocycl. Chem. (1969), -(2), 207-13) (3,5 g). Otopina se miješa pri 65°C tijekom 16 sati, te se razdijeli između etilnog acetata i slane vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (1,2 g) u obliku amorfne krutine. MS: 150 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 2,39 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 9
4-(5-Metoksi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 4-(5-metoksi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [270 mg, Referentni Primjer 10] u dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijev hidrid (10 mg, 60% raspršenje u ulju) i metilni jodid (0,025 mL) u inertnoj atmosferi. Otopina se miješa 16 sati na sobnoj temperaturi, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između vode i etilnog acetata. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (93 mg) u obliku amorfne krutine. MS: 732 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 4,68 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 10
4-(5-Metoksi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)-6-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-kloro-6-jodo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [1,72 g, Referentni Primjer 11] i 1-terc-butil-karboksil-5-metoksi-1H-indol-3-borne kiseline [1,26 g, Referentni Primjer 12] u dimetilformamidu (36,5 mL) tretira se prvo sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (9,1 mL), a zatim s paladijevim tetrakis trifenilfosfinom (0,3 g). Reakcijska smjesa se miješa pri temperaturi refluksa tijekom 2 sata, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se razdijeli između etilnog acetata i vode. Organska faza se odvoji, zatim isuši uz magnezijev sulfat, te otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom etilnog acetata i cikloheksana (30:70, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (270 mg) u obliku smole. MS: 718 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 4,44 minute.
REFERENTNI PRIMJER 11
4-Kloro-6-jodo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 4-kloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina [5,4 g, Referentni Primjer 3], u tetrahidrofuranu (96 mL) pri -78°C dodaje se kap po kap otopine butilnog litija u heksanu (12,1 mL, 1,6 M) u inertnoj atmosferi. Otopina se miješa na -78°C tijekom 3 sata, te se dodaje jod (8,9 g). Reakcijska se smjesa miješa na -78°C 2 sata, te se ostavi da dosegne sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se razdijeli između etilnog acetata i vodene otopine natrijevog sulfita, isuši uz magnezijev sulfat, te se otapalo otpari uz sniženi tlak. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje s gradijentom etilnog acetata i cikloheksana (50:50, do 100, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (1,52 g) u obliku amorfne krutine. MS: 434 [MH]+. LCMS (Postupak B) RT = 4,26 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 12
1-terc-butil-karboksil-5-metoksi-1H-indol-3-borna kiselina
Miješana otopina terc-butilnog estera 3-bromo-5-metoksi-indol-1-karboksilne kiseline [50 g, Referentni Primjer 13] u tetrahidrofuranu (800 mL), u atmosferi dušika, tretira se s tributilboratom (49,5 mL), zatim se ohladi do -100°C, te se nakon toga tretira s otopinom n-butillitija u heksanu (94 mL, 2,5 M), uz održavanje temperature ispod -90°C. Kada je dodavanje dovršeno, smjesa se ostavlja da se polako zagrije do sobne temperature tijekom 1 sata, te se reakcija prekida dodatkom leda (10 g). Organske tvari se uklone uz sniženi tlak, a ostatak se razdijeli između etilnog acetata (500 mL) i vode (400 mL). Organski sloj se isuši uz magnezijev sulfat, te se otpari radi dobivanja spoja iz naslova u obliku blijedo žute krutine (28 g). MS: 314 [M+Na]+. LCMS (Postupak C) RT = 4,07 minuta.
REFERENTNI PRIMJER 13
terc-Butilni ester 3-bromo-5-metoksi-indol-1-karboksilne kiseline
Otopina 5-metoksiindola (10 g) u suhom dimetilformamidu (150 mL) pri temperaturi okoliša tretira se s bromom (4 mL), kap po kap, pritom pazeći da temperatura ne poraste iznad 30°C. Smjesa se odmah tretira s trietilaminom (28 mL) i 4-dimetilaminopiridinom (0,5 g), a zatim s otopinom di-terc-butildikarbonata (18 g) u suhom dimetilformamidu (80 mL), te se miješanje nastavlja sljedeća 4 sata. Reakcijska smjesa se upari, te se ostatak razdijeli između etilnog acetata (250 mL) i vode (200 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s etilnim acetatom (100 mL). Spojene organske faze se isperu s vodom (100 mL), zatim sa slanom vodom (100 mL), te se isuše uz magnezijev sulfat i otpare. Ostatak se podvrgne flash kromatografiji na koloni silikagela, uz eluiranje sa smjesom pentana i etilnog acetata (19/1, v/v) kako bi nastao spoj iz naslova (23,4 g) u obliku bezbojne krutine, t.t. 111-112°C.
POSTUPCI IN VITRO TESTOVA ZA SYK
1. Inhibicijski učinci spojeva na Syk kinazu
Inhibicijski učinci spojeva na Syk kinazu određuju se pomoću vremenski ovisnog fluorescentnog testa.
Ekspresija katalitičkog dijela Syk kinaze (ostaci A340-N635) izražena je u obliku fuzijskog proteina u stanicama kvasca, koji se pročisti do homogenosti. Aktivnost kinaze se određuje u 50 mM Tris-HCl puferu pH 7,0 koji sadrži 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 μM adenozin trifosfat, te 10 μM sintetički peptid Biotin-(β-Alanin)3-DEEDYEIPP-NH2. Enzimske reakcije se prekidaju dodatkom pufera koji sadrži 0,4 M KF, 133 mM EDTA, pH 7,0, te koji sadrži konjugat streptavidina-XL665 i monoklonalno fosfospecifično antitijelo konjugirano europijevim kriptatom (Eu-K). Svojstva dva fluorofora, XL-665 i Eu-K prikazana su u G. Mathis i sur., Anticancer Research, 1997, 17, stranice 3011-3014. Specifični dugotrajni signal koji daje XL-665 samo kada se sintetički peptid fosforilira djelovanjem Syk-a, izmjeren je na LJL Biosystems Analyst AD čitaču mikroploča. Inhibicija Syk aktivnosti djelovanjem spojeva izuma izražava se kao postotak inhibicije kontrolne aktivnosti koja se ispoljava u odsustvu testiranih spojeva. Posebno preferirani spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost sa IC50 u rasponu od 100 mikromolarne do 100 nanomolarne. Još pogodniji spojevi izuma inhibiraju Syk aktivnost sa IC50 u rasponu od 1 mikromolarne do 100 nanomolarne.
2. Antigenom inducirana degranulacija stanica bazofilne leukemije štakora (RBL)
2.1 Stanična kultura, obilježavanje RBL-2H3 stanica, te izvođenje testa.
RBL-2H3 stanice se održavaju u T75 tikvicama pri 37°C i 5% CO2, te se pasažiraju svaka 3-4 dana. Radi žetve stanica, 5 ml tripsin-EDTA se rabi za ispiranje tikvice jednom, a zatim se dodaje 5 ml tripsina u svaku tikvicu, te se inkubiraju na sobnoj temperaturi 2 minute. Stanice se prenesu u epruvetu s 14 ml medija, odcentrifugiraju na 1100 okretaja u minuti RT u trajanju 5 minuta, te se resuspendiraju u koncentraciji 2×105/ml. Stanice se senzibiliziraju dodatkom 1 μl DNP-specifičnog IgE u svakih 10 ml stanica. 200 μl stanica se dodaje u svaku jažicu ploče ravnog dna s 96 jažica (40000 stanica/jažica), te se ploča inkubira preko noći pri 37°C i 5% CO2. Sljedeći dan, spojevi se priprave u 100% DMSO, u 10 mM koncentraciji. Svaki se spoj tada razrijedi 1:100 u puferu koji se rabi u testu, te se nadalje razrijedi u 1% DMSO puferu testa kako bi se dobile konačne koncentracije 0,03-30 μM. 80 μl pufera testa dodaje se u svaku jažicu, nakon čega slijedi 10 μl razrijeđenog spoja. Slijedi inkubacija u trajanju 5 minuta. U svaku jažicu se dodaje 10 μl DNP-HSA (100 ng/ml), te se inkubira na 37°C (bez CO2) 30 minuta. Kao jedna kontrola, 1% DMSO (bez spoja) dodaje se u skup jažica radi određivanja ukupnog oslobađanja. Kao druga kontrola, dodaje se pufer umjesto DNP-HSA u drugi skup jažica, radi određivanja pozadine testa. Nakon 30 minuta inkubacije, supernatanti se prenesu u novu ploču s 96 jažica. Dodaje se 50 μl supernatanta u svaku jažicu test ploče. Dodaje se 100 μl otopine supstrata u svaku jažicu, te se inkubira na 37°C 90 minuta. Dodaje se 50 μl 0,4 M otopine glicina radi zaustavljanja reakcije, te se ploča očita na 405 nm na Molecular Devices SpectraMax 250 čitaču ploča.
2.2 Izračunavanje rezultata
i). Izračunava se srednja vrijednost ± SD svakog skupa triplikatnih jažica.
ii). Maksimalni odgovor predstavljaju jažice s pozitivnim kontrolama koje sadrže antigen (100 ng/mL), ali ne sadrže spoj.
iii). Minimalni odgovor predstavljaju kontrolne jažice koje sadrže pufer (bez antigena), a ne sadrže spoj.
iv). Pomoću maksimalnih vrijednosti (100%), odnosno minimalnih vrijednosti (0%), eksperimentalni podaci se preračunavaju tako da se dobije postotak maksimalnog odgovora (određeni % kontrole).
v). Nacrta se krivulja odgovora na dozu, te se izračuna IC50 za spoj pomoću Prism GraphPad programa i nelinearne regresijske analize najmanjih kvadrata.
Spojevi izuma inhibiraju antigenom izazvanu degranulaciju stanica bazofilne leukemije štakora (RBL), pri čemu je EC50 u rasponu od 100 mikromolarne do 1 mikromolarne koncentracije.
Claims (25)
1. Spoj prikazan formulom:
[image]
naznačen time da
R1 predstavlja vodik, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -SO2-NY1Y2, -SO2-R7, -C(=O)R7, ili R1 predstavlja alkenil, alkeniloksi, alkil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikloalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cikloalkila, cijano, halo, heteroarila, heterocikloalkila, -CHO ili 5-, 6- ili 7-članog cikličkog acetalnog derivata takvog -CHO, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7, -C(=O)-R7, hidroksi, alkoksi i karboksi;
R2 predstavlja jednu ili više skupina koje se izabiru između vodika, acila, alkilendioksi, alkenila, alkeniloksi, alkinila, arila, cijano, halo, hidroksi, heteroarila, heterocikloalkila, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2, te -ZR4;
R3 predstavlja H, cijano, halo, hidroksi, nitro, R4, NY1Y2, -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)R7, -C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-R4, -N(R8)-C(=O)-NY1Y2, -N(R8)-C(=O)-OR5, SO2-NY3Y4, ili -N(R8)-SO2-R7, ili
R3 predstavlja aril, heteroaril, alkenil ili alkinil, svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cijano, halo, hidroksi, heteroarila, heterocikloalkila, nitro, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2, te -ZR4;
R4 predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, cikloalkila, cijano, halo, heteroarila, heterocikloalkila, hidroksi, -CHO ili 5-, 6- ili 7-članog cikličkog acetalnog derivata takvog -CHO, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 i -C(=O)-R7, pri čemu u R4 također može prema izboru biti umetnuta skupina koja se izabire između O, S(O)n i NR6;
R5 predstavlja vodik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
R6 predstavlja vodik ili niži alkil;
R7 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;
R8 predstavlja vodik ili niži alkil;
Y1 i Y2 neovisno su vodik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil prema izboru supstituiran s jednom ili više skupina koje se izabiru između arila, halo, heteroarila, hidroksi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, te -OR7; ili skupina –NY1Y2 može oblikovati ciklički amin;
Y3 i Y4 neovisno su vodik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili skupina –NY3Y4 može oblikovati ciklički amin;
Z predstavlja O ili S(O)n;
n je nula ili cijeli broj 1 ili 2;
te N-oksid, predlijek, kiseli bioizoster, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takvog spoja; ili N-oksid, predlijek, ili kiseli bioizoster takve soli ili solvata.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 vodik, C1-4alkil, C1-4alkil supstituiran s halo, C1-4alkil supstituiran s hidroksi, C1-4alkil supstituiran s -N(R6)C(=O)-R7, C1-4alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2, ili cikloalkilalkil supstituiran s hidroksi.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 vodik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3 ili
[image]
3. .
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 vodik.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time da je R2 karboksi ili kiseli bioizoster, hidroksi, alkil supstituiran s karboksi, heteroaril, ili je R2 -OR4 pri čemu je R4 alkil, -OR4 pri čemu je R4 alkil ili cikloalkilalkil supstituiran s jednom ili više hidroksi skupina, -OR4 pri čemu je R4 alkil supstituiran s jednom ili više alkoksi skupina, -OR4 pri čemu je R4 alkil ili cikloalkil supstituiran s jednom ili više karboksi skupina, -OR4 pri čemu je R4 cikloalkil supstituiran s –C(=O)-NY1Y2 ili je R2 -C(=O)-R pri čemu je R alkil ili je R2 –C(=O)-NY1Y2 ili -N(R6)-C(=O)-R7.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time da je R2 -OCH3 ili -CONHC(CH3)2CH2OH.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time da je R2 -OCH3.
8. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time da je R3 vodik, cijano, prema izboru supstituirani aril, prema izboru supstituirani heteroaril, alkil, alkil supstituiran s jednim ili više halogenih atoma, alkil supstituiran s -C(=O)-NY1Y2, alkil supstituiran s -OR7, ili je R3 -ZR4, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1Y2, ili -NY1Y2.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time da je R3 vodik, cijano, piridil, trifluorometil, -CH2CH2-C(=O)NHCH3, -OCF2H, -C(=O)-NH-C(CH3)2-CH2OH ili
[image]
9. .
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time da je R3 -OCH3.
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačen time da se R2 povezuje na položaj 5 indolnog prstena.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time da se skupina
[image]
12. povezuje na položaj 3 indolnog prstena.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je:
[image]
[image]
[image]
ili N-oksid, predlijek, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takvog spoja; ili N-oksid ili predlijek takve soli ili solvata.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je
[image]
14. ili N-oksid, predlijek, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat takvog spoja; ili N-oksid ili predlijek takve soli ili solvata.
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
16. Postupak za liječenje bolesnika koji pati od, ili se podvrgava stanjima koja se mogu ublažiti davanjem inhibitora katalitičke aktivnosti Syk-a, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
17. Postupak za liječenje upalnih bolesti kod bolesnika kojima je to potrebno, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
18. Postupak za liječenje bolesnika koji pati od, ili se podvrgava stanjima koja se mogu ublažiti davanjem inhibitora katalitičke aktivnosti FAK-a, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
19. Postupak za liječenje bolesnika koji pati od, ili se podvrgava stanjima koja se mogu ublažiti davanjem inhibitora katalitičke aktivnosti KDR-a, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
20. Postupak za liječenje bolesnika koji pati od, ili se podvrgava stanjima koja se mogu ublažiti davanjem inhibitora Aurora2 katalitičke aktivnosti, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
21. Postupak za liječenje raka kod bolesnika kojemu je to potrebno, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
22. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time da je upalna bolest astma, upalna dermatoza, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis ili upala zglobova.
23. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time da je upalna bolest astma, psorijaza, dermatitis herpetiformis, ekcem, nekrotizirajući vaskulitis, kožni vaskulitis, bolest plikova, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, artritis, reumatoidni artritis, artritis izazvan rubeolom, artritis izazvan psorijazom ili osteoartritis.
24. Postupak za liječenje kronične opstruktivne bolesti pluća kod bolesnika kojemu je to potrebno, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutski učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili farmaceutski učinkovite količine pripravka prema zahtjevu 15.
25. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time da je rak koji se liječi kolorektalni rak, rak prostate, dojke, štitnjače, kože, debelog crijeva ili pluća.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0115393.1A GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-06-23 | Chemical compounds |
US30167801P | 2001-06-28 | 2001-06-28 | |
PCT/GB2002/002835 WO2003000695A1 (en) | 2001-06-23 | 2002-06-21 | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20031049A2 true HRP20031049A2 (en) | 2004-06-30 |
Family
ID=26246238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20031049A HRP20031049A2 (en) | 2001-06-23 | 2003-12-17 | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7259154B2 (hr) |
KR (1) | KR100875380B1 (hr) |
AP (1) | AP2003002929A0 (hr) |
BG (1) | BG108453A (hr) |
CO (1) | CO5540313A2 (hr) |
CR (1) | CR7193A (hr) |
HK (1) | HK1068134A1 (hr) |
HR (1) | HRP20031049A2 (hr) |
IL (2) | IL159506A0 (hr) |
MA (1) | MA27129A1 (hr) |
MX (1) | MXPA03011998A (hr) |
NO (1) | NO20035728L (hr) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
BR0313059B8 (pt) * | 2002-07-29 | 2021-07-27 | Rigel Pharmaceuticals | composto, e, composição farmacêutica |
RS53109B (en) * | 2003-07-30 | 2014-06-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES |
JP2008508358A (ja) | 2004-08-02 | 2008-03-21 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物 |
FR2878849B1 (fr) * | 2004-12-06 | 2008-09-12 | Aventis Pharma Sa | Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US7576053B2 (en) | 2005-06-13 | 2009-08-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
DE602005000514T2 (de) * | 2005-06-17 | 2007-10-25 | Magneti Marelli Powertrain S.P.A. | Brennstoffeinspritzventil |
PT1913000E (pt) | 2005-07-29 | 2012-02-28 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina, suas substâncias intermédias e processo de síntese |
US20070219183A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Wyeth | Dihydropyrazolo[1,5-A]pyrimidine and dihydroimidazo[1,5-A]pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
JP2011511005A (ja) * | 2008-02-04 | 2011-04-07 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 2−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬 |
AR070317A1 (es) * | 2008-02-06 | 2010-03-31 | Osi Pharm Inc | Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas |
EP2356116A1 (en) * | 2008-11-20 | 2011-08-17 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines |
WO2011143646A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused bicyclic kinase inhibitors |
AR081039A1 (es) | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
AU2012253885A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
WO2012154520A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors |
US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
WO2013052394A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
WO2013052393A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
WO2013052391A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
WO2013192128A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
US9242984B2 (en) | 2012-06-20 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors |
US9376418B2 (en) | 2012-06-22 | 2016-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
WO2013192088A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
US9353066B2 (en) | 2012-08-20 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors |
EP2900665B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as syk inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0888349B1 (en) | 1996-01-23 | 2002-05-22 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
WO1998041525A1 (en) | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
AP1905A (en) | 1999-12-10 | 2008-10-20 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d] Pyrimidine Compounds. |
-
2002
- 2002-06-21 AP APAP/P/2003/002929A patent/AP2003002929A0/en unknown
- 2002-06-21 MX MXPA03011998A patent/MXPA03011998A/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 KR KR1020037016809A patent/KR100875380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 IL IL15950602A patent/IL159506A0/xx unknown
-
2003
- 2003-12-10 CR CR7193A patent/CR7193A/es unknown
- 2003-12-15 BG BG108453A patent/BG108453A/bg unknown
- 2003-12-16 MA MA27444A patent/MA27129A1/fr unknown
- 2003-12-17 HR HR20031049A patent/HRP20031049A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 NO NO20035728A patent/NO20035728L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 CO CO03111600A patent/CO5540313A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 IL IL159506A patent/IL159506A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 US US10/744,478 patent/US7259154B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-10 HK HK05100184A patent/HK1068134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL159506A (en) | 2011-12-29 |
NO20035728D0 (no) | 2003-12-19 |
MA27129A1 (fr) | 2005-01-03 |
MXPA03011998A (es) | 2005-07-01 |
BG108453A (bg) | 2004-12-30 |
HK1068134A1 (en) | 2005-04-22 |
IL159506A0 (en) | 2004-06-01 |
CR7193A (es) | 2004-11-23 |
US7259154B2 (en) | 2007-08-21 |
CO5540313A2 (es) | 2005-07-29 |
KR20040019317A (ko) | 2004-03-05 |
AP2003002929A0 (en) | 2003-12-31 |
KR100875380B1 (ko) | 2008-12-23 |
NO20035728L (no) | 2004-02-23 |
US20040142947A1 (en) | 2004-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2451932C (en) | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors | |
HRP20031049A2 (en) | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors | |
AU2002314325A1 (en) | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors | |
AU777717B2 (en) | Azaindoles | |
KR100915289B1 (ko) | 아자인돌 | |
JP4871474B2 (ja) | アザインドール | |
US9801878B2 (en) | Quinoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitors | |
NZ626279B2 (en) | Quinoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., US |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110618 Year of fee payment: 10 |
|
OBST | Application withdrawn |