KR20040002749A - 서방출을 위한 중합체 피복된 미세입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 물질, 특히 약제의 비경구 투여를 위한 서방출 미세입자 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 피복 약제를 함유하는 미세입자에 관한 것으로, 여기서, 피복물은 다가산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물로서 시차주사열량계에 의해 측정시 약 70℃ 이하의 융점을 갖는, 생체흡수성, 생체친화성, 합성 중합체 왁스이다.

Description

서방출을 위한 중합체 피복된 미세입자{Polymer coated microparticles for sustained release}
본 발명은 치료제의 비경구 투여를 위한 서방출 미세입자에 관한 것이다.
약물 요법에 사용하기 위한 다수의 약제, 단백질 및 펩타이드는 투여의 그 위치에서 분해되기 쉽다. 추가로, 다수의 이들 치료제는 상당히 짧은 생체내 반감기를 갖는다. 결과적으로, 목적하는 치료를 달성하기 위해서 다회 주사 또는 다회 경구 투여를 필요로 한다. 치료제의 방출이 조절된 비경구로 투여할 수 있는 서방출 제형을 사용함으로써 활성 성분을 함유하는 이들 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 것이 바람직하다.
비경구 사용을 위한 제형은 규제 기구가 사람에서 사용하도록 승인하는 다수의 요구조건에 부합해야 한다. 이는 생체친화성 및 생분해성이어야하고, 사용된 모든 물질 및 이들의 분해 생성물은 비독성이어야 한다. 추가로, 주사용 미립자 치료제는 주사 바늘을 통과하기에 충분할 만큼 작아야하며, 이는 바람직하게는 200마이크론 이하이어야함을 의미한다. 당해 제제는 생산 또는 이의 보관 동안, 또는 투여후 제형내에서 어떠한 정도로도 분해되어서는 안되며, 재현성 동역학을 갖는 생물학적으로 활성인 형태로 방출되어야 한다.
비경구 투여를 요하는 치료제에 있어서 다양한 투여 형태가 제안되었다. 예를 들면, 제제는 광유, 식물성 오일 등과 같은 상분리제를 사용하는 상 분리 공정에 의해서 미세캡슐화되어 상기 제제를 함유하는 미세입자를 형성할 수 있다.
또다른 미세캡슐화 방법은 치료제, 중합체, 및 물을 함유하는 3-상 에멀젼을 형성하는 것이다. 건조 단계로 중합체내 미세캡슐화된 제제의 미세입자를 생산한다.
또한, 생분해성 중합체와 치료제를 배합한 스프레이 건조, 회전판, 또는 유동층 기술에 의한 미세입자의 형성이 보고되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 비경구로 투여할 수 있는 미세입자의 서방출 제형으로부터의 미세캡슐화된 치료제의 방출을 정확한 방식으로 조절할 필요가 있다. 종종, 제제의 초기 방출률이 크다. 이는 미세입자로부터 제제의 초기 분출로서 공지되어 있다. 생분해성 중합체를 기재로 한 다수의 조절된 방출 시스템에서, 치료제의 방출률 및 초기 분출은 미세입자내 혼입된 제제의 양에 크게 의존적이다. 이는 보다 높은 제제 부하로 미세입자내에 통로가 형성되기 때문이다.
고체 핵으로부터 치료제의 방출을 조절하는 익히 공지된 방법은 핵 입자의 표면상에 속도를 조절하는 막을 생성시키는, 생분해성 합성 중합체를 적용하는 것이다. 치료제의 방출률 및 초기 분출은 피복물 두께, 피복물을 포함하는 합성 중합체를 통한 제제의 확산성, 및 중합체의 생분해율을 포함하는 인자들에 의해 조절된다.
종종, 피복물을 적용시키는 방법은 피복 공정에 앞서 피복 중합체를 용해시키는 용매의 사용을 필요로 한다. 이는 중합체의 용융 온도가 제제의 성능에 변화를 야기하기에 충분할 만큼 높은 경우 행해진다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 다가무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 흡수성 합성 중합체는 전형적으로 가수분해성 메카니즘으로 분해된다. 이러한 흡수성 합성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논)과 같은 동종중합체, 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(e-카프로락톤-코-글리콜라이드) 및 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트)와 같은 공중합체를 포함한다. 중합체는 통계적으로 랜덤 공중합체, 절편 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
폴리올, 폴리산 및 지방산의 중축합으로 제조된 알키드계 폴리에스테르는 화학 수지, 에나멜, 니스 및 도료를 포함하는 다양한 제품에서 피복 산업에 사용된다. 또한, 이들 폴리에스테르는 지방 대체물으로서 사용하기 위한 텍스처화(texturized) 오일 및 에멀젼을 제조하기 위한 식품 산업에서 사용된다.
중합체가 낮은 용융 온도 및 융해시 낮은 점성 모두를 가짐으로써, 비경구 치료제 방출 조성물의 제조에서 용매가 없는 공정 기술을 가능하게 하며, 비경구 치료제 방출에서 급속하게 결정화하고, 6개월내 생분해될 수 있는 피복물로서 사용하기 위한 중합체가 요구된다.
본 발명은 치료제, 특히 약제의 비경구 투여를 위한 서방출 미세입자에 관한 것이다. 보다 특히, 치료제를 함유하는 생분해성 중합체의 핵, 및 피복물을 갖는 미세입자에 관한 것으로, 여기서, 피복물은 다가산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차주사열량계에 의해 측정시 약 70℃ 이하의 융점을 갖는, 생체흡수성, 생체친화성, 합성 중합체 왁스를 포함한다.
도 1은 본 발명의 피복된 미세입자 구조의 도면이다.
도 2는 피복 및 피복되지 않은 미세입자로부터의 리스페리돈의 서방출을 플롯팅한 도면이다.
도 3은 피복 및 피복되지 않은 미세입자로부터의 테오필린의 서방출을 플롯팅한 도면이다.
본 발명은 미세입자로부터 제제의 방출률의 정확한 조절을 제공하기 위해서, 치료제를 함유하고 생분해성 중합체의 막으로 피복된 생분해성 중합체의 미세입자를 포함하는 미세입자 제형을 제공한다.
본 발명의 피복된 미세입자 구조의 도면은 도 1에 제시된다. 도면은 핵(12)및 피복층(14)를 갖는 미세입자(10)을 나타낸다. 핵(12)는 치료제(18) 및 약제학적 담체(16)을 갖는다. 미세입자(10)의 직경은 주사 바늘을 통과하기에 충분할 만큼 작은 약 200마이크론 이하이다. 도 1에서, 치료제(18)은 약제학적 담체(16)중에 현탁된 구형의 입자로서 나타난다. 당해 기술분야 숙련가는 형태에서 비-구형인 치료제(18)을 구상할 수 있을 것이다. 또한, 치료제(18)은 약제학적 담체(16)에 가용성이고, 핵(12)는 도 1에서 균질하게 보인다.
합성 중합체는 미세입자(10)의 핵(12)에서 약제학적 담체(16)으로서 사용될 수 있다. 이들 중합체는 지방족 폴리에스테르, 다가무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 흡수성 합성 중합체는 전형적으로 가수분해 메카니즘으로 분해된다. 이러한 흡수성 합성 중합체는 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(e-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논)과 같은 동종중합체, 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(e-카프로락톤-코-글리콜라이드), 및 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트)와 같은 공중합체를 포함한다. 중합체는 통계적으로 랜덤 공중합체, 절편 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
바람직하게는, 미세입자(10)의 핵(12)에서 약제학적 담체(16)로서 사용된 생체흡수성, 생체친화성 합성 중합체는 알키드 중합체이다. 알키드 중합체는 수개의 공지된 방법으로 제조되었다. 예를 들면, 알키드계 중합체는 석신산 무수물을 글리세롤과 축합시킴으로써 제조되었다[참고문헌: Van Bemmelen, J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84]. "지방산" 방법에서[참고문헌: Parkyn, et al. Polyesters (1967),Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)], 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하여 반응시킬 수 있다. "지방산-모노글리세라이드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화하고, 제1 반응의 완료시, 산 무수물을 부가하는 제1 단계를 포함한다. 이어서 반응 혼합물을 가열하여 중합 반응을 수행한다. "오일-모노글리세라이드" 방법에서, 오일은 글리세롤과 반응하여 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 혼합물을 형성한다. 이어서 이 혼합물을 산 무수물과 반응시켜 중합시킨다.
미세입자(10)의 피복층(14)는 중합체 왁스 형태의 알키드 중합체이다. 본 발명에 사용되는 중합체 왁스는 다가산 또는 이의 유도체, 지방산, 및 폴리올의 반응 생성물이고, 알키드 폴리에스테르 왁스로서 분류될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 왁스는 비교적 낮은 분자량으로 인하여 승온시 플라스틱이고, 용융시 유체인, 고체의 저-융점 물질이다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체 왁스는 다가산 또는 이의 유도체 및 모노글리세라이드의 중축합에 의해 제조되고, 여기서, 모노글리세라이드는 반응성 하이드록시 그룹 및 지방산 그룹을 포함한다. 예상되는 가수분해 부산물로는 글리세롤, 디카복실산(들), 및 지방산(들)이 있고, 이들 모두는 생체친화성이다. 바람직하게는 본 발명에 사용되는 중합체 왁스는 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정시, 약 1,000g/몰 내지 약 100,000g/몰의 수 평균 분자량을 가질 것이다. 중합체 왁스는 지방산 쇄 길이에 따라 급속하게 결정화하는 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 주쇄를 포함하고, 예를 들어 약 100℃ 이하, 바람직하게는 약 70℃ 이하의 비교적 낮은 융점을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 중합체 왁스의 융점은 약 25℃ 내지 약 70℃일 것이다. 전형적으로, 본 발명에 사용되는 중합체 왁스는 실온에서 고체일 것이다.
본 발명에 사용되는 중합체 왁스를 제조하는데 사용되는 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있고, C14내지 C30의 길이로 다양할 수 있다. 이러한 지방산의 예로는 스테아르산, 팔미트산, 미리시트산, 카프로산, 데칸산, 라우르산, 리놀레산 및 올레산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
중합체 왁스를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리올은 글리콜, 폴리글리세롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세롤, 당 및 당 알콜을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 글리세롤이 이의 풍부함과 비용으로 인하여 다가 알콜로서 바람직하다.
본 발명에 사용되는 중합체 왁스를 제조하는데 사용될 수 있는 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤, 및 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 모노글리세라이드는 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤 및 모노미리시토일 글리세롤을 포함한다.
사용될 수 있는 다가산은 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 및 세박산과 같은 다작용성 카복실산; 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산과 같은 하이드록시 산; 및 푸마르산 및 말레산과 같은 불포화 산을 포함한다. 다가산 유도체는 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물과 같은 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드를 포함한다. 상기 나열된 다작용성 카복실산이 바람직하다.
본 발명의 특정 양태에서, 중합체 왁스는 다가산 또는 이의 유도체, 모노글리세라이드 및, 부가적으로 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 직쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 직쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 직쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 사용되는 중합체 왁스의 제조에서, 중합체 왁스에서 필요로 하는 특정 화학적 및 기계적 특징이 고려되어야 한다. 예를 들면, 화학적 조성을 변화시켜 흡수 시간을 포함하는, 물리적 및 기계적 특징을 변화시킬 수 있다. 공중합체는 목적하는 일련의 특징을 맞추기 위해서 디올, 트리올, 폴리올, 이산, 삼산, 및 상이한 모노알카노일 글리세라이드의 혼합물을 사용함으로써 제조될 수 있다. 유사하게는, 특성을 다양한 용도에 맞추기 위한 2개 이상의 알키드 폴리에스테르의 혼합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르는 주쇄에 지방산 측쇄의 길이 또는 이산의 길이를 증가시키거나, 장쇄 디올을 혼입시킴으로써 보다 더 소수성으로 제조될 수있다. 대안으로, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 왁스는 조성물에서 말산, 타르타르산 및 시트르산과 같은 하이드록시 산, 또는 몇몇 옥사이산을 사용하거나, 절편 블록 공중합체의 형성에서 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 통상적으로 플루로닉으로 공지된 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체를 사용함으로써 보다 친수성이거나 양쪽 친화성으로 제조될 수 있다.
에스테르 결합 이외에 다른 결합을 함유하는 공중합체가 또한 합성될 수 있다; 예를 들어, 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르 우레탄 외 기타.
다작용성 단량체는 가교-결합된 중합체 왁스 망상 구조를 제조하는데 사용될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리올, 폴리산 또는 지방산을 사용함으로써 이중 결합이 도입되어 광가교결합할 수 있다. 중합체가 충분하게 수용성 또는 수팽윤성인 경우 하이드로겔이 이러한 접근으로 제조될 수 있다.
작용화된 중합체 왁스는 적절한 단량체의 선택으로 제조될 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성에서 말산 또는 타르타르산과 같은 하이드록시 산을 사용하여 합성될 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 기타 작용성 그룹을 갖는 중합체가 또한 합성될 수 있다.
알키드 폴리에스테르의 중합은 바람직하게는 승온에서 유기금속 촉매의 존재하에 용융 중축합 조건하에서 수행된다. 유기금속 촉매는 바람직하게는 주석계 촉매, 예를 들어 제1 주석 옥토에이트이다. 촉매는 바람직하게는 촉매에 대한 폴리올과 폴리카복실산의 몰비가 약 15,000/1 내지 80,000/1의 범위로 혼합물에 존재할것이다. 반응은 바람직하게는 120℃ 이상에서 수행된다. 중합 온도가 높을수록 공중합체의 분자량이 추가로 증가할 수 있으며, 이는 다수의 적용에 바람직할 수 있다. 선택된 정확한 반응 조건은 목적하는 중합체의 특징, 반응 혼합물의 점도, 및 중합체의 용융 온도를 포함하는, 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 및 다른 인자들을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃로 유지될 것이다. 중합 반응은 공중합체에 있어서 목적하는 분자량 및 전환률이 달성될 때까지 이 온도에서 처리될 수 있고, 이는 전형적으로 약 15분 내지 24시간 걸릴 것이다. 반응 온도의 증가는 일반적으로 특정 분자량을 달성하는데 필요한 반응 시간을 감소시킨다.
또다른 양태에서, 알키드 폴리에스테르의 공중합체는 용융 중축합 조건하에서 중합된 알키드 폴리에스테르 예비중합체를 형성시킨 후, 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 예비중합체를 부가함으로써 제조될 수 있다. 이어서 상기 혼합물은 예비중합체를 락톤 단량체와 공중합시키기에 바람직한 온도 및 시간 조건하에 둔다.
예비중합체의 분자량 뿐만 아니라 이의 조성은 예비중합체가 공중합체에 부여하고자 하는 목적하는 특징에 따라 달라질 수 있다. 당해 기술분야 숙련가는 본원에 기재된 알키드 폴리에스테르 예비중합체가 또한 하나 이상의 디올 또는 디옥시카복실산의 혼합물로부터 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 중합체, 공중합체 및 혼합물은 기계적 특징에 영향을 미치기 위해서 가교-결합될 수 있다. 가교-결합은 가교-결합 증강제, 조사, 예를 들어 γ-조사, 또는 이들 둘 모두의 배합 부가로 달성될 수 있다. 특히, 가교-결합은 본 발명의 물질이 물에서 일어나는 팽윤량을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르의 이로운 특성 중의 하나는 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하여 중합체가 습윤한 생체 조직에 노출되는 경우, 소절편으로 용이하게 분해되므로 생체흡수성이라는 것이다. 이와 관련하여, 공반응물이 알키드 폴리에스테르의 형성에 있어서 다가산과 디올의 반응 혼합물내로 혼입될 수 있는 것으로 간주되지만, 상기 반응 혼합물은 후속적으로 제조된 중합체가 비흡수성이 되도록 하는 어떠한 농도의 공반응물도 함유하지 않는것이 바람직하다. 바람직하게는, 수득한 중합체가 비흡수성이 되게 하는 경우, 상기 반응 혼합물은 이러한 어떠한 공반응물도 실질적으로 함유하지 않는다.
미세입자(10)의 핵(12)를 형성하기 위해서, 핵(12)에서 약제학적 담체로서 사용된 중합체는 유효량의 치료제(18)과 혼합된다. 통상적인 미세캡슐화 방법은 회전판, 스프레이 건조, 유동층, 또는 3-상 에멀젼 기술을 포함한다.
본 발명의 약제-함유 미세입자를 제조하기 위한 바람직한 기술은 회전판 기술의 사용이다. 핵(12)에서 약제학적 담체(16)으로서 사용된 중합체는 중합체의 융점 이상의 온도에서 치료제(18)과 혼합된다. 이어서 혼합물은 회전판의 중앙에 조절된 속도로 주입되고, 상기 혼합물이 판 표면상에 액체 상태로 확실하게 유지되도록 가열한다. 판의 회전은 판 표면상에 형성되는 약물/중합체 혼합물의 얇은 액체 막을 야기한다. 상기 액체 막은 판의 표면으로부터 바깥쪽으로 방사상으로 흘려지고, 작은 방울들은 수거되기 전에 응고된다. 상기 공정은 승온에서 중합체 분해를 예방하기 위해서 질소 블랭킷하에 행해진다. 이 공정을 사용하여 제조된 미세입자는 약 50 내지 150㎛의 평균 입자 크기를 가졌다.
상기 기재된 중합체 왁스는 미세입자(10)의 피복층(14)에서 사용된다. 중합체 왁스는 통상적인 유동층 피복 공정을 사용하여 피복물로서 적용될 수 있다. 유도층 피복 공정에서, 상기 기재된 바와 같이 형성된 미세입자는 우선 피복실에서 위쪽으로 이동하는 기체 스트림중에 현탁된다. 용매중에 용해되거나, 바람직하게는 용융물로서의 중합체 왁스 피복 물질은 미세입자를 피복하기 위해서 이동하는 미세입자의 유동층내로 분무된다. 피복된 미세입자는 회수되고, 임의의 잔사 용매는 제거된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 중합체 왁스는 약제학적 담체(16) 및 미세입자(10)의 피복층(14) 모두로서 사용된다. 이 양태에서, 피복층(14)와 핵(16) 사이의 결합은 우수해야 한다. 미세입자(10)의 표면상에 적용되는 중합체 왁스의 양은 실험적으로 용이하게 측정될 수 있고, 서방출 또는 적당하게 지연된 방출을 필요로 하는 구체적 적용에 따라 달라질 것이다.
적절한 희석제 및 담체는 주사용으로 도움이 되는 약제학적 제형에서 일반적으로 유용한 것이다. 희석제는 생리식염수; 식물성 오일; 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말 또는 이들 혼합물과 같은 글리콜 염기 용매; 모노, 디 및 트리글리세라이드 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 희석제로서 점도를 증강시키는 제제는 알긴산, 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라게난, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 이나트륨, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시피로일 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 실리콘 디옥사이드, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 나트륨 알기네이트, 트라가칸스, 잔탄검 중의 임의의 하나의 수용액 또는 2개 이상의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 희석제로서 이들 점도-증강제의 수용액은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다.
적절한 부형제 및 안정화제는 약제학적 제형에서 일반적으로 유용한 것들이다. 이러한 제제에 있어서 유용한 성분 중에는, 산화제(시트르산, 푸마르산, 염화수소산, 말산, 인산, 프로피온산, 황산, 및 타르타르산), 알칼리화제(암모니아 용액, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕사, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 이-나트륨 타르트레이트, 및 석신산-이나트륨 헥사하이드레이트), 및 항산화제(l-아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 칼슘 아스코르베이트, 및 디라우릴 티오디프로피오네이트)가 특히 흥미롭다.
본 발명의 피복된 미세입자(10)에서 사용될 수 있는 치료제(18)의 종류는 광범위하다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 치료제는 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통성 배합제; 식욕억제제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울증제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 진토제; 항신생물제; 항파킨슨병 약제; 진양제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항콜린성제; 교감신경흥분제; 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제 및 β-차단제를 포함하는 핀돌롤과 같은 심혈관제 및 항부정맥제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반적인 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 한랭 제제; 코르티코스테로이드를 포함하는 에스트라디올 및 기타 스테로이드와 같은 호르몬제; 수면제; 면역억제제; 근이완제; 부교감신경억제제; 신경자극제; 진정제; 신경안정제; 천연 유도되거나 유전학적으로 가공된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 또는 지단백질; 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성제제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사능제 및 세포증식억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
미세입자는 경구, 비경구, 이식물로서 피하, 질 또는 좌제와 같은 임의의 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다. 치료제는 액체, 미분 고체, 또는 임의의 기타 적절한 물질 형태로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 그러나 임의로 미세 입자는 희석제, 담체, 부형제, 안정화제 등과 같은 비독성 보조 물질과 같은 하나 이상의 부형제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 적절한 부가제는 중합체 왁스 및 치료제 또는 화합물과 함께 제형화될 수 있다.
치료제의 양은 사용되는 특정 약제 및 치료되는 건강 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 제제의 양은 미세입자 핵의 약 0.001중량% 내지 70중량%, 보다 전형적으로는 약 0.001중량% 내지 약 50중량%, 가장 전형적으로는 약 0.001중량% 내지 약 20중량%를 나타낸다.
비경구로 혼입되는 알키드 폴리에스테르 왁스의 양 및 형태는 목적하는 방출 프로파일 및 사용되는 제제의 양에 따라 달라질 것이다. 생성물은 목적하는 방출프로파일 또는 제공된 제형에 대한 일관성을 제공하기 위해서 폴리에스테르의 혼합물을 함유할 수 있다.
알키드 폴리에스테르 왁스는 혈액 등을 포함하여 체액과 접촉시, 등장 식염수로부터의 방출과 비교하여 지속적이거나 연장된 기간을 위한 분산된 치료제의 방출과 동시에 주로 가수분해를 통해 점진적으로 분해된다. 이는 예를 들어, 제제의 유효량, 예를 들어 0.001mg/kg/시간 내지 10mg/kg/시간을 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간에 걸쳐 연장적으로 방출시킬 수 있다. 이 투여 형태는 경우에 따라 치료되는 대상, 증상의 중증도, 처방 주치의의 판단 등에 따라 달리 투여될 수 있다.
치료제 및 알키드 폴리에스테르 왁스의 개별 제형은 시험관내 및 생체내 모델에서 적절하게 시험되어 목적하는 제제 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 예를 들면, 제제는 알키드 폴리에스테르 왁스로 제형화되어 동물에게 경구로 투여될 수 있다. 이어서 혈액 샘플을 특정 시간에 채혈하여 제제 농도에 대하여 샘플을 분석하는 것과 같은 적절한 방법으로 방출 프로파일을 모니터링할 수 있다. 이러한 또는 유사한 방법에 따라서 당해 기술분야 숙련가는 다양한 제형으로 제형화할 수 있을 것이다.
하기 제시된 실시예는 임의의 방법으로 청구된 본 발명의 목적만을 예시하고자 함이고, 이의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위 및 취지내 다수의 부가적 양태는 당해 기술분야 숙련가에게 용이하게 명백하게 될 것이다.
하기 실시예에서, 합성된 중합체 왁스는 시차주사열량계(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 및 핵자기공명(NMR) 분광법을 통하여 특징지워졌다. DSC 측정은 알루미늄 샘플 팬과 5 내지 10mg의 샘플 중량을 사용하는 TA Instrument사의 2920 변조 시차주사열량계상에서 수행되었다. 샘플을 10℃/분으로 실온에서 100℃까지 승온시키고, 30℃/분으로 -40℃까지 급냉시킨 후, 10℃/분으로 100℃까지 가열하였다. GPC에 있어서, Millennium 32 소프트웨어 및 410 Refractive Index 검출기를 갖는 Waters Systems을 사용하였다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하여 폴리스티렌 표준을 기준으로 하여 측정하였다. 양성자 NMR을 Varian 소프트웨어를 사용하여 400MHz NMR 분광계상에서 중수소화 클로로포름중에서 수득하였다.
실시예 1: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
중합체를 미국 버지니아 와렌톤 소재의 Design Integrated Technology사에 의해 제조된 8CV Helicone Mixer로 제조하였다. 2510.5g(6.998몰)의 모노스테아로일 글리세롤을 폴리에틸렌 백내에서 계량하였다. 700.4g(7.004몰)의 석신산 무수물을 3리터 유리 비이커에 부가하였다. 1.41㎖의 0.33M 제1 주석 옥토에이트 용액을 2.00㎖의 유리 주사기내로 빼냈다. 모든 3가지 물질을 회수하여 8CV 반응기로 옮겼다. 교반기를 30분 동안 8rpm 역으로 돌린 후, 반응기를 5시간 이상 동안 완전 진공하에 정치시켰다. 진공은 0.43mmHg였다. 오일 자켓 온도를 180℃로 맞추었다. 교반을 8rpm 역으로 맞추었다. 오일 자켓 주입 온도의 기록된 시간을 중합에 있어서 처음 시간에 180℃에 이르게 하였다. 반응을 180℃에서 46.5시간 동안 지속시켰다. 중합체를 깨끗한 알루미늄 파이 팬내로 배출시켰다. 일단 용액이 결정화되면, 유리를 제거하고 기타 유리 단편을 세척하였다. 중합체는 황색 고체였다.
DSC 측정으로 46.84℃의 용융 온도, 및 63.57J/gm의 비열을 발견하였다. GPC 측정으로 2,932의 수 평균 분자량 및 38,422의 평균 분자량을 측정하였다.1H NMR은 하기 피크를 나타냈다: δ0.86 삼중선(3H), 1.26 다중선(28H), 1.61 다중선(2H), 2.30 다중선(2H), 2.65 다중선(4H), 4.16 다중선(2H), 4.34 다중선(2H), 및 5.28 다중선(2H).
실시예 2: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 리스페리돈의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트)[또는 MGSA] 중합체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 10g의 중합체를 50㎖ 비이커에 놓고, 110℃로 가열하여 중합체를 용융시켰다. 벨기에 베르세에 소재하는 Janssen Pharmaceutica Inc.,사에 의해 시판되는 제품명 RISPERDAL의 리스페리돈의 3.34g 약제를 산제 형태로 자력 교반기를 사용하여 중합체 용융물내로 분산시키고 현탁시켜 중합체 혼합물내 25중량%의 약제를 형성시켰다. 승온에서 중합체 용융물에 약제의 노출을 수초로 제한하는데 구배 가열 메카니즘을 사용하였다.
약제/중합체 혼합물을 회전판 장치상에서 약제/중합체 미세입자로 전환시켰다. 약제/중합체 혼합물을 우선 110℃로 평형시킨 후, 8000rpm으로 회전하는 4인치 회전판의 중심에 3.5g/초의 조절 속도로 주입하였다. 판 표면을 유도 가열 메카니즘을 사용하여 130℃로 가열시켜 약제/중합체 혼합물이 판 표면상에 확실히 액체 상태가 되게 하였다. 판의 회전으로 판 표면상에 형성된 약제/중합체 혼합물의 얇은 액체 막을 야기하였다. 액체 막은 판의 표면으로부터 바깥쪽으로 방사상으로 흘려지고, 작은 방울들은 약제/중합체 미세입자를 형성하기 위해서 회전판 장치실에서 질소와 접촉되어 응고되었다. 상기 공정을 승온에서 중합체 분해를 예방하기 위해 질소 블랭킷하에서 수행하였다. 이어서 고체 미세입자를 사이클론 분리기를 사용하여 수거하였다. 본 공정을 사용하여 제조된 리스페리돈 하중된 MGSA 미세입자는 약 100마이크론의 평균 입자 크기를 가졌다.
이어서 혼합된 입자의 3개의 50g 뱃치에서 40 내지 60 메쉬 크기 범위인 45g의 당 구(sphere)(미국 뉴저지주 크란베리 소재의 Paulaur Co.,사)를 상기 제조된 5g의 리스페리돈 충전된 MGSA 미세입자와 혼합함으로써 제조하였다. 당 구 및 리스페리돈 충전된 MGSA 미세입자를 부르스터 챔버(Wurster Chamber, Niro MP-Micro precision coater, 영국 이스트레이 햄프셔 소재의 Aeromatic-Fielder Ltd.,사)에서 혼합하였다.
피복 용액을 100g의 클로로포름중에 실시예 1에서 제조된 25g의 MGSA 중합체를 용해시킴으로써 제조하였다.
이어서 피복된 입자의 3개의 샘플을 제조하였다. 첫번째 샘플에 있어서, 혼합된 입자의 하나의 뱃치를 유동화 피복기(Niro MP-Micro precision coater, 영국 이스트레이 햄프셔 소재의 Aeromatic-Fielder Led.,사)내로 충전시켰다. 이어서,1.8g의 MGSA/클로로포름 용액을 유동화 피복기에 부가하였다. 피복 변수를 하기로 설정했다:
분무화 압력 2.0 Bar
분무화 노즐 0.8mm
주입 온도 55.0℃
배출 온도 31-32℃
피복 용액의 유속 0.5g/분
유동화 공기 용적 2.50-3.50m3/시
피복 입자를 유동화 피복기로부터 수거하여 40 및 60메쉬의 크기 범위로 체질하였다. 피복된 입자상의 MGSA 피복물은 약 9중량% 였다.
상기 요약된 동일한 피복 과정에 따라서 MGSA 피복물 약 20 내지 30중량%를 갖는 피복 입자를 제조하였다. 그러나 이러한 경우, 각각 4 및 6g의 MGSA/클로로포름 용액을 유동화 피복기로 부가하였다.
모든 피복 입자를 추가의 시험이 수행될 때까지 진공으로 보관하였다.
시험관내 방출 연구를 생리학적 조건하에서 완충액 매질에서 피복 입자로 수행하였다. 약 20mg의 피복 입자를 50㎖ 시험 튜브에 놓았다. 30㎖의 포스페이트 완충된 식염수를 시험 튜브에 부가하였다. 시험 튜브를 일정 온도의 수욕에 놓고 시험 기간 동안 37℃로 유지시켰다. 각각의 시간 지점에서 피복 입자로부터의 약제 방출을 측정하기 위해서, 5㎖의 완충액을 제거하고 0.2㎛ 필터를 통하여 여과하였다. 약제 방출량을 리스페리돈 표준에 대하여 HP1100 장치상의 HPLC 측정으로 결정하였다.
피복 입자에 있어서 시간에 대한 시험관내 방출을 도 2에 나타냈다. 도는 피복 수준이 증가하면서 리스페리돈 방출이 감소함을 나타낸다.
실시예 3: 시험관내 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미세입자로부터의 테오필린의 서방출
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체를 실시예 1에 제시된 바와 같이 제조하였다. 적당량의 중합체를 실시예 2에 제시된 바와 같이 용해시키고, 실시예 2에 제시된 바와 같이 일정량의 약제 테오필린과 혼합하여 중합체 혼합물내 25%의 약제를 형성시켰다.
약제/중합체 혼합물을 회전판 장치상에서 약제/중합체 미세입자로 변환시키고, 실시예 2에 제시된 바와 같이 상이한 수준의 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체로 피복하였다. 시험관내 방출 연구를 실시예 3에 제시된 생리학적 조건으로 완충액 매질에서 미세입자로 수행하였고, 피복된 미세입자의 방출을 도 3에 제시하였다. 당해 도면은 미세입자상의 중합체 피복 수준의 증가로 피복된 미세구로부터의 축적 테오필린의 방출 뿐만 아니라 연구 처음 시간에서 분출성 방출이 둘다 감소한다는 것을 나타낸다.
본 발명은 다가산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물로서 시차주사열량계에 의해 측정시 70℃ 이하의 융점을 갖는, 생체흡수성, 생체친화성 합성 중합체 왁스로 피복시킨, 생물학적으로 활성인 물질, 특히 약제의 비경구 투여를 위한 서방출 미세입자 제형을 제공한다.

Claims (26)

  1. 생분해성 중합체 및 치료제를 포함하는 핵, 및
    다가산 또는 이의 유도체, 지방산; 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차주사열량계로 측정시 약 70℃ 이하의 융점을 갖는, 생체흡수성, 생체친화성, 합성 중합체 왁스를 포함하는 피복물을 포함하는, 치료제의 비경구 투여를 위한 서방출 미세입자.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 왁스가 다가산 또는 이의 유도체와, 지방산과 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 모노글리세라이드와의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  3. 제2항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세입자.
  4. 제2항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세입자.
  5. 제4항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 미세입자.
  6. 제4항에 있어서, 다가산이 석신산인 미세입자.
  7. 제1항에 있어서, 중합체 왁스가 폴리스티렌 표준을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피로 측정시 약 1,000g/몰 내지 약 100,000g/몰의 수 평균 분자량을 갖는 미세입자.
  8. 제1항에 있어서, 중합체 왁스가 측쇄인 미세입자.
  9. 제1항에 있어서, 중합체 왁스가 공중합체를 포함하는 미세입자.
  10. 제9항에 있어서, 중합체 왁스 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 다가산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  11. 제9항에 있어서, 중합체 왁스 공중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  12. 제9항에 있어서, 왁스 공중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 직쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 직쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 직쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  13. 제1항에 있어서, 생체활성제가 항감염제, 진통제, 식욕억제제, 구충제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울증제, 항이뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제, 편두통 치료제, 진토제, 항신생물제, 항파킨슨병 약제, 진양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, 항콜린성제, 교감신경흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, β-차단제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제, 중추신경계 자극제, 충혈제거제, 호르몬제, 스테로이드제, 수면제, 면역억제제, 근이완제, 부교감신경억제제, 신경자극제, 진정제, 신경안정제, 천연 유도되거나 유전학적으로 가공된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질 또는 지단백질, 올리고뉴클레오타이드, 항체, 항원, 콜린성제제, 화학요법제, 지혈제, 혈전 용해제, 방사능제 및 세포증식억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세입자.
  14. 제1항에 있어서, 중합체 왁스가 약 25℃ 내지 약 70℃의 융점을 갖는 미세입자.
  15. 제1항에 있어서, 핵의 생분해 중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 지방산, 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차주사열량계로 측정시, 약 70℃ 이하의 융점을 갖는 제2의 생체흡수성, 생체친화성, 합성 중합체 왁스를 포함하는 미세입자.
  16. 제15항에 있어서, 제2의 중합체 왁스가 다가산 또는 이의 유도체와, 지방산과 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 모노글리세라이드와의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  17. 제16항에 있어서, 다가산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합된 무수물, 에스테르, 활성 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미세입자.
  18. 제16항에 있어서, 모노글리세라이드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 미세입자.
  19. 제18항에 있어서, 다가산 유도체가 석신산 무수물인 미세입자.
  20. 제18항에 있어서, 다가산이 석신산인 미세입자.
  21. 제15항에 있어서, 제2의 중합체 왁스가 폴리스티렌 표준을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피로 측정시, 약 1,000g/몰 내지 약 100,000g/몰의 수 평균 분자량을 갖는 미세입자.
  22. 제15항에 있어서, 제2의 중합체 왁스가 측쇄인 미세입자.
  23. 제15항에 있어서, 제2의 중합체 왁스가 공중합체를 포함하는 미세입자.
  24. 제23항에 있어서, 중합체 왁스 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 다가산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  25. 제23항에 있어서, 중합체 왁스 공중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 및 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 모노글리세라이드의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
  26. 제23항에 있어서, 왁스 공중합체가 다가산 또는 이의 유도체, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세라이드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 직쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 직쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄 폴리(프로필렌 글리콜), 직쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가의 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 미세입자.
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