KR20030079286A

KR20030079286A - 이소티아졸론 조성물의 제조방법

Info

Publication number: KR20030079286A
Application number: KR1020020018230A
Authority: KR
Inventors: 김정현; 이종율; 김달생; 강대삼
Original assignee: (주)대지화학
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2003-10-10
Also published as: KR100450692B1

Abstract

본 발명은 이소티아졸론 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 유기용매 중에서 클로로화제와 반응시켜 클로로화반응 및 고리화 반응시키되, 반응중의 온도를 특정 온도로 유지시키고, 사용하는 클로로화제의 양을 조절하며, 사용되는 유기용매를 적절히 선택함으로써, 생체에 무해한 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 생물학적으로 활성이 있는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 각각 고순도로 제조하는 방법과 상기한 3-이소티아졸론류를 제조하는 과정에서 생성되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 특정용매 중에 세정시켜 제거시킴으로써 보다 고순도의 2-메틸-4이소티아졸린-3온 또는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법 및 상기한 방법에 의하여 제조된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 생물학적으로 활성있는 비율로 혼합하는 방법에 관한 것이다.

Description

이소티아졸론 조성물의 제조방법{Process for isothiazolone compositions}

본 발명은 이소티아졸론 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 클로로화반응 및 고리화 반응시키되, 반응계 내의 온도를 특정 온도로 유지시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 또는 하기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법과 하기 화학식 3 또는 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸론류를 제조하는 과정에서 생성되는 하기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제거시키는 방법 및 제조된 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 생물학적으로 활성있는 비율로 혼합하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>

종래, 3-이소티아졸론류의 공업용 살균제는 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 혼합물이 주로 사용되었다(이하에서는 특별한 언급이 없는 한 상기 화학식 3과 4를 통칭하여 "3-이소티아졸론류"로 언급하기로 한다.). 특히 이소티아졸론의 혼합물은 서로 혼합하여 사용하면 상호간의 상승효과에 의해 보다 강력한 활성을 나타내는데, 현재까지 알려진 바로는 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온에 비해 상대적으로 상기 화학식4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 높은 비율로 있을 때 생리활성이 높아진다. 특히 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 전체 혼합물 중에서 60 ~ 90 중량 %를 차지할 때 가장 효과적인 살균제로 사용될 수 있다. 그러나 종래의 3-이소티아졸론류의 제조방법은 모두 상기 화학식 3, 4로 표시되는 3-이소티아졸론류의 혼합물이 반응 중 동시에 이루어지는 방법이었다. 이런 기존의 방법은 제조 공정상 상기 화학식 3, 4의 혼합비율을 제어하기 어렵고, 작업이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 제조원가측면에서도 경쟁력이 떨어지는 등의 문제점이 있어 상기 화학식 3과 4를 각각 다른 방법으로 제조하여 고순도의 화학식 3과 4를 얻은 후 안정화된 혼합물을 제조(Formulation)하는 과정에서 사용자의 요구사항에 맞추어 화학식 3과 4를 적정비율로 혼합 제조하는 방법이 요구되었다.

상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 3-이소티아졸론류의 제조방법으로는 몇 가지가 알려져 있다. 유럽특허 제 95,907와 미국특허 제 5,068,338호에서는 상기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-머캅토프로피온아미드 또는 상기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디르포리온아미드를 톨루엔 용매중에서 클로로화제와 반응시켜 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 3-이소티아졸론의 혼합물을 얻었다. 그러나 상기 특허의 방법에서는 피부자극물질로 알려진 상기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 대량생산될 뿐만 아니라, 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식5로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온을 개별적으로 생성하는 방법은 제시하고 있지 않다.

한편, 한국특허 212963호에서는 상기 화학식 3과 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 혼합물의 제조방법을 아래의 반응식으로 제시하고 있다 .

<반응식 1>

상기 식에서 X₂는 클로로화제인 Cl₂또는 SOCl₂이다. 이 방법은 아미드화 반응에 의하여 생성된 아미드와 클로로화제를 각각 다른 유기용매를 사용하여 용해시킨 뒤, 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3온 혼합물을 제조하였다. 또한 반응기 내의 온도를 5-20C로 유지시키고 이에 의하여 얻어진 이소티아졸린 혼합물을 원심분리시킴으로써 니트로스아민 또는 니트로스아민 전구체가 거의 포함되어 있지 않은 이소티아졸론 조성물과 그 수용액을 제조하였다. 그러나 상기 특허의 제조방법은 2가지의 서로 다른 유기용매를 사용함으로써 용매의 회수가 어렵고 경제성이 떨어지며 생산성이 떨어진다. 또한 반응 온도를 5-20C로 한정시켜 온도조절에 있어 어려움이 따르며 원심분리법만으로는 고순도의 이소티아졸린 혼합물을 얻기가 용이하지 않다.

이와 같이 종래 3-이소티아졸론을 제조하는 방법에 있어서는 하나의 반응에서 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온이 동시에 만들어지므로 상기 화학식 3과 4의 혼합물이 생체에 활성 있는 1:3의 혼합비율로 조절하기가 불가능하고, 인체에 무독성인 상기 화학식 3의 화합물만을 얻을 수가 없고 활성이 뛰어난 4의 화합물만을 얻을 수가 없어, 생물학적으로 활성 있는 이소티아졸론을 상업적으로 이용하는 데는 어려움이 있으며 적은 양으로 최대의 활성효과를 보려는 공업용 용수 또는 폐수의 응용에 제한이 있다.

본 발명은 상기한 문제점들을 해결하기 위하여 안출되었으며, 본 발명의 목적은 3-이소티아졸론류를 공업적으로 경제성이 있는 고순도의 수율로 얻기 위해서 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 각각 분리 제조하고 상기 과정중에 생성될 수 있는 상기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 극단적으로 제거하여 고순도의 상기 화학식 3 또는 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 상기한 발명의 목적을 달성하기 위하여 유기용매 중에서 하기1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드를 반응온도가 20-30C에서 일정량의 클로로화제와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

또한, 본 발명은 유기용매 중에서 상기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 상기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오프로피온아미드와 반응온도가 30C 초과 40C 이하에서 일정량의 클로로화제와 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온을 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 4>

또한 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2와 클로로화제를 반응시켜 생성된 상기 화학식 3 또는 4의 염산염을 유기용매로 세정하는 공정을 추가함으로써 상기 공정에서 생성되는 하기 화학식 5로 표시되는 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 극단적으로 제거함으로써 보다 고순도의 상기 화학식 3 또는 4의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.

<화학식 5>

또한, 본 발명은 상기와 같은 제조방법에 의하여 얻어진 상기 화학식 3 또는 4의 혼합물을 그 용도에 따라 다양한 비율로 혼합하는 방법을 포함한다.

이하에서는 본 발명에 대하여 자세히 설명한다.

본 발명에 따르면 기존의 이소티아졸론 조성물의 제조방법에서는 상기 화학식 3 또는 4의 혼합물이 동시에 생성됨으로써, 생물학적으로 활성 있는 이소티아졸론을 얻는 것이 용이하지 않았다. 따라서 본 발명의 발명자들은 이소티아졸론을 제조하는 공정에서 반응계내의 온도조건, 클로로화제의 양 및 사용되는 용매의 조성에 따라 특정의 이소티아졸론이 고순도로 생성된다는 것을 알게 되었다.

이소티아졸론류의 제조방법에 있어서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드는 클로로화제와 반응하여 발열반응을 일으켜 많은 열이 생성되고 결국 과잉반응에 의하여 상기 화학식5의 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 염산염과 같은 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성하게 된다. 따라서 본 발명에서는 반응기내의 온도를 20-30C로 유지함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있고, 30C 초과 40C 이하로 유지함으로써, 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있었다. 일반적으로 발열반응에 생성되는 열량을 제거하는 방법으로는 외부에서 냉각기 등을 통한 방법이 있을 수 있으나, 본 발명에서는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드 및 클로로화제와 불활성인 유기용매를 사용함으로서 반응온도를 조절하고 과잉반응을 억제하고자 하였다.

본 발명에 따르면, 반응온도가 20C 미만인 경우에는 반응이 너무 느려 경제성이 없고 20-30C로 유지되는 경우에 클로로화 반응이 억제되어 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있는데, 특히 반응온도가 25C로 유지되는 것이 바람직하다. 또한, 반응온도가 40C를 넘게되면 과잉반응에 의하여 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성하며, 30C 초과 40C 미만으로 유지되는 경우에 모노클로로화되어 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있으며, 특히 반응온도가 35C로 유지되는 것이 특히 바람직하다..

물론 더욱 바람직하게는 특정의 유기용매 시스템과 함께 외부온도 조절을 수행하면 고순도의 목적물질을 얻을 수 있다.

또한, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 반응하는 클로로화제의 양을 조절함으로써 과잉반응을 억제하는 것도 가능하다. 본 반응에 사용되는 클로로화제는 특히 한정되지는 않으며, 공업적으로는 염소가스나 염화술푸릴(SOCl₂) 등을 사용할 수 있다. 클로로화제를 필요이상으로 사용하면 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 과잉반응하여 반응온도가 상승함으로써 과클로로화된 이소티아졸론염산염을 생성할 수 있으므로, 상기 아미드 1몰당 1몰 내지 1.5몰을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 상기 아미드 1몰당 1.1몰을 사용하는 것이 바람직하다.

본 반응에 사용되는 유기용매는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드와 클로로화제에 불활성인 것이 바람직하다. 아미드와 클로로화제에 불활성인 경우에는 클로로화 반응에서 생성되는 반응열을 분산시킬 수 있기 때문이다. 상기 유기용매로는 할로겐화된 지방족 탄화수소가 바람직하며, 특히 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, 클로로포름중에서 선택되는 것이 바람직하다. 사용하는 유기용매의 양은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드에 대하여 중량비로 3배 내지 20인 것이 바람직하고, 특히 5배 내지 10배인 것이 더욱 바람직하다. 중량비가 3배 미만인 경우에는 반응 중 생성되는 반응열을 제거하기에 불충분하며, 20배를 초과하는 경우에는 과도한 사용이 되어 경제적이지 못하다.

상기한 바와 같이 반응온도를 조절함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 고순도로 얻을 수 있지만, 상기한 방법에 의해 생성되는 3-이소티아졸론류의 염산염을 여과한 후에 특정용매로 세정하여 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린3-온과 같이 과클로로화된 이소티아졸론 염산염을 제거하는 것이 바람직하며, 본 발명에서는 아세토니트릴(CH₃CN)을 사용하여 발명의 목적을 이룰 수 있었다.

또한 본 발명에서 각각 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린3-온과 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3온은 각각의 용도에 맞추어 혼합하여 사용할 수 있다. 혼합비율은 각각의 용도에 따라 손쉽게 조절될 수 있으며, 상기 화학식 3과 상기 화학식 4를 중량비로 1:1 내지 1:5의 비율로 혼합하여 생물학적으로 활성 있는 살균제, 화장품, 의약품 등에 널리 응용될 수 있다.

이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.

<실시예 1>

온도계, 교반기가 장착된 1리터 3구 플라스크에 디클로로메탄 470g과 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미들 95.1g (0.40몰)을 가한 후 상온에서 염화술프릴 60g (0.44몰)을 적가하였다. 25C에서 이 혼합물을 3시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 100g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 87.4g을 얻었다 (수율 95%).

<실시예 2>

온도계, 교반기가 장착된 3리터 3구 플르사크에 디클로로에탄 1,890g과 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드 236g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 적가하였다. 25C에서 이 혼합물을 3시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 300g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸이소티아졸린-3-온 213.9g을 얻었다 (수율 93%)

<실시예 3>

온도계, 교반기가 장착된 1리터 3구 플라스크에 디클로로메탄 270g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 48g (0.40몰)을 가한 후 상온에서 염화술프릴 60g (0.44몰)을 서서히 적가하였다. 25에서 이 혼합물을 2시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 50g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 42.3g을 얻었다(수율 92%).

<실시예 4>

온도계, 교반기가 장착된 2리터 3구 플라스크에 클로로포름 1,070g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 119g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 서서히 적가하였다. 25C에서 2시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 200g으로 세정하여 흰색결정의 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 108g을 얻었다 (수율 94%).

<실시예 5>

반응에서 사용하는 용매 디클로로메탄을 540g으로 하고, 35C에서 4시간 동안 교반한 것 이외에는 상기 실시예 1과 같은 조건으로 반응을 수행하였으며, 흰색결정의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 110g을 얻었다 (수율 92%)

<실시예 6 >

온도계, 교반기가 장착된 2리터의 3구 플라스크에 디클로로메탄 1,000g과 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 119g (1.0몰)을 가한 후 상온에서 염소가스 79g (1.1몰)을 서서히 적가하였다. 35C에서 4시간 가량 교반한 다음 반응물을 여과하여 취한 후 아세토니트릴 200g으로 세정하여 흰색결정의 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 136g을 얻었다 (수율 91%)

<표>

또한 본 발명의 실시예에서는 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 이소티아졸론의 염산염을 여과한 후 이를 아세토니트릴 용매로 세정하는 공정을 포함하였으나, 상기 세정공정이 없이도 고순도의 이소티아졸론류를 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 인체에 무해한 2-메틸-4-이소티아졸린-3온과 활성있는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온을 개별적으로 고순도로 제조할 수 있고, 이들 반응생성물을 용도에 따라 생물학적으로 활성있는 비율로 손쉽게 혼합하여 사용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드과 클로로화제를 반응기 온도가20-30C에서 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 제조방법

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>
제 1항에 있어서, 상기 용매가 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, 클로로포름 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 2-메틸-이소티오졸린-3-온의 제조방법
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 유기용매와 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드의 중량비가 3:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 2-메틸-이소티오졸린-3-온의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2와 클로로화제를 반응시켜 생성된 상기 화학식 3으로 표시되는 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 염산염을 여과하여 취한 후, 이 염산염을 아세토니트릴로 세정하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 2-메틸-이소티아졸린-3-온의 제조방법
하기 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 하기 화학식 2로 표시되는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드과 클로로화제를 반응기 온도가30C 초과 40C 이하에서 유기용매 중에서 반응시켜서 하기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 제조방법

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 4>
제 5항에 있어서, 상기 유기용매가 디클로로 메탄인 것을 특징으로 하는 5-클로로-2-메틸-이소티오졸린-3-온의 제조방법
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 유기용매와 N-메틸-3-머캅토프로피온아미드 또는 N,N'-디메틸-3,3'-디티오디프로피온아미드의 중량비가 3:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 5- 클로로-2-메틸-이소티오졸린-3온의 제조방법
제 5항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2와 클로로화제를 반응시켜 생성된 상기 화학식 4로 표시되는 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 염산염을 여과하여 취한 후, 이 염산염을 아세토니트릴로 세정하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 5-클로로-2-메틸-이소티아졸린-3-온의 제조방법
제 1항 내지 제 4항에서 얻어진 2-메틸-이소티아졸린-3-온과 제 5항 내지 제 8항에서 얻어진 5-클로로-2-메틸-이소티아졸린-3-온을 1:1 ~ 1:5 의 비율로 혼합하는 방법